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1、(10)申请公布号 CN 102603724 A (43)申请公布日 2012.07.25 C N 1 0 2 6 0 3 7 2 4 A *CN102603724A* (21)申请号 201210038631.3 (22)申请日 2012.02.20 201110322882.X 2011.10.20 CN C07D 413/12(2006.01) (71)申请人江苏红豆杉生物科技有限公司 地址 214199 江苏省无锡市锡山区东港镇港 下红豆集团有限公司 (72)发明人陈磊 郑伟 李隆 王琼 徐信保 (74)专利代理机构无锡市大为专利商标事务所 32104 代理人曹祖良 (54) 发明名称。
2、 二甲氧基紫杉烷类化合物纯化精制的方法 (57) 摘要 本发明涉及一种二甲氧基紫杉烷类化合物 纯化精制的方法，具体涉及一种3-叔丁氧羰 基-2-对甲氧基苯基-4-苯基-(2R，4S，5R)-1， 3-恶唑烷-5-羧酸4-乙酰氧基-2-苯甲酰氧 基-5，20-环氧-1-羟基-9-氧-7，10-二 甲氧基-11-紫衫烯-13酯的纯化精制方法。其 取粗产品，进行硅胶柱层析，使用石油醚/乙酸乙 酯对粗产品进行洗脱，收集洗脱液，浓缩得到初步 产物；取复合试剂与初步产物反应，洗涤后经过 精制制得产品。本发明操作简单，易于工业化生 产，在反应过程中不会产生副产物，提高了反应收 率和产品纯度。 (66)本国优。
3、先权数据 (51)Int.Cl. 权利要求书1页 说明书3页 附图1页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书 1 页 说明书 3 页 附图 1 页 1/1页 2 1.一种二甲氧基紫杉烷类化合物纯化精制的方法，其特征是步骤如下： (1)初步产物的制备：取3-叔丁氧羰基-2-对甲氧基苯基-4-苯基-(2R，4S，5R)-1， 3-恶唑烷-5-羧酸4-乙酰氧基-2-苯甲酰氧基-5，20-环氧-1-羟基-9-氧-7， 10-二甲氧基-11-紫衫烯-13酯粗产品，进行硅胶柱层析，使用石油醚和乙酸乙酯洗脱 液对粗产品进行洗脱，收集洗脱液，浓缩得到初步产物； (2)待处理产。
4、物的制备：向初步产物中加入以下任意一种试剂组合，以初步产物的质 量计：乙酸酐、七水合三氯化铈和四氢呋喃；2，2，2-三氯乙氧碳酰氯、吡啶和二氯甲 烷；二甲亚砜、乙酸酐和乙酸；-80100搅拌反应1-96h，将反应液倾入1520当量的 冰水中，再加入1020当量的有机溶剂，充分搅拌3060min，分离出有机相，用3000mL 的饱和食盐水分1-3次清洗有机相，然后用无水硫酸钠干燥，3040减压2.12.7kPa 下浓缩至干后得到待处理产物； (3)精制处理：将步骤(2)所得待处理产物用硅胶柱层析，使用石油醚/乙酸乙酯组成 的混合溶剂进行洗脱，收集含有3-叔丁氧羰基-2-对甲氧基苯基-4-苯基-(。
5、2R，4S，5R)-1， 3-恶唑烷-5-羧酸4-乙酰氧基-2-苯甲酰氧基-5，20-环氧-1-羟基-9-氧-7， 10-二甲氧基-11-紫衫烯-13酯的洗脱液，3040减压2.12.7kPa下浓缩至干 得到精制后的产品二甲氧基紫杉烷类化合物。 2.根据权利要求1所述二甲氧基紫杉烷类化合物纯化精制的方法，其特征是：步骤(2) 中加入试剂的量如下，以步骤(1)所得初步产物的质量计：乙酸酐0.110当量、七水合 三氯化铈0.110当量和四氢呋喃515当量；2，2，2-三氯乙氧碳酰氯0.110当 量、吡啶0.220当量和二氯甲烷515当量；二甲亚砜0.1100当量、乙酸酐0.1 100当量和乙酸0.。
6、1100当量。 3.根据权利要求1所述二甲氧基紫杉烷类化合物纯化精制的方法，其特征是：所述硅 胶柱为400800目。 4.根据权利要求1所述二甲氧基紫杉烷类化合物纯化精制的方法，其特征是：步骤(2) 中反应温度为室温，反应时间为2226h。 5.根据权利要求1所述二甲氧基紫杉烷类化合物纯化精制的方法，其特征是：步骤(2) 中有机溶剂为乙酸乙酯或二氯甲烷。 6.根据权利要求1所述二甲氧基紫杉烷类化合物纯化精制的方法，其特征是：所述硅 胶柱层析时采用的洗脱液组成及其比例为石油醚乙酸乙酯为10011100。 权 利 要 求 书CN 102603724 A 1/3页 3 二甲氧基紫杉烷类化合物纯化精制。
7、的方法 技术领域 0001 本发明涉及一种二甲氧基紫杉烷类化合物纯化精制的方法，具体涉及一种3-叔 丁氧羰基-2-对甲氧基苯基-4-苯基-(2R，4S，5R)-1，3-恶唑烷-5-羧酸4-乙酰氧 基-2-苯甲酰氧基-5，20-环氧-1-羟基-9-氧-7，10-二甲氧基-11-紫衫 烯-13酯的纯化精制方法。 背景技术 0002 3-叔丁氧羰基-2-对甲氧基苯基-4-苯基-(2R，4S，5R)-1，3-恶唑烷-5-羧酸 4-乙酰氧基-2-苯甲酰氧基-5，20-环氧-1-羟基-9-氧-7，10-二甲氧 基-11-紫衫烯-13酯即化合物(1)是一重要的紫杉烷化合物，在制备多种抗癌紫杉烷化 合物及原料。
8、药中均有应用。专利CN 1179776A中公开了一种制备该化合物的方法，该方法 中将二甲硫醚中间体在Raney Ni，氢气和乙醇的条件下反应得到化合物(1)的粗品后，直 接经过硅胶柱层析(二氯甲烷/乙酸乙酯为流动相)得到化合物(1)的产品。但申请人发 现该制备方法会产生大量的反应副产物，且通过常规柱层析及中高压制备柱均难以实现反 应副产物与化合物(1)的分离，从而导致无法得到较高纯度的化合物(1)。 0003 专利CN 1179776A提到的反应方程式如下所示： 0004 发明内容 0005 本发明的目的在于克服上述不足之处，提供一种操作简单，易于工业化生产的 3-叔丁氧羰基-2-对甲氧基苯基。
9、-4-苯基-(2R，4S，5R)-1，3-恶唑烷-5-羧酸4-乙酰 氧基-2-苯甲酰氧基-5，20-环氧-1-羟基-9-氧-7，10-二甲氧基-11-紫衫 烯-13酯的精制方法。 0006 按照本发明提供的技术方案，一种二甲氧基紫杉烷类化合物纯化精制的方法，步 骤如下： 0007 (1)初步产物的制备：取3-叔丁氧羰基-2-对甲氧基苯基-4-苯基-(2R，4S， 5R)-1，3-恶唑烷-5-羧酸4-乙酰氧基-2-苯甲酰氧基-5，20-环氧-1-羟 基-9-氧-7，10-二甲氧基-11-紫衫烯-13酯粗产品，进行硅胶柱层析，使用石油 醚乙酸乙酯110101对粗产品进行洗脱，收集洗脱液，浓缩得到初。
10、步产物； 0008 (2)待处理产物的制备：向初步产物中加入以下任意一种试剂组合，以初步产物 的质量计：乙酸酐、七水合三氯化铈和四氢呋喃；2，2，2-三氯乙氧碳酰氯、吡啶和二氯 说 明 书CN 102603724 A 2/3页 4 甲烷；二甲亚砜、乙酸酐和乙酸；-80100搅拌反应1-96h，将反应液倾入1520当量 的冰水中，再加入1020当量的有机溶剂，充分搅拌3060min，分离出有机相，用3000mL 的饱和食盐水分1-3次清洗有机相，然后用无水硫酸钠干燥，3040减压2.12.7kPa 下浓缩至干后得到待处理产物； 0009 (3)精制处理：将步骤(2)所得待处理产物用硅胶柱层析，使。
11、用石油醚/乙酸乙 酯组成的混合溶剂进行洗脱，收集含有3-叔丁氧羰基-2-对甲氧基苯基-4-苯基-(2R， 4S，5R)-1，3-恶唑烷-5-羧酸4-乙酰氧基-2-苯甲酰氧基-5，20-环氧-1-羟 基-9-氧-7，10-二甲氧基-11-紫衫烯-13酯的洗脱液，3040减压2.12.7kPa 下浓缩至干得到精制后的产品二甲氧基紫杉烷类化合物。 0010 步骤(2)中加入试剂的量如下，以步骤(1)所得初步产物的质量计：乙酸酐 0.110当量、七水合三氯化铈0.110当量和四氢呋喃515当量；2，2，2-三氯乙 氧碳酰氯0.110当量、吡啶0.220当量和二氯甲烷515当量；或二甲亚砜0.1 100。
12、当量、乙酸酐0.1100当量和乙酸0.1100当量。 0011 所述硅胶柱为400800目。 0012 步骤(2)中反应温度为室温，反应时间为2226h。 0013 步骤(2)中有机溶剂为乙酸乙酯或二氯甲烷。 0014 所述硅胶柱层析时采用的洗脱液组成及其比例为石油醚乙酸乙酯为1001 1100。 0015 本发明具有如下优点：本发明提供了一种3-叔丁氧羰基-2-对甲氧基苯基-4-苯 基-(2R，4S，5R)-1，3-恶唑烷-5-羧酸4-乙酰氧基-2-苯甲酰氧基-5，20-环 氧-1-羟基-9-氧-7，10-二甲氧基-11-紫衫烯-13酯的纯化精制方法，其操作 简单，易于工业化生产，在反应过程。
13、中不会产生副产物，提高了反应收率和产品纯度。 附图说明 0016 图1本发明制备的产品核磁共振图谱。 具体实施方式 0017 实施例1 0018 将按照专利CN 1179776A中提出的化合物(1)的制备方法所得到的产物粗产品 (纯度为73.8)30.0克在装有1.2公斤400-800目硅胶的层析柱(内径20厘米，高80 厘米)中进行分离，使用石油醚/乙酸乙酯组成的混合溶剂进行洗脱，收集含有化合物(1) 的洗脱液，40减压(2.7KPa)浓缩至干得到12.0克粗产物，纯度为89.4。 0019 将上述粗产物投入四氢呋喃(120mL)中，加入乙酸酐(1.2mL)，七水合三氯化铈 (0.94g)，。
14、室温反应24小时后，倾入冰水(500mL)中，加入乙酸乙酯(200mL)，充分搅拌30分 钟。分离出有机相，饱和食盐水洗(1000mL3)，无水硫酸钠干燥，40减压(2.7KPa)浓缩 至干得粗产品。 0020 将上述浓缩粗产品在装有0.8公斤400-800目硅胶的层析柱(内径20厘米，高80 厘米)中进行分离，使用石油醚/乙酸乙酯组成110的混合溶剂进行洗脱，收集含有化 合物(1)的洗脱液，40减压(2.7KPa)浓缩至干得到11.2克精制产物，纯度为94.5。 说 明 书CN 102603724 A 3/3页 5 0021 实施例2 0022 将按照专利CN 1179776A中提出的化合物。
15、(1)的制备方法所得到的产物粗产品 (纯度为73.8)30.0克在装有1.2公斤400-800目硅胶的层析柱(内径20厘米，高80 厘米)中进行分离，使用石油醚/乙酸乙酯组成的混合溶剂进行洗脱，收集含有化合物(1) 的洗脱液，40减压(2.7KPa)浓缩至干得到12.0克粗产物，纯度为89.4。 0023 将上述粗产物投入二氯甲烷(60mL)中，加入吡啶(1.0mL)，0下滴加2，2，2-三 氯乙氧碳酰氯(0.87mL)，滴毕，室温反应24小时后，倾入冰水(500mL)中，加入二氯甲烷 (400mL)，充分搅拌30分钟。分离出有机相，饱和食盐水洗(1000mL3)，无水硫酸钠干燥， 40减压(。
16、2.7KPa)浓缩至干得粗产品。 0024 将上述浓缩粗产品在装有0.8公斤400-800目硅胶的层析柱(内径20厘米，高80 厘米)中进行分离，使用石油醚/乙酸乙酯1100组成的混合溶剂进行洗脱，收集含有化 合物(1)的洗脱液，40减压(2.7KPa)浓缩至干得到11.2克精制产物，纯度为93.6。 0025 实施例3 0026 将按照专利CN 1179776A中提出的化合物(1)的制备方法所得到的产物粗产品 (纯度为73.8)30.0克在装有1.2公斤400-800目硅胶的层析柱(内径20厘米，高80 厘米)中进行分离，使用石油醚/乙酸乙酯组成的混合溶剂进行洗脱，收集含有化合物(1) 的洗。
17、脱液，40减压(2.7KPa)浓缩至干得到12.0克粗产物，纯度为89.4。 0027 将上述粗产物投入二甲亚砜(24.0mL)中，加入乙酸酐(16.0mL)，乙酸(1.0mL)，室 温反应96小时后，倾入冰水(1000mL)中，加入乙酸乙酯(800mL)，充分搅拌30分钟。分离 出有机相，饱和碳酸氢钠水溶液洗(1000mL3)，饱和食盐水洗(1000mL3)，无水硫酸钠 干燥，40减压(2.7KPa)浓缩至干得粗产品。 0028 将上述浓缩粗产品在装有0.8公斤400-800目硅胶的层析柱(内径20厘米，高80 厘米)中进行分离，使用石油醚/乙酸乙酯1001组成的混合溶剂进行洗脱，收集含有化。
18、 合物(1)的洗脱液，40减压(2.7KPa)浓缩至干得到11.2克精制产物，纯度为92.8。 0029 取实施例3产物进行核磁共振。 0030 如图1所示为产品核磁共振谱 1 H-NMR(400MHz：CDCl 3 ；化学位移ppm；耦合常数 J Hz) 0031 1.03(s，9H)；1.07(s，3H)；1.19(s，3H)；1.51(s，3H)；1.68(s，3H)；1.82(dd，J 15.9，1H)；1.89(s，3H)；2.09(m，2H)；2.65(dd，J15.9，1H)；3.25(s，3H)；3.39(s，3H)； 3.83(d，J7，1H)；3.83(s，3H)；4.12(d，J8，1H)；4.26(d，J8，1H)；4.55(d，J8， 1H)；4.70(s，1H)；4.88(d，J12，1H)；5.40(bs，1H)；5.60(d，J12，1H)；6.12(t，J10， 1H)；6.39(bs，1H)；6.91(d，J10，2H)；7.38-7.64(mt，10H)；8.03(d，J10，2H) 说 明 书CN 102603724 A 1/1页 6 图1 说 明 书 附 图CN 102603724 A 。