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1、(10)申请公布号 CN 104334076 A (43)申请公布日 2015.02.04 C N 1 0 4 3 3 4 0 7 6 A (21)申请号 201380029446.0 (22)申请日 2013.06.05 61/655,571 2012.06.05 US A61B 5/00(2006.01) A61B 5/053(2006.01) (71)申请人奇塔医疗公司 地址美国特拉华州 (72)发明人约阿夫阿维多 巴鲁利维 (74)专利代理机构北京京万通知识产权代理有 限公司 11440 代理人齐晓静 (54) 发明名称 评估脓毒症可能性的方法和系统 (57) 摘要 本发明提供了使用响。
2、应于发射给受试者的输 出射频信号从所述受试者接收到的输入射频信 号，评估受感染的受试者出现脓毒症的可能性的 方法。所述方法包括：处理所述输入信号以提供 通过信号，分析所述通过信号以确定所述通过信 号的特征脉冲形态，并且使用所述特征脉冲形态 评估所述受试者出现脓毒症的可能性。 (30)优先权数据 (85)PCT国际申请进入国家阶段日 2014.12.04 (86)PCT国际申请的申请数据 PCT/IB2013/054615 2013.06.05 (87)PCT国际申请的公布数据 WO2013/183001 EN 2013.12.12 (51)Int.Cl. 权利要求书2页 说明书12页 附图5页。
3、 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书2页 说明书12页 附图5页 (10)申请公布号 CN 104334076 A CN 104334076 A 1/2页 2 1.一种评估受感染的受试者出现脓毒症的可能性的方法，其使用响应于发射给受试者 的输出射频信号从所述受试者接收到的输入射频信号，所述方法包括： 处理所述输入信号以提供经处理的信号； 分析所述经处理的信号以确定所述经处理的信号的特征脉冲形态；并且 使用所述特征脉冲形态评估受试者出现脓毒症的可能性。 2.一种评估受感染的受试者出现脓毒症的可能性的方法，包括：向所述受试者发射输 出射频信号；从所述受试者接收输。
4、入射频信号；并且执行根据权利要求1所述的方法。 3.根据权利要求1和2中任一项所述的方法，进一步包括：使用所述经处理的信号计 算血流量，其中至少部分地基于所述血流量评估所述可能性。 4.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其中所述的确定所述特征脉冲形态包括提 取所述经处理的信号的时间导数。 5.根据权利要求1-4中任一项所述的方法，进一步包括：使用所述经处理的信号计算 心室射血时间，并且提取所述经处理的信号的时间导数，其中所述的确定所述特征脉冲形 态包括计算所述时间导数和所述心室射血时间之间的比值。 6.根据权利要求5所述的方法，其中所述的评估所述可能性包括：将所述比值与预定 阈值做比较，并。
5、且其中比值高于所述预定阈值表明受试者很可能出现脓毒症。 7.根据权利要求6所述的方法，其中所述阈值从约0.5至约0.8，并且其中用小于0.1 的p值表征所述可能性。 8.根据权利要求1-7中任一项所述的方法，其中所述的处理包括：获取所述输入信号 的绝对分量和相位分量，并且其中所述的分析所述经处理的信号包括：单独地分析所述相 位分量和所述绝对分量的至少一个。 9.根据权利要求8所述的方法，进一步包括：基于所述绝对分量识别所述输入信号中 的干扰，并且根据所识别的干扰校正所述特征脉冲形态。 10.根据权利要求8和9中任一项所述的方法，进一步包括：基于所述绝对分量识别所 述受试者的身体运动。 11.根。
6、据权利要求8-10中任一项所述的方法，进一步包括：基于所述绝对分量识别所 述受试者的肌肉活动。 12.一种计算机软件产品，其包括存储了程序指令的计算机可读介质，当被数据处理器 读取时，所述指令使所述数据处理器接收经处理的信号，分析所述经处理的信号以便确定 所述经处理的信号的特征脉冲形态，并且至少部分地基于所述特征脉冲形态计算所述受试 者出现脓毒症的可能性。 13.一种评估受感染的受试者出现脓毒症的可能性的系统，其使用响应于发射给受试 者的输出射频信号从所述受试者接收到的输入射频信号，所述系统包括：信号处理器，配置 用于处理所述输入信号以提供经处理的信号；分析器，配置用于分析所述经处理的信号以 。
7、确定所述经处理的信号的特征脉冲形态；和可能性计算器，配置用于基于所述特征脉冲形 态计算所述受试者出现脓毒症的可能性。 14.一种用于评估受感染的受试者出现脓毒症的可能性的系统，其包括：用于生成输 出射频信号的射频发生器；设计用于向受试者发射所述输出射频信号和感测来自所述受试 者的输入射频信号的多个电极；和根据权利要求13所述的系统。 权 利 要 求 书CN 104334076 A 2/2页 3 15.根据权利要求13和14中任一项所述的系统，进一步包括血流量计算器，所述血流 量计算器配置用于使用所述经处理的信号计算血流量；其中所述可能性计算器被配置为至 少部分地基于所述血流量计算所述可能性。 。
8、16.根据权利要求13-15中任一项所述的系统，其中所述分析器被配置用于提取所述 经处理的信号的时间导数。 17.根据权利要求13和14中任一项所述的系统，其中所述分析器被配置用于使用所述 经处理的信号计算心室射血时间，用于提取所述经处理的信号的时间导数，和用于计算所 述时间导数和所述心室射血时间之间的比值。 18.根据权利要求17所述的系统，其中所述可能性计算器被配置以比较所述比值与预 定阈值，并且其中比值高于所述预定阈值表明受试者很可能出现脓毒症。 19.根据权利要求17所述的系统，其中所述阈值从约0.5至约0.8，并且其中用小于 0.1的p值表征所述可能性。 20.根据权利要求13和14。
9、中任一项所述的系统，其中所述信号处理器包括信号分离单 元，其被配置用于将所述输入信号分成绝对分量和相位分量；并且其中所述分析器配置用 于单独分析所述相位分量和所述绝对分量的至少一个。 21.根据权利要求20所述的系统，其中所述分析器被配置用于基于所述绝对分量识别 所述输入信号中的干扰，并且根据所识别的干扰校正所述特征脉冲形态。 22.根据权利要求20所述的系统，其中所述分析器被配置用于基于所述绝对分量识别 所述受试者的身体运动。 23.根据权利要求20所述的系统，其中所述分析器被配置用于基于所述绝对分量识别 所述受试者的肌肉活动。 24.根据权利要求13-15中任一项所述的系统，其中所述分析器。
10、被配置用于提取所述 经处理的信号的时间导数。 25.根据权利要求13-24中任一项所述的系统，其中所述分析器被配置用于使用所述 经处理的信号计算心室射血时间，用于提取所述经处理的信号的时间导数，和用于计算所 述时间导数和所述心室射血时间之间的比值。 26.根据权利要求25所述的系统，其中所述可能性计算器被配置以比较所述比值与预 定阈值，并且其中比值高于所述预定阈值表明受试者很可能出现脓毒症。 27.根据权利要求27所述的系统，其中所述阈值从约0.5至约0.8，并且其中用小于 0.1的p值表征所述可能性。 28.根据权利要求13-27中任一项所述的系统，其中所述信号处理器包括信号分离单 元，其配。
11、置用于将所述输入信号分成绝对分量和相位分量；并且其中所述分析器被配置用 于单独地分析所述相位分量和所述绝对分量的至少一个。 29.根据权利要求28所述的系统，其中所述分析器被配置用于基于所述绝对分量识别 所述输入信号中的干扰，并且根据所述识别的干扰校正所述特征脉冲形态。 30.根据权利要求28和29中任一项所述的系统，其中所述分析器被配置用于基于所述 绝对分量识别所述受试者的身体运动。 31.根据权利要求28-30中任一项所述的系统，其中所述分析器被配置用于基于所述 绝对分量识别所述受试者的肌肉活动。 权 利 要 求 书CN 104334076 A 1/12页 4 评估脓毒症可能性的方法和系统。
12、 0001 相关申请案 0002 本申请要求2012年6月5日提交的美国临时专利申请No.61/655,571的优先权 益，其内容以引用的方式整体并入本文。 0003 技术领域和发明背景 0004 本发明在其一些实施方案中，涉及医学应用，并且更特别但不完全涉及评估脓毒 症可能性的方法和系统。 0005 对病情的早期检测通常考虑到更有效的治疗处理，相应地临床结果也更有利。然 而，在许多情况下，对疾病症状的早期检测由于疾病的复杂性而成问题；因此，在可能诊断 之前疾病可能变成相对晚期。脓毒症代表一种这类的疾病。 0006 脓毒症是存在炎症反应症状时给感染起的名称。将脓毒症定义为牵涉以下两种或 多种全。
13、身炎症特征的感染引发性综合征：发烧或体温过低、白细胞增多或白细胞减少、心动 过速和呼吸急促或每分种换气量超常。脓毒症是由社区获得性感染或医院获得性感染引 起。 0007 脓毒症的起因可为任何来源的感染，包括细菌、病毒和寄生虫来源，或者可由真菌 引起。这种感染可以在身体任何部位发生。患者体内受脓毒症感染最常见的部位是肺部、 肠、尿道和感染的主要血流部位。因为可在许多不同部位，由微生物许多类型的感染引起脓 毒症，所以脓毒症是极具异质性的疾病。 0008 虽然年轻或很老的住院患者和有现有病情的人具有较高风险，但是脓毒症可在任 何年龄侵袭任何人。风险因素包括免疫系统活性过低(例如，化疗期间也可出现或由。
14、旨在 允许器官移植的药品引起；通过外科手术、人工呼吸、遗传倾向或在侵入性手术中，例如液 体供给引起)。 0009 将重度脓毒症定义为伴有急性器官功能障碍的脓毒症，其中因脓毒症死亡的风险 随着严重程度增加而增加。脓毒症是在危重患者中，特别是在非冠心病重症监护室的患者 中死亡的主要原因。 0010 可将脓毒症的病程描述为一系列不同过程。脓毒症开始时，身体反应为炎症扩大、 血液凝固和血块分解受损。 0011 正常情况下，释放出物质，也称为免疫调节剂，以便在自身愈合过程中支持身体抗 感染。与患有脓毒症的人在一起，这种机制破坏并且免疫调节剂导致过度反应。感染增强 了太多这些使血管内膜发炎的调节剂的释放并。
15、且血压凝结过程被激活，这个过程引发了另 一波释放调节剂。 0012 炎症导致刺激血块形成的物质释放。在脓毒症级联反应中，身体分解血块的能力 受抑制。涉及血块形成、炎症控制和凝块分解的物质，称为活化蛋白C，在脓毒症中减少。由 于血块形成且不能分解这些凝块，极微血块开始沉积在重要器官、臂部和腿部中并且限制 血流，导致组织损伤，组织损伤可导致器官衰竭。 0013 通常用临床标准或用来自怀疑有脓毒症的患者的血液的微生物培养物，加上全身 炎症特征的存在诊断脓毒症。通过在实验室培养24-72h后，鉴定来自怀疑有脓毒症的患者 说 明 书CN 104334076 A 2/12页 5 血样中的微生物诊断血流感染。
16、。对于每类感染而言，存在几种不同类型的可引起脓毒症的 微生物。 0014 例如，在美国专利No.8,029,982和7,941,199及美国公布申请No.20110118569、 20030194752和20060246495中找到了早期检测脓毒症的技术。 发明内容 0015 根据本发明一些实施方案的一方面，提供了使用响应于发射给受试者的输出射频 信号从所述受试者接收到的输入射频信号，评估受感染的受试者出现脓毒症的可能性的方 法。所述方法包括：处理所述输入信号以提供经处理的信号，分析所述经处理的信号以确定 所述经处理的信号的特征脉冲形态，并且使用所述特征脉冲形态评估所述受试者出现脓毒 症的可能。
17、性。 0016 根据本发明一些实施方案的一方面，提供了评估受感染的受试者出现脓毒症的可 能性的方法。所述方法包括：向受试者发射输出射频信号，从受试者接收输入射频信号；并 且执行上述方法。 0017 根据本发明的一些实施方案，所述方法进一步包括使用经处理的信号计算血流 量，其中至少部分基于血流量评估可能性。 0018 根据本发明的一些实施方案，确定特征脉冲形态包括提取所述经处理的信号的时 间导数。 0019 根据本发明的一些实施方案，所述方法包括使用经处理的信号计算心室射血时 间，并且提取经处理的信号的时间导数，其中所述确定特征脉冲形态包括计算时间导数和 心室射血时间之间的比值。 0020 根据。
18、本发明的一些实施方案，可能性的评估包括将所述比值与预定阈值做比较， 其中比值高于所述预定阈值表明受试者很可能出现脓毒症。 0021 根据本发明的一些实施方案，所述处理包括获取所述输入信号的绝对分量和相位 分量，并且其中所述分析所述经处理的信号包括单独分析所述相位分量和所述绝对分量的 至少一个。 0022 根据本发明的一些实施方案，所述方法包括基于所述绝对分量识别所述输入信号 中的干扰，并且根据识别的干扰校正所述特征脉冲形态。 0023 根据本发明的一些实施方案，所述方法包括基于所述绝对分量识别所述受试者的 身体运动。 0024 根据本发明的一些实施方案，所述方法包括基于所述绝对分量识别所述受试。
19、者的 肌肉活动。 0025 根据本发明一些实施方案的一方面，提供了一种计算机软件产品。所述产品包括 其中存储了程序指令的计算机可读介质，当用数据处理器读取时，所述指令使所述数据处 理器接收经处理的信号，分析所述经处理的信号以便确定所述经处理的信号的特征脉冲形 态，并且至少部分基于所述特征脉冲形态计算所述受试者出现脓毒症的可能性。 0026 根据本发明一些实施方案的一方面，提供了一种使用响应于发射给受试者的输出 射频信号从所述受试者接收到的输入射频信号，评估受感染的受试者出现脓毒症的可能性 的系统。所述系统包括：信号处理器，配置用于处理所述输入信号以提供经处理的信号；分 说 明 书CN 1043。
20、34076 A 3/12页 6 析器，配置用于分析所述经处理的信号以确定所述经处理的信号的特征脉冲形态；和可能 性计算器，配置用于基于所述特征脉冲形态计算所述受试者出现脓毒症的可能性。 0027 根据本发明一些实施方案的一方面，提供了一种用于评估受感染的受试者出现脓 毒症的可能性的系统。所述系统包括：用于生成输出射频信号的射频发生器；设计用于向 受试者发射所述输出射频信号和感测来自所述受试者的输入射频信号的多个电极；和上述 系统。 0028 根据本发明的一些实施方案，所述系统包括配置用于使用所述经处理的信号计算 血流量的血流量计算器，其中配置所述可能性计算器以至少部分基于所述血流量计算所述 可。
21、能性。 0029 根据本发明的一些实施方案，配置所述分析器用于提取所述经处理的信号的时间 导数。 0030 根据本发明的一些实施方案，配置所述分析器用于使用所述经处理的信号计算心 室射血时间，提取所述经处理的信号的时间导数和计算所述时间导数和所述心室射血时间 之间的比值。 0031 根据本发明的一些实施方案，配置所述可能性计算器以比较所述比值与预定阈 值，其中比值高于所述预定阈值表明受试者很可能出现脓毒症。 0032 根据本发明的一些实施方案，所述阈值从约0.5至约0.8，并且其中用小于0.1的 p值表征所述可能性。 0033 根据本发明的一些实施方案，所述信号处理器包括配置用于将所述输入信号。
22、分成 绝对分量和相位分量的信号分离单元，并且其中配置所述分析器用于单独分析所述相位分 量和所述绝对分量的至少一个。 0034 根据本发明的一些实施方案，配置所述分析器用于基于所述绝对分量识别所述输 入信号中的干扰，并且根据识别的干扰校正所述特征脉冲形态。 0035 根据本发明的一些实施方案，配置所述分析器用于基于所述绝对分量识别所述受 试者的身体运动。 0036 根据本发明的一些实施方案，配置所述分析器用于基于所述绝对分量识别所述受 试者的肌肉活动。 0037 除非另有定义，本文使用的所有技术和/或科学术语具有与本发明所属领域中普 通技术人员通常所理解的相同含义。虽然在本发明实施方案的实践或试。
23、验中可使用与本文 所述相似或等效的方法和材料，但是下面描述了示例性方法和/或材料。如有冲突，以专利 说明书，包括定义为准。另外，所述材料、方法和实例仅为说明性而非旨在必要地限制。 0038 本发明实施方案的方法和/或系统的实现可包括手动、自动或组合进行或完成选 定任务。而且，根据本发明方法和/或系统实施方案的实际仪器和设备，可通过硬件、软件 或固件或其组合使用操作系统实现选定的几项任务。 0039 例如，根据本发明实施方案进行选定任务的硬件可作为芯片或电路实现。作为软 件，根据本发明实施方案的选定任务可作为由计算机使用任何适合操作系统执行的多个软 件指令实现。在本发明的示例性实施方案中，用数据。
24、处理器，例如用于执行多个指令的计算 平台进行根据如本文所述方法和/或系统的示例性实施方案的一项或多项任务。任选地， 所述数据处理器包括用于存储指令和/或数据的易失性存储器和/或非易失性存储器，例 说 明 书CN 104334076 A 4/12页 7 如用于存储指令和/或数据的磁性硬盘和/或可移动介质。任选地，还提供了网络连接。还 任选提供了显示器和/或用户输入设备，例如键盘或鼠标。 附图说明 0040 本文仅以举例的方式，根据附图描述了本发明的一些实施方案。现详细地就附图 而言，强调示出的细节是举例而言并且是为了说明性讨论本发明的实施方案。就这一点而 言，对附图做的描述使得可如何实践本发明的。
25、实施方案对本领域技术人员而言显而易见。 0041 图中： 0042 图1为适合根据本发明的一些实施方案，评估受感染的受试者出现脓毒症的可能 性的方法的流程图； 0043 图2为适合根据本发明的一些实施方案，评估受感染的受试者出现脓毒症的可能 性更详细的方法的流程图； 0044 图3A-B示出了根据本发明的实施方案，采用的动态变化频率限度的代表性实例； 0045 图3C示出了根据本发明的实施方案，采用的动态变化频带的代表性实例； 0046 图4为根据本发明各个示例性实施方案，从滤过信号的导数提取心室射血时间的 程序的示意图； 0047 图5为根据本发明的一些实施方案，评估受感染的受试者出现脓毒症。
26、的可能性的 系统的示意图； 0048 图6为在根据本发明的一些实施方案进行的实验中获得的接收器操作特征(ROC) 曲线。 具体实施方式 0049 本发明在其一些实施方案中，涉及医学应用，并且更特别但不完全涉及评估脓毒 症可能性的方法和系统。 0050 在详细解释本发明的至少一个实施方案之前，应理解本发明在其应用方面不一定 限于以下描述中提出和/或在附图和/或实施例中说明的组件和/或方法的构造和排列详 情。本发明能够以各种方式实践或实施其他实施方案。 0051 实现根据本发明实施方案所述的方法的计算机程序通常可于分布介质上分发给 用户，例如但不限于软盘、CD-ROM和闪存卡。可从分布介质，将计算。
27、机程序拷贝到硬盘或类 似中间存储介质上。可通过将计算机指令从其分布介质或其中间存储介质加载到计算机的 执行存储器中，配置计算机以根据本发明的方法行动，运行所述计算机程序。所有这些操作 均为计算机系统领域的技术人员所熟知。 0052 本实施方案的方法、系统和计算机软件产品用于评估受感染的受试者出现脓毒症 的可能性。所述评估可包括关于受试者对脓毒症易感性的评估(例如，预测受试者将来很 可能出现脓毒症)。所述评估还可包括受试者已经患脓毒症的评估。 0053 可以二进制方式或以任何其他离散或连续方式提供所述评估。例如，以二进制方 式定义所述评估时(即，只有两个不同的可能性水平)，受试者出现脓毒症的可能。
28、性可为 “低”和“高”，其中“低”意味着受试者不大可能出现脓毒症，而“高”意味着受试者很可能出 现脓毒症。正如本领域的普通技术人员将认识到那样，“低”和“高”可分别用数字，例如“0” 说 明 书CN 104334076 A 5/12页 8 和“1”表示。或者，可定义两个以上不同的可能性水平并且分配离散值或数值。可能性的 数值可以是(例如)统计测量，例如统计显著性，如本领域所知，统计显著性以p值表示。 0054 本发明人发现，可通过确定指示受试者器官阻抗的信号特征脉冲形态评估受试者 出现脓毒症的可能性。所述器官优选为受试者的胸部，但是并未将其他器官，例如但不限于 臀部、大腿、颈部、头部、臂部、前。
29、臂、腹部、臀肌、腿和脚排除在本发明范围之外。 0055 现参阅附图，图1为适合根据本发明各示例性些实施方案，评估受感染的受试者 出现脓毒症的可能性的方法的流程图。 0056 应理解，除非另有定义，下文描述的方法步骤可同时或依次按许多执行组合或顺 序执行。具体而言，不得将流程图的排序视为限制性。例如，可按不同顺序(例如，倒序)或 大体上同时执行在以下描述或流程图中按特定顺序出现的两个或更多个方法步骤。另外， 下面描述的几个方法步骤可任选并且可能不执行。 0057 所述方法对使用响应于发射给受试者的输出射频信号从所述受试者接收到的输 入射频信号，评估所述可能性特别有用，其中所述输入射频信号指示受试。
30、者器官的阻抗。 0058 所述方法从10开始，继续到处理输入信号的11并继续到分析经处理的信号以确 定经处理的信号的特征脉冲形态的12。所述方法继续到使用特征脉冲形态评估受试者出现 脓毒症的可能性的13。 0059 所述方法在14结束。 0060 在图2的流程图中说明了根据本发明的一些实施方案，监测脓毒症的更详细的方 法。 0061 所述方法从20开始并任选继续到向受试者发射输出信号的21和响应于输出信号 从受试者接收输入信号的24。例如，可用响应于周期控制输入信号产生周期高频电流输出 的射频发生器产生输出信号。可经由如本领域已知用于携带来自射频发生器的电流输出的 电极排列向受试者发射电流输出。
31、。所述电极可与受试者身体部位连接，例如心脏上下方。 0062 射频发生器产生的电流流过胸部并由于身体阻抗引起压降。输入射频信号通常但 非强制性涉及受试者器官的阻抗或阻抗分量，例如电抗。 0063 如本文所使用，“电抗”指阻抗的虚部。从总阻抗提取虚部的技术在本领域中已知。 通常，这种提取在硬件水平进行，但是并未将软件水平的算法的使用排除在本发明范围之 外。 0064 所述方法任选且优选进行到从信号提取相位分量和/或绝对分量的23。可单独， 即经由将输入信号分成绝对分量和相位分量的不同电路通道，获得绝对分量和相位分量。 这样使所述方法在需要时独立处理这些分量的每一个。 0065 在任何指定情况下，。
32、可在数学上将任何电信号描述为复数。 0066 如本文所使用，术语“绝对分量”指该复数的绝对值，即在复平面上描述复数的向 量的长度，并且术语“相位分量”指复平面上向量和实轴之间的角度。 0067 形式上，将复数表示为A+jB，其中A和B表示实数而j为满足j 2 -1的纯虚数， 由给出输入信号的绝对分量，并且由arctan(B/A)给出相位分量。 0068 在本发明各示例性实施方案中，用模拟处理部件将输入信号分成绝对分量和相位 分量。例如，可用可体现为电路的信封识别器从输入信号中分离出绝对分量。可用配置用 于将输入信号与表示发射给受试者的射频信号的信号混合并且过滤掉一部分混合信号的 说 明 书CN。
33、 104334076 A 6/12页 9 混频电路从输入信号中分离出相位分量。下文描述了根据本发明的一些实施方案，将输入 信号分成其分量更详细的技术。 0069 本发明人发现，对于直接或间接与血流量相关的任何数量而言，可从相位分量和 绝对分量得到不同类型的信号。更具体地说，在本发明人进行的实验中，发现除非呼气末正 压(PEEP)人为突然增加(例如，高于10cmH 2 O)，则与输入信号的绝对分量相比，输入信号 的相位分量较少受突然血液动力学变化影响。因此本发明人已经发明了一种技术，其中以 使得相位分量提供指示各数量基线的信息，而绝对分量或相位分量与绝对分量的组合(例 如，线性组合)提供指示相对。
34、于基线变化的信息的方式，将从相位分量提取的信息与从绝 对分量提取的信息组合。因此，由信号的相位分量提供与相对较长时间间隔(例如，几十分 钟至几小时级)有关的信息，并且由信号的绝对分量或两种分量的组合提供与相对较短时 间间隔(例如，几秒至几分钟级，并且更优选小于一分钟)有关的信息。这两类信息的组合 提供了准确以及响应性诊断。 0070 本文将有关在小于10s或小于5s或小于2s或小于1s的时窗内改变量为至少30 的数量的诊断称为“实时诊断”。 0071 在本发明的一些实施方案中，所述方法继续到应用动态自适应滤波器的24。所述 滤波器可应用于在22获得的输入信号或在23获得的任何分量。优选地，至少。
35、将所述滤波 器应用于相位分量。在本发明的一些实施方案中，将所述滤波器单独应用于相位分量和绝 对分量。优选使用数字滤波器并响应于受试者的生理情况进行过滤。例如，可通过采用国 际专利公布No.2009/022330中描述的过滤技术，单独对相位分量和绝对分量进行过滤，所 述专利内容特此以引用的方式并入。 0072 通常，动态可变滤波器根据响应于受试者生理情况的变化动态适应的频带过滤数 据。本发明的发明人发现，频带对受试者生理情况的动态适应可显著减少无关信号对测量 性能的影响。 0073 因此，在本实施方案中，操作24包括首先确定受试者生理情况，然后基于受试者 生理情况选择频带，之后根据频带过滤输入信。
36、号的过程。频带响应于生理情况的变化动态 适应。 0074 生理情况优选但非强制性为受试者的心率。可视情况，经由呈模拟或数字形式的 适合数据收集单元收集有关生理情况的数据。例如，生理情况可为心率，例如可通过分析 ECG信号等测定心率。 0075 虽然以下特别侧重于为心率的生理情况描述了实施方案，但是应理解更详细地提 到心率不得解释为以任何方式限制本发明的范围。例如，在本发明的示例性实施方案中，生 理情况为受试者的换气率、特定肌单位的重复率和/或动作电位感测肌电图的一个或多个 特征。 0076 频带对生理情况的适应可根据本领域已知的任何适应方案。例如，频带的一个或 多个参数(例如，下限、上限、带宽。
37、、中心频率)可为表征生理情况的参数的线性函数。例如， 这种参数可为每分钟心搏次数。 0077 图3A和3B中说明了根据本发明的一些实施方案，单独用于相位分量和绝对分量 的动态变化频率限度的代表性实例。图3A和3B中示出了频率限度(图3A中的上限和图 3B中的下限)对受试者心率的函数相关性。如图3A所示，频带的上限呈线性变化，以致在 说 明 书CN 104334076 A 7/12页 10 每分钟搏动约60次(bpm)的心率下，上限为约6Hz，并且在约180bpm的心率下，上限为约 9Hz。如图3B所示，带的下限呈线性变化，以致在约60次的心率下，下限为约0.9Hz并且在 约180bpm的心率下。
38、，下限为约2.7Hz。 0078 如本文所使用，术语“约”或“近似”指10。 0079 在本发明的一些实施方案中，上限近似等于定义为F U (HR)6+1.5(HR/60)-1 Hz的函数F U (HR)，其中HR是单位为bpm的受试者心率。在一些实施方案中，上限始终等于 F U (HR)，而在其他实施方案中，使用迭代法设置上限。 0080 在本发明的一些实施方案中，下限近似等于定义为F L (HR)0.9(HR/60)Hz的 函数F L (HR)。在一些实施方案中，下限始终等于F L (HR)，而在其他实施方案中，使用迭代法 设置下限。 0081 下文提供了适合本发明一些实施方案的迭代法的代。
39、表性实例。 0082 图3C中说明了根据本发明的一些实施方案，特征在于动态变化频率上限和动态 变化频率下限的动态变化带通滤波器(BPF)。正如所示，每个心率均与由下限和上限定义 的频带相关。例如，对于60bpm的心率而言，图3C描绘了其中下限为约0.9Hz而上限为约 6Hz的BPF。 0083 应理解，上面提供的值和图3A-C中说明的函数关系为示例性实施方案而不得视 为以任何方式限制本发明的范围。在其他示例性实施方案中，频带和生理情况之间的函数 关系可具有不同的斜率和/或偏移量，或它们可为非线性。 0084 以下是对根据本发明的一些实施方案，测定过滤相位分量并单独过滤绝对分量的 带通滤波器频带。
40、的迭代法的描述。在一些实施方案中，所述迭代法可基于由各滤过分量提 取或计算的生理参数值与由参考信号(例如，ECG信号)提取或计算的生理参数值之间的 比较。 0085 术语“生理参数”指可测量或可计算并且表示生理活动，特别但不一定表示心脏活 动的任何可变参数。在本发明各示例性实施方案中，生理参数不同于心率本身。生理参数 可为时间相关参数、振幅相关参数或其组合。 0086 通常，滤波器信号和参考信号依据振幅表示为时间的函数。因此，通常使用信号的 横坐标值计算时间相关参数并且通常使用信号的纵坐标值值计算振幅相关参数。 0087 适合本实施方案的时间相关生理参数的代表包括但不限于心脏收缩时间、心脏舒 。
41、张时间、射血前期和射血时间。适合本实施方案的振幅相关生理参数的代表性实例包括但 不限于单次搏动期间零以上的最大振幅、单次搏动期间的最大峰-峰振幅和单次搏动期间 的RMS水平。还考虑到了各种斜率参数，例如但不限于信号上两点之间的平均斜率。 0088 在本发明各示例性实施方案中，生理参数为心室射血时间(VET)。 0089 虽然下面特别侧重于作为生理参数的VET描述了实施方案，但是应理解更详细地 提到VET不得解释为以任何方式限制本发明的范围。 0090 本发明发现可从介于F L (HR)和5.5Hz之间的频率范围获得特定受试者的大量生 物信息，其中HR为受试者的心率。本发明进一步发现，对于一些医。
42、疗状况而言，一些信息可 存在于5.5Hz和F U (HR)之间。 0091 在提取或计算同一生理参数的两种不同技术之间做比较的优点在于，允许大体上 优化带通滤波器的频率上限。在本发明各示例性实施方案中，在所述迭代法的每一次迭代 说 明 书CN 104334076 A 10 8/12页 11 中，重复比较。如果比较满足预定标准，则通过计算上限的低阈值和上限的高阈值之间的平 均数更新频率上限。频率下限可为恒定限度，例如从约0.9Hz至约2.7Hz的恒定频率，或其 可为动态性，例如F L (HR)，HR是各次迭代之前或期间受试者的心率。 0092 可按一种以上的方式设置上限的低阈值和高阈值。在一些实。
43、施方案中，低阈值和 高阈值预定(即它们在迭代法之前先验确定)，在一些实施方案中，阈值在迭代法的上一次 迭代中设置，在一些实施方案中其中一个阈值预定而另一个阈值在迭代法的上一次迭代中 设置。无论如何，首次迭代基于在迭代法之前先验确定的两个阈值。本发明的发明人发现， 至少最初(即，在首次迭代时)，第一阈值可为约F U (40)，其在本发明各示例性实施方案中 为约5.5Hz，并且第二阈值可为F U (HR)的计算值，HR是各次迭代之前或期间受试者的心率。 0093 迭代期间使用的预定标准可为，例如，两次计算结果相似(例如，在彼此约40或 30或25内)。预定标准也可涉及两次计算之间差异的指示。广义地。
44、说，对于时间相关 参数而言，如果基于参考信号计算的参数值高于基于滤过信号计算的参数值，则更新上限， 而对于振幅相关参数而言，如果基于参考信号计算的参数值低于基于滤过信号计算的参数 值，则更新上限。对于斜率相关参数而言，如果基于参考信号计算的参数值高于基于滤过信 号计算的参数值，通常则更新上限。 0094 以上标准的布尔组合(Boolean combination)也可用作标准。例如，可采用AND 布尔组合，在这种情况下，如果两次计算结果相似并且根据滤过信号的计算指示生理情况 异常，而根据参考信号的计算指示生理情况正常，则可更新频率上限。 0095 在美国专利公布No.WO2010/032252。
45、中描述了用于选择频率上限，适合本发明一 些实施方案的迭代法，所述专利的内容特此以引用的方式并入。 0096 所述方法可任选进行到由一个或多个提取分量测定血流量的24。在本发明的一 些实施方案中，基于相位分量测定受试者的基线血流量，并且在本发明的一些实施方案中， 基于绝对分量测定血流量的瞬时变化。优选用数字处理单元，例如配置用于进行测定的电 路进行血流量的测定。所述方法也可采用数字处理单元，例如通用计算机或专用电路，以计 算一个或多个血流量或血容量相关数量，例如但不限于，每搏量(SV)、心输出量(CO)、心室 射血时间(VET)、心脏指数(CI)、胸腔液体含量(TFC)、总外周阻力指数(TPRI。
46、)及其任何组 合。 0097 例如，可从信号的脉冲形态提取VET。在本发明一些实施方案中，在脉冲上识别过 渡点并且将两个这样的点之间的时间间隔定义为VET。图4中说明了例示程序，其根据时间 说明了具血液动力学阻抗Z的单次搏动的典型形态及其一阶导数dZ/dt。正如所示，在搏动 中dZ/dt有两个零点O 1 和O 2 ，零点之间为局部最大值点M 1 而第二个零点之后为局部最小值 点M 2 。在本发明的一些实施方案中，将VET定义为第一个零点O 1 与第二个零点O 2 后第一最 小值M 2 之间的时间间隔(横坐标值之差)。 0098 其他实例包括每搏量SV和心输出量CO。可使用关系式计算 基线SV，。
47、其中为相位分量(例如，输入信号相对于输出信号的相移)，“const.”是例如 可使用校准曲线找到的常数并且T是可从信号提取的时间间隔。在本发明的一些实施方案 中，时间间隔为VET。可使用关系式计算心输出量CO，其中HR是 受试者的心率(例如，单位为每分钟搏动次数)，并且“const”和T如上文所进一步详述。 说 明 书CN 104334076 A 11 9/12页 12 0099 如本领域已知，可从信号或其分量提取另外的血流量或血容量相关数量(见，例 如国际专利公布No.WO2010/032252)。 0100 血流量或血容量相关数量表示信号的形态。因此可根据本发明的一些实施方案使 用这些数量。
48、计算受试者出现脓毒症的可能性。 0101 在本发明各示例性实施方案中，所述方法继续到由脉冲形态提取脓毒症指标的26 和基于脓毒症指标评估所述可能性的27。例如，可通过取阈值进行所述评估，其中将由脉冲 形态获得的脓毒症指标与可作为标准用于评估受试者是否可能出现脓毒症的预定阈值比 较。 0102 在本发明的一些实施方案中，脓毒症指标是经处理的信号的时间导数与心室射血 时间之间的比值。用于计算时间导数和VET的经处理的信号可为阻抗或电抗或其任何分量 (例如，相位分量、绝对分量)，任选如上文所进一步详述的动态可变滤波器的以下应用。 0103 不希望受任何特定理论约束，本发明人鉴定该比值反映了每分钟射血。
49、的相对收缩 性行为。因此，该比值还反映了对后负载压力的心脏作功。在高动力性心脏功能，例如脓毒 性休克和肝功能衰竭或硬变的情况下，在对低后负载相对增强的收缩力中，心脏收缩。这导 致所述比值的值较高。因此，可根据本发明的一些实施方案将这种比值用于评估受试者出 现脓毒症的可能性。本发明人进行了实验并且揭示该比值可作为鉴别因子用于筛选脓毒性 和非脓毒性受试者。对于脓毒性受试者而言，发现该比值通常较高，其中对于非脓毒性受试 者而言，该比值通常较低。 0104 将以上比值用作脓毒症指标时，任选且优选将所述比值与预定阈值做比较，其中 比值高于预定阈值表明受试者很可能出现脓毒症，比值低于预定阈值表明受试者不大可能 出现脓毒症。预定阈值的典型值从约0.5至约0.8，或从约0.6至约0.8，例如约0.7。本发 明人发现，使用这样的阈值，用小于0.1，例如0.0。