《3612，2二氟苯并D1，3二氧杂环戊烯5基环丙烷甲酰胺基3甲基吡啶2基苯甲酸的固体形式.pdf》由会员分享，可在线阅读，更多相关《3612，2二氟苯并D1，3二氧杂环戊烯5基环丙烷甲酰胺基3甲基吡啶2基苯甲酸的固体形式.pdf（60页完整版）》请在专利查询网上搜索。
1、(10)申请公布号 CN 102933206 A (43)申请公布日 2013.02.13 C N 1 0 2 9 3 3 2 0 6 A *CN102933206A* (21)申请号 201180028291.X (22)申请日 2011.04.07 61/321729 2010.04.07 US A61K 9/16(2006.01) A61K 9/20(2006.01) A61K 9/28(2006.01) C07D 213/75(2006.01) C07D 405/12(2006.01) C07D 405/14(2006.01) (71)申请人弗特克斯药品有限公司 地址美国马萨诸塞州 (。
2、72)发明人 A.克沙瓦什霍克里 B.张 M.克拉维奇 (74)专利代理机构中国专利代理(香港)有限公 司 72001 代理人徐晶 李炳爱 (54) 发明名称 3-(6-(1-(2，2-二氟苯并d1，3二氧杂 环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)-3-甲基吡 啶-2-基)苯甲酸的固体形式 (57) 摘要 本发明涉及一种基本为固体形式的 3-(6-(1-(2,2-二氟苯并d1,3二氧杂环 戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)-3-甲基吡 啶-2-基)苯甲酸(化合物1，A型溶剂化物和化 合物1，A型HCl盐)、制备这些形式的方法、其药 用组合物和采用其的治疗方法。 (30)优先权数据 (85)PCT申请进入。
3、国家阶段日 2012.12.07 (86)PCT申请的申请数据 PCT/US2011/031588 2011.04.07 (87)PCT申请的公布数据 WO2011/127290 EN 2011.10.13 (51)Int.Cl. 权利要求书4页 说明书33页 附图22页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书 4 页 说明书 33 页 附图 22 页 1/4页 2 1.一种3-(6-(1-(2,2-二氟苯并d1,3二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺 基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸(化合物1)的固体形式，其特征在于其作为化合物1的 A型溶剂化物或者化合物1的。
4、A型HCl盐存在。 2.权利要求1的化合物1的A型溶剂化物，其中化合物1的A型溶剂化物的特征在于 化合物1的晶格，其包含很多为空的或者至少部分被溶剂化物占据的重复的空穴。 3.权利要求1的化合物1的A型溶剂化物，其中化合物1的A型溶剂化物的特征在于 化合物1的晶格，其包含很多重复的空穴，其中多数空穴是空的。 4.权利要求1、2或3的化合物1的A型溶剂化物，其特征在于在采用Cu-Ka辐射获得 的X-射线粉末衍射图中，在21.5-21.9度、8.8-9.2度和10.8-11.2度处的一或多个峰。 5.权利要求1、2或3的化合物1的A型溶剂化物，其特征在于在采用Cu-Ka辐射获 得的X-射线粉末衍射。
5、图中，在21.5-21.9度、8.8-9.2度、10.8-11.2度、18.0-18.4度和 22.9-23.3度处的一或多个峰。 6.权利要求1、2或3的化合物1的A型溶剂化物，其特征在于在21.70、8.98、11.04、 18.16和23.06度处的一或多个峰。 7.权利要求1、2或3的化合物1的A型溶剂化物，其特征在于在21.5-21.9度处的一 个峰。 8.权利要求1、2或3的化合物1的A型溶剂化物，其特征在于在21.70度处的一个峰。 9.权利要求6-8中任一项的化合物1的A型溶剂化物，其特征还在于在8.8-9.2度处 的一个峰。 10.权利要求6-9中任一项的化合物1的A型溶剂化。
6、物，其特征还在于在8.98度处的 一个峰。 11.权利要求6-10中任一项的化合物1的A型溶剂化物，其特征还在于在10.8-11.2 度处的一个峰。 12.权利要求6-11中任一项的化合物1的A型溶剂化物，其特征还在于在11.04度处 的一个峰。 13.权利要求6-12中任一项的化合物1的A型溶剂化物，其特征还在于在18.0-18.4 度处的一个峰。 14.权利要求6-13中任一项的化合物1的A型溶剂化物，其特征还在于在18.16度处 的一个峰。 15.权利要求6-14中任一项的化合物1的A型溶剂化物，其特征还在于在22.9-23.3 度处的一个峰。 16.权利要求6-15中任一项的化合物1的。
7、A型溶剂化物，其特征还在于在23.06度处 的一个峰。 17.权利要求2的化合物1的A型溶剂化物，其中所述化合物1的A型溶剂化物特征在 于其衍射图与图1的衍射图基本类似。 18.权利要求2的化合物1的A型溶剂化物，其中所述溶剂化物选自其体积足以适于所 述多个的重复空穴的有机溶剂化物。 19.权利要求18的化合物1的A型溶剂化物，其中所述溶剂化物选自甲醇、乙醇、丙酮、 异丙醇、乙腈、四氢呋喃、乙酸甲酯、2-丁酮、甲酸乙酯、乙酸乙酯和2-甲基四氢呋喃。 权 利 要 求 书CN 102933206 A 2/4页 3 20.权利要求18的化合物1的A型溶剂化物，其中所述化合物1的A型溶剂化物包含 根据。
8、TGA测定的1 -10 wt.%溶剂化物。 21.权利要求20的化合物1的A型溶剂化物，其中所述化合物1的A型溶剂化物包含 根据TGA测定的2 -5 wt.%溶剂化物。 22.权利要求2的化合物1的A型溶剂化物，其中熔点为185-190。 23.权利要求2的化合物1的A型溶剂化物，其具有P2 1 /n空间群和下列晶胞大小： a = 16.5235 (10) = 90 b = 12.7425 (8) = 103.736 (4) c = 20.5512 (13) = 90。 24.权利要求1的化合物1的A型HCl盐，其特征在于在采用Cu-Ka辐射获得的X-射 线粉末衍射图中，在8.8-9.2度、1。
9、7.3-17.7度和18.2-18.6度处的一或多个峰。 25.权利要求1的化合物1的A型HCl盐，其特征在于在采用Cu-Ka辐射获得的X-射 线粉末衍射图中，在8.8-9.2度、17.3-17.7度、18.2-18.6度、10.1-10.5度和15.8-16.2度 处的一或多个峰。 26.权利要求1的化合物1的A型HCl盐，其特征在于在8.96、17.51和18.45度处的 一或多个峰。 27.权利要求1的化合物1的A型HCl盐，其特征在于在8.96、17.51、18.45、10.33和 16.01度处的一或多个峰。 28.权利要求1的化合物1的A型HCl盐，其特征在于在8.8-9.2度处的。
10、一个峰。 29.权利要求1的化合物1的A型HCl盐，其特征在于在8.96度处的一个峰。 30.权利要求28或29的化合物1的A型HCl盐，其特征还在于在18.2-18.6度处的一 个峰。 31.权利要求28-30中任一项的化合物1的A型HCl盐，其特征还在于在18.45度处的 一个峰。 32.权利要求28-31中任一项的化合物1的A型HCl盐，其特征还在于在10.1-10.5度 处的一个峰。 33.权利要求28-32中任一项的化合物1的A型HCl盐，其特征还在于在10.3度处的 一个峰。 34.权利要求28-33中任一项的化合物1的A型HCl盐，其特征还在于在15.8-16.2度 处的一个峰。。
11、 35.权利要求28-34中任一项的化合物1的A型HCl盐，其特征还在于在16.01度处的 一个峰。 36.权利要求1的化合物1的A型HCl盐，其特征在于其衍射图与图21的衍射图基本 类似。 37.权利要求1的化合物1的A型HCl盐，其特征在于图19中所示的二聚体。 38.权利要求1的化合物1的A型HCl盐，其特征在于图20中所示的堆积图。 39.权利要求1的化合物1的A型HCl盐，其具有P - 1空间群和下列晶胞大小：a = 10.2702 (2) ，b = 10.8782 (2) ，c = 12.4821 (3) ， = 67.0270 (10)， = 66.1810 (10)和 = 72。
12、.4760 (10)。 权 利 要 求 书CN 102933206 A 3/4页 4 40.权利要求1的化合物1的A型溶剂化物或者化合物1的A型HCl盐，其中化合物1 的A型溶剂化物或者化合物1的A型HCl盐具有0.1微米-50微米的粒度。 41.权利要求1的化合物1的A型溶剂化物或者化合物1的A型HCl盐，其中化合物1 的A型溶剂化物或者化合物1的A型HCl盐具有0.1微米-20微米的粒度。 42.权利要求1的化合物1的A型溶剂化物或者化合物1的A型HCl盐，其中化合物1 的A型溶剂化物或者化合物1的A型HCl盐具有0.1微米-10微米的粒度。 43.权利要求1的化合物1的A型溶剂化物或者化。
13、合物1的A型HCl盐，其中化合物1 的A型溶剂化物或者化合物1的A型HCl盐具有1.0微米-5微米的粒度。 44.权利要求1的化合物1的A型溶剂化物或者化合物1的A型HCl盐，其中化合物1 的A型溶剂化物或者化合物1的A型HCl盐具有2.0微米的粒度D50。 45.一种药用组合物，其包含权利要求1的化合物1的A型溶剂化物或者化合物1的A 型HCl盐和药学上可接受的载体。 46.权利要求40的药用组合物，其还包含另外的治疗剂。 47.一种在哺乳动物中治疗CFTR介导的疾病的方法，其包括给予所述哺乳动物有效量 的权利要求1的化合物1的A型溶剂化物或者化合物1的A型HCl盐。 48.权利要求的47方。
14、法，其中所述CFTR介导的疾病选自：囊性纤维化、哮喘、吸烟诱发 的COPD、慢性支气管炎、鼻窦炎、便秘、胰腺炎、胰功能不全、先天性双侧缺乏输精管引起的 男性不育症(CBAVD)、轻度肺病、特发性胰腺炎、变应性支气管肺曲霉病(ABPA)、肝疾病、遗 传性肺气肿、遗传性血色沉着病、凝血纤维蛋白溶解缺陷、C蛋白缺乏症、1型遗传性血管性 水肿、脂质处理缺陷症、家族性高胆固醇血症、1型乳糜微粒血症、无脂蛋白血症、溶酶体 贮积病、I-细胞病/假性赫尔勒病、粘多糖贮积症、Sandhof病/黑蒙性痴呆、克里格勒-纳 贾尔II型综合征、多发性内分泌病/高胰岛素血症、糖尿病、拉伦侏儒症、髓过氧化酶缺乏 症、原发性。
15、甲状旁腺功能减退、黑素瘤、1型糖酵解CDG、先天性甲状腺机能亢进、成骨不全 症、遗传性低纤维蛋白原血症、ACT缺乏症、尿崩症(DI)、神经性DI、肾性DI、夏-马-图三氏 综合征、佩-梅氏病、神经变性疾病、阿尔兹海默氏病、帕金森氏病、肌萎缩性脊髓侧索硬化 症、进行性核上性麻痹、皮克氏病、几种多聚谷氨酰胺神经障碍、亨廷顿氏病、I型脊髓小脑 性共济失调、脊髓和延髓肌肉萎缩、齿状核红核苍白球路易斯体萎缩、强直性肌营养不良、 海绵状脑病、由于朊蛋白加工缺陷引起的遗传性克雅氏病、法布里病、斯脱斯勒-史茵克综 合征、COPD、干眼病、斯耶格伦氏病、骨质疏松症、骨质减少、戈汉综合征、氯离子通道病、先 天性肌。
16、强直症(汤姆孙和贝克尔型)、III型巴特氏综合征、Dent氏病、惊跳症、癫痫、惊跳 症、溶酶体贮积病、Angelman综合征、原发性纤毛运动障碍(PCD)、纤毛结构和/或功能遗传 性疾病、伴随内脏逆位的PCD、不伴随内脏逆位的PCD或纤毛发育不全。 49.权利要求48的方法，其中所述CFTR介导的疾病是囊性纤维化、肺气肿、COPD、干眼 病或骨质疏松症。 50.权利要求48的方法，其中所述CFTR介导的疾病是囊性纤维化。 51.权利要求48-50中任一项的方法，其中所述患者具有带有 F508突变的囊性纤维 化跨膜受体(CFTR)。 52.权利要求48-50中任一项的方法，其中所述患者具有带有R。
17、117H突变的囊性纤维化 跨膜受体(CFTR)。 权 利 要 求 书CN 102933206 A 4/4页 5 53.权利要求48-50中任一项的方法，其中所述患者具有带有G551D突变的囊性纤维化 跨膜受体(CFTR)。 54.权利要求48-50中任一项的方法，其中该方法包括给予另外的治疗剂。 55.一种药剂盒，其包含权利要求1的化合物1的A型溶剂化物或者化合物1的A型 HCl盐和其使用说明书。 权 利 要 求 书CN 102933206 A 1/33页 6 3-(6-(1-(2， 2- 二氟苯并 d1， 3 二氧杂环戊烯 -5- 基 ) 环丙烷甲酰胺基 )-3-甲基吡啶 -2-基 )苯甲酸。
18、的固体形式 相关申请的交叉参考 0001 本申请依据35U.S.C.119，要求2010年4月7日提交的题为“固体形式的 3-(6-(1-(2，2-二氟苯并d1，3二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)-3-甲基吡 啶-2-基)苯甲酸”的美国临时申请序列号为61/321,729的优先权的权益，该申请的全部 内容结合到本文作为参考。 发明技术领域 0002 本发明涉及固态形式，例如晶体形式的化合物3-(6-(1-(2，2-二氟苯并d1，3 二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸、其药用组合物和其 使用方法。 发明背景 0003 CFTR为在多种细胞类型，包括吸收和分。
19、泌上皮细胞表达的cAMP/ATP-介导的阴离 子通道，在这里所述通道调节跨膜的阴离子通量以及其它离子通道和蛋白质的活性。在上 皮细胞中，CFTR的正常运作对于保持电解质在整个身体包括在呼吸和消化组织的运输至 关重要。CFTR由约1480个氨基酸组成，其编码由串联重复的跨膜结构域组成的蛋白质，每 一个跨膜结构域含有6个跨膜螺旋和核苷酸结合域。两个跨膜结构域由大的极性调节性 (R)-结构域连接，后者具有多个调节通道活性和细胞运输的磷酸化位点。 0004 编码CFTR的基因已被鉴定和测序(参见Gregory，R.J.et al.(1990)Nature 347： 382-386；Rich，D.P.e。
20、t al.(1990)Nature 347：358-362)，(Riordan，J.R.et al.(1989) Science 245：1066-1073)。该基因的缺陷引起CFTR突变，导致囊性纤维化(CF)，后 者为人类中最常见的致命的遗传性疾病。在美国，囊性纤维化影响每约二千五百个婴儿中 的一个。在一般的美国人口中，高达1000万人带有单拷贝的缺陷基因而没有明显的不良影 响。相比之下，带有双拷贝的CF相关基因的个体遭受CF的衰弱和致命影响，包括慢性肺病。 0005 在患有囊性纤维化的患者，在呼吸道上皮细胞内源性表达的CFTR的突变导致顶 端阴离子分泌减少，造成离子和流体输送不平衡。所生。
21、成的阴离子运输减少有助于增强肺 部的粘液积聚和伴随的微生物感染，这最终导致CF患者死亡。除了呼吸道疾病以外，CF患 者通常患有胃肠道问题和胰腺功能不全，如果不及时治疗将导致死亡。另外，大多数患有囊 性纤维化的男性不能生育并且在患有囊性纤维化的女性当中生育率下降。与双拷贝CF相 关基因的严重影响形成对照，带有单拷贝的CF相关基因的个体呈现对霍乱和对由于腹泻 造成的脱水的耐受性增加-这也许可以解释在人口中存在相对高频率的CF基因。 0006 对CF染色体的CFTR基因的序列分析揭示了许多引起疾病的突变(Cutting， G.R.，et al.(1990)Nature 346：366-369；Dea。
22、n，M.，et al.(1990)Cell 61：863：870；and Kerem，B-S.，et al.(1989)Science 245：1073-1080；Kerem，B-S et al.(1990)Proc.Natl. Acad.Sci.USA 87：8447-8451)。迄今为止，已在CF基因中鉴别出超过1000种引起疾病的突 变(http:/www.genet.sickkids.on.ca/cftr/last visited April 4，2011)。最普遍的突 变是CFTR氨基酸序列的第508位的苯丙氨酸的缺失，一般称之为F508-CFTR。这种突变出 说 明 书CN 102。
23、933206 A 2/33页 7 现在约70的囊性纤维化患者中并且与严重的疾病相关(http:/www.genet.sickkids. on.ca/cftr/last visited April 4，2011)。 0007 F508-CFTR的508残基缺失阻止初生蛋白的正确折叠。这导致突变蛋白不能离 开ER和通过质膜。结果，存在于膜上的通道数目远少于在表达野生型CFTR的细胞观察到 的。除了通量受损，突变还导致通道门控缺陷。膜上的通道数目减少和门控缺陷一同导致阴 离子跨上皮细胞运输减少，造成离子和流体输送缺陷。(Quinton，P.M.(1990)，FASEB J.4： 2709-2727)。
24、。然而研究显示，膜上的F508-CFTR数目减少为功能性的，尽管少于野生型 CFTR。(Dalemans et al.(1991)，Nature Lond.354：526-528；Denning et al.，在上；Pasyk and Foskett(1995)，J.Cell.Biochem.270：12347-50)。除了F508-CFTR，造成通量、合成 和/或通道门控缺陷的CFTR的其它致病突变可被上-或下调，以改变阴离子分泌和修改疾 病进展和/或严重性。 0008 虽然CFTR也运送多种分子，但是很显然阴离子的运送代表运输离子和水通过上 皮细胞的重要机制中的一个要素。其它要素包括上皮细。
25、胞的Na + 通道、ENaC、Na + /2Cl - /K + 联 合运输通道、Na + -K + -ATP酶泵，以及负责摄取氯离子进入细胞的基底外侧膜K + 通道。 0009 这些要素共同起效以实现经其细胞内的选择性表达和定位跨上皮细胞的定向输 送。通过存在于顶端膜上的ENaC和CFTR和在细胞的基底外侧表面表达的Na + -K + -ATPase 泵和Cl - 通道的协调活性来发生氯吸收。氯自腔侧的继发性主动转运导致氯在细胞内累计， 这些氯然后可经Cl - 通道被动离开细胞，造成矢量运输。在基底外侧表面排列的Na + /2Cl - / K + 协同转运蛋白、Na + -K + -ATPas。
26、e泵和基侧膜K + 通道和在腔侧的CFTR协调氯经腔侧的CFTR 分泌。因为水自身可能从未主动转运，其跨上皮细胞的流动取决于钠和氯的总体流动产生 的微小经上皮的渗透梯度。 0010 如以上讨论的那样，认为F508-CFTR的508残基缺失阻止初生蛋白的正确折叠， 导致这种突变蛋白不能离开ER和通过质膜。结果，在质膜上存在数量不足的成熟蛋白，并 且在上皮组织中的氯转运显著减少。事实上，ABC转运蛋白通过ER机构的有缺陷的内质网 (ER)处理的这种细胞现象，已经显示不仅是CF疾病，而且是广泛范围的其它相关和遗传性 疾病的基础。ER机构可能不起作用的两种方式为通过失去与蛋白的ER输出偶合导致降解， 。
27、或者通过这些有缺陷的/错误折叠蛋白的ER累积Aridor M，et al.，Nature Med.，5(7)， 第745-751页(1999)；Shastry，B.S.，et al.，Neurochem.International，43，第1-7页 (2003)；Rutishauser，J.，et al.，Swiss Med Wkly，132，第211-222页(2002)；Morello， JP et al.，TIPS，21，第466-469页(2000)；Bross P.，et al.，Human Mut.，14，第186-198 页(1999) 如上所述，现认为F508-CFTR中第50。
28、8位残基的缺失阻止初生蛋白质的正确折叠， 其导致这种突变蛋白不能从内质网(ER)离开并不能进入到细胞质膜。因此，细胞质膜上 的成熟蛋白质数量减少，和上皮组织内氯离子的运输显著降低。事实上，这种ABC转运体 经ER机械处理缺陷性内质网的细胞现象已显示出不仅是CF疾病的潜在基础，也是很多其 它孤立性和遗传性疾病的潜在基础。ER机械可发生故障的两种方式是或者通过蛋白质的 ER输出的丧失连结而导致降解或者通过这些缺陷性/叠错误性蛋白质的ER聚积Aridor M，et al.，Nature Med.，5(7)，pp 745-751(1999)；Shastry，B.S.，et al.，Neurochem.。
29、 International，43，pp 1-7(2003)；Rutishauser，J.，et al.，Swiss Med Wkly，132， 说 明 书CN 102933206 A 3/33页 8 pp211-222(2002)；Morello，JP et al.，TIPS，21，pp.466-469(2000)；Bross P.，et al.， Human Mut.，14，pp.186-198(1999)。 0011 盐形式的化合物3-(6-(1-(2，2-二氟苯并d1，3二氧杂环戊烯-5-基)环丙 烷甲酰胺基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸在国际PCT出版物WO2007056341中公。
30、开(该 出版物全文结合到本发明中作为参考)，该化合物作为CFTR活性的调节剂并由此用于治疗 CFTR-介导的疾病，例如囊性纤维化。 I型的3-(6-(1-(2，2-二氟苯并d1，3二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺 基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸(“化合物1，I型”)，其基本上是一种晶体且不含盐的的 形式，在美国专利申请12/327,902中公开，提交日是2008年12月4日，其全文结合到本发 明中作为参考。然而，目前对可在适用作为治疗剂的药用组合物中容易地应用的该化合物 是其它稳定的固体形式仍存在需求。 发明概述 0012 本发明涉及固体多晶型物的化合物3-(6-(1-(2，2-二氟苯并。
31、d1，3二氧杂环 戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸(以下称为“化合物1”)，其 具有下式结构： 0013 同质多晶是固体形式的化合物的一种已知的现象。已知多晶形物的物理性质影响 例如溶解度、溶出率、流动性、吸收率和稳定性。因此，特定多晶型物的选择在组合物的研发 和制备中十分重要。 0014 在一实施方案中，化合物1是溶剂化物形式，在此指定为“化合物1的A型溶剂化 物”。在一实施方案中，所述溶剂化物形式为“化合物1的A型甲醇溶剂化物”。在另一实施 方案中，所述溶剂化物为“化合物1的A型乙醇溶剂化物”。其它实施方案包括： 化合物1，A型丙酮溶剂化物； 化合物1，A型2-。
32、丙醇溶剂化物； 化合物1，A型乙腈溶剂化物； 化合物1，A型四氢呋喃溶剂化物； 化合物1，A型乙酸甲酯溶剂化物； 化合物1，A型2-丁酮溶剂化物； 化合物1，A型甲酸乙酯溶剂化物；和 化合物1，A型2-甲基四氢呋喃溶剂化物。 0015 在另一方面，化合物1是盐的形式。所述盐形式被称为“化合物1的A型HCl盐”。 0016 本文公开的化合物1固体形式及其药用组合物可用于减轻CFTR-介导的疾病(如 囊性纤维化)的严重性。采用本文公开的方法，所述化合物1固体形式可用于制备其它化 合物1固体形式，以及包含化合物1固体形式的药用组合物。 图示简述 0017 图1为化合物1的A型溶剂化物的X-射线粉末衍。
33、射图。 说 明 书CN 102933206 A 4/33页 9 0018 图2提供选自下列的化合物1的各溶剂化物形式的X-射线衍射图： 1)化合物1，A型甲醇溶剂化物； 2)化合物1，A型乙醇溶剂化物； 3)化合物1，A型丙酮溶剂化物； 4)化合物1，A型2-丙醇溶剂化物； 5)化合物1，A型乙腈溶剂化物； 6)化合物1，A型四氢呋喃溶剂化物； 7)化合物1，A型乙酸甲酯溶剂化物； 8)化合物1，A型2-丁酮溶剂化物； 9)化合物1，A型甲酸乙酯溶剂化物；和 10)化合物1，A型2-甲基四氢呋喃溶剂化物。 0019 图3提供化合物1的A型甲醇溶剂化物的X-射线衍射图。 0020 图4提供化合物。
34、1的A型乙醇溶剂化物的X-射线衍射图。 0021 图5提供化合物1的A型丙酮溶剂化物的X-射线衍射图。 0022 图6提供化合物1的A型2-丙醇溶剂化物的X-射线衍射图。 0023 图7提供化合物1的A型乙腈溶剂化物的X-射线衍射图。 0024 图8提供化合物1的A型四氢呋喃溶剂化物的X-射线衍射图。 0025 图9提供化合物1的A型乙酸甲酯溶剂化物的X-射线衍射图。 0026 图10提供化合物1的A型2-丁酮溶剂化物的X-射线衍射图。 0027 图11提供化合物1的A型甲酸乙酯溶剂化物的X-射线衍射图。 0028 图12提供化合物1的A型2-甲基四氢呋喃溶剂化物的X-射线衍射图。 0029 。
35、图13是化合物1的A型丙酮溶剂化物的差示扫描量热(DSC)图。 0030 图14是化合物1的A型丙酮溶剂化物的热重分析(TGA)图。 0031 图15是基于单晶X-射线分析的化合物1的A型丙酮溶剂化物的构象图。 0032 图16是基于单晶X-射线分析的作为二聚体的化合物1的A型溶剂化物的构象图。 0033 图17是基于单晶X-射线分析的显示羧酸基团之间氢键的化合物1的A型溶剂化 物的构象图。 0034 图18是基于单晶X-射线分析的显示作为溶剂化物的丙酮的化合物1的A型溶剂 化物的构象图。 0035 图19是化合物1的A型HCl盐的二聚体的构象图。 0036 图20是化合物1的A型HCl盐的堆。
36、积图(packing diagram)。 0037 图21是由晶体结构计算的化合物1的A型HCl盐的X-射线衍射图。 0038 图22是化合物1的A型丙酮溶剂化物的固态 13 C NMR谱图(15.0kHz转 (spinning)。 0039 图23是化合物1的A型丙酮溶剂化物的固态 19 F NMR谱图(12.5kHz转)。 发明详述 定义 0040 如本文所用的，将适应下列定义，除非另有说明。 0041 本文所用术语“CFTR”指囊性纤维化跨膜传导性调节器或者其能够调节活性的 说 明 书CN 102933206 A 5/33页 10 突变，包括但不限于F508 CFTR和G551D CFT。
37、R(对于CFTR，参见如http:/www.genet. sickkids.on.ca/cftr/last visited May28，2009)。 0042 如本文所用的，“晶体”指化合物或组合物，其中结构单位以固定的几何模式或点 阵排列，使得结晶固体具有刚性的长程有序度。构成晶体结构的结构单位可以是原子、分子 或离子。结晶固体呈现出确定的熔点。 0043 本文所用术语“基本晶体”指在其分子位置中显著地具有长距秩序排列的固体物 质。例如，基本晶体物质具有约85以上的结晶度(例如约90以上的结晶度或约95以 上的结晶度)。还应注意的是术语“基本晶体”包括描述语“晶体”，其指具有100结晶度 的。
38、物质。 0044 本文所用术语“调节”指通过一可测量增加或降低例如活性。 0045 如本文所用的，“同构溶剂化物”指具有多数重复空穴的化合物晶格，其中某些或 全部空穴可任选被相同或不同的溶剂分子占据。 0046 术语“DSC”指差示扫描量热法。 0047 术语“TGA”指热重分析法。 化合物1，A型溶剂化物 0048 一方面，本发明的特征为同构溶剂化物形式的化合物1的固体形式，称之为“化合 物1的A型溶剂化物”。 0049 本文公开的化合物1的A型溶剂化物包含化合物1的晶体晶格，其中所述晶体晶 格中的空隙是空的、或被适合的溶剂的一或多个分子占据或部分占据。适合的溶剂包括但 不限于甲醇、乙醇、丙。
39、酮、2-丙醇、乙腈、四氢呋喃、乙酸甲酯、2-丁酮、甲酸乙酯和2-甲基 四氢呋喃。化合物1的同构溶剂化物形式的某些物理特性，例如X-射线粉末衍射、熔点和 DSC，基本上不受所讨论的特定溶剂分子的影响。 0050 在一实施方案中，化合物1的A型溶剂化物的特征在于在采用Cu-K辐射的X-射 线粉末衍射图中，在21.50-21.90度、8.80-9.20度和10.80-11.20度处的一或多个峰。 0051 在另一实施方案中，化合物1的A型溶剂化物的特征在于在采用Cu-K辐射的 X-射线粉末衍射图中，在21.50-21.90度、8.80-9.20度、10.80-11.20度、18.00-18.40度 。
40、和22.90-23.30度处的一或多个峰。 0052 在另一实施方案中，化合物1的A型溶剂化物的特征在于在21.70、8.98和11.04 度处的一或多个峰。 0053 在另一实施方案中，化合物1的A型溶剂化物的特征在于在21.70、8.98、11.04、 18.16和23.06度处的一或多个峰。 0054 在另一实施方案中，化合物1的A型溶剂化物的特征在于在21.50-21.90度处的 一个峰。 0055 在另一实施方案中，化合物1的A型溶剂化物的特征还在于在21.70度处的一个 峰。 0056 在另一实施方案中，化合物1的A型溶剂化物的特征还在于在8.80-9.20度处的 一个峰。 005。
41、7 在另一实施方案中，化合物1的A型溶剂化物的特征还在于在8.98度处的一个 峰。 说 明 书CN 102933206 A 10 6/33页 11 0058 在另一实施方案中，化合物1的A型溶剂化物的特征还在于在10.80-11.20度处 的一个峰。 0059 在另一实施方案中，化合物1的A型溶剂化物的特征还在于在11.04度处的一个 峰。 0060 在另一实施方案中，化合物1的A型溶剂化物的特征还在于在18.00-18.40度处 的一个峰。 0061 在另一实施方案中，化合物1的A型溶剂化物的特征还在于在18.16度处的一个 峰。 0062 在另一实施方案中，化合物1的A型溶剂化物的特征还在。
42、于在22.90-23.30度处 的一个峰。 0063 在另一实施方案中，化合物1的A型溶剂化物的特征还在于在23.06度处的一个 峰。 0064 在另一实施方案中，化合物1的A型溶剂化物的特征还在于在20.40-20.80度处 的一个峰。 0065 在另一实施方案中，化合物1的A型溶剂化物的特征还在于在20.63度处的一个 峰。 0066 在另一实施方案中，化合物1的A型溶剂化物的特征还在于在22.00-22.40度处 的一个峰。 0067 在另一实施方案中，化合物1的A型溶剂化物的特征还在于在22.22度处的一个 峰。 0068 在另一实施方案中，化合物1的A型溶剂化物的特征还在于在18.4。
43、0-18.80度处 的一个峰。 0069 在另一实施方案中，化合物1的A型溶剂化物的特征还在于在18.57度处的一个 峰。 0070 在另一实施方案中，化合物1的A型溶剂化物的特征还在于在16.50-16.90度处 的一个峰。 0071 在另一实施方案中，化合物1的A型溶剂化物的特征还在于在16.66度处的一个 峰。 0072 在另一实施方案中，化合物1的A型溶剂化物的特征还在于在19.70-20.10度处 的一个峰。 0073 在另一实施方案中，化合物1的A型溶剂化物的特征还在于在19.86度处的一个 峰。 0074 在某些实施方案中，化合物1的A型溶剂化物的特征在于其衍射图与图1中给出 的。
44、基本类似。 0075 在某些实施方案中，化合物1的A型溶剂化物的特征在于其衍射图与图2中的衍 射图基本类似。 0076 在其它实施方案中，形成化合物1的A型溶剂化物的溶剂或溶剂混合物选自其体 积足以适于化合物1的晶体晶格内的空穴的有机溶剂。在某些实施方案中，所述溶剂具有 足以适于测量约为的空穴的体积。 说 明 书CN 102933206 A 11 7/33页 12 0077 在另一实施方案中，形成化合物1的A型溶剂化物的溶剂选自甲醇、乙醇、丙酮、 2-丙醇、乙腈、四氢呋喃、乙酸甲酯、2-丁酮、甲酸乙酯和2-甲基四氢呋喃。提供下列化合 物1的A型溶剂化物形式的衍射图：甲醇(图3)、乙醇(图4)、。
45、丙酮(图5)、2-丙醇(图 6)、乙腈(图7)、四氢呋喃(图8)、乙酸甲酯(图9)、2-丁酮(图10)、甲酸乙酯(图11)和 2-甲基四氢呋喃(图12)。 0078 在另一实施方案中，本发明特征为晶体化合物1的A型丙酮溶剂化物，其具有P2 1 / n空间群和下列晶胞大小：a16.5235(10) b12.7425(8) c20.5512(13) 90、103.736(4)和90。 0079 在另一实施方案中，本发明提供化合物1的A型溶剂化物，通过DSC或专业技术人 员已知的类似的分析方法测定，其呈现出两种或两种以上相变。在某些实施方案中，化合物 1的A型溶剂化物的DSC与图13中所示的DSC图。
46、基本类似。 0080 在该方面的另一实施方案中，所述DSC给出两种相变。 0081 在另一实施方案中，所述DSC给出三种相变。 0082 在另一实施方案中，相变之一出现在200-207之间。 0083 在另一实施方案中，相变之一出现在204-206之间。 0084 在另一实施方案中，相变之一出现在183-190之间。 0085 在另一实施方案中，相变之一出现在185-187之间。 0086 在另一实施方案中，化合物1的A型溶剂化物的熔点在183-190之间。 0087 在另一实施方案中，化合物1的A型溶剂化物的熔点在185-187之间。 0088 在另一实施方案中，化合物1的A型溶剂化物包含根。
47、据TGA测定的1-10重量 (wt.)溶剂。在某些实施方案中，化合物1的A型溶剂化物的TGA与图14中所示的TGA 图基本类似。 0089 在另一实施方案中，化合物1的A型溶剂化物包含根据TGA或专业技术人员已知 的类似的分析方法测定的2-5重量(wt.)溶剂。 0090 在另一实施方案中，化合物1的A型丙酮溶剂化物的构象与图15中所示的基本类 似，其基于单晶X-射线分析确定。 0091 在另一实施方案中，化合物1的A型丙酮溶剂化物具有P21/n空间群和下列晶胞 大小： a16.5235(10)90 b12.7425(8)103.736(4) c20.5512(13)90。 化合物1，A型HC。
48、l盐 0092 另一方面，本发明提供为晶体HCl盐的另一种化合物1的固体形式。该固体形式 被称为化合物1的A型HCl盐。 0093 在一实施方案中，化合物1的A型HCl盐的特征在于在采用Cu-K辐射获得的 X-射线粉末衍射图中，在8.80-9.20度、17.30-17.70度和18.20-18.60度处的一或多个 峰。 0094 在另一实施方案中，化合物1的A型HCl盐的特征在于在采用Cu-K辐射获得的 X-射线粉末衍射图中，在8.80-9.20度、17.30-17.70度、18.20-18.60度、10.10-10.50度 说 明 书CN 102933206 A 12 8/33页 13 和15.80-16.20度处的一或多个峰。 0095 在另一实施方案中，化合物1的A型HCl盐的特征在于在8.96、17.51和18.45度 处的一或多个峰。 0096 在另一实施方案中，化合物1的A型HCl盐的特征在于在8.96、17.51、18.45、 10.33和16.01度处的一或多个峰。 0097 在另一实施方案中，化合物1的A型HCl盐的特征在于在8.80-9.20度处的一个 峰。 0098 在另一实施方案中，化合物1的A型HCl盐的特征在于在8.96度处的一个峰。 0099 在另一实施方案中，化合物1的A型HCl盐的特征还在于在17。