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1、(10)申请公布号 CN 102796084 A (43)申请公布日 2012.11.28 C N 1 0 2 7 9 6 0 8 4 A *CN102796084A* (21)申请号 201210332767.5 (22)申请日 2012.09.10 C07D 403/14(2006.01) A61K 31/4184(2006.01) A61P 31/14(2006.01) (71)申请人合肥科尚医药科技有限公司 地址 230000 安徽省合肥市高新区安大科技 园电子楼B210室 (72)发明人陶玉成 杨永亮 (74)专利代理机构安徽汇朴律师事务所 34116 代理人胡敏 (54) 发明名称。
2、 一种活性物质及其在治疗丙型肝炎中的应用 及制备方法 (57) 摘要 本发明涉及一种活性物质及其在治疗丙型肝 炎中的应用及制备方法，该活性物质为非结构蛋 白5A抑制剂或其药学上能接受的盐，其为式（1） 化合物： （1） ，其中，其化学式为C 42 H 50 N 8 O 6 ，其质量为762.39。本 发明的优点在于：活性物质能够应用于治疗丙型 肝炎，本发明的制备方法操作简单易行，条件温和 ，工艺成熟，收率及纯度较高，适合工业化大生产。 (51)Int.Cl. 权利要求书2页 说明书6页 附图1页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书 2 页 说明书 6 页 附。
3、图 1 页 1/2页 2 1.一种活性物质，其特征在于，其为非结构蛋白5A抑制剂或其药学上能接受的盐，其 为式（1）化合物： 其中，其化学式为C 42 H 50 N 8 O 6 ，其质量为762.39。 2.一种如权利要求1所述的活性物质在治疗丙型肝炎中的应用。 3.一种如权利要求1所述的活性物质的制备方法，其特征在于，其包括以下步骤： 步骤一：式（2）化合物在室温条件下反应得到式（3）化合物， 步骤二：式（3）化合物与式（4）化合物在酸性条件下与氯仿（CCl 3 H）加热反应，且反应 体系达到回流状态得到式（5）化合物， 步骤三：式（5）化合物在甲苯（toluene）与醋酸铵（NH 4 OA。
4、c）回流下得到式（6）化合物， 步骤四：式（6）化合物与联硼酸频那醇酯（Bis(pinacolato)diboron）反应得到式（7） 化合物， 步骤五：式（7）化合物与化合物（8）反应得到式（9）化合物， 权 利 要 求 书CN 102796084 A 2/2页 3 步骤六：式（9）化合物在酸性条件下脱保护得到式（10）化合物， 步骤七：式（10）化合物与化合物（11）在缩合剂条件下缩合反应得到该活性物质即式 （1）化合物， 4.如权利要求3所述的活性物质的制备方法，其特征在于，在步骤一中：式（2）化合物 在催化剂三氯化铝（AlCl 3 ）、氯乙酰氯（2-chloroacetyl chlor。
5、ide），且在室温条件下反应 得到式（3）化合物。 5.如权利要求3所述的活性物质的制备方法，其特征在于，在步骤四中：式（6）化合物 在钯催化剂下与联硼酸频那醇酯（Bis(pinacolato)diboron）反应得到式（7）化合物。 6.如权利要求3所述的活性物质的制备方法，其特征在于，在步骤五中：式（7）化合物 在钯催化剂下与化合物（8）反应得到式（9）化合物。 7.如权利要求3所述的活性物质的制备方法，其特征在于，该缩合剂为2-(7-偶氮苯并 三氮唑)-N,N,N,N-四甲基脲六氟磷酸酯（HATU）。 权 利 要 求 书CN 102796084 A 1/6页 4 一种活性物质及其在治疗丙。
6、型肝炎中的应用及制备方法 技术领域 0001 本发明涉及化工制药技术领域，具体涉及一种活性物质及其在治疗丙型肝炎中的 应用及制备方法。 背景技术 0002 丙型肝炎病毒(HCV)为单股正链RNA病毒，基因组含一大开放读码框架，其编码的 多蛋白前体经宿主蛋白酶和病毒蛋白酶在翻译的同时或翻译后加工成具有生物学功能的 成熟蛋白。研究表明，病毒编码的蛋白酶-Zn2+依赖性金属蛋白酶和丝氨酸蛋白酶与HCV 非结构区的加工有密切关系。本文就这两种病毒蛋白酶结构、生物学功能、底物特异性及酶 活性影响因素等作一综述。 0003 HCV是输血后和许多社区获得性非甲非乙肝炎的主要致病因子。感染HCV后，可 表现为。
7、无症状携带状态，急性肝炎，慢性肝炎，肝坏死和肝硬化，并与肝细胞癌有密切关系。 同源性比较和疏水性分布图谱分析表明，HCV与黄病毒科的黄病毒、瘟疫病毒具有高度的 同源性，目前已将其归为黄病毒科第三个独立的属-HCV属。该科病毒有许多共同的属性： 均具有脂质包膜，单股正链RNA基因组，相似的基因结构，一个大开放读码框架(ORF)，编码 30004000个氨基酸残基的多蛋白前体，其N端为结构蛋白，C端为非结构蛋白，经宿主蛋 白酶和病毒蛋白酶切割加工成多个成熟蛋白质。比较研究表明，HCV除具备一些共同的特 点外，还有许多独特的性质。 0004 近两年来，丙型肝炎尤其是基因1型丙型肝炎病毒（HCV）感染。
8、治疗研究的进展很 快，特别是直接作用抗病毒（DAA）药物的问世，给HCV感染的治疗带来了新希望。目前有两 种HCV的NS3/4A蛋白酶抑制剂博赛泼维（boceprevir，BOC）和特拉泼维（telaprevir，TVR） 已被美国食品药物管理局（FDA）批准上市。 发明内容 0005 有鉴于此，有必要提供一种活性物质及其在治疗丙型肝炎中的应用及制备方法， 本发明的目的是针对现有的非结构蛋白5A抑制剂研究的不足，在特拉泼维（telaprevir， TVR）研究的基础上，对此品种进行了化学结构改进，发现了一种具有良好生物活性的替代 品。 0006 本发明是这样实现的，一种活性物质，其为非结构蛋白。
9、5A抑制剂或其药学上能接 受的盐，其为式（1）化合物： 0007 说 明 书CN 102796084 A 2/6页 5 0008 其中，其化学式为C 42 H 50 N 8 O 6 ，其质量为762.39。 0009 本发明还提供一种上述活性物质在治疗丙型肝炎中的应用。 0010 本发明还提供一种上述活性物质的制备方法，其包括以下步骤： 0011 步骤一：式（2）化合物在室温条件下反应得到式（3）化合物， 0012 0013 步骤二：式（3）化合物与式（4）化合物在酸性条件下与氯仿（CCl 3 H）加热反应，且 反应体系达到回流状态得到式（5）化合物， 0014 0015 步骤三：式（5）化合。
10、物在甲苯（toluene）与醋酸铵（NH 4 OAc）回流下得到式（6）化 合物， 0016 0017 步骤四：式（6）化合物与联硼酸频那醇酯（Bis(pinacolato)diboron）反应得到式 （7）化合物， 0018 说 明 书CN 102796084 A 3/6页 6 0019 步骤五：式（7）化合物与化合物（8）反应得到式（9）化合物， 0020 0021 步骤六：式（9）化合物在酸性条件下脱保护得到式（10）化合物， 0022 0023 步骤七：式（10）化合物与化合物（11）在缩合剂条件下缩合反应得到该活性物质 即式（1）化合物， 0024 0025 作为上述方案的进一步改进。
11、，在步骤一中：式（2）化合物在催化剂三氯化铝 （AlCl 3 ）、氯乙酰氯（2-chloroacetyl chloride），且在室温条件下反应得到式（3）化合物。 0026 作为上述方案的进一步改进，在步骤四中：式（6）化合物在钯催化剂下与联硼酸 频那醇酯（Bis(pinacolato)diboron）反应得到式（7）化合物。 0027 作为上述方案的进一步改进，在步骤五中：式（7）化合物在钯催化剂下与化合物 （8）反应得到式（9）化合物。 0028 作为上述方案的进一步改进，该缩合剂为2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N,N-四 甲基脲六氟磷酸酯（HATU）。 0029 本发明的优点在于。
12、：活性物质能够应用于治疗丙型肝炎，本发明的制备方法操作 简单易行，条件温和，工艺成熟，收率及纯度较高，适合工业化大生产。 附图说明 0030 图1为本发明较佳实施方式提供的活性物质（化合物COS-101）的制备方法的流程 图。 具体实施方式 0031 为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合附图及实施例，对 本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并 说 明 书CN 102796084 A 4/6页 7 不用于限定本发明。 0032 本发明的活性物质应用于治疗丙型肝炎，其为非结构蛋白5A抑制剂或其药学上 能接受的盐，其为式（1）化合物： 0。
13、033 0034 其中，其化学式为C 42 H 50 N 8 O 6 ，其质量为762.39。 0035 如图1所示，该活性物质在本实施方式中称之为化合物COS-101，化合物COS-101 的制备方法包括以下步骤。 0036 步骤一：式（2）化合物在催化剂三氯化铝（AlCl 3 ），氯乙酰氯（2-chloroacetyl chloride）在室温条件下反应得到式（3）化合物， 0037 0038 其中，反应温度为室温，溶剂为二氯甲烷。原料1（即式（2）化合物）和氯乙酰氯 （2-chloroacetyl chloride）缓慢加入，能得到较高的收率。乙醚中重结晶可得到（3）化合 物。 0039。
14、 在本实施方式中，将20.5克式（2）化合物（0.1mol）和26.2克AlCl 3 （0.2mol）加 入到200ml二氯甲烷中，冷却到室温，高速搅拌下缓慢加入13.4克氯乙酰氯（1.2mol），3小 时内加完后然后混合搅拌保持室温3小时。缓慢加入50毫升冰水，收集沉淀，过滤。滤饼 用10毫升水和10毫升石油醚洗涤2次。滤液和有机层一起由50毫升二氯甲烷萃取2次， 然后用50毫升盐水洗涤萃取溶液，萃取液用硫酸镁干燥，除去溶液，固体用100毫升乙醚重 结晶，得到20g(71%收率)的式（3）化合物。 0040 步骤二：式（3）化合物与式（4）化合物在酸性条件下与氯仿（CCl 3 H）加热反应，。
15、且 反应体系达到回流状态得到式（5）化合物， 0041 0042 其中，式（3）化合物与式（4）化合物在乙腈（氯仿（CCl 3 H），反应体系必须要达到回 流状态，且必须在酸性条件下反应才能得到式（5）化合物。 说 明 书CN 102796084 A 5/6页 8 0043 在本实施方式中，将28.2克式（3）化合物（0.1mol）和21.5克式（4）化合物 （0.1mol）与3克三氟乙酸加入到200毫升氯仿中，于氮气保护下回流搅拌17小时。降温到 室温后旋干，得到46.1克黄色固体式（5）化合物（99%收率）。 0044 步骤三：式（5）化合物在甲苯（toluene）与醋酸铵（NH 4 OA。
16、c）回流下得到式（6）化 合物， 0045 0046 式（5）化合物是在醋酸铵与甲苯回流条件下关环的。 0047 在本实施方式中，将46.1克式（5）化合物（0.1mol）和10克醋酸铵（NH 4 OAc）加入 到200ml甲苯中，搅拌下加热回流3小时。缓慢加入50毫升冰水，过滤，用100毫升甲苯萃 取2次，然后用50毫升盐水洗涤萃取溶液，萃取液用硫酸镁干燥，除去溶液，固体用100毫 升乙醚重结晶，得到40g(89%收率)的式（6）化合物。 0048 步骤四：式（6）化合物在钯催化剂下与联硼酸频那醇酯（Bis(pinacolato) diboron）反应得到式（7）化合物， 0049 0050。
17、 其中，Pd(dppf) 2 Cl 2 能由其他的钯催化剂替代，用其他钯催化剂，效果一样。 0051 在本实施方式中，将44克式（6）化合物（0.1mol）和3克Pd(dppf) 2 Cl 2 ，25.4克联 硼酸频那醇酯（0.1mol）和8.4克碳酸氢钠（0.1mol）加入到200毫升1.4-二氧六环中，回 流搅拌24小时。加入硅藻土过滤，旋干。旋干物加入100毫升乙酸乙酯溶解。无水硫酸镁 干燥后旋干。用乙醚重结晶，得到40克（82%收率）的黄色固体式（7）化合物。 0052 步骤五：式（7）化合物钯催化剂下与化合物（8）反应得到式（9）化合物， 0053 0054 其中，Pd(dppf) 。
18、2 Cl 2 能由其他的钯催化剂替代，用其他钯催化剂，效果一样。 0055 在本实施方式中，将48.9克式（7）化合物（0.1mol）和3克Pd(dppf) 2 Cl 2 ，41.3克 式（8）化合物（0.1mol）和8.4克碳酸氢钠（0.1mol）加入到200毫升1.4-二氧六环中，回 说 明 书CN 102796084 A 6/6页 9 流搅拌24小时。加入硅藻土过滤，旋干。旋干物加入100毫升乙酸乙酯溶解。无水硫酸镁 干燥后旋干。用乙醚重结晶，得到55克（85%收率）的黄色固体式（9）化合物。 0056 步骤六：式（9）化合物在酸性条件下脱保护得到式（10）化合物， 0057 0058 。
19、在本实施方式中，将64.8克式（9）化合物（0.1mol）加入到100毫升1.4-二氧六 环中搅拌，于氮气保护下加入100毫升5M/L的1.4-二氧六环盐酸溶液。搅拌24小时候后 旋干，得到52.1克淡黄色固体式（10）化合物（99%收率）。 0059 步骤七：式（10）化合物与化合物（11）在缩合剂为2-(7-偶氮苯并三氮 唑)-N,N,N,N-四甲基脲六氟磷酸酯（HATU）条件下缩合反应得到所述终产品化合物 COS-101，即式（1）化合物： 0060 0061 在本实施方式中，将52.1克式（10）化合物（0.1mol）加入到200毫升N,N-二甲基 甲酰胺（DMF）中搅拌降温到0度，于。
20、氮气保护下加入20.2克三乙胺（0.2mol）0度搅拌10 分钟后，加入19克式（11）化合物（0.11mol）随后加入26克HATU（0.2mol），室温下搅拌32 小时。缓慢加入50毫升冰水，收集沉淀，过滤。滤饼用10毫升水和50毫升二氯甲烷洗涤 2次。滤液和有机层一起由50毫升二氯甲烷萃取2次，然后用50毫升盐水洗涤萃取溶液， 萃取液用硫酸镁干燥，除去溶液，固体用100毫升乙醇重结晶，得到50g(66%收率)的淡黄 色化合物COS-101。 0062 综上所述此化合物COS-101为非结构蛋白5A抑制剂或其药学上能接受的盐，是治 疗丙型肝炎的活性物质。直接由2-溴基萘与氯乙酰氯发生傅克反。
21、应，生成式（3）化合物。 式（3）化合物与式（4）化合物缩合生成式（5）化合物。式（5）化合物自身缩合生成式（6）化 合物。式（6）化合物与联硼酸频那醇酯反应生成式（7）化合物。式（7）化合物与式（8）化 合物偶联反应生成式（9）化合物。式（9）化合物在酸性条件下脱去保护生成式（10）化合物 然后与式（10）化合物缩合生成终产品COS-101，本发明的方法操作简单易行，条件温和，工 艺成熟，收率及纯度较高，适合工业化大生产。 0063 以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精 神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。 说 明 书CN 102796084 A 1/1页 10 图1 说 明 书 附 图CN 102796084 A 10 。