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1、(10)申请公布号 CN 102940620 A (43)申请公布日 2013.02.27 C N 1 0 2 9 4 0 6 2 0 A *CN102940620A* (21)申请号 201210397559.3 (22)申请日 2007.11.22 06024385.4 2006.11.24 EP 200780027756.3 2007.11.22 A61K 31/192(2006.01) A61P 25/22(2006.01) A61P 25/24(2006.01) A61P 25/00(2006.01) A61P 25/20(2006.01) A23L 1/30(2006.01) A2。
2、3L 2/52(2006.01) A23L 2/00(2006.01) A23L 2/02(2006.01) A21D 2/14(2006.01) A21D 13/08(2006.01) A23F 3/00(2006.01) A23K 1/00(2006.01) (71)申请人帝斯曼知识产权资产管理有限公司 地址荷兰海尔伦 (72)发明人安托恩德赛茨厄 安福勒 瑞吉纳古拉尔奇克 克劳斯吉尔泊特 戈德斯库勒 克利斯托弗维瑞里 (74)专利代理机构北京东方亿思知识产权代理 有限责任公司 11258 代理人肖善强 (54) 发明名称 用于治疗抑郁症的含有三环二萜及其衍生物 的膳食或药学组合物 (57。
3、) 摘要 本发明涉及用于治疗抑郁症的含有三环二萜 及其衍生物的膳食或药学组合物。具体地，本发明 涉及鼠尾草酸在制造用于抑制血清素摄取和/或 抑制单胺氧化酶和/或抑制多巴胺摄取的膳食组 合物或药学组合物中的用途；以及20-脱氧-鼠 尾草酚在制造用于抑制血清素摄取和/或抑制单 胺氧化酶的膳食组合物或药学组合物中的用途。 (30)优先权数据 (62)分案原申请数据 (51)Int.Cl. 权利要求书1页 说明书21页 附图3页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书 1 页 说明书 21 页 附图 3 页 1/1页 2 1.鼠尾草酸在制造用于抑制血清素摄取和/或抑制单。
4、胺氧化酶和/或抑制多巴胺摄取 的膳食组合物或药学组合物中的用途。 2.20-脱氧-鼠尾草酚在制造用于抑制血清素摄取和/或抑制单胺氧化酶的膳食组合 物或药学组合物中的用途。 3.如权利要求1或2所述的用途，其中所述膳食组合物或药学组合物用于稳定情绪，保 持情感平衡，缓解压力，保持精神健康，有助于减少情绪发生波动的风险，有助于保持积极 情绪和维持认知健康。 4.如权利要求1或2所述的用途，其中所述膳食组合物是食品形式，强化食品形式，膳 食补充剂形式，非酒精类饮品形式，或液体食品形式。 5.如权利要求1或2所述的用途，其中所述膳食组合物选自：乳制品，压缩干粮，烘制 食品，作为药片、药丸、颗粒、糖衣丸。
5、、胶囊或泡腾制剂的膳食补充剂，软饮品，运动饮品，果 汁，柠檬水，类水饮品，茶，加奶饮料，和汤。 6.如权利要求1或2所述的用途，其中所述膳食组合物或药学组合物作为抗抑郁药、情 绪/活力促进剂、压力缓解剂、症状改进剂、焦虑减轻剂、强迫动作减轻剂、松弛剂、睡眠促 进剂和/或失眠缓和剂。 7.如权利要求1或2所述的用途，其中所述膳食组合物或药学组合物用于人类、宠物或 农场动物。 权 利 要 求 书CN 102940620 A 1/21页 3 用于治疗抑郁症的含有三环二萜及其衍生物的膳食或药学 组合物 0001 本申请是申请日为2007年11月22日，申请号为200780027756.3，发明名称为“。
6、用 于治疗抑郁症的含有三环二萜及其衍生物的膳食或药学组合物”的发明专利申请的分案申 请。 技术领域 0002 本发明涉及三环二萜及其衍生物，所述化合物用作药物，尤其用于治疗与受损的 或减少的神经传递相关的失调症，并且本发明涉及含有上述三环二萜及其衍生物的膳食和 药学组合物，以及其用途。 背景技术 0003 已知受损的神经传递(例如神经递质含量较低)与精神类疾病相关，例如与抑郁 症和广泛焦虑症相关，并且提高了对压力的易感性。 0004 提高大脑中神经递质的水平并因而增强其传递的化合物可以具有抗抑郁性质 并且对各种其它精神类疾病也具有有益作用(Neurotransmitters，drugs and。
7、 brain function，R.A.Webster(编辑)，John Wiley&Sons，NewYork，2001，p.187-211、289-452、 477-498)。主要的神经递质是：血清素、多巴胺、去甲肾上腺素(noradrenaline或 norepinephrine)、乙酰基胆碱、谷氨酸盐、-氨基丁酸以及神经肽。与情绪相关失调症特 别相关的那些神经递质包括血清素、去甲肾上腺素和多巴胺。通过提高突触间隙中的神经 递质的浓度来增强或延长神经传递，上述神经递质浓度的提高通过抑制突触前神经末梢的 重摄取或者通过抑制诸如单胺氧化酶(MAO)-A和B的酶的降解从而防止神经递质分解代谢 来。
8、实现。 0005 抗抑郁药和与情绪相关的失调症 0006 三环抗抑郁药化合物(TCA)，诸如丙米嗪(imipramine)、阿米替林 (amitriptyline)和氯米帕明(chomipramine)，会抑制血清素和去甲肾上腺素的重摄取。 它们被广泛认为是最有效的抗抑郁药，但它们具有多种缺陷，原因在于，它们会与毒蕈碱乙 酰胆碱受体、组胺受体和血清素受体进一步相互作用。由上述作用引起的副作用是：口干、 视力模糊、便秘、尿潴留以及体位性低血压。更重要地，TCA当频繁过量摄取时是不安全的， 表现为急性心脏中毒(cardiotoxicity)。 0007 另一类抗抑郁药是所谓的SSRI(选择性血清素。
9、重摄取抑制剂)，其包括氟西汀 (fluoxetine)、帕罗西汀(paroxetine)、舍曲林(setraline)、西酞普兰(citalopram)和氟 伏沙明(fluvoxamine)，它们能阻断通过重摄取血清素来终止血清素能神经传递的血清素 转运体(SERT)，一种高亲合性的氯化钠依赖性神经递质转运体。已证实它们在治疗抑郁症 和焦虑症方面与TCA一样有效，但是通常耐受性更好。这些药物通常起始剂量较低，并且逐 渐增加直到达到治疗水平。常见的副作用是恶心。其它可能的副作用包括食欲不振、口干、 发汗、易感、便秘、震颤、打呵欠、嗜睡和性功能紊乱。 说 明 书CN 102940620 A 2/2。
10、1页 4 0008 另外，通过抑制MAO-A和B从而更广泛地防止神经递质的代谢分解的化合物具有 抗抑郁作用。MAO催化含氨基神经递质(诸如血清素、去甲肾上腺素和多巴胺)氧化。 0009 而且，神经传递调节剂对精神功能和认知功能具有各种影响。 0010 需要一种用于治疗或预防精神类疾病和/或失调症的化合物，这种化合物没有已 知抗抑郁药的不利副作用。许多患者对替代治疗法很感兴趣，这些治疗可以将与大剂量服 用药物相关的副作用最小化，同时产生其它临床益处。严重的抑郁症是一种长期的、易复发 的疾病，通常难以诊断。而且，许多患者患有轻微或中度抑郁症。因此，人们对于开发一种 可以用于治疗精神类疾病/失调症，。
11、或者用于防止处于风险中的人类的精神类疾病/失调 症(诸如抑郁症)进一步发展，用于稳定情绪并且保持情感平衡的化合物以及药学和/或 膳食组合物，具有不断增加的兴趣。 0011 另外，患者通常受复合病变的影响而患有抑郁症，或者单独患有一般性焦虑综合 征(GAD)。在医疗保健中，发现GAD一种非常流行的焦虑病症和慢性疾病(患者中的 10)(Wittchen等2005 Eur.Neuropsychopharm.15：357-376)。目前，患者将自身具有的 多种身体症状告知他们的医疗保健医生。GAD的特征在于：慢性紧张、焦虑性担忧和紧张 (6个月)，这些症状使功能失效且不可控制，并伴随着特有的警觉过度综。
12、合征(包括坐 立不安、肌肉紧张和睡眠问题)。如果不经治疗，那么GAD会经历一个慢性、波动的过程，往 往随着年龄的增长越来越严重。GAD患者中患有亚综合征抑郁症的是所有焦虑和抑郁失调 症中全部的直接和间接健康经济负担中最重的。尽管GAD的发生率较高，但是很少患者被 诊断出，进行药物治疗或者接受精神病学转诊这需要用于辅助患者认知和监测的简单 诊断工具。不管具体的诊断，医师需要有效的GAD症状治疗。诸如帕罗西汀的SSRI对于 GAD治疗有效Stocchi等2003，J Clin Psych，63(3)：250-258。而且，系统评价和安慰剂 对照的RCT(随机临床试验)表明，一些SSRI(艾司西酞普。
13、兰(escitalopram)、帕罗西汀和 舍曲林)、SNRI(选择性去甲肾上腺素重摄取抑制剂)文拉法辛(venlafaxine)、一些苯并 二氮卓(阿普唑仑(alprazolam)和安定(diazepam)、三环丙米嗪和5-HT1A部分丁螺环酮 拮抗剂在急性治疗中有效。一般而言，这种治疗的作用通常是适中的，但是当治疗周期终止 时，各种症状会再现。因此，在药物治疗过程中，采用副作用比SSRI更小且可以长时间起效 的化合物进行连续的长期治疗或预防可能是有利的。 0012 情绪失调症和职业压力也会导致连续的睡眠失调症、失眠、睡眠质量低下、生理周 期紊乱。这些症状往往是慢性的，可能持续很长时间。而且。
14、，由长期飞行(时差)以及轮班 工作所引起的生理周期紊乱可以引起类似的症状和苦恼。因此，采用膳食补充进行治疗以 减轻和预防与睡眠失调症相关的症状(诸如认知功能和记忆力受损、精神和身体疲乏、梦 眠)被认为改善了需要上述治疗的人们的总体生活质量并且有益于需要上述治疗的人们 的活力(vital energy)。 发明内容 0013 已经发现式I和式II的三环二萜及其衍生物可用在药物中用于治疗受损的或减 少的神经传递： 0014 说 明 书CN 102940620 A 3/21页 5 0015 其中，R 1 是氢或C 1-6 -烷基； 0016 R 2 是羟基、C 3-5 -酰氧基、羟甲基、1，3-二羟。
15、丙基或C 1-6 -烷基； 0017 R 3 和R 4 各自独立地是氢、羟基、羟甲基(-CH 2 -OH)、C 1-5 -酰氧基或C 1-6 -烷氧基； 0018 R 5 是C 1-6 -烷基、羟甲基、羧基(CO 2 H)或甲氧基羰基(CO 2 CH 3 )； 0019 R 9 是氢、羟甲基、甲氧基、氧代基或C1-5-酰氧基； 0020 R 10 是氢；或 0021 R 5 和R 9 连在一起是-CH 2 -O-或-O-CH 2 -； 0022 或R 5 和R 10 连在一起是-CO-O-、-O-CO-、-CH 2 -O-或-O-CH 2 -； 0023 R 6 是氢，或R 5 和R 6 一起。
16、成键； 0024 R 7 和R 8 各自独立地是C 1-6 -烷基、羧基、x-羟基-C x -烷基(其中x是1至6的整 数)或C 1-6 -烷氧基羰基(-CO 2 (C 1-6 -烷基)，附加条件是R 7 和R 8 中的至少一个是C 1-6 -烷 基； 0025 R 11 和R 12 都是氢，或R 11 和R 12 一起是氧代基； 0026 对于式I，进一步的附加条件是：如果R 2 是羟基，则R 1 是C 1-6 -烷基。 0027 优选的是为抑制感染细胞(被人血清素转移蛋白感染)以hSERT依赖方式摄取含 氚的血清素提供了阳性结果的那些三环二萜及其衍生物。 0028 尤其优选的是式I和II的。
17、三环二萜及其衍生物： 0029 其中，R 1 是氢或异丙基； 0030 R 2 是羟基或异丙基； 0031 R 3 和R 4 各自独立地是氢、羟基或甲氧基； 0032 R 5 是甲基或羧基；R 9 是氢、氧代基或甲氧基；R 10 是氢；或 0033 R 5 和R 9 连在一起是-CH 2 -O-或-O-CH 2 -； 0034 或R 5 和R 10 连在一起是-CO-O-、-O-CO-、-CH 2 -O-或-O-CH 2 -； 0035 R 6 是氢，或R 5 和R 6 一起成键； 0036 R 7 和R 8 各自独立地是甲基、羧基、羟甲基或甲氧基羰基，附加条件是R 7 和R 8 中的 至少一。
18、个是甲基； 0037 对于式I，进一步的附加条件是：如果R 2 是羟基，则R 1 是异丙基。 0038 因此，一方面本发明涉及式I和式II的三环二萜及其衍生物： 0039 说 明 书CN 102940620 A 4/21页 6 0040 其中，R 1 是氢或C 1-6 -烷基； 0041 R 2 是羟基、C 1-5 -酰氧基、羟甲基、1，3-二羟丙基或C 1-6 -烷基； 0042 R 3 和R 4 各自独立地是氢、羟基、羟甲基(-CH 2 -OH)、C 1-5 -酰氧基或C 1-6 -烷氧基； 0043 R 5 是C 1-6 -烷基、羟甲基或羧基； 0044 R 9 是氢、羟甲基、甲氧基、氧。
19、代基或C1-5-酰氧基； 0045 R 10 是氢；或 0046 R 5 和R 9 连在一起是-CH 2 -O-或-O-CH 2 -； 0047 或R 5 和R 10 连在一起是-CO-O-、-O-CO-、-CH 2 -O-或-O-CH 2 -； 0048 R 6 是氢，或R 5 和R 6 一起成键； 0049 R 7 和R 8 各自独立地是C 1-6 -烷基、羧基、x-羟基-C x -烷基(其中x是1至6的整 数)或C 1-6 -烷氧基羰基，附加条件是R 7 和R 8 中的至少一个是C 1-6 -烷基； 0050 R 11 和R 12 都是氢，或R 11 和R 12 一起是氧代基； 0051。
20、 对于式I，进一步的附加条件是：如果R 2 是羟基，则R 1 是C 1-6 -烷基； 0052 优选地，本发明涉及式I和式II的三环二萜及其衍生物： 0053 其中，R 1 是氢或异丙基； 0054 R 2 是羟基或异丙基； 0055 R 3 和R 4 各自独立地是氢、羟基或甲氧基； 0056 R 5 是甲基或羧基； 0057 R 9 是氢、氧代基或甲氧基； 0058 R 10 是氢；或 0059 R 5 和R 9 连在一起是-CH 2 -O-或-O-CH 2 -； 0060 或R 5 和R 10 连在一起是-CO-O-、-O-CO-、-CH 2 -O-或-O-CH 2 -； 0061 R 6。
21、 是氢，或R 5 和R 6 一起成键； 0062 R 7 和R 8 各自独立地是甲基、羧基、羟甲基或甲氧基羰基，附加条件是R 7 和R 8 中的 至少一个是C 1-6 -烷基；并且 0063 对于式I，进一步的附加条件是：如果R 2 是羟基，则R 1 是C 1-6 -烷基； 0064 更优选地，本发明涉及式III至VII和X至XV的化合物(参见下图1、2和3)； 0065 最优选地，本发明涉及鼠尾草酸(carnosic acid)(式III化合物)和7-氧代澳 柏酸(7-oxocallitrisic acid)(式IV化合物)，所述化合物作为药物用于治疗与受损的或 减少的神经传递相关的失调症。。
22、 附图说明 0066 图1表示式III至VII和XVI的化合物。 说 明 书CN 102940620 A 5/21页 7 0067 图2表示式X至XIII的化合物。 0068 图3表示式XIV和XV的化合物。 0069 另一方面，本发明涉及如上所定义的式I和II的三环二萜及其衍生物在制造用于 治疗与受损的或减少的神经传递相关的失调症的组合物中的用途，具体在制造抗抑郁药、 情绪/活力促进剂、压力缓解剂、症状改进剂、焦虑减轻剂、强迫动作减轻剂、松弛剂、睡眠 促进剂和/或失眠缓和剂中的用途。 0070 另一方面，本发明涉及含有至少一种如上所定义的式I和II的三环二萜及其衍生 物的膳食组合物以及含有至。
23、少一种如上所定义的式I和II的三环二萜及其衍生物和常规 药学载剂的药学组合物。 0071 而且，本发明涉及用于治疗与动物(包括人类)中的受损的或减少的神经传递相 关的失调症的方法，所述方法包括，将有效剂量的如上所定义的式I和II的三环二萜及其 衍生物施与需要的动物，包括人类。 0072 在本发明的上下文中，动物包括人类，并包含哺乳动物、鱼类和鸟类。优选的“动 物”是人类、宠物和伴侣动物以及农场动物。宠物和伴侣动物的实例是狗、猫、鸟、水族馆鱼 (aquarium fish)、天竺鼠、长腿大野兔(jack rabbit)、野兔和雪貂。农场动物的实例是水 产养殖鱼(aquaculture fish)。
24、、猪、马、反刍动物(牛、棉羊和山羊)和家禽。 0073 在本发明的优选方案中，式I的三环二萜及其衍生物选自如下化合物组成的组： 0074 鼠尾草酸(式III的化合物，参见图1)； 0075 7-氧代澳柏酸(式IV的化合物，参见图1)； 0076 桃拓酚(totarol)(式V的化合物，参见图1)； 0077 16-羟基桃拓酚(式VI的化合物，参见图1)； 0078 桃拓酚-19-羧酸甲酯(式VII的化合物，参见图1)； 0079 20-脱氧-鼠尾草酚(20-deoxo-carnosol)(式X的化合物，参见图2)； 0080 7-甲基迷迭香酚(7-methylrosmanol)(式XI的化合物。
25、，参见图2)； 0081 鼠尾草酮(sageone)(式XII的化合物，参见图2)； 0082 8，11，13-阿松香三烯-11，12，20-三醇(式XIII的化合物，参见图2)； 0083 木香醌酸(royleanonic acid)(式XIV的化合物，参见图3)； 0084 弥罗松酚(ferruginol)(式XV的化合物，参见图3)；和 0085 鼠尾草酸12-甲基醚(式XVI的化合物，参见图1)。 0086 更优选的式I的三环二萜是：鼠尾草酸、7-氧代澳柏酸和20-脱氧-鼠尾草酚。甚 至更优选的是鼠尾草酸和7-氧代澳柏酸，最优选的是(4aR，10aS)-鼠尾草酸。 0087 术语“式I。
26、和II的三环二萜及其衍生物”还涵盖了任何如下植物原料或植物提取 物，其中，根据式I和II的上述三环二萜及其衍生物的含量，以植物原料或提取物的总重为 基础，至少为30重量(即，30至100重量)，优选至少为50重量(即，50至100重 量)，更优选至少为70重量(即，70至100重量)，最优选至少为90重量(即，90 至100重量)。本文中的术语“植物原料”是指植物的任何部分。 0088 “鼠尾草酸”意指纯(4aR，10aS)-鼠尾草酸或纯(4aS，10aR)-鼠尾草酸以及外消旋 混合物或它们的任意混合物或非对映异构体。鼠尾草酸可以从诸如迷迭香和鼠尾草的植物 中分离出来，但并不局限于此。“鼠尾草。
27、酸”既表示“天然的”(分离出的)鼠尾草酸也表示 说 明 书CN 102940620 A 6/21页 8 “合成的” (制造的)鼠尾草酸。Chin Chem Lett 2001，12(3)，203-204(ISSN：1001-8417) 中描述了鼠尾草酸的合成。 0089 因此，鼠尾草酸的含量，以植物原料或提取物的总重为基础，至少为30重量 (即，30至100重量)，优选至少为50重量(即，50至100重量)，更优选至少为70 重量(即，70至100重量)，最优选至少为90重量(即，90至100重量)的任何迷 迭香或鼠尾草的原料或提取物，或者任何其它植物原料或提取物也包含在上述表达之中。 009。
28、0 “鼠尾草酸12-甲基醚”意指纯(4aR，10aS)-鼠尾草酸12-甲基醚或纯(4aS， 10aR)-鼠尾草酸12-甲基醚以及外消旋混合物或它们的任意混合物或非对映异构体。鼠尾 草酸12-甲基醚可以从诸如鼠尾草、迷迭香、Hyptismartiusii的植物中分离出来，但并不 局限于此。“鼠尾草酸12-甲基醚”既表示“天然的” (分离出的)鼠尾草酸12-甲基醚也 表示“合成的”(制造的)鼠尾草酸12-甲基醚。 0091 因此，鼠尾草酸12-甲基醚的含量，以植物原料或提取物的总重为基础，至少为30 重量(即，30至100重量)，优选至少为50重量(即，50至100重量)，更优选至少 为70重量(。
29、即，70至100重量)，最优选至少为90重量(即，90至100重量)的 任何上述植物的原料或提取物，或者任何其它植物原料或提取物也包含在上述表达之中。 0092 “7-氧代澳柏酸”意指纯(1S，4aS，10aR)-7-氧代澳柏酸或纯(1R，4aR，10aS)-7-氧 代澳柏酸以及外消旋混合物或它们的任意混合物或非对映异构体。7-氧代澳柏酸可以从诸 如Cynara cardunculus ssp.Cardunculus和Juniperus chinensis的植物中分离出来，但 并不局限于此。因此，7-氧代澳柏酸的含量，以植物原料或提取物的总重为基础，至少为30 重量(即，30至100重量)，优。
30、选至少为50重量(即，50至100重量)，更优选至 少为70重量(即，70至100重量)，最优选至少为90重量(即，90至100重量) 的任何上述植物的原料或提取物，或者任何其它植物原料或提取物也包含在上述表达之 中。“7-氧代澳柏酸”既表示“天然的”(分离出的)7-氧代澳柏酸也表示“合成的”(制造 的)7-氧代澳柏酸。 0093 “桃拓酚”意指纯(4aS，8aS)-桃拓酚(+)-桃拓酚、反式-桃拓酚)或纯(4aR， 8aR)-桃拓酚以及外消旋混合物或它们的任意混合物或非对映异构体。桃拓酚可以从诸如 鼠尾草、Juniper和Podocarpus sp.的植物中分离出来，但并不局限于此。因此，桃。
31、拓酚的 含量，以植物原料或提取物的总重为基础，至少为30重量(即，30至100重量)，优选至 少为50重量(即，50至100重量)，更优选至少为70重量(即，70至100重量)， 最优选至少为90重量(即，90至100重量)的任何上述植物的原料或提取物，或者 任何其它植物原料或提取物也包含在上述表达之中。“桃拓酚”既表示“天然的” (分离出 的)桃拓酚也表示“合成的”(制造的)桃拓酚。数篇文章中描述了桃拓酚的合成，例如在 Tetrah.Lett.2003，44(49)：8831-8835中。 0094 “16-羟基桃拓酚”意指纯(1S，4aS，10aR)-16-羟基桃拓酚或纯(1R，4aR， 。
32、10aS)-16-羟基桃拓酚以及外消旋混合物或它们的任意混合物或非对映异构体。16-羟基 桃拓酚可以从Podocarpus species树木和其它植物中分离出来。因此，16-羟基桃拓酚的 含量，以植物原料或提取物的总重为基础，至少为30重量(即，30至100重量)，优选至 少为50重量(即，50至100重量)，更优选至少为70重量(即，70至100重量)， 最优选至少为90重量(即，90至100重量)的任何上述植物的原料或提取物，或者任 说 明 书CN 102940620 A 7/21页 9 何其它植物原料或提取物也包含在上述表达之中。“16-羟基桃拓酚”既表示“天然的”(分 离出的)16-。
33、羟基桃拓酚也表示“合成的” (制造的)16-羟基桃拓酚。数篇文章中描述了 16-羟基桃拓酚的合成，例如在J.Chem Soc，1963(摘要)，1553-1560中和在Chem&Ind 1963 44：1760-1761中。 0095 “桃拓酚-19-羧酸甲酯”意指纯(4aS，10aR)-桃拓酚-19-羧酸甲酯或纯(4aR， 10aS)-桃拓酚-19-羧酸甲酯以及外消旋混合物或它们的任意混合物或非对映异构体。桃 拓酚-19-羧酸甲酯可以从Podocarpus species树木和其它植物中分离出来。因此，桃拓 酚-19-羧酸甲酯的含量，以植物原料或提取物的总重为基础，至少为30重量(即，30至。
34、 100重量)，优选至少为50重量(即，50至100重量)，更优选至少为70重量(即， 70至100重量)，最优选至少为90重量(即，90至100重量)的任何上述植物的原 料或提取物，或者任何其它植物原料或提取物也包含在上述表达之中。“桃拓酚-19-羧酸 甲酯”既表示“天然的”(分离出的)桃拓酚-19-羧酸甲酯也表示“合成的”(制造的)桃 拓酚-19-羧酸甲酯。桃拓酚-19-羧酸甲酯可根据在Chem&Ind 1963 44：1760-1761中描 述的方法制备。 0096 “20-脱氧-鼠尾草酚”意指纯(4aR，9S，10aS)-20-脱氧-鼠尾草酚或纯(4aS，9R， 10aR)-20-脱氧。
35、-鼠尾草酚以及外消旋混合物或它们的任意混合物或非对映异构体。20-脱 氧-鼠尾草酚可以从诸如Lepechinia urbaniana和野生鼠尾草的植物中分离出来，但并 不局限于此。因此，20-脱氧-鼠尾草酚的含量，以植物原料或提取物的总重为基础，至少 为30重量(即，30至100重量)，优选至少为50重量(即，50至100重量)，更 优选至少为70重量(即，70至100重量)，最优选至少为90重量(即，90至100重 量)的任何上述植物的原料或提取物，或者任何其它植物原料或提取物也包含在上述表 达之中。“20-脱氧-鼠尾草酚”既表示“天然的”(分离出的)20-脱氧-鼠尾草酚也表示 “合成的”(。
36、制造的)20-脱氧-鼠尾草酚。 0097 “7-甲基迷迭香酚”意指纯(4aR，9S，10S，10aS)-7-甲基迷迭香酚或纯(4aS，9R， 10R，10aR)-7-甲基迷迭香酚以及外消旋混合物或它们的任意混合物或非对映异构体。 7-甲基迷迭香酚可以从诸如迷迭香、Hyptis dilatata、Salivia sp.和Lepechinia sp.的 植物中分离出来，但并不局限于此。因此，7-甲基迷迭香酚的含量，以植物原料或提取物的 总重为基础，至少为30重量(即，30至100重量)，优选至少为50重量(即，50至 100重量)，更优选至少为70重量(即，70至100重量)，最优选至少为90重量。
37、 (即，90至100重量)的任何上述植物的原料或提取物，或者任何其它植物原料或提取物 也包含在上述表达之中。“7-甲基迷迭香酚”既表示“天然的”(分离出的)7-甲基迷迭香 酚也表示“合成的”(制造的)7-甲基迷迭香酚。J.Nat.Prod.2002，65(7)：986-989中描述 了7-甲基迷迭香酚的合成。 0098 鼠尾草酮可以从诸如鼠尾草和其它Salivia sp.的植物中分离出来。因此，鼠尾草 酮的含量，以植物原料或提取物的总重为基础，至少为30重量(即，30至100重量)， 优选至少为50重量(即，50至100重量)，更优选至少为70重量(即，70至100 重量)，最优选至少为90重。
38、量(即，90至100重量)的任何上述植物的原料或提 取物，或者任何其它植物原料或提取物也包含在上述表达之中。“鼠尾草酮”既表示“天然 的”(分离出的)鼠尾草酮也表示“合成的”(制造的)鼠尾草酮。JOrg Chem 1997 62(20)： 说 明 书CN 102940620 A 8/21页 10 6928-6951中描述了鼠尾草酮的合成。 0099 “8，11，13-阿松香三烯-11，12，20-三醇”意指纯(4bR，8aS)-8，11，13-阿松香三 烯-11，12，20-三醇或纯(4bS，8aR)-8，11，13-阿松香三烯-11，12，20-三醇以及外消旋混 合物或它们的任意混合物或非对。
39、映异构体。8，11，13-阿松香三烯-11，12，20-三醇可以从 包括Salivia sp.的植物中分离出来。因此，8，11，13-阿松香三烯-11，12，20-三醇的含 量，以植物原料或提取物的总重为基础，至少为30重量(即，30至100重量)，优选至少 为50重量(即，50至100重量)，更优选至少为70重量(即，70至100重量)，最 优选至少为90重量(即，90至100重量)的任何上述植物的原料或提取物，或者任何 其它植物原料或提取物也包含在上述表达之中。“8，11，13-阿松香三烯-11，12，20-三醇” 既表示“天然的”(分离出的)8，11，13-阿松香三烯-11，12，20-。
40、三醇也表示“合成的”(制 造的)8，11，13-阿松香三烯-11，12，20-三醇。 0100 “木香醌酸”意指纯(4aR，10aS)-木香醌酸或纯(4aS，10aR)-木香醌酸以及外消旋 混合物或它们的任意混合物或非对映异构体。木香醌酸可以从诸如鼠尾草(Salvia sp.) 的植物中分离出来，但并不局限于此。 0101 因此，木香醌酸的含量，以植物原料或提取物的总重为基础，至少为30重量 (即，30至100重量)，优选至少为50重量(即，50至100重量)，更优选至少为70 重量(即，70至100重量)，最优选至少为90重量(即，90至100重量)的任何上 述植物的原料或提取物，或者任何其。
41、它植物原料或提取物也包含在上述表达之中。“木香醌 酸”既表示“天然的”(分离出的)木香醌酸也表示“合成的”(制造的)木香醌酸。 0102 “弥罗松酚”意指纯(4bS，8aS)-弥罗松酚或纯(4bR，8aR)-弥罗松酚或其任意立体 异构体或混合物。弥罗松酚可以从诸如Cryptomeria sp.、Juniperus sp.和Salvia sp.的 植物中分离出来，但并不局限于此。 0103 因此，弥罗松酚的含量，以植物原料或提取物的总重为基础，至少为30重量 (即，30至100重量)，优选至少为50重量(即，50至100重量)，更优选至少为70 重量(即，70至100重量)，最优选至少为90重量。
42、(即，90至100重量)的任何 上述植物的原料或提取物，或者任何其它植物原料或提取物也包含在上述表达之中。“弥罗 松酚”既表示“天然的”(分离出的)弥罗松酚也表示“合成的”(制造的)弥罗松酚。Org Let.2001，3(11)：1737-1740中描述了弥罗松酚的合成。 0104 除了(纯)化合物鼠尾草酸、鼠尾草酸12-甲基醚、7-氧代澳柏酸、桃拓酚、16-羟 基桃拓酚、桃拓酚-19羧酸甲酯、20-脱氧-鼠尾草酚、7-甲基迷迭香酚、鼠尾草酮、8，11， 13-阿松香三烯-11，12，20-三醇、木香醌酸和弥罗松酚以外，尤其优选的是这些化合物的 含量(以植物原料/提取物的总重为基础)至少为30。
43、重量(即，30至100重量)，优 选至少为50重量(即，50至100重量)，更优选至少为70重量(即，70至100重 量)，最优选至少为90重量(即，90至100重量)的植物原料和植物提取物。 0105 根据本发明，不仅具有式I和II的三环二萜及其衍生物本身(R1至R12的定义和 优选范围如上所述)，而且这些化合物的含量(以植物原料或提取物的总重为基础)至少为 30重量(即，30至100重量)，优选至少为50重量(即，50至100重量)，更优选 至少为70重量(即，70至100重量)，最优选至少为90重量(即，90至100重量) 的植物原料和植物提取物，以及含有上述化合物和植物原料或提取物的膳。
44、食和药学组合物 说 明 书CN 102940620 A 10 9/21页 11 也可被用作药物，尤其用于治疗与受损的或减少的神经传递相关的失调症。 0106 在本发明的上下文中，“治疗”还包括辅助治疗以及预防。“预防”可以是预防初次 发生(初级预防)或预防再次发生(次级预防)。 0107 因此，本发明还涉及一种用于预防与动物(包括人类)受损的神经传递相关的失 调症的方法，所述方法包括，将有效剂量的式I和II的三环二萜或其衍生物施与需要的动 物，包括人类。在这方面，尤其可以使用有效剂量用于保持精神健康、保持认知功能平衡、有 助于减少情绪发生波动的风险、有助于保持积极情绪和维持认知健康以及有助于保。
45、持良好 的睡眠质量。 0108 在本发明的上下文中，术语“失调症”也包括疾病。 0109 用于治疗与受损的神经传递相关的失调症的药物/组合物包括，抗抑郁药、情绪/ 活力促进剂、压力缓解剂、症状改进剂、焦虑减轻剂、强迫动作减轻剂、松弛剂、睡眠促进剂 和/或失眠缓和剂。它们都改善、增强和维持了生理学神经传递，尤其是改善、增强和维持 了中枢神经系统中的生理学神经传递，并因此缓解了精神功能紊乱。 0110 抗抑郁药是用于治疗与精神、行为和情绪/情感、神经、神经退化、饮食和压力相 关的失调症的药物/组合物，上述失调症例如为，单向抑郁症、双相抑郁症、急性抑郁症、慢 性抑郁症、亚慢性抑郁症(subchron。
46、icdepression)、抑郁症(dysthymia)、产后抑郁症、经 前期烦躁/综合征(PMS)、更年期抑郁综合征、攻击、注意力缺乏失调症(ADS)、社交焦虑症、 季节性情绪失调症、焦虑(失调症)(诸如一般性焦虑失调症(GAD)、纤维肌痛综合征、创伤 后压力失调症、惊恐失调症、强迫症、不宁腿综合征(restless leg syndrome)、神经过敏、 偏头痛/原发性头痛和普通痛、呕吐、贪食症、神经性食欲缺乏、暴食症、胃肠失调、筋疲力 尽综合征和易怒。 0111 抗抑郁药还可用于进行初级和次级预防和/或用于治疗认知神经受损，以及用于 制造用于上述用途的组合物。而且，它们还可以有效地治疗抑。
47、郁综合征或其它与扰乱的神 经传递相关的其它综合征，上述扰乱的神经传递以复合病变形式在例如心血管病、中风、癌 症、Alzheimer病症、Parkinson病症和其它的慢性病症中出现。 0112 因此，式I和II的三环二萜及其衍生物(其中R 1 至R 12 的定义和优选范围如上所 述)通常可被用作动物(包括人类)的抗抑郁药，优选用作人类、宠物和农场动物的抗抑郁 药。 0113 在本发明的另一实施方式中，发现三环二萜或其衍生物通常用作情绪促进剂以及 用于制造具有上述用途的组合物。“情绪促进剂”或“情感健康调节剂”或“活力促进剂” 意指，采用上述药剂进行治疗的人的情绪被提高了，自尊心增强了，并且/或。
48、者消极想法和 /或负面的紧张感减少了。它还意味着，平衡了情绪，并且/或者改善或维持了全身健康 (generalwell-being)(尤其是精神健康)和活力，以及(有助于)减少了情绪波动的风险 并且(有助于)保持积极情绪。 0114 而且，式I和II的三环二萜或其衍生物(其中R 1 至R 12 的定义和优选范围如上所 述)通常可被用作动物(包括人类)的“焦虑减轻剂”和/或“强迫行为减轻剂”，优选用作 人类、宠物和农场动物的“焦虑减轻剂”和/或“强迫行为减轻剂”。 0115 “焦虑减轻剂”意指缓和或缓解慢性紧张、焦虑性担忧和紧张。减轻或缓解警觉过 度综合征，包括坐立不安、肌肉紧张和睡眠问题。减轻或解决社交恐惧症和其它恐惧症。一 说 明 书CN 102940620 A 11 10/21页 12 般而言，经历社交氛围会减少恐惧。人们情绪放松、感受安慰且享受陪伴，并与其它人接触。 0116 “松弛剂”、“睡眠促进剂”或“失眠缓和剂”意指，改善入睡开始(sleep onset)并 有助于人们轻松入睡，保持无扰睡眠整夜。还意味着，纠正由于时差或轮班工作而出现的与 生理周期相关的睡眠障碍，以及废止或缓解与失眠相关的症状，即认知功能和记忆力受损、 精神和身体疲。