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1、(10)申请公布号 CN 102827162 A (43)申请公布日 2012.12.19 C N 1 0 2 8 2 7 1 6 2 A *CN102827162A* (21)申请号 201110165165.0 (22)申请日 2011.06.17 C07D 471/04(2006.01) (71)申请人上海雅本化学有限公司 地址 201109 上海市普陀区宁夏路201号18 楼D座 (72)发明人林志刚 蔡彤 (74)专利代理机构上海新天专利代理有限公司 31213 代理人王巍 (54) 发明名称 一种2-甲基-7-氮杂吲哚的制备方法 (57) 摘要 本发明涉及一种2-甲基-7-氮杂吲哚。
2、的制 备方法，包括如下步骤：(1)2-氨基-3-甲基吡啶 经醋酐酰化反应生成2-乙酰氨基-3-甲基吡啶； (2)2-乙酰氨基-3-甲基吡啶在氨基钠、N-甲基 苯胺的作用下发生环合反应生成2-甲基-7-氮 杂吲哚。本发明具有原料易得、反应条件相对温 和，易于控制；收率高(总收率大于60)和成 本低的优点。产品2-甲基-7-氮杂吲哚纯度高 (99.5)，宜于工业化生产。 (51)Int.Cl. 权利要求书1页 说明书3页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书 1 页 说明书 3 页 1/1页 2 1.一种2-甲基-7-氮杂吲哚的制备方法，其特征在于，该方法包括下列。
3、步骤： (1)2-氨基-3-甲基吡啶经醋酐酰化反应生成2-乙酰氨基-3-甲基吡啶； (2)2-乙酰氨基-3-甲基吡啶在氨基钠的作用下发生环合反应生成2-甲基-7-氮杂吲 哚，反应式如下： 2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(1)酰化反应在甲苯溶剂中进 行，温度20110，反应时间为172h；2-氨基-3-甲基吡啶与醋酐的摩尔比为11 3。 3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述步骤(1)酰化反应温度为6080。 4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(2)环合反应在N-甲基苯胺溶 剂中进行，温度为200300，反应时间为10120min；2-乙酰氨基-3-甲。
4、基吡啶与氨 基钠的摩尔比为115。 5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，所述步骤(2)环合反应2-乙酰氨基-3-甲 基吡啶与氨基钠的摩尔比为113；反应温度为250260。 权 利 要 求 书CN 102827162 A 1/3页 3 一种 2- 甲基 -7- 氮杂吲哚的制备方法 技术领域 0001 本发明涉及药物化学，具体涉及一种2-甲基-7-氮杂吲哚的制备方法。 背景技术 0002 2-甲基-7-氮杂吲哚是目前合成新药研究中-多巴胺受体抑制剂类中常用的中间 体，其制备方法主要如下： 0003 方法一： 0004 0005 Sandham，David A.et al 0006 Bioo。
5、rganic&Medicinal chemistry Letter，19(16)，4794-4798；2009 0007 方法二： 0008 0009 Armer，Richard E.et al.(GB 2422831) 0010 方法三： 0011 0012 Estel，L.et al. 0013 Journal of Organic Chemistry，53(12)，2740-4；1988 0014 但是，上述这些方法存在不足，如反应条件苛刻，温度需要超低温反应，原料试剂 价格昂贵等。高舒等在1998年于Organometallics中提出下列合成方法(Gao，Shu et al.Orga。
6、nometallics，17(21)，4666-4674；1998)： 0015 0016 但该方法的反应过程相对激烈，生产条件苛刻，生产有一定危险性；同时反应收率 相当低。因此，需要寻找更好的2-甲基-7-氮杂吲哚制备方法。 说 明 书CN 102827162 A 2/3页 4 发明内容 0017 本发明所要解决的技术问题在于克服上述不足之处，研究设计原料易得、反应条 件相对温和，易于控制；反应收率高、成本低的制备2-甲基-7-氮杂吲哚的方法。 0018 本发明提供了一种2-甲基-7-氮杂吲哚的制备方法。 0019 本发明方法包括下列步骤： 0020 (1)2-氨基-3-甲基吡啶经醋酐酰化反。
7、应生成2-乙酰氨基-3-甲基吡啶； 0021 (2)2-乙酰氨基-3-甲基吡啶在氨基钠的作用下发生环合反应生成2-甲基-7-氮 杂吲哚。 0022 本发明方法反应式如下： 0023 0024 步骤(1)中所述的酰化反应在甲苯溶剂中进行，温度20110，反应时间为1 72h，其中，原料2-氨基-3-甲基吡啶与醋酐的摩尔比为113。最佳反应温度为60 80。 0025 步骤(2)中环合反应在N-甲基苯胺溶剂中进行。温度为200300，反应时 间为10120min，2-乙酰氨基-3-甲基吡啶与氨基钠的摩尔比为115。2-乙酰氨 基-3-甲基吡啶与氨基钠的摩尔比最佳为113。最佳反应温度为250260。
8、。 0026 由于采用上述技术方案，本发明与现有技术相比具有如下优点： 0027 本发明以2-氨基-3-甲基吡啶为原料，依次经过酰化、环合反应得到2-甲 基-7-氮杂吲哚。反应均为有机合成领域中比较成熟的反应，具有原料易得、反应条件相对 温和，易于控制；收率高(总收率大于60)和成本低的优点；此外，本发明操作较简便，得 到的产品2-甲基-7-氮杂吲哚纯度高(99.5)。宜于工业化生产。 具体实施方式 0028 以下是本发明的具体实施例，对本发明的技术方案作进一步的描述，但本发明并 不限于此实施例。 0029 实施例1 2-甲基-7-氮杂吲哚制备 0030 (1)2-氨基-3-甲基吡啶经醋酐酰化。
9、反应生成2-乙酰氨基-3-甲基吡啶 0031 100L反应釜中，加入2-氨基-3-甲基吡啶10Kg，甲苯40Kg以及醋酐15Kg，缓慢升 温至60反应，反应2h，HPLC监测控制原料1；冷却至40，减压浓缩回收甲苯，残余 物转移至500L反应釜，加100Kg水淬灭，碳酸钠调至pH10，二氯甲烷提取50Kg3，合并提 取液，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥、过滤；滤液减压浓缩至干(回收二氯甲烷)，得粗 产品12.7Kg(92)。粗产品可直接投入下一步环合反应。或粗产品以38.1Kg异丙醇重结 晶，升温回流溶清，冷却至02，保持2小时后，过滤，干燥，得产品10.1Kg即为2-乙酰氨 基-3-甲基吡啶。
10、，计算收率79.5，纯度(HPLC)：99.58。 0032 (2)2-乙酰氨基-3-甲基吡啶在氨基钠、N-甲基苯胺的作用下发生环合反应生成 2-甲基-7-氮杂吲哚 0033 100L反应釜中，加入N-甲基苯胺30Kg，氨基钠6.4Kg，缓慢升温至回流，反应0.5 说 明 书CN 102827162 A 3/3页 5 小时，控制温度180，滴加：2-乙酰氨基-3-甲基吡啶粗产品12Kg溶解于12KgN-甲基苯 胺中配成的溶液。控制温度200，反应0.5小时，升温蒸出N-甲基苯胺，残余物升温至 250，反应0.5小时，冷却至100，滴加12Kg冰醋酸/20Kg水溶液，用以溶解反应液，加完 搅拌半小时后，冷却至室温，以5N氢氧化钠调节pH10；二氯甲烷提取50Kg3，合并提取 液，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥、过滤；滤液减压浓缩至干(回收二氯甲烷)，得粗产 品12Kg。粗产品以活性炭脱色、36Kg乙醇重结晶，升温回流溶清，冷却至02，保持2小 时后，过滤，干燥，得产品7.4Kg即为2-甲基-7-氮杂吲哚，计算收率70.1，纯度(HPLC)： 99.69。 说 明 书CN 102827162 A 。