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1、(10)申请公布号 CN 102532135 A (43)申请公布日 2012.07.04 C N 1 0 2 5 3 2 1 3 5 A *CN102532135A* (21)申请号 201110410645.9 (22)申请日 2008.01.10 60/884,454 2007.01.11 US 60/941,749 2007.06.04 US 60/952,047 2007.07.26 US 200880008054.5 2008.01.10 C07D 471/04(2006.01) C07D 487/04(2006.01) A61K 31/519(2006.01) A61K 31/5。
2、51(2006.01) A61K 45/00(2006.01) A61P 1/00(2006.01) A61P 1/02(2006.01) A61P 1/04(2006.01) A61P 1/16(2006.01) A61P 1/18(2006.01) A61P 3/10(2006.01) A61P 7/00(2006.01) A61P 9/00(2006.01) A61P 9/10(2006.01) A61P 11/00(2006.01) A61P 11/02(2006.01) A61P 11/14(2006.01) A61P 11/06(2006.01) A61P 13/08(2006.0。
3、1) A61P 13/12(2006.01) A61P 15/00(2006.01) A61P 15/02(2006.01) A61P 15/08(2006.01) A61P 17/00(2006.01) A61P 17/06(2006.01) A61P 19/02(2006.01) A61P 19/04(2006.01) A61P 19/08(2006.01) A61P 19/10(2006.01) A61P 21/04(2006.01) A61P 25/24(2006.01) A61P 25/06(2006.01) A61P 25/28(2006.01) A61P 27/02(2006.0。
4、1) A61P 29/00(2006.01) A61P 31/14(2006.01) A61P 31/16(2006.01) A61P 35/00(2006.01) A61P 37/02(2006.01) A61P 37/08(2006.01) (71)申请人阿斯利康(瑞典)有限公司 地址瑞典南泰利耶 (72)发明人罗杰.V.邦纳特 弗兰克.伯坎普 罗纳.J.考克斯 西蒙.德索萨 马克.迪金森 西蒙.F.亨特 普雷姆吉.梅加尼 奥斯汀.皮姆 海特施.J.桑格尼 (74)专利代理机构北京市柳沈律师事务所 11105 代理人陈桉 (54) 发明名称 化合物637:作为PDE4抑制剂的吡啶并嘧啶 二。
5、酮 (57) 摘要 本发明涉及化合物637:作为PDE4抑制剂的 吡啶并嘧啶二酮即式(I)的化合物,式中各变量 如本文中所定义;这类化合物的制备方法;及这 类化合物在PDE4介导的病症的治疗中的应用。 (30)优先权数据 (62)分案原申请数据 (51)Int.Cl. 权利要求书6页 说明书302页 附图41页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书 6 页 说明书 302 页 附图 41 页 1/6页 2 1.式(I)的化合物或其N-氧化物;或其药学上可接受的盐: 式中: A为N或CA 1 ; E为N或CE 1 ; W为(CH 2 ) n ; Y为(CH 2 。
6、) p ; n和p独立地为0或1; R 1 为芳基或杂芳基,所述芳基或杂芳基中任意一个被一个或多个下述基团所取代: CO 2 H、芳基、杂芳基、-(C 1-6 烷基)NR 39 R 40 、C(O)NH芳基、C(O)N(C 1-6 烷基)(芳基(C 1-6 烷基)、 C(O)NH杂芳基、C(O)NH杂环基、C(O)NH(CH 2 ) v NH 2 、C(O)NH(CH 2 ) v NHCO 2 (C 1-6 烷基)、C(O) NH(C 1-4 烷基)芳基)、C(O)N(C 1-4 烷基)(C 1-4 烷基)芳基)、(C 1-6 烷基)NHC(O)(C 1-6 烷氧 基)、杂环基(C 1-4 烷。
7、氧基)-、-CHCH(芳基)、-CC(芳基)、芳基(C 1-4 烷基)-、杂芳基 (C 1-4 烷基)-、芳氧基、杂芳氧基、芳基硫基、杂芳基硫基、-CHCH(杂芳基)或-CC(杂芳 基);且其中任意一个基团还可以任选被下列基团所取代:卤素、氰基、羟基、C 1-4 烷基、C 1-4 烷氧基、CF 3 、OCF 3 、C 1-4 烷硫基、S(O)(C 1-4 烷基)、S(O) 2 (C 1-4 烷基)或CO 2 (C 1-4 烷基); 或者R 1 为芳基(C 1-4 烷基)-或杂芳基(C 1-4 烷基)-,所述芳基(C 1-4 烷基)-或杂芳基 (C 1-4 烷基)-中任意一个还可以任选被下列基团。
8、所取代:卤素、氰基、羟基、C 1-4 烷基、C 1-4 烷氧基、CF 3 、OCF 3 、C 1-4 烷硫基、S(O)(C 1-4 烷基)、S(O) 2 (C 1-4 烷基)、CO 2 H、CO 2 (C 1-4 烷基)、 C(O)NH芳基、C(O)NH(CH 2 ) v NH 2 、C(O)NH(CH 2 ) v NHCO 2 (C 1-6 烷基)、芳基、杂芳基、-CHCH(芳 基)、-CC(芳基)、-CHCH(杂芳基)或-CC(杂芳基); 或者R 1 为C 5-7 环烷基,所述C 5-7 环烷基任选被羟基、C 1-4 烷基、CO 2 H、CO 2 (C 1-4 烷基)、芳 基或杂芳基所取代。
9、; 或者R 1 为C 1-10 烷基; 或者R 1 为被NR 47 R 48 取代的C 1-6 烷基; 或者R 1 为任选被C 1-6 烷基、芳基或杂芳基所取代的杂环基; 条件是R 1 不为: 式中: X为S、S(O)或S(O) 2 ;及m为0或1; 权 利 要 求 书CN 102532135 A 2/6页 3 其中R 1 的芳基或杂芳基取代基任选被下列基团所取代:卤素、氰基、羟基、SH、C 1-4 烷基、 C 1-4 烷氧基、CF 3 、OCF 3 、C(O)H、C 1-6 烷硫基、S(O)(C 1-6 烷基)、S(O) 2 (C 1-6 烷基)、CO 2 H、CO 2 (C 1-6 烷基)。
10、、NR 41 R 42 、C 1-6 烷基(任选被卤素、OH、CO 2 H、NR 29 R 30 、NHC(O)O(C 1-6 烷基)、OS(O) 2 (C 1-6 烷 基)或杂环基取代)、C 1-6 烷氧基(任选被卤素、OH、CO 2 H、NR 35 R 36 或杂环基取代)、C 3-6 环烷 基(任选被卤素、OH、CO 2 H、NR 37 R 38 或杂环基取代),或者杂环基; v为1、2、3或4; R 2 为NR 50 C(O)R 3 或NR 4 R 5 ; R 3 为C 1-6 烷基任选被羟基、C 1-6 烷氧基、NR 7 R 8 、杂环基任选被氧代基、羟基、C 1-6 烷基、 CO 。
11、2 (C 1-6 烷基)、芳基、杂芳基、芳基(C 1-4 烷基)-、杂环基或C(O)(C 1-4 烷基)苯基取代、芳 基、杂芳基、C 3-7 环烷基、C 3-7 环烷基(C 1-4 烷基)-、CO 2 H、CO 2 (C 1-6 烷基)、芳基(C 1-4 烷氧基)、 芳基(C 1-4 烷硫基)、S(O) 2 (C 1-6 烷基)、杂芳基C(O)NH-或NHC(O)R 6 取代、C 1-6 烷氧基、C 3-6 环烷基任选被羟基、NR 43 R 44 或C 1-6 烷基取代、杂环基任选被氧代基、羟基、C 1-6 烷基、氨 基、芳基、杂芳基、芳基(C 1-4 烷基)-、杂芳基(C 1-4 烷基)-、。
12、杂环基或C(O)(C 1-4 烷基)苯基取 代、芳基(C 1-4 烷基)-被氨基(C 1-4 烷基)取代、芳基,或者杂芳基; R 4 为氢、C 1-6 烷基(任选被芳基或杂芳基取代)、芳基,或者杂芳基; R 5 为氢、C 1-6 烷基(任选被羟基、C 1-6 烷氧基、芳基、芳氧基、苯基(C 1-6 烷氧基)、杂芳基、 C 3-10 环烷基、CO 2 H、CO 2 (C 1-6 烷基)、NHC(O)O(C 1-6 烷基)或NHC(O)R 6 取代)、C 1-6 烷氧基、C 3-6 环烷基(任选被羟基、C 1-6 烷基、苯基、苯基(C 1-6 烷基)、杂芳基或杂芳基(C 1-6 烷基)取代)、 杂。
13、环基(任选被C 1-6 烷基、C(O)NH 2 或苯基(C 1-6 烷基)取代)、芳基,或者杂芳基; R 6 为C 1-6 烷基或苯基; R 7 和R 8 独立地为氢、C 1-6 烷基,或者苯基(C 1-4 烷基); R 3 、R 4 、R 5 、R 6 、R 7 和R 8 的上述苯基、芳基和杂芳基部分任选独立地被下列基团所取 代:卤素、氰基、硝基、羟基、S(O) q R 9 、OC(O)NR 10 R 11 、NR 12 R 13 、NR 14 C(O)R 15 、NR 16 C(O)NR 17 R 18 、 S(O) 2 NR 19 R 20 、NR 21 S(O) 2 R 22 、C(O。
14、)NR 23 R 24 、C(O)R 25 、CO 2 R 26 、NR 27 CO 2 R 28 、OC(O)(C 1-6 烷基)、C 1-6 烷 基、C 1-6 羟基烷基、C 1-6 卤代烷基、C 1-6 烷氧基(C 1-6 )烷基、氨基(C 1-4 烷基)、二(C 1-6 )烷基氨基 (C 1-6 )烷基、C 1-6 烷氧基、C 1-6 卤代烷氧基、羟基(C 1-6 烷氧基)、杂环基(C 1-6 烷氧基)、C 1-6 烷 氧基(C 1-6 )烷氧基、氨基(C 1-4 烷氧基)、C 1-4 烷基氨基(C 1-4 烷氧基)(其自身任选被苯基取 代)、二(C 1-4 烷基)氨基(C 1-4 烷。
15、氧基)、C 1-6 烷硫基、C 2-6 链烯基、C 2-6 炔基、C 3-10 环烷基(其 自身任选被C 1-4 烷基或氧代基取代)、亚甲二氧基、二氟亚甲二氧基、杂环基、杂环基(C 1-4 烷 基)、苯基、苯基(C 1-4 )烷基、苯氧基、苯硫基、苯基(C 1-4 )烷氧基、杂芳基、杂芳基(C 1-4 )烷基、 杂芳氧基或杂芳基(C 1-4 )烷氧基;其中刚刚提及的苯基和杂芳基部分中任何一个任选被下 列基团所取代:卤素、羟基、硝基、S(O) r (C 1-4 烷基)、S(O) 2 NH 2 、S(O) 2 NH(C 1-4 烷基)、S(O) 2 N(C 1-4 烷基) 2 、氰基、C 1-4 。
16、烷基、C 1-4 烷氧基、C(O)NH 2 、C(O)NH(C 1-4 烷基)、C(O)N(C 1-4 烷基) 2 、CO 2 H、 CO 2 (C 1-4 烷基)、NHC(O)(C 1-4 烷基)、NHS(O) 2 (C 1-4 烷基)、C(O)(C 1-4 烷基)、CF 3 ,或者OCF 3 ; A 1 、E 1 和G 1 独立地为氢、卤素、氰基、羟基、C 1-4 烷基、C 1-4 烷氧基、CF 3 ,或者OCF 3 ; q和r独立地为0、1或2; 除非另外说明,杂环基任选被下列基团所取代:OH、C 1-6 烷基、C 3-7 环烷基、NR 31 R 32 、(C 1-6 烷基)OH或(C 。
17、1-6 烷基)NR 33 R 34 、NR 49 CO 2 (C 1-6 烷基)、CO 2 (C 1-6 烷基)、C(O)(C 1-6 烷基)、C(O)杂 环基、杂芳基、(C 1-6 烷基)C(O)NR 53 R 54 、(C 1-6 烷基)C(O)NR 55 R 56 、(C 1-6 烷基)C(O)杂环基,或者 权 利 要 求 书CN 102532135 A 3/6页 4 杂环基; R 9 、R 10 、R 11 、R 12 、R 13 、R 14 、R 15 、R 16 、R 17 、R 18 、R 19 、R 20 、R 21 、R 22 、R 23 、R 24 、R 25 、R 26 。
18、、R 27 和R 28 独立地 为C 1-6 烷基任选被卤素、羟基或C 1-6 烷氧基取代、CH 2 (C 2-6 链烯基)、苯基其自身任选被 卤素、羟基、硝基、NH 2 、NH(C 1-4 烷基)、N(C 1-4 烷基) 2 、S(O) 2 (C 1-4 烷基)、S(O) 2 NH 2 、S(O) 2 NH(C 1-4 烷基)、S(O) 2 N(C 1-4 烷基) 2 、氰基、C 1-4 烷基、C 1-4 烷氧基、C(O)NH 2 、C(O)NH(C 1-4 烷基)、C(O) N(C 1-4 烷基) 2 、CO 2 H、CO 2 (C 1-4 烷基)、NHC(O)(C 1-4 烷基)、NHS。
19、(O) 2 (C 1-4 烷基)、C(O)(C 1-4 烷 基)、CF 3 或OCF 3 取代,或者杂芳基其自身任选被卤素、羟基、硝基、NH 2 、NH(C 1-4 烷基)、 N(C 1-4 烷基) 2 、S(O) 2 (C 1-4 烷基)、S(O) 2 NH 2 、S(O) 2 NH(C 1-4 烷基)、S(O) 2 N(C 1-4 烷基) 2 、氰基、 C 1-4 烷基、C 1-4 烷氧基、C(O)NH 2 、C(O)NH(C 1-4 烷基)、C(O)N(C 1-4 烷基) 2 、CO 2 H、CO 2 (C 1-4 烷基)、 NHC(O)(C 1-4 烷基)、NHS(O) 2 (C 1-。
20、4 烷基)、C(O)(C 1-4 烷基)、CF 3 或OCF 3 取代; R 10 、R 11 、R 12 、R 13 、R 14 、R 15 、R 16 、R 17 、R 18 、R 19 、R 20 、R 21 、R 23 、R 24 、R 25 、R 26 、R 27 和R 28 也可以为氢; R 50 为氢或C 1-6 烷基(任选被NR 51 R 52 取代); R 30 、R 32 、R 34 、R 36 、R 38 、R 40 、R 42 、R 44 或R 48 独立地为氢、C 1-6 烷基(任选被羟基、C 1-6 烷氧基、 C 1-6 烷硫基、C 3-7 环烷基(任选被羟基取代)。
21、或NR 45 R 46 所取代)、C 3-7 环烷基(任选被羟基 (C 1-6 烷基)取代),或者杂环基(任选被C 1-6 烷基取代); R 29 、R 31 、R 33 、R 35 、R 37 、R 39 、R 41 、R 43 、R 45 、R 46 、R 47 、R 49 、R 51 、R 52 、R 53 、R 54 、R 55 和R 56 独立地为氢或 C 1-6 烷基。 2.根据权利要求1的式(I)的化合物,其中E为CE 1 ,且E 1 如权利要求1中所定义。 3.根据权利要求1或2的式(I)的化合物,其中A为CH。 4.根据权利要求1、2或3的式(I)的化合物,其中G 1 为氢或。
22、卤素。 5.根据权利要求1、2、3或4的式(I)的化合物,其中n和p均为1。 6.根据权利要求1的式(I)的化合物,其中A为CA 1 ;E为CE 1 ;W和Y均为CH 2 ;及G 1 、A 1 和E 1 独立地为氢或卤素。 7.根据前面权利要求中任一项的式(I)的化合物,其中R 1 为苯基,该苯基被苯基其 任选被卤素、羟基、CH(O)、CO 2 H、C 1-4 烷基、C 1-4 烷基(N(C 1-4 烷基) 2 )、C 1-4 烷基(NH 2 )、C 1-4 烷 基(NH(C 1-4 烷基)、C 1-4 羟基烷基、CF 3 、C 1-4 烷硫基、C 1-4 烷基(杂环基)或C 1-4 烷基NH。
23、C(O) O(C 1-4 烷基)所取代或杂环基所取代;及所述杂环基任选被C 1-6 烷基取代。 8.根据前面权利要求中任一项的式(I)的化合物,其中R 2 为NHC(O)R 3 ;及R 3 为C 1-4 烷 基被NR 7 R 8 、杂环基或杂芳基取代、C 3-7 环烷基(任选被NR 43 R 44 取代),或者杂芳基;其中 R 7 、R 8 、R 43 和R 44 如权利要求1中所定义;所述杂芳基任选被下列基团所取代:卤素、C 1-4 烷 基、CF 3 、C 1-4 烷氧基、OCF 3 、杂环基,或者氨基(C 1-4 烷基)。 9.式(I)的化合物,其为: 6-氟-N-顺式-4-6-氟-2,4。
24、-二氧代-1-4-(哌嗪-1-基甲基)联苯-3-基-1, 4-二氢吡啶并2,3-d嘧啶-3(2H)-基环己基咪唑并1,2-a吡啶-2-甲酰胺; 6-氟-N-顺式-4-6-氟-2,4-二氧代-1-4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)联 苯-3-基-1,4-二氢吡啶并2,3-d嘧啶-3(2H)-基环己基咪唑并1,2-a吡啶-2-甲 酰胺; 6-氟-N-顺式-4-6-氟-1-(4-3-(3-羟基丙基)氨基丙基联苯-3-基)-2, 4-二氧代-1,4-二氢吡啶并2,3-d嘧啶-3(2H)-基环己基咪唑并1,2-a吡啶-2-甲 权 利 要 求 书CN 102532135 A 4/6页 5 酰胺; 6-氟-3。
25、-(顺式-4-(6-氟咪唑并1,2-a吡啶-2-基)甲基氨基环己 基)-1-4-羟基-2-(吗啉-4-基甲基)联苯-3-基吡啶并2,3-d嘧啶-2,4(1H, 3H)-二酮;或者 N-顺式-4-6-氟-1-4-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)甲基联 苯-3-基-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并2,3-d嘧啶-3(2H)-基环己基-6-甲基吡 啶-2-甲酰胺; 或其药学上可接受的盐。 10.一种制备根据权利要求1的式(I)的化合物的方法,该方法包括: a)当R 2 为NHC(O)R 3 时,从式(II)的化合物除去叔丁氧基羰基保护基,并使所形成的 产物与式(III)的酸或酸衍生物反应。
26、, 式(II)的化合物: 式中R 1 、G 1 、E、A、Y和W如权利要求1中所定义,其中tert-Bu为叔丁基, 式(III)的酸或酸衍生物: LGR 3 (III) 式中R 3 如式(I)中所定义,及LG为离去基团;或者 b)当下面的R为作为R 1 的苯基上的取代基时,与酸R 3 C(O)OH或其适宜的衍生物进行 下面的偶联: 或者 c)利用现有技术中已知的方法、进行下面的闭环反应: 11.一种药物组合物,其包含根据权利要求1的式(I)化合物或其药学上可接受的盐, 权 利 要 求 书CN 102532135 A 5/6页 6 以及药学上可接受的佐剂、稀释剂或载体。 12.根据权利要求1的式。
27、(I)化合物或其药学上可接受的盐,其用于治疗。 13.根据权利要求1的式(I)化合物或其药学上可接受的盐,其用于制备用于治疗的药 物。 14.根据权利要求1的式(I)化合物或其药学上可接受的盐,其用于治疗PDE4介导的 病症。 15.治疗患有PDE4介导的病症或面临所述病症风险的哺乳动物的所述病症的方法,所 述方法包括将治疗有效量的权利要求1的式(I)化合物或其药学上可接受的盐给予需要这 种治疗的哺乳动物。 16.一种药物产品,其包含第一活性成分,即如上所述的式(I)化合物或其药学上可接 受的盐,与至少另一种选自下列的活性成分的组合: 2肾上腺素受体激动剂、 趋化因子受体功能的调节剂、 激酶功。
28、能的抑制剂、 蛋白酶抑制剂、 甾类糖皮质激素受体激动剂、 抗胆碱能剂,或者 非甾类糖皮质激素受体激动剂。 17.式(II)的中间体化合物: 或者 式(IV)的中间体化合物: 或者 式(V)的中间体化合物: 权 利 要 求 书CN 102532135 A 6/6页 7 或者 下面各式的中间体化合物: 或者 或者 或者 式中R 1 、R 2 、G 1 、E、A、Y和W如权利要求1中所定义,及R为作为R 1 的苯基上的取代基, 其中tert-Bu为叔丁基。 权 利 要 求 书CN 102532135 A 1/302页 8 化合物 637 : 作为 PDE4 抑制剂的吡啶并嘧啶二酮 0001 本申请是。
29、中国申请号为200880008054.5、发明名称为“化合物637:作为PDE4抑 制剂的吡啶并嘧啶二酮”且申请日为2008年1月10日的专利申请(PCT申请号为PCT/ GB2008/000061)的分案申请。 技术领域 0002 本发明涉及具有药物活性的吡啶并嘧啶衍生物、制备这些衍生物的方法、包括这 些衍生物的药物组合物和这些衍生物作为活性治疗剂的用途。 背景技术 0003 药物活性的吡啶并嘧啶衍生物公开于EP-A-0260817、WO 98/02162、WO 93/19068、 WO 0045800和WO 2007/101213中。 0004 药活性的1,4-二氢-1,8-二氮杂萘公开于。
30、WO 2007/050576、WO2004/105698、US 2004/0102472、WO 2004/048374、WO 2004/047836、WO02/094823和WO 99/07704中。 0005 磷酸二酯酶(PDEs)通过将cAMP或cGMP转化成AMP和GMP或不能活化下游信号 传导路径的非活性核苷酸形式而发挥其作用。对PDEs的抑制引起了cAMP或cGMP的积聚, 随后引起下游路径的活化。PDEs包括一大系列的第二信使,包括11个家族和50个以上的 同工型。另外,已就每个同工型描述了剪接变体(splice variant)。PDEs可以是cAMP特 异性的(PDE4、7、8。
31、、10)或cGMP特异性的(PDE5、6、9),或具有双重特异性(PDE1,2,3,11)。 0006 由于GPCR调节的腺苷酸环化酶的作用,在质膜的内叶(inner leaflet)由ATP 生成cAMP。一旦生成cAMP,终止信号的唯一途径就是通过磷酸二酯酶作用,将cAMP降解 成5AMP。浓度增加的cAMP主要通过cAMP依赖性的蛋白激酶(PKA)的活化来引起细胞 的响应。PKA的特异性活性由PKA的亚细胞定位部分地调节,这限制了PKA对其附近底物 的磷酸化。很难阐明由PKA活化所引起的下游事件,并且这些事件牵涉在信号级联放大 (signalling cascade)开始时的多种组分。已。
32、显示的是,PDE4s在调节细胞脱敏、 适应、信 号沟通(cross-talk)、cAMP区划(compartmentalization)和反馈回路时发挥大量的作用, 并且是cAMP稳态的主要调节剂。 0007 cAMP水平提高所牵涉的生理作用包括:1)广泛抑制多种免疫组成细胞的活性;2) 诱使气道平滑肌松弛;3)抑制平滑肌有丝分裂;和4)对肺神经活性具有有益的调节作用。 0008 已发现的是,PDE4在免疫和炎症细胞中是主导的cAMP代谢同工酶家族,并且气道 平滑肌中的cAMP代谢主要归结于PDE4家族及PDE3家族。 0009 在过去的二十年中,已将很大的注意力集中于开发用于治疗炎症和免疫疾。
33、病 的PDE4选择性抑制剂,所述疾病包括哮喘、鼻炎、支气管炎、COPD、关节炎和牛皮癣。已 报道的是,多种化合物(例如咯利普兰(rolipram)、硫苯司特(tibenelast)和登布茶碱 (denbufylline)在炎症动物模型(尤其是肺炎动物模型)中具有令人惊叹的作用。 0010 说 明 书CN 102532135 A 2/302页 9 0011 咯利普兰 硫苯司特 登布茶碱 0012 不幸的是,这些抑制剂的临床用途受限于PDE4相关的副作用,包括恶心、呕吐和 胃酸分泌。近来已描述的是,第二代PDE4抑制剂(例如西洛司特(cilomilast)、罗氟司特 (roflumilast)和A。
34、WD 12-281)在呕吐动物模型中显著降低出现催吐副作用的风险,因而 具有提高治疗比的潜力。 0013 0014 西洛司特 罗氟司特 AWD 12-281 0015 本发明公开了新的吡啶并嘧啶衍生物,所述吡啶并嘧啶衍生物为人PDE4的抑制 剂,由此可用于治疗。 发明内容 0016 本发明提供式(I)的化合物或其N-氧化物;或其药学上可接受的盐: 0017 0018 式中: 0019 A为N或CA 1 ; 0020 E为N或CE 1 ; 0021 W为(CH 2 ) n ; 0022 Y为(CH 2 ) p ; 0023 n和p独立地为0或1; 0024 R 1 为芳基或杂芳基,所述芳基或杂芳。
35、基中的任意一个被一个或多个下述基团所取 代:CO 2 H、芳基、杂芳基、-(C 1-6 烷基)NR 39 R 40 、C(O)NH芳基、C(O)N(C 1-6 烷基)(芳基(C 1-6 烷 说 明 书CN 102532135 A 3/302页 10 基)、C(O)NH杂芳基、C(O)NH杂环基、C(O)NH(CH 2 ) v NH 2 、C(O)NH(CH 2 ) v NHCO 2 (C 1-6 烷基)、C(O) NH(C 1-4 烷基)芳基)、C(O)N(C 1-4 烷基)(C 1-4 烷基)芳基)、(C 1-6 烷基)NHC(O)(C 1-6 烷氧 基)、杂环基(C 1-4 烷氧基)-、-。
36、CHCH(芳基)、-CC(芳基)、芳基(C 1-4 烷基)-、杂芳基 (C 1-4 烷基)-、芳氧基、杂芳氧基、芳基硫基、杂芳基硫基、-CHCH(杂芳基)或-CC(杂芳 基);且其中任意一个基团还可以任选被下列基团所取代:卤素、氰基、羟基、C 1-4 烷基、C 1-4 烷氧基、CF 3 、OCF 3 、C 1-4 烷硫基、S(O)(C 1-4 烷基)、S(O) 2 (C 1-4 烷基)或CO 2 (C 1-4 烷基); 0025 或者R 1 为芳基(C 1-4 烷基)-或杂芳基(C 1-4 烷基)-,所述芳基(C 1-4 烷基)-或杂 芳基(C 1-4 烷基)-中任意一个还可以任选被下列基团所。
37、取代:卤素、氰基、羟基、C 1-4 烷基、 C 1-4 烷氧基、CF 3 、OCF 3 、C 1-4 烷硫基、S(O)(C 1-4 烷基)、S(O) 2 (C 1-4 烷基)、CO 2 H、CO 2 (C 1-4 烷基)、 C(O)NH芳基、C(O)NH(CH 2 ) v NH 2 、C(O)NH(CH 2 ) v NHCO 2 (C 1-6 烷基)、芳基、杂芳基、-CHCH(芳 基)、-CC(芳基)、-CHCH(杂芳基)或-CC(杂芳基); 0026 或者R 1 为C 5-7 环烷基,所述C 5-7 环烷基任选被羟基、C 1-4 烷基、CO 2 H、 CO 2 (C 1-4 烷基)、 芳基或。
38、杂芳基所取代; 0027 或者R 1 为C 1-10 烷基; 0028 或者R 1 为被NR 47 R 48 取代的C 1-6 烷基; 0029 或者R 1 为任选被C 1-6 烷基、芳基或杂芳基所取代的杂环基; 0030 条件是R 1 不为: 0031 0032 式中: 0033 X为S、S(O)或S(O) 2 ;及m为0或1; 0034 其中R 1 的芳基或杂芳基取代基任选被下列基团所取代:卤素、氰基、羟基、SH、 C 1-4 烷基、C 1-4 烷氧基、CF 3 、OCF 3 、C(O)H、C 1-6 烷硫基、S(O)(C 1-6 烷基)、S(O) 2 (C 1-6 烷基)、 CO 2 H。
39、、CO 2 (C 1-6 烷基)、NR 41 R 42 、C 1-6 烷基(任选被卤素、OH、CO 2 H、NR 29 R 30 、NHC(O)O(C 1-6 烷基)、 OS(O) 2 (C 1-6 烷基)或杂环基取代)、C 1-6 烷氧基(任选被卤素、OH、CO 2 H、NR 35 R 36 或杂环基取 代)、C 3-6 环烷基(任选被卤素、OH、CO 2 H、NR 37 R 38 或杂环基取代)或杂环基; 0035 v为1、2、3或4; 0036 R 2 为NR 50 C(O)R 3 或NR 4 R 5 ; 0037 R 3 为C 1-6 烷基任选被羟基、C 1-6 烷氧基、NR 7 R 。
40、8 、杂环基任选被氧代基、羟基、C 1-6 烷基、CO 2 (C 1-6 烷基)、芳基、杂芳基、芳基(C 1-4 烷基)-、杂环基或C(O)(C 1-4 烷基)苯基取 代、芳基、杂芳基、C 3-7 环烷基、C 3-7 环烷基(C 1-4 烷基)-、CO 2 H、CO 2 (C 1-6 烷基)、芳基(C 1-4 烷 氧基)、芳基(C 1-4 烷硫基)、S(O) 2 (C 1-6 烷基)、杂芳基C(O)NH-或NHC(O)R 6 取代、C 1-6 烷氧 基、C 3-6 环烷基任选被羟基、NR 43 R 44 或C 1-6 烷基取代、杂环基任选被氧代基、羟基、C 1-6 烷基、氨基、芳基、杂芳基、芳。
41、基(C 1-4 烷基)-、杂芳基(C 1-4 烷基)-、杂环基或C(O)(C 1-4 烷基) 苯基取代、芳基(C 1-4 烷基)-被氨基(C 1-4 烷基)取代、芳基,或者杂芳基; 0038 R 4 为氢、C 1-6 烷基(任选被芳基或杂芳基取代)、芳基,或者杂芳基; 说 明 书CN 102532135 A 10 4/302页 11 0039 R 5 为氢、C 1-6 烷基(任选被羟基、C 1-6 烷氧基、芳基、芳氧基、苯基(C 1-6 烷氧基)、杂 芳基、C 3-10 环烷基、CO 2 H、CO 2 (C 1-6 烷基)、NHC(O)O(C 1-6 烷基) 或NHC(O)R 6 取代)、C 。
42、1-6 烷氧 基、C 3-6 环烷基(任选被羟基、C 1-6 烷基、苯基、苯基(C 1-6 烷基)、杂芳基或杂芳基(C 1-6 烷基) 取代)、杂环基(任选被C 1-6 烷基、C(O)NH 2 或苯基(C 1-6 烷基)取代)、芳基,或者杂芳基; 0040 R 6 为C 1-6 烷基或苯基; 0041 R 7 和R 8 独立地为氢、C 1-6 烷基或苯基(C 1-4 烷基); 0042 R 3 、R 4 、R 5 、R 6 、R 7 和R 8 的上述苯基、芳基和杂芳基部分任选独立地被下列基团所 取代:卤素、氰基、硝基、羟基、S(O) q R 9 、OC(O)NR 10 R 11 、NR 12 。
43、R 13 、NR 14 C(O)R 15 、NR 16 C(O)NR 17 R 18 、 S(O) 2 NR 19 R 20 、NR 21 S(O) 2 R 22 、C(O)NR 23 R 24 、C(O)R 25 、CO 2 R 26 、NR 27 CO 2 R 28 、OC(O)(C 1-6 烷基)、C 1-6 烷 基、C 1-6 羟基烷基、C 1-6 卤代烷基、C 1-6 烷氧基(C 1-6 )烷基、氨基(C 1-4 烷基)、二(C 1-6 )烷基氨基 (C 1-6 )烷基、C 1-6 烷氧基、C 1-6 卤代烷氧基、羟基(C 1-6 烷氧基)、杂环基(C 1-6 烷氧基)、C 1-6 。
44、烷 氧基(C 1-6 )烷氧基、氨基(C 1-4 烷氧基)、C 1-4 烷基氨基(C 1-4 烷氧基)(其自身任选被苯基取 代)、二(C 1-4 烷基)氨基(C 1-4 烷氧基)、C 1-6 烷硫基、C 2-6 链烯基、C 2-6 炔基、C 3-10 环烷基(其 自身任选被C 1-4 烷基或氧代基取代)、亚甲二氧基、二氟亚甲二氧基、杂环基、杂环基(C 1-4 烷 基)、苯基、苯基(C 1-4 )烷基、苯氧基、苯硫基、苯基(C 1-4 )烷氧基、杂芳基、杂芳基(C 1-4 )烷基、 杂芳氧基或杂芳基(C 1-4 )烷氧基;其中刚刚提及的苯基和杂芳基部分中任何一个任选被下 列基团所取代:卤素、羟基。
45、、硝基、S(O) r (C 1-4 烷基)、S(O) 2 NH 2 、S(O) 2 NH(C 1-4 烷基)、S(O) 2 N(C 1-4 烷基) 2 、氰基、C 1-4 烷基、C 1-4 烷氧基、C(O)NH 2 、C(O)NH(C 1-4 烷基)、C(O)N(C 1-4 烷基) 2 、CO 2 H、 CO 2 (C 1-4 烷基)、NHC(O)(C 1-4 烷基)、NHS(O) 2 (C 1-4 烷基)、C(O)(C 1-4 烷基)、CF 3 ,或者OCF 3 ; 0043 A 1 、E 1 和G 1 独立地为氢、卤素、氰基、羟基、C 1-4 烷基、C 1-4 烷氧基、CF 3 ,或者OC。
46、F 3 ; 0044 q和r独立地为0、1或2; 0045 除非另外说明,杂环基任选被下列基团所取代:OH、C 1-6 烷基、C 3-7 环烷基、NR 31 R 32 、 (C 1-6 烷基)OH或(C 1-6 烷基)NR 33 R 34 、NR 49 CO 2 (C 1-6 烷基)、CO 2 (C 1-6 烷基)、C(O)(C 1-6 烷基)、 C(O)杂环基、杂芳基、(C 1-6 烷基)C(O)NR 53 R 54 、(C 1-6 烷基)C(O)NR 55 R 56 、(C 1-6 烷基)C(O)杂环 基或杂环基; 0046 R 9 、R 10 、R 11 、R 12 、R 13 、R 1。
47、4 、R 15 、R 16 、R 17 、R 18 、R 19 、R 20 、R 21 、R 22 、R 23 、R 24 、R 25 、R 26 、R 27 和R 28 独立地为C 1-6 烷基任选被卤素、羟基或C 1-6 烷氧基取代、CH 2 (C 2-6 链烯基)、苯基其自 身任选被卤素、羟基、硝基、NH 2 、 NH(C 1-4 烷基)、N(C 1-4 烷基) 2 、S(O) 2 (C 1-4 烷基)、S(O) 2 NH 2 、 S(O) 2 NH(C 1-4 烷基)、S(O) 2 N(C 1-4 烷基) 2 、氰基、C 1-4 烷基、C 1-4 烷氧基、C(O)NH 2 、C(O)N。
48、H(C 1-4 烷 基)、C(O)N(C 1-4 烷基) 2 、CO 2 H、CO 2 (C 1-4 烷基)、NHC(O)(C 1-4 烷基)、NHS(O) 2 (C 1-4 烷基)、C(O) (C 1-4 烷基)、CF 3 或OCF 3 取代,或者杂芳基其自身任选被卤素、羟基、硝基、NH 2 、NH(C 1-4 烷 基)、N(C 1-4 烷基) 2 、S(O) 2 (C 1-4 烷基)、S(O) 2 NH 2 、S(O) 2 NH(C 1-4 烷基)、S(O) 2 N(C 1-4 烷基) 2 、氰 基、C 1-4 烷基、C 1-4 烷氧基、C(O)NH 2 、C(O)NH(C 1-4 烷基)。
49、、C(O)N(C 1-4 烷基) 2 、CO 2 H、CO 2 (C 1-4 烷 基)、NHC(O)(C 1-4 烷基)、NHS(O) 2 (C 1-4 烷基)、C(O)(C 1-4 烷基)、CF 3 或OCF 3 取代; 0047 R 10 、R 11 、R 12 、R 13 、R 14 、R 15 、R 16 、R 17 、R 18 、R 19 、R 20 、R 21 、R 23 、R 24 、R 25 、R 26 、R 27 和R 28 也可以为 氢; 0048 R 50 为氢或C 1-6 烷基(任选被NR 51 R 52 取代); 0049 R 30 、R 32 、R 34 、R 36 、R 38 、R 40 、R 42 、R 44 或R 48 独立地为氢、C 1-6 烷基(任选被羟基、C 1-6 烷。