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1、(10)申请公布号 CN 102432562 A (43)申请公布日 2012.05.02 C N 1 0 2 4 3 2 5 6 2 A *CN102432562A* (21)申请号 201110384394.1 (22)申请日 2011.11.28 C07D 281/16(2006.01) C07C 57/15(2006.01) C07C 51/43(2006.01) C07C 51/47(2006.01) (71)申请人海南美兰史克制药有限公司 地址 570216 海南省海口市南海大道168号 海口保税区6号路 (72)发明人杨明贵 公长春 罗亭飞 李云娟 (74)专利代理机构北京远大卓。
2、悦知识产权代理 事务所(普通合伙) 11369 代理人刘冬梅 (54) 发明名称 一种富马酸喹硫平化合物及其新制法 (57) 摘要 本发明涉及一种包括如下处理步骤的富马酸 喹硫平化合物的制法，首先，用大孔吸附树脂柱对 富马酸喹硫平粗品进行分离纯化，用洗脱剂洗脱， 收集洗脱液；然后，对洗脱液进行负压结晶，具体 包括以下步骤：1，先在负压和升高的温度下进行 浓缩，2、然后降低温度，加入富马酸喹硫平晶种， 3、当出现细小的晶粒时，保持温度直至获得理想 的晶体，4、之后将析出的晶体通过过滤或离心进 行分离，洗涤，干燥，最终获得精制的富马酸喹硫 平。本发明的方法制得的富马酸喹硫平晶粒均 匀，晶型完整，并。
3、且流动性较好，而且条件温和，成 本低，收率高，产品纯度高。尤其是处理量大，并 且可以连续进行，因此特别适合于进行工业化生 产。提高了制剂的产品质量，减少了毒副作用。 (51)Int.Cl. (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书 2 页 说明书 6 页 CN 102432565 A 1/2页 2 1.一种如下所示结构的高纯度的富马酸喹硫平化合物，其特征在于制法包括以下步 骤： 首先，用大孔吸附树脂柱对富马酸喹硫平粗品进行分离纯化，用洗脱剂洗脱，收集洗脱 液； 然后，对洗脱液进行负压结晶，具体包括以下步骤： 1)，先在负压和升高的温度下进行浓缩， 2)、然后降低温。
4、度，加入富马酸喹硫平晶种， 3)、当出现细小的晶粒时，保持温度直至获得理想的晶体， 4)、之后将析出的晶体通过过滤或离心进行分离，洗涤，干燥，最终获得精制的富马酸 喹硫平。 2.一种富马酸喹硫平的精制方法，其特征在于包括以下步骤： 首先，用大孔吸附树脂柱对富马酸喹硫平粗品进行分离纯化，用洗脱剂洗脱，收集洗脱 液； 然后，对洗脱液进行负压结晶，具体包括以下步骤： 1)，先在负压和升高的温度下进行浓缩， 2)、然后降低温度，加入富马酸喹硫平晶种， 3)、当出现细小的晶粒时，保持温度直至获得理想的晶体， 4)、之后将析出的晶体通过过滤或离心进行分离，洗涤，干燥，最终获得精制的富马酸 喹硫平。 3.根。
5、据权利要求1或2的富马酸喹硫平的精制方法，其特征在于，所述的大孔吸附树脂 为Amberlite XAD-7、Amberlite XAD-8、DA-201、AB-8、Amberlite XAD-6、Diaion HP2MG、 GDX-501、HPD400、HPD450、HPD750、Hz841。 4.根据权利要求1-3之一的富马酸喹硫平的精制方法，其特征在于，富马酸喹硫平粗 品可以直接加到吸附树脂柱上，也可以先溶于合适的溶剂中，然后加到吸附树脂柱上。 5.根据权利要求4的富马酸喹硫平的精制方法，其特征在于，所述溶剂是水或低级醇， 例如具有1至4个碳的醇，优选甲醇、乙醇、丙醇或丁醇，或者其他有机溶。
6、剂，如丙酮、乙酸乙 酯等。 6.根据权利要求5的富马酸喹硫平的精制方法，其特征在于，所述溶剂为水或不同浓 度的乙醇，例如50乙醇，75乙醇，95乙醇以及无水乙醇，最优选无水乙醇。 权 利 要 求 书CN 102432562 A CN 102432565 A 2/2页 3 7.根据权利要求1-6之一的富马酸喹硫平的精制方法，其特征在于，步骤1)中，将富马 酸喹硫平溶液部分或全部加入结晶罐中，然后将结晶罐抽真空，实现负压，例如使真空度达 到-0.05至-0.25MPa，优选-0.08至-0.20Mpa，更优选-0.10至-0.15Mpa，然后通过结晶罐 上的加热装置，例如通过打开热蒸汽阀门，通过蒸。
7、汽使温度达到65-70，进行蒸发浓缩。 8.根据权利要求1-7之一的富马酸喹硫平的精制方法，其特征在于，步骤2)中，蒸发至 富马酸喹硫平在溶液中的质量百分比浓度达到50-60时，进行降温，例如通过关闭加热蒸 汽阀门，使温度自然下降，例如降至45-50时，关闭抽真空阀门，打开加晶种阀门，将预先 准备好的富马酸喹硫平晶种迅速吸入结晶罐，关闭加晶种阀门，然后打开抽真空阀门完成 加晶种工作。 9.根据权利要求1-8之一的富马酸喹硫平的精制方法，其特征在于，步骤3)中，当观察 到视镜上布满细小的晶粒时，缓开蒸汽阀门使罐中物料处于沸腾浓缩状态，晶粒在沸腾浓 缩过程中渐渐长大，周围的过饱和溶液越来越少，此时。
8、可以向结晶罐中适当补充本发明上 述步骤2)获得的富马酸喹硫平溶液，温度控制在45-50，如果持续补料，结晶可以持续进 行；为了使结晶更完全，通过结晶装置上的夹套，利用循环水温度来调节温度或降温，使结 晶装置中的富马酸喹硫平溶液进一步进行过饱和结晶，而且也有利于晶体生长。 10.根据权利要求9的富马酸喹硫平的精制方法，其特征在于，步骤4)中，观察晶粒是 否达到要求，一般结晶约5-10小时，优选6-8小时后获得合适晶粒的晶体。此时打开下料阀 将结晶好的物料供入分离装置中，例如过滤器或离心机，通过过滤或离心进行分离，洗涤， 干燥，最终获得精制的富马酸喹硫平。 权 利 要 求 书CN 10243256。
9、2 A CN 102432565 A 1/6页 4 一种富马酸喹硫平化合物及其新制法 技术领域 0001 本发明涉及一种富马酸喹硫平化合物及其制法，属于医药技术领域。 背景技术 0002 富马酸喹硫平(quetiapine fumarate)，由美国Zeneca公司于1997年11月首次 在英国上市，临床作为神经分裂症的一线药物。对多种神经递质受体有相互作用。其化学 名称为：11-4-2-(2-羟基乙氧基)乙基-1-哌嗪基二苯骈b，f1，4硫氮杂卓半富 马酸盐，分子式：C 21 H 25 N 3 O 2 S1/2C 4 H 4 O 4 ，分子量：441.54，结构式为： 0003 0004 富。
10、马酸喹硫平是一种非经典抗精神病药物，在脑中，喹硫平对五羟色胺(5HT2)受 体具有高度亲和力，且大于对脑中多巴胺D1和多巴胺D2受体的亲和力。喹硫平对组织胺 受体和肾上腺素能1受体同样有高亲和力，对肾上腺素能1受体亲和力低，但对胆碱能 毒受体或苯二氮卓受体基本没有亲和力。富马酸喹硫平对抗精神病药物活性测定如条件回 避反射呈阳性结果。 0005 欧洲专利EP282236公开了其生产工艺，该生产工艺步骤较长，总收率才49.1， 还产生了大量的含磷废水，给环境治理造成极大的压力；专利WO2005014590报道了其生产 路线，产物纯度不高，而且生产路线复杂，制造成本和环境治理成本都高。 0006 这。
11、些方法能够有效制备富马酸喹硫平，但不能回避的问题是目标产物的纯度不 高，所提供的产物后处理或纯化方法为有机化学合成中的常规方法，这些方法很少能够获 得95或以上的纯度，而且不能提供均匀的晶粒，也不能实现连续生产，不适合工业应用。 发明内容 0007 申请人在大量现有文献的基础上，通过大量筛选的实验，发现上述文献以及一般 的纯化分离方法例如单纯结晶等方法难于高产率地获得高纯度的化合物，或者受限于环境 和经济条件。本发明人经过长期认真的研究，应用特定组合的方法并优化参数后，令人惊奇 地发现了一种富马酸喹硫平化合物的精制方法，从而完成本发明。 0008 本发明人研究发现，通过包括如下处理步骤的精制方。
12、法，能够大幅度提高富马酸 说 明 书CN 102432562 A CN 102432565 A 2/6页 5 喹硫平粗品的纯度： 0009 首先，用大孔吸附树脂柱对富马酸喹硫平粗品进行分离纯化，用洗脱剂洗脱，收集 洗脱液； 0010 然后，对洗脱液进行负压结晶，具体包括以下步骤： 0011 1)，先在负压和升高的温度下进行浓缩， 0012 2)、然后降低温度，加入富马酸喹硫平晶种， 0013 3)、当出现细小的晶粒时，保持温度直至获得理想的晶体， 0014 4)、之后将析出的晶体通过过滤或离心进行分离，洗涤，干燥，最终获得精制的富 马酸喹硫平。 0015 以下具体描述本发明。 0016 根据本。
13、发明，首先，用大孔吸附树脂柱对富马酸喹硫平粗品进行分离纯化，用洗脱 剂洗脱，收集洗脱液。 0017 富马酸喹硫平粗品可以直接加到吸附树脂柱上，也可以先溶于合适的溶剂中，然 后加到吸附树脂柱上。可选的溶剂为能够分散或溶解富马酸喹硫平的溶剂，可以在加热下 进行溶解。所述溶剂可以是水或低级醇，例如具有1至4个碳的醇，优选甲醇、乙醇、丙醇或 丁醇，或者其他有机溶剂，如丙酮、乙酸乙酯等，这些溶剂可以单独使用，液可以两种或更多 种混合使用，优选使用水或不同浓度的乙醇，例如50乙醇，75乙醇，95乙醇以及无水 乙醇，最优选使用无水乙醇。 0018 大孔吸附树脂是近十余年发展起来的一类有较好吸附性能的交联聚合。
14、物，它具有 良好的大孔网状结构、比表面积大、物理化学稳定性高、再生简便、高效节能等诸多优点，可 广泛应用于有效成分的分离纯化，在环保、食品和医药等多领域具有极大的应用价值。吸附 树脂根据极性不同主要分为非极性、弱极性和极性树脂，目前常用的为苯乙烯型和丙烯腈 型。吸附树脂的吸附性是由于范德华引力或生成氢键的结果，同时其网状结构和较大的比 表面积，又使其具有筛选性能，是吸附和筛选原理相结合的分离材料。 0019 意外地，本发明人发现Amberlite XAD-7、Amberlite XAD-8、DA-201、AB-8、 Amberlite XAD-6、Diaion HP2MG、GDX-501、HP。
15、D400、HPD450、HPD750、Hz841的大孔吸附树 脂柱比氧化铝或硅胶柱层析或其它大孔吸附树脂柱分离效果好，且具有独到的纯化效果， 尤其适合工业生产。 0020 大孔吸附树脂的筛选方法可以应用本领域已知的比吸附测量法，例如但不限于 中国中药杂志2003，28(3)，217以及CN1978452A等中报道的方法。 0021 本发明人在上述基础上进行大量的优化实验，筛选得到了适宜的大孔吸附树脂和 洗脱剂，因此，在本发明的一个方面，上述的方法，其中所述的大孔吸附树脂为Amberlite XAD-7、Amberlite XAD-8、DA-201、AB-8、Amberlite XAD-6、Di。
16、aion HP2MG、GDX-501、HPD400、 HPD450、HPD750、Hz841。 0022 根据本发明，将富马酸喹硫平或其溶液加入到大孔吸附树脂柱，先用纯化水淋洗， 然后用含不同浓度梯度的乙醇进行洗脱，收集洗脱液。 0023 在本发明的一个方面，作为优选，所述的大孔吸附树脂为DA-201、Diaion HP2MG或 AB-8。 0024 在本发明的一个方面，作为优选，每次纯化药物的质量与大孔吸附树脂的质量之 说 明 书CN 102432562 A CN 102432565 A 3/6页 6 比为110-200，优选质量比为120-100。洗脱剂的用量只要满足将药物基本上完全洗 脱。
17、即可，洗脱后的流分分段收集，不同段的流分中药物的含量不同，为了获得高纯度的药物 (纯度大于99.5)，需将药物含量大于85的流分合并，优选将药物含量大于90的流分 合并。洗脱速度一般为0.13BV/h，优选为0.51BV/h。 0025 在本发明的一个方面，在本发明的方法中得到的所需纯度在某种程度上依赖于杂 质的量和大孔吸附树脂柱的操作环境。溶剂的选择和用量必须是可控的。一般而言，本发 明所用大孔吸附树脂柱包括直径为约1至约200cm，优选为至少5cm。大孔吸附树脂柱长度 范围优选为约10厘米至约100厘米。 0026 根据本发明，然后，对所获得的洗脱液进行负压结晶，具体包括以下步骤： 002。
18、7 1)，先在负压和升高的温度下进行浓缩， 0028 2)、然后降低温度，加入富马酸喹硫平晶种， 0029 3)、当出现细小的晶粒时，保持温度直至获得理想的晶体， 0030 4)、之后将析出的晶体通过过滤或离心进行分离，洗涤，干燥，最终获得精制的富 马酸喹硫平。 0031 根据本发明，富马酸喹硫平溶液的负压结晶在结晶容器，优选结晶罐中进行。以下 以结晶罐为例描述其具体操作： 0032 步骤1)中，将富马酸喹硫平溶液部分或全部加入结晶罐中，然后将结晶罐抽真 空，实现负压，例如使真空度达到-0.05至-0.25MPa，优选-0.08至-0.20Mpa，更优选-0.10 至-0.15Mpa，然后通过。
19、结晶罐上的加热装置，例如通过打开热蒸汽阀门，通过蒸汽使温度达 到65-70，进行蒸发浓缩； 0033 步骤2)中，蒸发至富马酸喹硫平在溶液中的质量百分比浓度达到50-60时，进 行降温，例如通过关闭加热蒸汽阀门，使温度自然下降，例如降至45-50时，关闭抽真空 阀门，打开加晶种阀门，将预先准备好的富马酸喹硫平晶种迅速吸入结晶罐，关闭加晶种阀 门，然后打开抽真空阀门完成加晶种工作； 0034 步骤3)中，当观察到视镜上布满细小的晶粒时，缓开蒸汽阀门使罐中物料处于沸 腾浓缩状态，晶粒在沸腾浓缩过程中渐渐长大，周围的过饱和溶液越来越少，此时可以向结 晶罐中适当补充本发明上述步骤2)获得的富马酸喹硫平。
20、溶液，温度控制在45-50，如果 持续补料，结晶可以持续进行；为了使结晶更完全，通过结晶装置上的夹套，利用循环水温 度来调节温度或降温，使结晶装置中的富马酸喹硫平溶液进一步进行过饱和结晶，而且也 有利于晶体生长； 0035 步骤4)中，观察晶粒是否达到要求，一般结晶约5-10小时，优选6-8小时后获得 合适晶粒的晶体。此时打开下料阀将结晶好的物料供入分离装置中，例如过滤器或离心机， 通过过滤或离心进行分离，洗涤，干燥，最终获得精制的富马酸喹硫平。 0036 最终获得的富马酸喹硫平结晶可以用固体干燥剂干燥，所述固体干燥剂选自无水 硫酸镁、无水氯化钙、无水硫酸钙和活性氧化铝中的一种，优选无水氯化钙。
21、。 0037 本发明整个纯化过程，尤其是结晶过程用时比常规结晶方式用时短，而且所制得 的富马酸喹硫平晶粒均匀，晶型完整，并且流动性较好。与现有技术相比，本方法工艺反应 条件温和，成本低，收率高，产品纯度高。尤其是处理量大，并且可以连续进行，因此特别适 合于进行工业化生产。 说 明 书CN 102432562 A CN 102432565 A 4/6页 7 0038 鉴于富马酸喹硫平的粉末流动性、特性溶出速率、固体稳定性以及制备可操作性 对其活性的发挥以及所配制的制剂的影响巨大，提高了制剂的产品质量，减少了毒副作用。 纯度得到大幅提高的富马酸喹硫平在溶出速率、可配制性以及稳定性方面也相应改善。 。
22、0039 本发明从根本上改变了国内外富马酸喹硫平原料纯度较低的现状，解决了粗制富 马酸喹硫平和富马酸喹硫平原料药面临的难题，减少了毒副作用，提高了制剂产品质量，保 障了临床用药的安全；此外，本发明方法收率高，得到纯度不低于99.5。 0040 纯度检测方法为部颁标准的高效液相色谱法，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充 剂；以甲醇-水-三乙胺(6703304)(用磷酸调节pH值为6.8)为流动相，检测波长 为289nm。 具体实施方式 0041 以下通过实施例来进一步解释或说明本发明内容。但所提供的实施例不应被理解 为对本发明保护范围构成限制。 0042 HPLC纯度检测方法 0043 照高效液相色谱。
23、法(中国药典2000年版二部附录V D)测定。 0044 色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以甲醇-水-三 乙胺(6703304)(用磷酸调节PH值为6.8)为流动相；柱温40；检测波长为289nm。 理论板数按喹硫平计算应不低于6000，喹硫平峰和相邻杂质峰的分离度应符合要求。 0045 测定法取本品适量，加流动相溶解并稀释成每1ml中含0.5mg的溶液，作为供试 品溶液；精密量取供试品溶液适量，加流动相稀释制成1ml中含0.05mg的溶液，作为预试 溶液；精密量取供试品溶液适量，加流动相稀释制成每1ml中含富马酸喹硫平2.5g的溶 液，作为对照溶液(1)；另取富马酸适。
24、量，加流动相溶解并定量稀释制成每1ml中含富马酸 0.07mg的溶液，作为对照溶液(2)。取预试溶液20l注入高效液相色谱仪，调节检测器灵 敏度使喹硫平峰为满量程的6080。量取对照溶液(1)、对照溶液(2)和供试品溶液各 20l，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分喹硫平峰保留时间的2.5倍，除喹硫平 主峰和富马酸峰外，其余杂质峰面积的和不得大于对照溶液(1)喹硫平主峰面积(0.5)。 0046 实施例1 0047 将100g按照WO2005014590制得并初步纯化的富马酸喹硫平粗品(其HPLC纯度 为92.5)在加热下溶于1000ml水中，然后加入经过预处理的DA-201型大孔吸附树1。
25、00g， 搅拌拌匀后，加入到DA-201型大孔吸附树脂柱的顶端，先用12个柱体积的纯化水淋洗， 然后用含50的乙醇洗脱，再用95的乙醇洗脱，最后用无水乙醇洗脱，分别收集洗脱液。 0048 将所获得的富马酸喹硫平溶液加入结晶罐中，然后将结晶罐抽真空，使真空度达 到-0.10Mpa，然后打开结晶罐上的热蒸汽阀门，通过蒸汽使温度达到68-72，进行蒸发浓 缩； 0049 蒸发至富马酸喹硫平在溶液中的质量百分比浓度达到55-60时，关闭加热蒸汽 阀门，使温度降至50-55时，关闭抽真空阀门，打开加晶种阀门，将预先准备好的富马酸喹 硫平晶种吸入结晶罐，关闭加晶种阀门，然后打开抽真空阀门； 0050 当观。
26、察到视镜上布满细小的晶粒时，缓开蒸汽阀门使罐中物料处于沸腾浓缩状 态，晶粒渐渐长大，周围的过饱和溶液减少，此时可以向结晶罐中补充一部分富马酸喹硫平 说 明 书CN 102432562 A CN 102432565 A 5/6页 8 溶液，温度控制在50-55；然后可以通过结晶装置上的夹套，利用循环水温度来降温，使富 马酸喹硫平溶液进一步结晶和生长； 0051 结晶约6小时后获得合适晶粒的晶体。此时打开下料阀将结晶好的物料供入 过滤器进行分离，少量无水乙醇洗涤，无水氯化钙干燥，获得富马酸喹硫平90.7g，纯度为 99.63，Mp.：135136。 0052 实施例2 0053 将100g富马酸喹。
27、硫平原料药(厂家：苏州第四制药厂有限公司，批号：20110101； 其HPLC纯度为92.8)溶于1200ml 75乙醇中，然后加入经过预处理的Diaion HP2MG 型大孔吸附树100g，搅拌拌匀后，加入到DiaionHP2MG型大孔吸附树脂柱的顶端，先用1 2个柱体积的纯化水淋洗，然后用55的乙醇洗脱，再用95的乙醇洗脱，最后用无水乙醇 洗脱，收集洗脱液。 0054 将所获得的富马酸喹硫平溶液体积的60加入结晶罐中，然后将结晶罐抽真空， 使真空度达到-0.13Mpa，然后打开结晶罐上的热蒸汽阀门，通过蒸汽使温度达到66-69， 进行蒸发浓缩； 0055 蒸发至富马酸喹硫平在溶液中的质量百。
28、分比浓度达到53-57时，关闭加热蒸汽 阀门，使温度自然下降至48-52，关闭抽真空阀门，打开加晶种阀门，将预先准备好的富马 酸喹硫平晶种迅速吸入结晶罐，关闭加晶种阀门，然后打开抽真空阀门完成加晶种工作； 0056 当观察到视镜上布满细小的晶粒时，缓开蒸汽阀门使罐中物料处于沸腾浓缩状 态，晶粒在沸腾浓缩过程中渐渐长大，周围的过饱和溶液越来越少，此时向结晶罐中补充剩 余的富马酸喹硫平溶液，温度控制在48-52，持续补料，结晶持续进行；通过结晶装置上 的夹套，利用循环水温度来调节温度至38-42，使结晶装置中的富马酸喹硫平溶液进一步 进行过饱和结晶； 0057 结晶约5小时后获得合适晶粒的晶体。打。
29、开下料阀将结晶好的物料供入离心机 500rpm离心，无水氯化钙干燥，获得精制的富马酸喹硫平90.3g，其HPLC纯度为99.75， Mp.：135136。 0058 实施例3 0059 向100g过期的富马酸喹硫平原料药(厂家：湖南洞庭药业股份有限公司批号： 20070704；其HPLC纯度为90.3)中加入经过预处理的AB-8型大孔吸附树150g，搅拌拌 匀后，加入到AB-8型大孔吸附树脂柱的顶端，先用12个柱体积的纯化水淋洗，然后用 50的乙醇洗脱，再用75的乙醇洗脱，最后用95乙醇洗脱，收集洗脱液。 0060 将富马酸喹硫平体积的75加入结晶罐中，然后将结晶罐抽真空度达 到-0.08Mp。
30、a，然后通过打开结晶罐上的热蒸汽阀门，通过蒸汽使温度达到65-68，进行蒸 发浓缩； 0061 蒸发至富马酸喹硫平在溶液中的质量百分比浓度达到56-59时，通过关闭加热 蒸汽阀门，使温度自然下降，例如降至47-52时，关闭抽真空阀门，打开加晶种阀门，将预 先准备好的富马酸喹硫平晶种吸入结晶罐，关闭加晶种阀门，然后打开抽真空阀门； 0062 当观察到视镜上布满细小的晶粒时，缓开蒸汽阀门使罐中物料处于沸腾浓缩状 态，晶粒在沸腾浓缩过程中渐渐长大，周围的过饱和溶液越来越少，此时向结晶罐中适当补 充剩余的富马酸喹硫平溶液，温度控制在47-52；然后通过结晶装置上的夹套，利用循环 说 明 书CN 102。
31、432562 A CN 102432565 A 6/6页 9 水温度来调节温度40-43，使结晶装置中的富马酸喹硫平溶液进一步过饱和结晶并缓慢 生长； 0063 结晶约6小时后获得合适晶粒的晶体。此时打开下料阀将结晶好的物料供入过 滤器，通过过滤进行分离，少量水洗涤3次，无水氯化钙干燥，获得精制的富马酸喹硫平 89.9g，其HPLC纯度为99.87，Mp.：135136。 0064 下面列举现有技术类似方法或本发明筛选过程的部分对比实施例，以说明本发明 优异的意外技术效果。 0065 对比实施例1 0066 将10g按照WO2005014590制得并初步纯化的富马酸喹硫平粗品(其HPLC纯度 。
32、为92.5)溶于100ml乙酸中，然后加入0.1g的活性炭，30保温搅拌10分钟，过滤；将 富马酸喹硫平溶液浓缩后加入经过预处理的AmberliteXAD-6型大孔吸附树10g，搅拌拌匀 后，加入到Amberlite XAD-6型大孔吸附树脂柱的顶端，先用12个柱体积的纯化水洗至 澄清，然后用含0.01mol/L盐酸的50乙酸洗脱，收集洗脱液，减压浓缩至约五分之二的体 积；5060搅拌下向浓缩液中加入氨水至pH值为7.0，冷却至04过夜，析出结晶， 离心、洗涤、干燥，获得富马酸喹硫平8.60g，纯度为96.3，Mp：134136。 0067 对比实施例2 0068 将10g过期的富马酸喹硫平原。
33、料药(厂家：湖南洞庭药业股份有限公司批号： 20070704；其HPLC纯度为90.3)溶于100ml乙酸乙酯中，然后加入0.3g的活性炭，40 保温搅拌15分钟，过滤；将富马酸喹硫平溶液浓缩后用制备型色谱柱进行分离纯化，其中 色谱柱使用的流动相为体积比为11.5的磷酸盐缓冲液(pH3.0)和乙腈的混合溶液，固 定相填料为硅胶，流速2.0ml/min，柱温30，波长247nm，收集洗脱液，减压浓缩约五分之 二的体积；5060搅拌下向浓缩液中加入碳酸氢铵溶液至pH值为6.8，冷却至04过 夜，析出结晶，离心、洗涤、干燥，获得三级提纯的富马酸喹硫平8.51g，纯度为97.3，Mp.： 134136。
34、。 0069 上述对比实施例说明硅胶、氧化铝色谱柱和部分大孔树脂色谱柱不能获得满意的 效果，与硅胶和氧化铝色谱柱相比，采用特定的大孔树脂色谱柱具有选择性好、易于吸附、 吸附量大、吸附速度快、再生处理简单、机械强度高、理化性质稳定、以及不污染环境等优 点，适用工业化分离纯化。 0070 根据上述的实施例对本发明作了详细描述。需说明的是，以上的实施例仅仅为了 举例说明本发明而已。在不偏离本发明的精神和实质的前提下，本领域技术人员可以设计 出本发明的多种替换方案和改进方案，其均应被理解为在本发明的保护范围之内。本申请 所引用的各个参考文献，在此全文引入作为参考。 说 明 书CN 102432562 A 。