激酶活性的嘧啶抑制剂.pdf

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1、(10)申请公布号 CN 102459264 A (43)申请公布日 2012.05.16 C N 1 0 2 4 5 9 2 6 4 A *CN102459264A* (21)申请号 201080033864.3 (22)申请日 2010.05.26 61/181561 2009.05.27 US C07D 471/04(2006.01) C07D 487/04(2006.01) C07D 513/04(2006.01) A61K 31/506(2006.01) A61P 35/00(2006.01) (71)申请人雅培制药有限公司 地址美国伊利诺伊州 (72)发明人 R. F. 克拉克 R。

2、. L. 贝尔 N. Y. 巴-蒙 S. A. 埃里克森 S. D. 费丹泽 R. A. 曼泰 G. S. 谢泼德 B. K. 索伦森 G. T. 王 王结义 (74)专利代理机构中国专利代理(香港)有限公 司 72001 代理人周齐宏 刘健 (54) 发明名称 激酶活性的嘧啶抑制剂 (57) 摘要 本发明涉及式(I)的化合物，或其药用可接 受的盐或溶剂化物，其中G 1 ， R 2 ，R 3 ，R 4 ，R 5 ，n，p，q，Ar 1 ，和Ar 2 在说明书中进行 定义。本发明还涉及制备所述化合物，和包括所 述化合物的组合物的方法，其可用于抑制激酶如 IGF-1R。 (30)优先权数据 (85。

3、)PCT申请进入国家阶段日 2012.01.30 (86)PCT申请的申请数据 PCT/US2010/036185 2010.05.26 (87)PCT申请的公布数据 WO2010/138576 EN 2010.12.02 (51)Int.Cl. 权利要求书9页 说明书78页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书 9 页 说明书 78 页 1/9页 2 1. 式(I)的化合物 或药用可接受的盐，溶剂化物，前药，或其组合，其中 G 1 是式(i)，(ii)，(iii)，或(iv) m是0、1、2、3或4； m是0、1、2或3； m“是0、1或2； n是0、1或2。

4、； p是0、1、2、3或4； R 1 ，R 2 ，和R 3 是任选的取代基，和如果存在的话，各自独立地是烷基，卤素，-O(烷 基)，-O(卤代烷基)，或卤代烷基； a和b指出连接点，在此式(i)，(ii)，(iii)，(iv)键合至式(I)； R 4 和R 5 ，在每一次出现时，各自独立地是氢，烷基，卤素，或卤代烷基； q是1、2、3或4； Ar 1 是芳基或杂芳基；其每个独立地是未被取代的或被1、2、3、4或5个由T表 示的取代基取代的，其中每个T选自氧代，烷基，烯基，炔基，卤素，卤代烷基，CN，NO 2 ， G 2 ，-OR 6 ，-OC(O)R 7 ，-SR 6 ，-S(O)R 7 ，-。

5、S(O) 2 R 7 ，-S(O) 2 N(R 8 )(R 9 )，-N(R 8 )(R 9 )，-N(R 8 ) C(O)R 7 ，-N(R 8 )C(O)OR 7 ，-N(R 8 )S(O) 2 R 7 ，-N(R 8 )C(O)N(R 8 )(R 9 )，-N(R 8 )C(O)-(C 1-6 亚烷 基(alkylenyl)-N(R 8 )(R 9 )，-N(R 8 )S(O) 2 N(R 8 )(R 9 )，-C(O)R 6 ，-C(O)OR 6 ，-C(O)N(R 8 ) (R 9 )，-(C 1-6 亚烷基(alkylenyl)-G 2 ，-(C 1-6 亚烷基(alkylenyl。

6、)-OR 6 ，-(C 1-6 亚烷基 (alkylenyl)-OC(O)R 7 ，-(C 1-6 亚烷基(alkylenyl)-SR 6 ，-(C 1-6 亚烷基(alkylenyl)-S(O) R 7 ，-(C 1-6 亚烷基(alkylenyl)-S(O) 2 R 7 ，-(C 1-6 亚烷基(alkylenyl)-S(O) 2 N(R 8 )(R 9 )，-(C 1-6 亚烷基(alkylenyl)-N(R 8 )(R 9 )，-(C 1-6 亚烷基(alkylenyl)-N(R 8 )C(O)R 7 ，-(C 1-6 亚 烷基(alkylenyl)-N(R 8 )C(O)OR 7 ，。

7、-(C 1-6 亚烷基(alkylenyl)-N(R 8 )S(O) 2 R 7 ，-(C 1-6 亚 权 利 要 求 书CN 102459264 A 2/9页 3 烷基(alkylenyl)-N(R 8 )C(O)N(R 8 )(R 9 )，-(C 1-6 亚烷基(alkylenyl)-N(R 8 )S(O) 2 N(R 8 ) (R 9 )，-(C 1-6 亚烷基(alkylenyl)-C(O)R 6 ，-(C 1-6 亚烷基(alkylenyl)-C(O)OR 6 ，和-(C 1-6 亚 烷基(alkylenyl)-C(O)N(R 8 )(R 9 )， 在Ar 1 的邻近碳原子上的两个取。

8、代基，与它们所连接的碳原子一起，任选地形成含一或 两个选自N(H)，O，S，S(O)，或S(O) 2 的杂原子的单环5或6元杂环，其中每一单环环是任选 被1、2、3或4个烷基取代的； 每次出现的R 6 和R 9 各自独立地是氢，烷基，卤代烷基，-(C 1-6 亚烷基 (alkylenyl)-CN，-(C 1-6 亚烷基(alkylenyl)-OH，-(C 1-6 亚烷基(alkylenyl)-C(O)OH，G 3 ， 或-(C 1-6 亚烷基(alkylenyl)-G 3 ； 每次出现的R 7 独立地是烷基，卤代烷基，-(C 1-6 亚烷基(alkylenyl)-CN，-(C 1-6 亚烷基 。

9、(alkylenyl)-OH，G 3 ，或-(C 1-6 亚烷基(alkylenyl)-G 3 ； 每次出现的R 8 独立地是氢，烷基，或卤代烷基； 每次出现的G 2 独立地是芳基，杂芳基，杂环，环烷基或环烯基，其每个独立地是未被取 代的或被1、2、3、4或5个选自以下的取代基取代的：G 3 ，-(C 1-6 亚烷基(alkylenyl)-G 3 ，和 R 10 ， 每次出现的G 3 独立地是芳基，杂芳基，杂环，环烷基或环烯基，其每个独立地是未被取 代的或被1，2，3，4，或5个R 10 基团取代的； Ar 2 是芳基或杂芳基，其每个独立地是未被取代的或被1，2，3，4，或5个R 10 基团取。

10、代 的； 每次出现的R 10 独立地是烷基，烯基，炔基，卤素，卤代烷基，氧代，CN，NO 2 ，-OR Z1 ，-OC(O) R Z2 ，-SR Z1 ，-S(O)R Z2 ，-S(O) 2 R Z2 ，-S(O) 2 N(R Z3 )(R Z4 )，-N(R Z3 )(R Z4 )，-N(R Z3 )C(O)R Z2 ，-N(R Z3 )C(O) OR Z2 ，-N(R Z3 )S(O) 2 R Z2 ，-N(R Z3 )C(O)N(R Z3 )(R Z4 )，-N(R Z3 )S(O) 2 N(R Z3 )(R Z4 )，-C(O)R Z1 ，-C(O) OR Z1 ，-C(O)N(R Z。

11、3 )(R Z4 )，-(C 1-6 亚烷基(alkylenyl)-OR Z1 ，-(C 1-6 亚烷基(alkylenyl)-OC(O) R Z2 ，-(C 1-6 亚烷基(alkylenyl)-SR Z1 ，-(C 1-6 亚烷基(alkylenyl)-S(O)R Z2 ，-(C 1-6 亚烷 基(alkylenyl)-S(O) 2 R Z2 ，-(C 1-6 亚烷基(alkylenyl)-S(O) 2 N(R Z3 )(R Z4 )，-(C 1-6 亚烷 基(alkylenyl)-N(R Z3 )(R Z4 )，-(C 1-6 亚烷基(alkylenyl)-N(R Z3 )C(O)R Z。

12、2 ，-(C 1-6 亚烷基 (alkylenyl)-N(R Z3 )C(O)OR Z2 ，-(C 1-6 亚烷基(alkylenyl)-N(R Z3 )S(O) 2 R Z2 ，-(C 1-6 亚烷 基(alkylenyl)-N(R Z3 )C(O)N(R Z3 )(R Z4 )，-(C 1-6 亚烷基(alkylenyl)-N(R Z3 )S(O) 2 N(R Z3 ) (R Z4 )，-(C 1-6 亚烷基(alkylenyl)-C(O)R Z1 ，-(C 1-6 亚烷基(alkylenyl)-C(O)OR Z1 ，或-(C 1-6 亚烷基(alkylenyl)-C(O)N(R Z3 )。

13、(R Z4 )， 每次出现的R Z1 ，R Z3 ，和R Z4 ，各自独立地是氢，烷基，或卤代烷基；和 每次出现的R Z2 独立地是烷基或卤代烷基。 2. 根据权利要求1的具有式(I)的化合物或其药用可接受的盐或溶剂化物，其中Ar 2 是任选被取代的苯基。 3. 根据权利要求1的具有式(I-i)的化合物或其药用可接受的盐或溶剂化物 权 利 要 求 书CN 102459264 A 3/9页 4 其中R 1 ，R 2 ，R 3 ，R 4 ，R 5 ，m，n，p，q，Ar 1 ，和Ar 2 是如权利要求1中所述的。 4. 根据权利要求3的具有式(I-i)的化合物，或其药用可接受的盐或溶剂化物，其中 。

14、Ar 2 是任选被取代的苯基。 5. 根据权利要求3的具有式(I-i)的化合物，或其药用可接受的盐或溶剂化物，其中 Ar 2 和Ar 1 是任选被取代的苯基。 6. 根据权利要求3的具有式(I-i)的化合物，或其药用可接受的盐或溶剂化物，其中 Ar 2 是任选被取代的苯基，和Ar 1 是任选被取代的杂芳基。 7. 根据权利要求1的具有式(I-ii)的化合物或其药用可接受的盐或溶剂化物 其中R 1 ，R 2 ，R 3 ，R 4 ，R 5 ，m，n，p，q，Ar 1 ，和Ar 2 是如权利要求1中所述的。 8. 根据权利要求7的具有式(I-ii)的化合物，或其药用可接受的盐或溶剂化物，其 中Ar 。

15、2 是任选被取代的苯基。 9. 根据权利要求7的具有式(I-ii)的化合物，或其药用可接受的盐或溶剂化物，其 中Ar 2 和Ar 1 是任选被取代的苯基。 10.根据权利要求1的具有式(I-iii)的化合物或其药用可接受的盐或溶剂化物 权 利 要 求 书CN 102459264 A 4/9页 5 其中R 1 ，R 2 ，R 3 ，R 4 ，R 5 ，m，n，p，q，Ar 1 ，和Ar 2 是如权利要求1中所述的。 11.根据权利要求10的具有式(I-iii)的化合物，或其药用可接受的盐或溶剂化物，其 中Ar 2 是任选被取代的苯基。 12.根据权利要求10的具有式(I-iii)的化合物，或其药。

16、用可接受的盐或溶剂化物，其 中Ar 2 和Ar 1 是任选被取代的苯基。 13.根据权利要求1的具有式(I-iv)的化合物或其药用可接受的盐或溶剂化物 其中R 1 ，R 2 ，R 3 ，R 4 ，R 5 ，m“，n，p，q，Ar 1 ，和Ar 2 是如权利要求1中所述的。 14.根据权利要求13的具有式(I-iv)的化合物，或其药用可接受的盐或溶剂化物，其 中Ar 2 是任选被取代的苯基。 15.根据权利要求13的具有式(I-iv)的化合物，或其药用可接受的盐或溶剂化物，其 中Ar 2 和Ar 1 是任选被取代的苯基。 16.根据权利要求1的化合物或其药用可接受的盐或溶剂化物，其选自 4-2-。

17、4-(苄氧基)苯基咪唑并1,2-a吡啶-3-基-N-3-2-(二甲基氨基)乙 基苯基嘧啶-2-胺； 4-2-4-(苄氧基)苯基咪唑并1,2-a吡啶-3-基-N-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基 苯基)嘧啶-2-胺； 4-2-4-(苄氧基)苯基咪唑并1,2-a吡啶-3-基-N-(2-甲氧苯基)嘧啶-2-胺； 4-2-4-(苄氧基)苯基咪唑并1,2-a吡啶-3-基-N-3-(甲磺酰)苯基嘧 啶-2-胺； 3-(4-2-4-(苄氧基)苯基咪唑并1,2-a吡啶-3-基嘧啶-2-基)氨 权 利 要 求 书CN 102459264 A 5/9页 6 基-N,N-二甲苯磺酰胺； 4-2-4-(苄氧基)苯基咪唑。

18、并1,2-a吡啶-3-基-N-4-(甲磺酰)苯基嘧 啶-2-胺； 4-2-4-(苄氧基)苯基咪唑并1,2-a吡啶-3-基-N-苯基嘧啶-2-胺； 4-2-4-(苄氧基)-2-氟苯基咪唑并1,2-a吡啶-3-基-N-3-2-(二甲基氨 基)乙基苯基嘧啶-2-胺； 4-2-4-(苄氧基)-3-氟苯基咪唑并1,2-a吡啶-3-基-N-3-2-(二甲基氨 基)乙基苯基嘧啶-2-胺； 4-2-4-(苄氧基)-2-甲基苯基咪唑并1,2-a吡啶-3-基-N-3-2-(二甲基氨 基)乙基苯基嘧啶-2-胺； 4-2-4-(苄氧基)-3-氯苯基咪唑并1,2-a吡啶-3-基-N-3-2-(二甲基氨 基)乙基苯基嘧啶。

19、-2-胺； 4-2-4-(苄氧基)-3-甲氧苯基咪唑并1,2-a吡啶-3-基-N-3-2-(二甲基氨 基)乙基苯基嘧啶-2-胺； 4-2-4-(苄氧基)苯基咪唑并1,2-a吡啶-3-基-N-2-甲氧基-4-4-(4-甲 基哌嗪-1-基)哌啶-1-基苯基嘧啶-2-胺； 4-2-4-(苄氧基)苯基咪唑并1,2-a吡啶-3-基-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基) 嘧啶-2-胺； 4-2-4-(苄氧基)苯基咪唑并1,2-a吡啶-3-基-N-(3-环丙基-1H-吡 唑-5-基)嘧啶-2-胺； N-3-2-(二甲基氨基)乙基苯基-4-(2-4-(2-甲氧基苄基)氧基苯基咪唑 并1,2-a吡啶-3-基)嘧。

20、啶-2-胺； N-3-2-(二甲基氨基)乙基苯基-4-(2-4-(4-甲氧基苄基)氧基苯基咪唑 并1,2-a吡啶-3-基)嘧啶-2-胺； N-3-2-(二甲基氨基)乙基苯基-4-(2-4-(2-氟苄基)氧基苯基咪唑并 1,2-a吡啶-3-基)嘧啶-2-胺； N-3-2-(二甲基氨基)乙基苯基-4-(2-4-(3-氟苄基)氧基苯基咪唑并 1,2-a吡啶-3-基)嘧啶-2-胺； N-3-2-(二甲基氨基)乙基苯基-4-(2-4-(4-氟苄基)氧基苯基咪唑并 1,2-a吡啶-3-基)嘧啶-2-胺； N-3-2-(二甲基氨基)乙基苯基-4-2-4-(1-苯基乙氧基)苯基咪唑并 1,2-a吡啶-3-基嘧。

21、啶-2-胺； 4-2-4-(苄氧基)苯基咪唑并1,2-a吡啶-3-基-N-(4-氯-2-甲氧基苯基) 嘧啶-2-胺； 4-2-4-(苄氧基)-3-甲氧苯基咪唑并1,2-a吡啶-3-基-N-4-(2-吡咯 烷-1-基乙基)苯基嘧啶-2-胺； 4-2-4-(苄氧基)-3-甲氧苯基咪唑并1,2-a吡啶-3-基-N-3-(2-吡咯 烷-1-基乙基)苯基嘧啶-2-胺； 4-2-4-(苄氧基)-3-甲氧苯基咪唑并1,2-a吡啶-3-基-N-(3-吗啉-4-基苯 权 利 要 求 书CN 102459264 A 6/9页 7 基)嘧啶-2-胺； 4-2-4-(苄氧基)苯基咪唑并1,2-a吡啶-3-基-N-(1。

22、-甲基-1H-吡唑-4-基) 嘧啶-2-胺； 2-4-(4-2-4-(苄氧基)苯基咪唑并1,2-a吡啶-3-基嘧啶-2-基)氨 基-1H-吡唑-1-基乙醇； 4-2-4-(苄氧基)苯基咪唑并1,2-a吡啶-3-基-N-(4-氟苯基)嘧啶-2-胺； 4-2-4-(苄氧基)苯基咪唑并1,2-a吡啶-3-基-N-(2,4-二氟苯基)嘧 啶-2-胺； 4-2-4-(苄氧基)-3-甲氧苯基咪唑并1,2-a吡啶-3-基-N-3-(2-吡咯 烷-1-基乙氧基)苯基嘧啶-2-胺； 2-3-(4-2-4-(苄氧基)-3-甲氧苯基咪唑并1,2-a吡啶-3-基嘧啶-2-基) 氨基苯基(乙基)氨基乙醇； 4-2-4-。

23、(苄氧基)-3-甲氧苯基咪唑并1,2-a吡啶-3-基-N-4-(1,1-二氧化 硫代吗啉(dioxidothiomorpholin)-4-基)苯基嘧啶-2-胺； 4-2-4-(苄氧基)-3-甲氧苯基咪唑并1,2-a吡啶-3-基-N-4-4-(二甲基氨 基)哌啶-1-基-2-甲氧苯基嘧啶-2-胺； 4-2-4-(苄氧基)-3-甲氧苯基咪唑并1,2-a吡啶-3-基-N-2-甲氧基-5-(甲 磺酰)苯基嘧啶-2-胺； 4-2-4-(苄氧基)苯基咪唑并1,2-a吡啶-3-基-N-2-甲氧基-5-(甲磺酰) 苯基嘧啶-2-胺； 4-2-4-(苄氧基)-3-甲氧苯基咪唑并1,2-a吡啶-3-基-N-4-4。

24、-(二甲基氨 基)哌啶-1-基苯基嘧啶-2-胺； 4-2-4-(苄氧基)-3-甲氧苯基咪唑并1,2-a吡啶-3-基-N-1-(2-吡咯 烷-1-基乙基)-1H-吡唑-4-基嘧啶-2-胺； 2-(2-3-(4-2-4-(苄氧基)-3-甲氧苯基咪唑并1,2-a吡啶-3-基嘧 啶-2-基)氨基苯基乙基)(甲基)氨基乙醇； 4-2-4-(苄氧基)-3-甲氧苯基咪唑并1,2-a吡啶-3-基-N-(2-甲氧基-4-吗 啉-4-基苯基)嘧啶-2-胺； 4-2-4-(苄氧基)-3-甲氧苯基咪唑并1,2-a吡啶-3-基-N-2-甲氧基-5-(三 氟甲基)苯基嘧啶-2-胺； 4-2-4-(苄氧基)苯基咪唑并1,2。

25、-a吡啶-3-基-N-2-甲氧基-5-(三氟甲 基)苯基嘧啶-2-胺； N 1 -(4-2-4-(苄氧基)-3-甲氧苯基咪唑并1,2-a吡啶-3-基嘧啶-2-基)-2-甲 氧基-N 4 ,N 4 -二甲苯-1,4-二胺； 4-2-4-(苄氧基)-3-甲氧苯基咪唑并1,2-a吡啶-3-基-N-1-2-(二甲基氨 基)乙基-1H-吡唑-4-基嘧啶-2-胺； 2-(4-4-(4-2-4-(苄氧基)-3-甲氧苯基咪唑并1,2-a吡啶-3-基嘧 啶-2-基)氨基苯基哌嗪-1-基)乙醇； 1-(4-(4-2-4-(苄氧基)-3-甲氧苯基咪唑并1,2-a吡啶-3-基嘧啶-2-基) 权 利 要 求 书CN 1。

26、02459264 A 7/9页 8 氨基-3-甲氧基苯基氨基)-2-甲基丙-2-醇； N 1 -(4-2-4-(苄氧基)-3-甲氧苯基咪唑并1,2-a吡啶-3-基嘧啶-2-基)-2-甲 氧基苯-1,4-二胺； 2-4-(4-2-4-(苄氧基)-3-甲氧苯基咪唑并1,2-a吡啶-3-基嘧啶-2-基) 氨基-1H-吡唑-1-基乙醇； 2-4-(4-2-4-(苄氧基)-3-甲氧苯基咪唑并1,2-a吡啶-3-基嘧啶-2-基) 氨基-3-甲氧基苯基(甲基)氨基乙醇； 4-2-4-(苄氧基)-3-(三氟甲基)苯基咪唑并1,2-a吡啶-3-基-N-3-2-(二 甲基氨基)乙基苯基嘧啶-2-胺； 4-2-4-。

27、(苄氧基)-3-乙基苯基咪唑并1,2-a吡啶-3-基-N-3-2-(二甲基氨 基)乙基苯基嘧啶-2-胺； 4-2-4-(苄氧基)-3-甲氧苯基咪唑并1,2-a吡啶-3-基-N-(2-甲氧基-4-硫 代吗啉-4-基苯基)嘧啶-2-胺； 4-2-4-(苄氧基)-3-甲氧苯基咪唑并1,2-a吡啶-3-基-N-(2-甲氧基-5-吗 啉-4-基苯基)嘧啶-2-胺； N-4-(4-2-4-(苄氧基)-3-甲氧苯基咪唑并1,2-a吡啶-3-基嘧啶-2-基) 氨基-3-甲氧基苯基甘氨酸； 4-2-4-(苄氧基)-3-甲氧苯基咪唑并1,2-a吡啶-3-基-N-1-(2-哌啶-1-基 乙基)-1H-吡唑-4-基嘧。

28、啶-2-胺； 4-2-4-(苄氧基)-3-甲氧苯基咪唑并1,2-a吡啶-3-基-N-1-(2-吗啉-4-基 乙基)-1H-吡唑-4-基嘧啶-2-胺； 4-2-4-(苄氧基)-3-甲氧苯基咪唑并1,2-a吡啶-3-基-N-2-甲氧 基-4-(4-硫代吗啉-4-基哌啶-1-基)苯基嘧啶-2-胺； 4-2-4-(苄氧基)-3-甲氧苯基咪唑并1,2-a吡啶-3-基-N-(2-甲氧基-4-哌 啶-4-基苯基)嘧啶-2-胺； 4-2-4-(苄氧基)-3-(三氟甲氧基)苯基咪唑并1,2-a吡啶-3-基-N-3-(2-吡 咯烷-1-基乙基)苯基嘧啶-2-胺； 4-2-4-(苄氧基)-3-甲氧苯基咪唑并1,2-。

29、a吡啶-3-基-N-5-2-(二甲基氨 基)乙基-2-甲氧苯基嘧啶-2-胺； N-(4-2-4-(苄氧基)-3-甲氧苯基咪唑并1,2-a吡啶-3-基嘧啶-2-基)-2-甲 基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-胺； N-(4-2-4-(苄氧基)-3-甲氧苯基咪唑并1,2-a吡啶-3-基嘧 啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-胺； N-(4-2-4-(苄氧基)-3-甲氧苯基咪唑并1,2-a吡啶-3-基嘧 啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-胺； 4-2-4-(苄氧基)-3-甲氧苯基咪唑并1,2-a吡啶-3-基-N-4-(1,1-二氧化 硫代吗啉(dioxidothiomorph。

30、olin)-4-基)-2-甲氧基苯基嘧啶-2-胺； 2-3-(4-2-4-(苄氧基)-3-甲氧苯基咪唑并1,2-a吡啶-3-基嘧啶-2-基) 氨基-4-甲氧基苄基(甲基)氨基乙醇； 权 利 要 求 书CN 102459264 A 8/9页 9 N 1 -4-(4-2-4-(苄氧基)-3-甲氧苯基咪唑并1,2-a吡啶-3-基嘧啶-2-基) 氨基苯基-N 2 ,N 2 -二甲基甘氨酰胺； N 1 -3-(4-2-4-(苄氧基)-3-甲氧苯基咪唑并1,2-a吡啶-3-基嘧啶-2-基) 氨基苯基-N 2 ,N 2 -二甲基甘氨酰胺； N 1 -3-(4-2-4-(苄氧基)苯基咪唑并1,2-a吡啶-3-。

31、基嘧啶-2-基)氨基 苯基-N 2 ,N 2 -二甲基甘氨酰胺； 4-2-4-(苄氧基)-3-甲基苯基咪唑并1,2-a吡啶-3-基-N-3-2-(二甲基氨 基)乙基苯基嘧啶-2-胺； 4-2-4-(苄氧基)-3-甲氧苯基咪唑并1,2-a吡啶-3-基-N-4-2-(二甲基氨 基)乙基苯基嘧啶-2-胺； 1-3-(4-2-4-(苄氧基)-3-甲氧苯基咪唑并1,2-a吡啶-3-基嘧啶-2-基) 氨基苄基吡咯烷-3-醇； N 1 -3-(4-2-4-(苄氧基)-3-甲氧苯基咪唑并1,2-a吡啶-3-基嘧啶-2-基) 氨基-4-甲氧基苯基-N 2 ,N 2 -二甲基甘氨酰胺； N 1 -3-(4-2-4。

32、-(苄氧基)苯基咪唑并1,2-a吡啶-3-基嘧啶-2-基)氨 基-4-甲氧基苯基-N 2 ,N 2 -二甲基甘氨酰胺； 4-2-4-(苄氧基)-3-甲氧苯基咪唑并1,2-a吡啶-3-基-N-(2-甲氧基-5-硫 代吗啉-4-基苯基)嘧啶-2-胺； 4-2-4-(苄氧基)-3-甲氧苯基咪唑并1,2-a吡啶-3-基-N-5-(1,1-二氧化 硫代吗啉(dioxidothiomorpholin)-4-基)-2-甲氧基苯基嘧啶-2-胺； 4-2-4-(苄氧基)苯基吡唑并1,5-a吡啶-3-基-N-3-2-(二甲基氨基)乙 基苯基嘧啶-2-胺； 4-2-4-(苄氧基)苯基吡唑并1,5-b哒嗪-3-基-N。

33、-3-2-(二甲基氨基)乙 基苯基嘧啶-2-胺； 4-2-4-(苄氧基)苯基-6-氟吡唑并1,5-a吡啶-3-基-N-3-2-(二甲基氨 基)乙基苯基嘧啶-2-胺； 4-6-4-(苄氧基)苯基咪唑并2,1-b1,3噻唑-5-基-N-苯基嘧啶-2-胺； 4-6-4-(苄氧基)苯基咪唑并2,1-b1,3噻唑-5-基-N-(2-甲氧苯基)嘧 啶-2-胺； 4-6-4-(苄氧基)苯基咪唑并2,1-b1,3噻唑-5-基-N-4-4-(二甲基氨 基)哌啶-1-基-2-甲氧苯基嘧啶-2-胺； N 1 -(4-6-4-(苄氧基)-3-甲氧苯基咪唑并2,1-b1,3噻唑-5-基嘧 啶-2-基)-2-甲氧基-N 。

34、4 ,N 4 -二甲苯-1,4-二胺； 4-6-4-(苄氧基)-3-甲氧苯基咪唑并2,1-b1,3噻唑-5-基-N-2-(吡咯 烷-1-基甲基)苯基嘧啶-2-胺； 4-6-4-(苄氧基)-3-甲氧苯基咪唑并2,1-b1,3噻唑-5-基-N-4-(二甲 基氨基)甲基苯基嘧啶-2-胺； 4-6-4-(苄氧基)-3-甲氧苯基咪唑并2,1-b1,3噻唑-5-基-N-4-4-(二 甲基氨基)哌啶-1-基-2-甲氧苯基嘧啶-2-胺；和 权 利 要 求 书CN 102459264 A 9/9页 10 4-6-4-(苄氧基)-3-甲氧苯基咪唑并2,1-b1,3噻唑-5-基-N-3-2-(二 甲基氨基)乙基苯基。

35、嘧啶-2-胺。 17.药物组合物，其包括权利要求1的化合物或其药用可接受的盐或溶剂化物，和一种 或多种药用可接受的载体。 18.在哺乳动物中治疗癌症的方法，包括给予其治疗有效量的权利要求1的化合物或 其药用可接受的盐或溶剂化物。 19.在哺乳动物中降低肿瘤体积的方法，包括给予其治疗有效量的权利要求1的化合 物或其药用可接受的盐或溶剂化物。 20.权利要求18的方法，其中癌症是膀胱癌，乳腺癌，子宫颈癌，结肠癌，子宫内膜癌， 食道癌，肺癌，卵巢癌，胰腺癌，前列腺癌，直肠癌，皮肤癌，胃癌或甲状腺癌。 21.在哺乳动物中治疗癌症的方法，包括与放射疗法结合给予其治疗有效量的权利要 求1的化合物或其药用可。

36、接受的盐或溶剂化物。 权 利 要 求 书CN 102459264 A 10 1/78页 11 激酶活性的嘧啶抑制剂 0001 本申请要求申请日为2009年5月27日的美国临时专利申请No.61/181,561的优 先权并且引入本文作为参考。 技术领域 0002 本文中提供了抑制蛋白激酶如IGF-1R的化合物，含该化合物的组合物，和使用该 化合物治疗疾病的方法。 背景技术 0003 受体酪氨酸激酶(RTKs)涉及这样的细胞信号途径，其通过蛋白质中的酪氨酸残 基的羟基的可逆磷酸化，控制各种细胞功能，包括细胞分裂，生长，代谢，分化和存活。在使 用梯级的蛋白质磷酸化和蛋白质去磷酸化事件的复合设计来避免。

37、非受控的信号来放大和 增殖的情况下，通过细胞表面受体的活化传导胞外信号。这些信号途径被高度地调节，通常 通过复杂的且相互交叉的激酶途径，其中每个激酶可以本身由一种或多种其它激酶和蛋白 磷酸酯酶来调节。这些细微协调的体系的生物重要性是这样的，使得各种细胞增生病症已 经与由酪氨酸或丝氨酸/苏氨酸激酶介导的各种的细胞信号途径中的一种或多种中的缺 陷有关系。 0004 受体酪氨酸激酶(RTKs)催化磷酸化各种蛋白质中的某些酪氨酰氨基酸残基，包 括本身，其支配细胞生长，增殖和分化。胰岛素样生长因子-1受体(IGF-1R)是在胎儿和出 生后细胞类型中普遍存在的横跨膜酪氨酸激酶。 0005 IGF信号轴由以。

38、下构成：多配体(IGF-1，IGF-2和胰岛素)，至少六个高亲合配体 结合蛋白质和蛋白酶，多受体(IGF-1R Bruning, J C et al., Mol. Cell (1998) 2(5):559-569)。粘着斑激酶(FAK)是特别令人感兴趣 的，因为其作为细胞存活，增殖，迁移和侵入的调节剂的作用。由生长因子受体如IGF-1R，经 通过它的N-末端域结合和在Tyr 397 自磷酸化，FAK被活化。活化或过量表达的FAK在各式各 样的癌症中常见，并且可以在人致癌作用中起作用(van Nimwegen, M J et al., Biochem. Pharmacol. (2007) 73(。

39、5):597-609)。 0007 除它在癌症中的作用外，在生长发育中IGF受体起重要的和不同的作用 (Benito, M et al. Int J Biochem Cell Biol (1996) 28(5):499-510)。IGF-1R已 经涉及若干代谢性，和免疫性疾病(Walenkamp, M J et al., Horm. Res. (2006) 66(5):221-230; Kurmasheva, R. T et al., Biochim. Biophys. ActaRev on Cancer (2006) 1766(1):1-22; Bateman, J M et al., Ce。

40、ll. Mol. Life Sci. (2006) 63(15):1701-1705, LeRoith, D, et al., Can. Lett. (2003) 195:127-137 and Samani A, et al., Endocrine Reviews 28(1):20-47.)。 0008 在过去15年，已经充分地探究了IGF/IGF-1R信号系统在癌症中的作用。特别地， IGF-1R涉及人癌症源自其在刺激有丝分裂发生、活动性和转移以及防止细胞凋亡中的作 用。 (Kurmasheva, Biochim. Biophys. Acta (2006).)。随着理解到除其抗细胞凋亡 和。

41、促有丝分裂的作用外，IGF/IGF-1R信号似乎是建立和持续转变的表型所需要的，兴趣增 长。已经非常确定的是基本的活化或过量表达，常常导致非粘附细胞生长，甚至在血清耗尽 的状况下在体外，并且与裸小鼠中的肿瘤的形成有关。(Kaleko M et al, Mol Cell Biol. (1990) 10(2): 464-473)。或许愈加重要的是，已经十分确定的是其中为IGF-1R编码的基 因已经失活的细胞完全耐受由通常能够使正常细胞无限增殖的试剂造成的转化，如过量表 达PDGFR或EGFR，SV40病毒的T抗原，牛乳头瘤病毒的E5蛋白，和活化的ras。 (DeAngelis T et al., 。

42、Cell. Physiol. (1995) 1640:214-221; Coppola D et al., Mol. Cell. Biol. (1994) 14(7):4588-4595; Morrione A J, Virol. 1995 695300-5303; Sell C et al., Mol. Cell. Biol. (1994) 14(6):3604-3612; Sell C et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA (1993) 90(23):11217-11221)。因而，IGF-1R已经被确定为免受致 癌基因诱发的细胞死亡的主要的存活因素 (Ha。

43、rrington et al., EMBO J. (1994) 13( ):3286-3295)。IGF-1R在大量和各种肿瘤中表达并且IGF通过它们与受体相互作用放大 肿瘤生长。支持IGF-1R在致癌作用中的作用的证据可见于使用抑制许多细胞系在培养 物中和体内的增殖的针对受体的单克隆抗体的研究中(Arteaga C et al., Cancer Res. 说 明 书CN 102459264 A 12 3/78页 13 (1989) 49(22):6237-6241; Li et al., Biochem. Biophys. Res. Com. (1993) 196(1):92-98; Sco。

44、tlandi K et al., Cancer Res. (1998) 58(18):4127-4131)。显性 阴性IGF-1R能够抑制肿瘤增殖(Jiang et al., Oncogene (1999) 18(44):6071-6077)。 IGF信号轴涉及各种肿瘤类型，包括： 乳腺癌(Surmacz, J. Mammary Gland Bio. Neoplasia (2000) 5(1):95-105, LeRoith, Can. Lett. (2003) and Artega, Cancer Res. (1989)， 肉瘤，包括软组织肉瘤(例如软骨肉瘤，结缔组织(软骨肉瘤)和纤维状基质。

45、(纤维 肉瘤)和硬骨肉瘤(例如尤因肉瘤，骨肉瘤和骨巨细胞瘤)(Scotlandi, Cancer Res. (1998)， 肺癌，包括非小细胞和小细胞肺癌和间皮瘤(Jiang, Y et al., Oncogene (1999) 18:6071-6077 and LeRoith, Can. Lett. (2003)， 前列腺癌(Djavan et al., World J Urol. (2001) 19(4):225-233; OBrien et al., Urology (2001) 58(1):1-7 and LeRoith, Can. Lett. (2003)， 结肠直肠癌(Guo et。

46、 al., Gastroenterology, 1992, 102, 1101-1108; Durai, R et al., Int. J Colorectal Dis. (2005) 20(3):203-220 and LeRoith, Can. Lett. (2003)， 肾癌(Kellerer M. et al., Int. J. Cancer (1995) 62(5):501-507)， 胰腺癌(Bergmann, U et al., Cancer Res. (1995) 55(10):2007-2011)， 血液癌，包括淋巴细胞性T细胞白血病，慢性粒性白血病，慢性淋巴细胞性白血病， 。

47、毛细胞性白血病，急性淋巴细胞性白血病，急性骨髓性白血病，慢性中性粒细胞白血病，急 性淋巴细胞性T细胞白血病，浆细胞瘤，免疫细胞性大细胞白血病，套细胞白血病，多发性 骨髓瘤，巨核母细胞白血病，急性巨核细胞性白血病，早幼粒细胞性白血病，红白血病，恶 性淋巴瘤，霍杰金淋巴瘤，非霍杰金淋巴瘤，成淋巴细胞性T细胞淋巴瘤，伯基特氏淋巴 瘤，滤泡性淋巴瘤，脊髓发育不良综合征，(Zumkeller W et al., Leuk. Lymph (2002) 43(3):487-491; and Qi, Ann Hematol. (2006) 85:95-101.)， 成神经细胞瘤(Zumkeller, W et al., Horm. Metab. Res. 1999, 31, 138-141)， 原发性CNS肿瘤包括：星形细胞瘤(亦称“胶质瘤“)，包括多形性胶质母细胞瘤；脑膜 瘤和成神经管细胞瘤。