用于治疗胃肠系统和中枢神经系统疾病的立体异构化合物的合成方法及中间体.pdf

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1、(10)申请公布号 CN 102863374 A (43)申请公布日 2013.01.09 C N 1 0 2 8 6 3 3 7 4 A *CN102863374A* (21)申请号 201210298625.1 (22)申请日 2006.08.31 60/713,149 2005.08.31 US 60/747,762 2006.05.19 US 200680031781.4 2006.08.31 C07D 211/58(2006.01) C07D 453/02(2006.01) (71)申请人 ARYx医疗有限公司 地址美国加利福尼亚州 (72)发明人 K.比 J.B.叶 P.彭 (74。

2、)专利代理机构北京市柳沈律师事务所 11105 代理人刘蕾 沙捷 (54) 发明名称 用于治疗胃肠系统和中枢神经系统疾病的立 体异构化合物的合成方法及中间体 (57) 摘要 本发明提供了制备式(X)的立体异构化合 物：其中各变量 如本文所定义，和用于安全有效地治疗各种胃肠 疾病（包括但不限于胃轻瘫、胃食管反流和相关病 症）的组合物的方法和/或过程。本发明的化合 物也可用于治疗涉及中枢神经系统的各种病症。 (30)优先权数据 (62)分案原申请数据 (51)Int.Cl. 权利要求书6页 说明书55页 附图2页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书 6 页 说明。

3、书 55 页 附图 2 页 1/6页 2 1.一种制备结构式II的化合物的方法 其包括将式(I)的化合物 或其盐分别转化为式(II)的化合物或其盐，其中X 1 是氮保护基且X 2 选自氢和氮保 护基，且R是(C 1 -C 8 )烷基。 2.一种式II的化合物 或其盐，其中X 1 是氮保护基且X 2 选自氢和氮保护基，且R是(C 1 -C 8 )烷基。 3.一种制备式III的化合物的方法 其包括用碱金属的氢氧化物或氢化物处理式(II)的化合物 其中X 1 是氮保护基且X 2 选自氢和氮保护基，且R是(C 1 -C 8 )烷基。 4.一种式III的化合物 或其盐，其中X 1 是氮保护基且X 2 选。

4、自氢和氮保护基。 5.一种制备式III的化合物的方法 权 利 要 求 书CN 102863374 A 2/6页 3 其包括以下步骤： a)使式III的化合物 与手性拆分剂接触，以生成III的手性盐并分离所述III的手性盐； b)任选地重结晶步骤a)的产物；以及 c)使步骤a)或b)的产物与碱接触，以生成式III的化合物； 其中X 1 是氮保护基且X 2 选自氢和氮保护基。 6.如权利要求5所述的方法，其中所述手性拆分剂是(+)-2,3-二苯甲酰基-D-酒石 酸，且所述III的盐是(+)-2,3-二苯甲酰基-D-酒石酸盐的(3S,4R)-对映异构体。 7.如权利要求6所述的方法，其中一当量的(+。

5、)-2,3-二苯甲酰基-D-酒石酸用于两当 量的III。 8.一种式III的化合物 或其盐，其中X 1 是氮保护基且X 2 选自氢和氮保护基。 9.一种制备式IV的化合物的方法 其包括使式III的化合物 与6-卤代己酸(C 1 -C 8 )烷基酯接触，其中R是(C 1 -C 8 )烷基(优选乙基)，和X 1 是氮 保护基且X 2 选自氢和氮保护基。 10.一种式IV的化合物 权 利 要 求 书CN 102863374 A 3/6页 4 或其盐，其中R是(C 1 -C 8 )烷基(优选乙基)，且X 1 是氮保护基且X 2 选自氢和氮保护 基。 11.一种制备式V的化合物的方法 其包括使式IV的化。

6、合物 与(R)-奎宁环-3-醇和路易斯酸在有机溶剂中接触，其中R是(C 1 -C 8 )烷基且X 1 是 氮保护基，且X 2 选自氢和氮保护基。 12.如权利要求11所述的方法，其中所述路易斯酸是四醇钛。 13.如权利要求12所述的方法，其中所述四醇钛是Ti(OiPr) 4 (四异丙醇钛)。 14.一种式IV的化合物 或其盐，其中X 1 是氮保护基且X 2 选自氢和氮保护基。 15.一种制备式VI的化合物的方法 其包括使X 1 和X 2 基团从式V的化合物中解离 其中X 1 是氮保护基且X 2 选自氢和氮保护基。 16.如权利要求15所述的方法，其中X 1 和X 2 是苄基且是通过用H 2 /。

7、Pd/C处理V而解 离的。 17.一种制备6-(3S,4R)-4-(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰氨基)-3-甲氧基哌 啶-1-基)己酸(R)-奎宁环-3-基酯（VII）的方法，其包括使式VI的化合物 权 利 要 求 书CN 102863374 A 4/6页 5 与4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酸接触。 18.如权利要求17所述的方法，其中所述接触是在新戊酰卤的存在下进行的。 19.如权利要求18所述的方法，其中所述新戊酰卤是新戊酰氯。 20.一种制备6-(3S,4R)-4-(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰氨基)-3-甲氧基哌 啶-1-基)己酸(R)-奎宁环-3-基酯或其盐的方法，其。

8、包括以下步骤： 1)任选地将式(I)的化合物 转化为盐，其中R是(C 1 -C 8 )烷基； 2)将式(I)的化合物或其盐分别转化为式(II)的化合物 或其盐，其中X 1 是氮保护基且X 2 选自氢和氮保护基（其中可使用众所周知和通用的N 保护基，例如N-苄基；N-硝基苄基；N-BoC；N-氧化物；N-对甲氧基苄基；N-苄基磺酰基)； 3)用碱金属的氢氧化物或氢化物处理式(II)的化合物，以生成式(III)的化合 物 4)用手性拆分剂处理式(III)的化合物，生成III的手性盐并分离所述III的 手性盐； 5)任选地重结晶步骤4的产物； 6)碱化步骤4或5的产物，以生成步骤4或5产物的游离碱形。

9、式； 7)使步骤6的产物与6-卤代己酸(C 1 -C 8 )烷基酯接触，以生成式(IV)的化合物 其中R是(C 1 -C 8 )烷基； 8)用(R)-奎宁环-3-醇和路易斯酸在有机溶剂中处理步骤7的产物，以生成式(V) 权 利 要 求 书CN 102863374 A 5/6页 6 的化合物 9)使步骤8的产物的4-氨基脱保护，以生成6-(3S,4R)-4-氨基-3-甲氧基哌 啶-1-基己酸(R)-奎宁环-3-基酯； 10)用4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酸使步骤9的产物酰化； 11)任选地将步骤10的产物转化为盐。 21.如权利要求20所述的方法，其中R是(C 1 -C 6 )烷基。 22.。

10、如权利要求20所述的方法，其中R是(C 1 -C 4 )烷基。 23.如权利要求20所述的方法，其中R是乙基。 24.如权利要求23所述的方法，其中X 1 是苄基且X 2 是苄基。 25.如权利要求24所述的方法，其中R是乙基。 26.如权利要求20所述的方法，其中所述手性盐是(+)-2,3-二苯甲酰基-D-酒石酸。 27.如权利要求20所述的方法，其中是所述脱保护是用H 2 /Pd/C或甲酸铵/Pd/C进行 的。 28.如权利要求20所述的方法，其中所述路易斯酸是四醇钛。 29.如权利要求28所述的方法，其中所述四醇钛是Ti(OiPr) 4 （异丙醇钛(IV)）。 30.一种制备6-(3S,。

11、4R)-4-(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰氨基)-3-甲氧基哌 啶-1-基)己酸(R)-奎宁环-3-基酯或其盐的过程，其包括以下步骤： 1)将化合物4-氨基-3-甲氧基哌啶-1-甲酸乙酯 转化为盐； 2)将4-氨基-3-甲氧基哌啶-1-甲酸乙酯转化为4-(二苄基氨基)-3-甲氧基哌 啶-1-甲酸乙酯 3)用碱金属的氢氧化物或氢化物处理4-(二苄基氨基)-3-甲氧基哌啶-1-甲酸乙酯， 以生成3-甲氧基-N,N-二苄基哌啶-4-胺 4)使3-甲氧基-N,N-二苄基哌啶-4-胺与手性拆分剂接触，制备3-甲氧基-N,N-二 权 利 要 求 书CN 102863374 A 6/6页 7 苄基哌啶。

12、-4-胺顺式异构体的手性盐，并分离由此所生成的3-甲氧基-N,N-二苄基哌 啶-4-胺顺式异构体的手性盐； 5)任选地重结晶步骤4的产物； 6)碱化步骤4或5的产物，以生成步骤4或5的产物的游离碱形式 7)使步骤6的产物与6-溴代己酸乙酯接触，以生成6-(3S,4R)-4-(二苄基氨 基)-3-甲氧基哌啶-1-基)己酸乙酯 8)用(R)-奎宁环-3-醇和路易斯酸酯化6-(3S,4R)-4-(二苄基氨基)-3-甲氧基哌 啶-1-基)己酸乙酯，以生成6-(3S,4R)-4-(二苄基氨基)-3-甲氧基哌啶-1-基)己酸 (R)-奎宁环-3-基酯 9)使步骤8产物的4-氨基脱保护，以生成6-(3S,4。

13、R)-4-氨基-3-甲氧基哌啶-1-基 己酸(R)-奎宁环-3-基酯； 10)用4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酸酰化步骤9的产物，以生成 6-(3S,4R)-4-(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰氨基)-3-甲氧基哌啶-1-基)己酸(R)-奎 宁环-3-基酯； 11)任选地将步骤10的产物转化为盐。 31.如权利要求30所述的方法，其中步骤1的所述盐是HCl盐。 32.如权利要求30所述的方法，其中步骤3的所述碱金属氢氧化物是KOH。 33.如权利要求30所述的方法，其中步骤4的所述手性盐是(+)-2,3-二苯甲酰 基-D-酒石酸。 34.如权利要求30所述的方法，其中所述路易斯酸是Ti(。

14、OiPr) 4 （异丙醇钛（IV）。 35.如权利要求30所述的方法，其中4-氨基的所述脱保护是用H 2 /Pd/C进行的。 36.如权利要求30所述的方法，其中步骤9产物的所述酰化是在新戊酰氯存在下进行 的。 权 利 要 求 书CN 102863374 A 1/55页 8 用于治疗胃肠系统和中枢神经系统疾病的立体异构化合物 的合成方法及中间体 0001 本案是申请号为200680031781.4，申请日为2006-8-31，题目为“用于治疗胃肠系 统和中枢神经系统疾病的立体异构化合物的合成方法及中间体”的申请的分案。 0002 本申请书要求于2005年8月31日申请的美国临时申请第60/71。

15、3,149号以及于 2006年5月19日申请的美国临时申请第60/747,762号的优先权。 背景技术 0003 西沙必利是称为苯甲酰胺衍生物的一类化合物之一，其母体化合物为甲氧氯普 胺。美国专利第4,962,115号和第5,057,525号（合称为“Van Daele”，并整体引入本文作 为参考）公开了西沙必利的N-(3-羟基-4-哌啶基)苯甲酰胺。Van Daele公开了这些化 合物及其药学上可接受的酸加成盐和其立体异构体形式能刺激胃肠系统的运动性。 0004 作为一类化合物，这些苯甲酰胺衍生物具有几种显著的药理学作用。苯甲酰胺衍 生物的显著药理学活性归因于其对受神经递质5-羟色胺调节的神。

16、经系统的效应。多年来 普遍认为，5-羟色胺的作用和苯甲酰胺衍生物的药理学作用广泛地与许多病症有关。因此， 研究主要集中在对5-羟色胺的生成和存储位点以及人体内5-羟色胺受体进行定位以确定 这些位点和各种疾病状态或病症之间的联系。 0005 在这方面，业已发现5-羟色胺生成和存储的主要位点是胃肠粘膜的肠嗜铬细胞。 并且发现，5-羟色胺通过刺激小肠平滑肌，加速肠道转运和减少例如如腹泻过程中的吸收 时间表现出对肠道运动性的强烈刺激作用。这种刺激作用也与恶心和呕吐有关。 0006 由于对胃肠道5-羟色胺神经系统的调节作用，许多苯甲酰胺衍生物都是有效 的止吐剂，通常用于在癌症化疗或放疗中控制呕吐，尤其是。

17、在使用强致吐化合物例如顺 铂时。这种作用几乎无疑源自这些化合 物在特定作用位点处阻断5-羟色胺(5HT)作 用的能力，这些特定作用位点称为5-HT 3 受体，一般在科学文献中称为5-羟色胺M-受 体。化疗和放疗通过胃肠道中受损肠嗜铬细胞释放的5-羟色胺可诱发恶心和呕吐。神 经递质5-羟色胺的释放刺激了传入迷走神经纤维（于是引起呕吐反射）和位于脑最后 区化学受体催吐区的5-羟色胺受体。至于苯甲酰胺衍生物此种作用的解剖学位点和此 种作用是否为中枢性(CNS)、外周性或者它们的组合，仍不清楚(Barnes等人，J.Pharm. Pharmacol.40:586-588,1988)。与其它苯甲酰胺衍生。

18、物类似，根据西沙必利调节5-羟色胺 在5HT 3 受体处活性的能力，它似应为有效的止吐剂。 0007 苯甲酰胺衍生物第二个显著作用是增加从食管至近端小肠的胃肠平滑肌活性， 从而加速食管和小肠的转运以及促进胃排空和增加食管下端括约肌张力(Decktor等人， Eur.J.Pharmacol.147:313-316,1988)。尽管苯甲酰胺衍生物本身不是胆碱能受体激动剂， 前述的平滑肌效应可被毒蕈碱受体阻断剂例如阿托品或影响钠通道的河豚毒素型神经元 传递抑制剂所阻断。有报道对于5-羟色胺对小肠的收缩效应也有类似的阻断活性。目前 认为苯甲酰胺衍生物主要的平滑肌效应源自于激动剂对位于肠壁肌间神经丛的中。

19、间神经 元上的一类新受体作用的结果，这类新受体被称为5HT 4 受体。这类受体的激活随后促进位 说 明 书CN 102863374 A 2/55页 9 于平滑肌纤维附近的副交感神经末梢释放乙酰胆碱，正是乙酰胆碱与其位于平滑肌细胞膜 上受体的结合，成为肌肉收缩的实际触发因素。 0008 对各种5HT受体包括5HT 4 受体的讨论可见于例如美国专利第6,331,401号和第 6,632,827号，它们整体引入本文作为参考。 0009 西沙必利已被主要用于治疗胃食管反流病(GRED)。该病特征在于胃容物向上反流 至食管中。胃食管反流病发病机制中最重要因素之一是食管下段括约肌松弛从而导致压力 屏障的下。

20、降。食管下段括约肌松弛可因低基础压、括约肌舒张或胃内压非代偿性升高而引 起。该病发病机制的其它因素为胃排空延迟，蠕动不良引起的食管清除能力不足和可损害 食管粘膜的反流物质的腐蚀性。西沙必利被认为可通过增加食管下段括约肌压力和增强蠕 动收缩以增强抗反流屏障和改善食管清除能力。 0010 由于西沙必利具有促动力剂活性，其应也能用于治疗消化不良、 胃轻瘫、便秘、术 后肠梗阻和小肠假性梗阻。消化不良是指其特征为以原发性胃肠功能障碍的症状或其它功 能障碍例如阑尾炎、胆囊失调或营养不良引起的并发症而出现的一种消化能力或功能受损 的病症。胃轻瘫是由胃部运动异常引起的胃部瘫痪，或表现为诸如糖尿病、进行性系统性。

21、硬 化症，神经性厌食症或肌强直性营养不良的一些疾病的并发症。便秘是以因小肠肌张力缺 乏或小肠痉挛而引起的排便次数减少或排便困难为特征的病症。术后肠梗阻是因手术后肌 张力破坏而引起的肠梗阻。小肠假性梗阻是以便秘、绞痛和呕吐但没有实际梗阻迹象为特 征的病症。 0011 药物毒性在人和动物的治疗中是一个重要考虑因素。药物给药引起的毒性副作用 （不良反应）包括从低烧到死亡的各种病症。仅当治疗方案的效益超过与治疗有关的潜在风 险时方可进行药物治疗。医生衡量的因素包括要使用药物的定性和定量影响以及如果停止 给患者供药后引起的后果。其它考虑因素包括患者身体素质、病期和病程进展史和任何已 知与药物有关的不良反。

22、应。 0012 药物清除一般是对药物的代谢活性和随后药物从体内排泄的结果。代谢活性可发 生在血供和/或细胞区室或器官内。肝脏是药物代谢的主要部位。代谢过程可分为合成反 应和非合成反应。在非合成反应中，药物经氧化、还原、水解或上述过程的任何组合发生化 学变化。这些过程合称为第I相反应。 0013 第II相反应也被称为合成反应或共轭反应，在其过程中，母体药物或其中间代谢 产物与内源底物结合生成加成或共轭产物。合成反应中生成的代谢产物典型地具有更大极 性和更不活跃的生物活性。因此，这些代谢产物更容易地经肾脏（尿液）或肝脏（胆汁）排泄。 合成反应包括葡萄糖醛酸结合反应、氨基酸共轭反应、乙酰化、磺基结合。

23、反应和甲基化。 0014 超过90%剂量的西沙必利通过在哌啶氮上的氧化性N-脱烷基化反应或通过4-氟 苯氧基或苯甲酰胺环上的芳族羟基化被代谢。 0015 业已发现，将西沙必利给予人体会引起严重的不良反应，包括CNS障碍、收缩压 升高、与其它药物相互作用、腹泻和腹部绞痛。且据报道，静脉给予西沙必利显示了口服 西沙必利后所未发生的额外不良反 应(Stacher等人，1987Digestive Diseases and Sciences32(11):1223-1230)。据认为这些不良反应是由细胞色素P450解毒系统内发生的 该复合物氧化性脱烷基或芳族羟基化生成的代谢产物所引起的。西沙必利还会发生因。

24、细胞 色素P450系统代谢引起的许多不良的药物/药物之间相互作用。 说 明 书CN 102863374 A 3/55页 10 0016 1993年7月至1999年12月期间，有报道称西沙必利(PROPULSID,Janssen Pharmaceutical Products,L.P.)与至少341例严重心律失常有关。这些心律失常包括室 性心动过速、心室纤维性颤动、尖端扭转性室性心动过速和QT间期延长。已报道有80例死 亡。鉴于这些不良反应，该药物被自动地从美国公开市场上撤回；但是，该药物仍能通过研 究性的受试资格受限的项目而获得。 0017 具有胃肠(GI)促动力活性的5HT 4 受体激动剂的。

25、安全性因心脏效应（QT间期延长、 心动过速和尖端扭转性室性心动过速）和由肝脏细胞色素P-450代谢导致的不良药物相互 作用而受到限制。没有这些缺点的此类GI促动力剂对于几个治疗领域非常有价值，包括 GERD和胃排空障碍。某些西沙必利衍生物已在美国专利第6,552,046号和WO01/093849 （其整体引入本文作为参考）中描述，但仍进一步需要具有更有利特性的其它化合物。 0018 现已发现一类西沙必利酯化的结构和/或功能类似物的某些立体异构体具有显 著和特别有益的特性。 发明内容 0019 本发明提供了制备式(X)的化合物和组合物以及用于制备式(X)的化合物的中间 体的方法和过程，这些化合物。

26、和组合物用于安全和有效地治疗各种胃肠功能障碍，包括但 不限于胃轻瘫、胃食管反流以及相关病症。本发明的化合物也可用于治疗各种涉及中枢神 经系统的病症。 0020 本发明的化合物包括式(X)的化合物： 0021 0022 及其药学上可接受的盐，其中 0023 3位和4位的化学键彼此是顺式关系； 0024 L是(C 1 -C 6 烷基)-（在一个方面是(C 3 -C 5 烷基)-）、(C 1 -C 6 烷 基)-C(O)-或-C(O)(C 1 -C 6 烷基)-，其中每个烷基任选地被独立地为卤素、C 1 -C 4 烷氧基 或OH的1个或2个基团取代，且L的烷基部分中的一个碳原子可被-N(R 9 )-。

27、取代； 0025 R 1 是卤素； 0026 R 2 是氨基、NH(C 1 -C 4 烷基)或N(C 1 -C 4 烷基)(C 1 -C 4 烷基)； 0027 R 3 是OH或C 1 -C 4 烷氧基； 0028 R 4 是H或甲基；以及 0029 R 5 是O-C 3 -C 8 环烷基、-O-杂环烷基、杂环烷基、芳基、-O-芳基、-N(R 9 )-(C 0 -C 6 烷基)-C(O)-芳基，或N(R 9 )-C 0 -C 6 烷基-芳基、-O-杂芳基、-N(R 9 )-C 1 -C 6 (O)-杂芳基， 或-N(R 9 )-C 0 -C 6 烷基杂芳基，其中每个环基是未取代的或在一个或多个。

28、可取代的位置上被 C 1 -C 6 烷基、C 1 -C 6 烷氧基、卤素、C 1 -C 6 卤代烷基、C 1 -C 6 卤代烷氧基、羟基、羟基-C 1 -C 4 -烷基、 氨基、-NH(C 1 -C 6 烷基)、-N(C 1 -C 6 烷基)(C 1 -C 6 烷基)、-(C 0 -C 6 烷基)-C(O)R 11 ，或O-(C 0 -C 6 说 明 书CN 102863374 A 10 4/55页 11 烷基)-C(O)R 11 、甲砜、C 0 -C 6 -磺酰胺或NO 2 所取代；其中 0030 R 9 每次出现时独立地为H或C 1 -C 4 烷基； 0031 R 11 是C 1 -C 6。

29、 烷基、OH，或 0032 R 11 是任选地用独立地是C 1 -C 4 烷氧基、氨基、-NH(C 1 -C 6 烷基)、-N(C 1 -C 6 烷基) (C 1 -C 6 烷基)、-(C 0 -C 6 烷基)-C(O)N(R 9 )-杂环烷基、-O-杂环烷基、-C 1 -C 6 (O)N(R 9 )-杂芳基 或杂芳基的1个或2个基团取代的C 1 -C 6 烷氧基，其中 0033 该杂环烷基任选地被独立地是卤素、C 1 -C 6 烷基、C 1 -C 6 烷氧基、羟基、羟基C 1 -C 6 烷 基、C 1 -C 6 烷氧基羰基、-CO 2 H、CF 3 或OCF 3 的1个、2个或3个基团取代；。

30、 0034 该杂芳基任选地被独立地是卤素、C 1 -C 6 烷基、C 1 -C 6 烷氧基、羟基、羟基C 1 -C 6 烷基、 C 1 -C 6 烷氧基羰基、-CO 2 H、CF 3 、或OCF 3 的1个、2个或3个基团取代；或 0035 R 11 是O-杂环烷基，其中该杂环烷基任选地被独立地是卤素、C 1 -C 6 烷基、C 1 -C 6 烷 氧基、羟基、羟基C 1 -C 6 烷基、C 1 -C 6 烷氧基羰基、-CO 2 H、CF 3 或OCF 3 的1个、2个或3个基团取 代；以及 0036 R 20 是C 1 -C 6 烷氧基（优选C 1 -C 4 烷氧基，更优选甲氧基），或OH。 。

31、0037 本发明也包括一些组合物，其含有至少一种以本发明的方法和/或过程所制成的 式(X)的化合物以及至少一种药学上可接受的赋形剂、佐剂、载体或溶剂。 0038 以本发明的方法和/或过程所制成的式(X)的化合物可用于胃食管反流病的治疗 或预防，并实质上减少与西沙必利给药相关的不良反应。这些不良反应包括但不限于腹泻、 腹部绞痛以及血压和心率的上升。 0039 此外，以本发明的方法和/或过程所制成的化合物和组合物可用于治疗呕吐和其 它病症，包括但不限于消化不良、胃轻瘫、便秘、术后肠梗阻和小肠假性梗阻。作为一种额外 的效益，在这些治疗方法中，与西沙必利给药相关的不良反应也减少了。 0040 有益的是。

32、，本发明的方法和/或过程所制成的化合物是5HT 4 受体的配体，因此可 用于治疗通过这一受体介导的病症。这些受体位于中枢神经系统的几个区域中，且这些受 体的调节作用可用于实现对CNS系统所需的调节。 0041 有益的是，按照本发明的方法和/或过程所制成的用于制备立体异构化合物的化 合物通常含有酯部分。该酯部分不会减弱这些化合物提供治疗益处的能力，但能使它们更 容易被血清和/或细胞溶质酯酶降解，从而避免了与西沙必利所引起的不良反应相关的细 胞色素P450药物解毒系统，并降低了这类不良反应的发生率。 0042 本发明进一步提供了一些治疗方法，其包括给需要治疗胃食管反流病、消化不良、 胃轻瘫、便秘、。

33、术后肠梗阻和小肠假性梗阻以及相关病症的个体施用治疗有效量的使用本 发明的方法和/或过程制备的式(X)的化合物。 0043 有益的是，使用本发明的方法和/或过程制备的治疗性化合物在储存期间是稳定 的，且与其它药物相比，具有较安全的药物代谢过程；因此，使用本发明的化合物时，副作用 和毒性的发生率较低。 0044 在一个更深入的方面，本发明涉及分解产物（优选代谢分解产物），这些分解产物 是以本发明的方法和/或过程所制成的治疗性化合物在被酯酶作用时形成的。这些分解产 物可如本文所述用于监测治疗性化合物从患者体内的清除。 说 明 书CN 102863374 A 11 5/55页 12 附图说明 0045。

34、 图1表示的是ATI-7505、5-羟色胺、西沙必利和ATI-7500对5-HT 4 受体激动作用 的浓度-反应曲线。 0046 图2表示的是饲喂犬的胃排空情况。所显示数据相对于MMC恢复时间的平均载体 对照时间被标准化。数值代表5条犬的均数+SEM。相对于载体对照，*p0.05。 0047 图3表示的是ATI-7505和ATI-7500在CYP450-依赖的辅因子NADPH存在和不存 在情况下的代谢。该图显示了ATI-7505和ATI-7500的均数和SDM浓度。ATI-7505(2M) 在NADPH再生系统（辅因子）存在或不存在的条件下，与人微粒体蛋白(1mg)一起孵育。 具体实施方式 0。

35、048 在一个更深入的方面，本发明提供了制备式(X)的化合物以及用于制备式(X)的 化合物的中间体的方法和/或过程，其中 0049 R 5 是-O-C 3 -C 8 环烷基、-O-杂环烷基、杂环烷基，其中该杂环烷基选自哌啶基、哌 嗪基、吡咯烷基、氮杂-二环辛基，在某些实施方案中，氮杂-二环2.2.2辛基、氮杂-二 环3.2.1辛基、氮杂-二环-壬基、氮杂-二环-癸基、二氢吲哚基、吗啉基、硫代吗啉 基、S,S-二氧硫代吗啉基、和咪唑烷基、-O-芳基、-N(R 9 )-C(O)-芳基、或-N(R 9 )-C 0 -C 6 烷 基-芳基，其中每个环基是未取代的或在一个或多个可取代的位置被C 1 -C。

36、 6 烷基、C 1 -C 6 烷 氧基、卤素、C 1 -C 6 卤代烷基、C 1 -C 6 卤代烷氧基、羟基、羟基-C 1 -C 4 -烷基、氨基、-NH(C 1 -C 6 烷 基)、-N(C 1 -C 6 烷基)(C 1 -C 6 烷基)、-C(O)R 11 ，或NO 2 所取代；其中 0050 R 9 每次出现时独立地为H或C 1 -C 4 烷基；以及 0051 R 11 是C 1 -C 6 烷基、OH，或 0052 R 11 是任选地被1个或2个独立地为C 1 -C 4 烷氧基、氨基、-NH(C 1 -C 6 烷基)、-N(C 1 -C 6 烷基)(C 1 -C 6 烷基)、-C(O)N。

37、(R 9 )-杂环烷基、杂环烷基或杂芳基的基团取代的C 1 -C 6 烷氧基， 其中 0053 该杂环烷基选自吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、氮杂-二环-辛基，在某些实 施方案中选自氮杂-二环2.2.2辛基、氮杂-二环3.2.1辛基、氮杂-二环-壬基和氮 杂-二环-癸基，其中该杂环烷基任选地被1个、2个或3个独立地为卤素、C 1 -C 6 烷基、C 1 -C 6 烷氧基、羟基、羟基C 1 -C 6 烷基、C 1 -C 6 烷氧基羰基、-CO 2 H、CF 3 或OCF 3 的基团取代。 0054 该杂芳基选自吡啶基、嘧啶基、喹啉基、异喹啉基和吲哚基，其中该杂芳基任选地 被1个、2个或3个独立。

38、地为卤素、C 1 -C 6 烷基、C 1 -C 6 烷氧基、羟基、羟基C 1 -C 6 烷基、C 1 -C 6 烷 氧基羰基、-CO 2 H、CF 3 或OCF 3 的基团取代；或 0055 R 11 是O-杂环烷基，其中该杂环烷基选自哌啶基、吡咯烷基、咪唑烷基、吗啉基、 氮杂-二环-辛基，在某些实施方案中选自氮杂-二环2.2.2辛基、氮杂-二环3.2.1 辛基、氮杂-二环-壬基、氮杂-二环-癸基和四氢呋喃基，且其中每个杂环烷基任选地被 1个、2个或3个独立地为卤素、C 1 -C 6 烷基、C 1 -C 6 烷氧基、羟基、羟基C 1 -C 6 烷基、C 1 -C 6 烷氧 基羰基、-CO 2 。

39、H、CF 3 或OCF 3 的基团取代。 0056 在另一方面，本发明提供了制备式(X)的化合物以及用于制备式(X)的化合物的 中间体的方法和/或过程，其中R 1 是氯。 0057 在又一个方面，本发明提供了制备式(X)的化合物以及用于制备式(X)的化合物 说 明 书CN 102863374 A 12 6/55页 13 的中间体的方法和/或过程，其中R 2 是氨基。 0058 在另外一个方面，本发明提供了制备式(X)的化合物以及用于制备式(X)的化合 物的中间体的方法和/或过程，其中R 3 是甲氧基。 0059 在另一方面，本发明提供了制备式(X)的化合物以及用于制备式(X)的化合物的 中间体。

40、的方法和/或过程，其中R 4 是H或甲基。 0060 还有一个方面，本发明提供了制备式(X)的化合物以及用于制备式(X)的化合物 的中间体的方法和/或过程，其中R 1 是氯；R 2 是氨基；R 3 是甲氧基；以及R 4 是H或甲基。 0061 在又一个方面，本发明提供了制备式(X)的化合物以及用于制备式(X)的化合物 的中间体的方法和/或过程，其中R 1 是氯；R 2 是氨基；R 3 是甲氧基；R 4 是H以及L是(C 4 -C 6 烷基)-C(O)-。 0062 在另一方面，本发明提供了制备式(X)的化合物以及用于制备式(X)的化合物的 中间体的方法和/或过程，其中两个或更多个前述的方面相结。

41、合。 0063 在另一方面，本发明提供了制备式(XI)的化合物的方法和/或过程，该化合物就 是式(X)且其中L是(CH 2 ) 5 -C(O)-的化合物： 0064 0065 在再一个方面，本发明提供了制备式(XI)的化合物以及用于制备式(XI)的化合 物的中间体的方法和/或过程，其中R 1 是氯；R 2 是氨基；R 3 是甲氧基；以及R 4 是H或甲基。 0066 在另外一个方面，本发明提供了制备式(XI)的化合物以及用于制备式(XI)的化 合物的中间体的方法和/或过程，其中R 5 是-O-杂环烷基，该杂环烷基选自氮杂-二环-辛 基，在某些实施方案中选自1-氮杂-二环2.2.2辛-3-基或8。

42、-氮杂-二环3.2.1 辛-3-基、氮杂-二环-壬基、氮杂-二环-癸基，其中氮杂氮任选地被甲基或乙基取代；且 R 4 是H或甲基。 0067 还有一个方面，本发明提供了制备式(XI)的化合物以及用于制备式(XI)的化合 物的中间体的方法和/或过程，其中R 5 是-O-杂环烷基，其中该杂环烷基选自哌啶基、哌嗪 基或吡咯烷基，每个基团都是未取代的或在一个或两个可取代的位置被独立地为C 1 -C 4 烷 基、C 1 -C 4 烷氧基、卤素、C 1 -C 4 卤代烷基（在一个方面，CF 3 )、C 1 -C 4 卤代烷氧基（在一个方面， OCF 3 )、羟基、羟基C 1 -C 4 烷基、氨基、-NH(。

43、C 1 -C 4 烷基)、-N(C 1 -C 4 烷基)(C 1 -C 4 烷基)、-(C 1 -C 6 烷基)-C(O)R 11 ，或NO 2 的基团所取代；且R 4 是H或甲基。 0068 在又一个方面，本发明提供了制备式(XI)的化合物以及用于制备式(XI)的化合 物的中间体的方法和/或过程，其中R 5 是-O-杂环烷基，该杂环烷基选自二氢吲哚基、吗啉 基、硫代吗啉基、S,S-二氧硫代吗啉基， 以及咪唑烷基，每个基团都是未取代的或在一个 或两个可取代的位置被独立地为C 1 -C 4 烷基、C 1 -C 4 烷氧基、卤素、C 1 -C 4 卤代烷基（在一个方 面，CF 3 )、C 1 -C。

44、 4 卤代烷氧基（在一个方面，OCF 3 )、羟基、羟基C 1 -C 4 烷基、氨基、-NH(C 1 -C 4 烷 基)、-N(C 1 -C 4 烷基)(C 1 -C 4 烷基)、-(C 0 -C 6 烷基)-C(O)R 11 或NO 2 的基团所取代；且R 4 是H 说 明 书CN 102863374 A 13 7/55页 14 或甲基。 0069 在又一个方面，本发明提供了制备式(XI)的化合物以及用于制备式(XI)的化 合物的中间体的方法和/或过程，其中R 5 是-O-苯基、N(R 9 )-(C 0 -C 6 烷基)-C(O)-苯基， 或-N(R 9 )-C 0 -C 4 烷基苯基，其中。

45、苯基被独立地为C 1 -C 4 烷基、C 1 -C 4 烷氧基、卤素、C 1 -C 4 卤代 烷基（在一个方面，CF 3 ）、C 1 -C 4 卤代烷氧基（在一个方面，OCF 3 )、羟基、羟基C 1 -C 4 烷基、氨 基、-NH(C 1 -C 4 烷基)、-N(C 1 -C 4 烷基)(C 1 -C 4 烷基)、-(C 0 -C 6 烷基)-C(O)R 11 或NO 2 的1个或 2个基团所取代；且R 4 和R 9 独立地为H或甲基。 0070 在另一方面，本发明提供了制备式(XI)的化合物以及用于制备式(XI)的化合物 的中间体的方法和/或过程，其中R 4 是H。 0071 在又一个方面。

46、，本发明提供了制备式(XI)的化合物以及用于制备式(X)的化合物 的中间体的方法和/或过程，其中R 11 是任选地被独立地为C 1 -C 4 烷氧基、氨基、-NH(C 1 -C 6 烷 基)、-N(C 1 -C 6 烷基)(C 1 -C 6 烷基)、-(C 0 -C 6 烷基)-C(O)N(R 9 )-杂环烷基或杂环烷基的1个 或2个基团取代的C 1 -C 6 烷氧基；其中杂环烷基选自吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基以及吗啉基， 该杂环烷基任选地被独立地为卤素、C 1 -C 6 烷基、C 1 -C 6 烷氧基、羟基、羟基C 1 -C 6 烷基、C 1 -C 6 烷氧基羰基、-CO 2 H、CF 3 或。

47、OCF 3 的1个、2个或3个基团取代。 0072 在另一方面，本发明提供了制备式(XI)的化合物以及用于制备式(XI)的化合物 的中间体的方法和/或过程，其中两个或更多个前述的方面相结合。 0073 在另一方面，本发明提供了制备式(XII)的化合物（即具有下式的式(X)的化合 物）以及用于制备式(XII)的化合物的中间体的方法和/或过程： 0074 0075 其中R 15 是H、C 1 -C 6 烷基、C 1 -C 6 烷氧基、卤素、C 1 -C 6 卤代烷基（在一个方面， CF 3 )、C 1 -C 6 卤代烷氧基（在一个方面，OCF 3 )、羟基、羟基C 1 -C 4 烷基、氨基、-NH。

48、(C 1 -C 6 烷 基)、-N(C 1 -C 6 烷基)(C 1 -C 6 烷基)、甲砜、C 0 -C 6 -磺酰胺或NO 2 ，且R 16 是H或O-(C 0 -C 6 烷 基)-C(O)R 11 。在另一方面、R 15 是H。 0076 在又一个方面，本发明提供了制备式(XII)的化合物以及用于制备式(XII)的化 合物的中间体的方法和/或过程，其中R 4 和R 9 独立地为H或甲基且R 11 是OH。 0077 还有一个方面，本发明提供了制备式(XII)的化合物以及用于制备式(XII)的化 合物的中间体的方法和/或过程，其中R 4 和R 9 独立地为H或甲基且R 11 是任选地被独立。

49、地 为C 1 -C 4 烷氧基、氨基、-NH(C 1 -C 6 烷基)、-N(C 1 -C 6 烷基)(C 1 -C 6 烷基)、-(C 0 -C 6 烷基)-C(O) N(R 9 )-杂环烷基或杂环烷基的1个或2个基团取代的C 1 -C 6 烷氧基，其中该杂环烷基选自氮 杂-二环-辛基，在某些实施方案中选自1-氮杂-二环2.2.2辛-3-基或8-氮杂-二环 3.2.1辛-3-基、氮杂-二环-壬基、氮杂-二环-癸基（其中氮杂氮任选地被甲基或乙基 取代）、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基，其中杂环烷基任选地被独立地为卤素、C 1 -C 6 烷 说 明 书CN 102863374 A 14 8/55页 15 基、C 1 -C 6 烷氧基、羟基、羟基C 1 -C 6 烷基、C 1 -C 6 烷氧基羰基、-CO 。