包括一氧化氮的二氢硫辛酸衍生物及其治疗应用.pdf

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1、(10)申请公布号 CN 102395560 A (43)申请公布日 2012.03.28 C N 1 0 2 3 9 5 5 6 0 A *CN102395560A* (21)申请号 201080017139.7 (22)申请日 2010.02.19 C07C 313/20(2006.01) C07D 207/12(2006.01) C07D 211/22(2006.01) C07D 317/46(2006.01) A61K 31/19(2006.01) A61P 29/00(2006.01) (71)申请人因瓦斯科医疗有限公司 地址美国佐治亚州 (72)发明人 S帕塔萨拉蒂 (74)专利代。

2、理机构永新专利商标代理有限公司 72002 代理人过晓东 (54) 发明名称 包括一氧化氮的二氢硫辛酸衍生物及其治疗 应用 (57) 摘要 提供了一种化合物，包括二氢硫辛酸的二亚 硝基-衍生物。包括化合物的制药组合物和使用 该化合物治疗多种疾病和紊乱的方法，包括心绞 痛、高血压、糖尿病、血脂异常、肾功能不全、心肌 梗死、脑中风、动脉粥样硬化症、伴随多种疾病和 紊乱的靶器官损害。化合物有效改善血管舒张、降 低低密度脂蛋白氧化、和减少受试体炎症。 (85)PCT申请进入国家阶段日 2011.10.17 (86)PCT申请的申请数据 PCT/US2010/024772 2010.02.19 (87)。

3、PCT申请的公布数据 WO2010/096677 EN 2010.08.26 (51)Int.Cl. (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书 10 页 说明书 26 页 附图 3 页 CN 102395570 A 1/10页 2 1.一种具有通式(I)的化合物： 其中： m为从1至2的整数； n为从1至10的整数； R 1 和R 2 独立选自由H、甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、异丁基、叔丁基组成的组；并且 R 3 选自COOH、COOCH 3 、COOCH 2 CH 3 、 组成的组， 或者其制药用盐或其溶剂化物 2.根据权利要求1所述的化合物，其中化合物具有。

4、通式(II)： 3.根据权利要求1所述的化合物，其中化合物具有通式(III)： 4.根据权利要求1所述的化合物，其中化合物具有通式(IV)： 权 利 要 求 书CN 102395560 A CN 102395570 A 2/10页 3 5.根据权利要求1所述的化合物，其中化合物具有通式(V)： 6.根据权利要求1所述的化合物，其中化合物具有通式(VI)： 7.根据权利要求1所述的化合物，其中化合物具有通式(VII)： 8.根据权利要求1所述的化合物，其中化合物具有通式(VIII)： 9.根据权利要求1所述的化合物，其中化合物具有通式(IX)： (IX) 权 利 要 求 书CN 10239556。

5、0 A CN 102395570 A 3/10页 4 10.根据权利要求1所述的化合物，其中化合物具有通式(X)： 11.根据权利要求1所述的化合物，其中化合物具有通式(XI)： 12.根据权利要求1所述的化合物，其中化合物具有通式(XII)： (XII) 13.根据权利要求1所述的化合物，其中化合物具有通式(XIII)： 14.根据权利要求1所述的化合物，其中化合物具有通式(XIV)： 权 利 要 求 书CN 102395560 A CN 102395570 A 4/10页 5 15.一种制药组合物，包括权利要求1所述的化合物和制药用载体、运载体或赋形剂。 16.一种具有通式(XV)的化合物。

6、： 其中： R 1 和R 2 独立选自H、CH 3 、和叔丁基；并且 R 3 选自由CH 2 CHCHCH 2 COOCH 3 、CH 2 CHCHCHCHCOOH、和CHCHCHCHCOOCH 2 CH 3 ； 或其制药用盐或其溶剂化物。 17.根据权利要求16所述的化合物，其中化合物具有通式(XVI)： 18.根据权利要求16所述的化合物，其中化合物具有通式(XVII)： 19.根据权利要求16所述的化合物，其中化合物具有通式(XVIII)： 权 利 要 求 书CN 102395560 A CN 102395570 A 5/10页 6 20.一种提高血管舒张的方法，包括对需要其的受试体给药。

7、有效剂量的选自下列通式 (I)和(XV)组成组的化合物，或者其制药用盐或溶剂化物： 其中： m为从1至2的整数； n为从1至10的整数； R 1 和R 2 独立选自由H、甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、异丁基、叔丁基组成的组； R 3 选自COOH、COOCH 3 、COOCH 2 CH 3 、 组成的组； 其中： R 1 和R 2 独立选自H、CH 3 、和叔丁基；并且 R 3 选自由CH 2 CHCHCH 2 COOCH 3 、CH 2 CHCHCHCHCOOH、和CHCHCHCHCOOCH 2 CH 3 组成的组。 21.一种减少低密度脂蛋白氧化的方法，包括对需要其的受试体给药有效剂量的。

8、选自 权 利 要 求 书CN 102395560 A CN 102395570 A 6/10页 7 下列通式(I)和(XV)组成组的化合物，或者其制药用盐或溶剂化物： 其中： m为从1至2的整数； n为从1至10的整数； R 1 和R 2 独立选自由H、甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、异丁基、叔丁基组成的组；并且 R 3 选自COOH、COOCH 3 、COOCH 2 CH 3 、 组成的组； 其中： R 1 和R 2 独立选自H、CH 3 、和叔丁基；并且 R 3 选自由CH 2 CHCHCH 2 COOCH 3 、CH 2 CHCHCHCHCOOH、和CHCHCHCHCOOCH 2 CH 。

9、3 组成的组。 22.一种减少炎症的方法，包括对需要其的受试体给药有效剂量的选自下列通式(I) 和(XV)组成组的化合物，或者其制药用盐或溶剂化物： 其中： 权 利 要 求 书CN 102395560 A CN 102395570 A 7/10页 8 m为从1至2的整数； n为从1至10的整数； R 1 和R 2 独立选自由H、甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、异丁基、叔丁基组成的组；并且 R 3 选自COOH、COOCH 3 、COOCH 2 CH 3 、 组成的组； 其中： R 1 和R 2 独立选自H、CH 3 、和叔丁基；并且 R 3 选自由CH 2 CHCHCH 2 COOCH 3 、。

10、CH 2 CHCHCHCHCOOH、和CHCHCHCHCOOCH 2 CH 3 组成的组。 23.一种治疗高血压的方法，包括对需要其的受试体给药有效剂量的选自下列通式 (I)和(XV)组成组的化合物，或者其制药用盐或溶剂化物： 其中： m为从1至2的整数； n为从1至10的整数； R 1 和R 2 独立选自由H、甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、异丁基、叔丁基组成的组；并且 R 3 选自COOH、COOCH 3 、COOCH 2 CH 3 、 权 利 要 求 书CN 102395560 A CN 102395570 A 8/10页 9 组成的组； 其中： R 1 和R 2 独立选自H、CH 3 。

11、、和叔丁基；并且 R 3 选自由CH 2 CHCHCH 2 COOCH 3 、 CH 2 CHCHCHCHCOOH、和CHCHCHCHCOOCH 2 CH 3 组成的组。 24.一种治疗异常脂血症的方法，包括对需要其的受试体给药有效剂量的选自下列通 式(I)和(XV)组成组的化合物，或者其制药用盐或溶剂化物： 其中： m为从1至2的整数； n为从1至10的整数； R 1 和R 2 独立选自由H、甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、异丁基、叔丁基组成的组；并且 R 3 选自COOH、COOCH 3 、COOCH 2 CH 3 、 组成的组； 权 利 要 求 书CN 102395560 A CN 10。

12、2395570 A 9/10页 10 其中： R 1 和R 2 独立选自H、CH 3 、和叔丁基；并且 R 3 选自由CH 2 CHCHCH 2 COOCH 3 、CH 2 CHCHCHCHCOOH、和CHCHCHCHCOOCH 2 CH 3 组成的组。 25.一种改善肾功能不全或者减缓肾功能退化的方法，包括对需要其的受试体给药有 效剂量的选自下列通式(I)和(XV)组成组的化合物，或者其制药用盐或溶剂化物： 其中： m为从1至2的整数； n为从1至10的整数； R 1 和R 2 独立选自由H、甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、异丁基、叔丁基组成的组；并且 R 3 选自COOH、COOCH 3 。

13、、COOCH 2 CH 3 、 组成的组； 其中： R 1 和R 2 独立选自H、CH 3 、和叔丁基组成的组；并且 权 利 要 求 书CN 102395560 A CN 102395570 A 10/10页 11 R 3 选自由CH 2 CHCHCH 2 COOCH 3 、CH 2 CHCHCHCHCOOH、和CHCHCHCHCOOCH 2 CH 3 组成的组。 26.根据权利要求25所述的方法，其中方法是给药改善选自糖尿病或高血压组成组的 病症。 27.一种减少或预防微量白蛋白尿发展的方法，包括对需要其的受试体给药有效剂量 的选自下列通式(I)和(XV)组成组的化合物，或者其制药用盐或溶剂。

14、化物： 其中： m为从1至2的整数； n为从1至10的整数； R 1 和R 2 独立选自由H、甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、异丁基、叔丁基组成的组；并且 R 3 选自COOH、COOCH 3 、COOCH 2 CH 3 、 组成的组； 其中： R 1 和R 2 独立选自H、CH 3 、和叔丁基组成的组；并且 R 3 选自由CH 2 CHCHCH 2 COOCH 3 、CH 2 CHCHCHCHCOOH、和CHCHCHCHCOOCH 2 CH 3 组成的组。 28.一种制备权利要求1所述的化合物的方法，包括： 提供了-硫辛酸或其衍生物； 还原-硫辛酸或其衍生物形成二氢硫辛酸或二氢硫辛酸衍生物；。

15、 二氢硫辛酸或其衍生物接触一氧化氮一段充足时间制备亚硝基形式的二氢硫辛酸；并且 纯化亚硝基形式的二氢硫辛酸。 权 利 要 求 书CN 102395560 A CN 102395570 A 1/26页 12 包括一氧化氮的二氢硫辛酸衍生物及其治疗应用 0001 相关申请的交叉引用 0002 本申请权利要求了提交于2009年2月19日的美国临时申请第61/207,781号的 优先权，通过引述全部公开内容合并于本文中。 发明领域 0003 本发明涉及包括二氢硫辛酸(DHLA)的一氧化氮衍生物的化合物及其应用。尤其， 本发明涉及源自二氢硫辛酸的S-亚硝基硫醇化合物，在治疗多种疾病和紊乱中有效，包括 心。

16、绞痛、高血压、糖尿病、血脂异常、肾功能不全、心肌梗死、脑中风、动脉粥样硬化、伴随多 种疾病和病症的靶器官损害。此外，本发明涉及包括二氢硫辛酸的一氧化氮衍生物在改善 血管舒张、降低低密度脂蛋白氧化、降低肾功能不全、和减少需要这种治疗的受试者体内炎 症的应用。 背景技术 0004 目前，几种抗炎药物和抗氧化剂是可用的，或者是天然存在的，能够降低患者氧化 应激或炎症。在植物和动物中，这种药物为-硫辛酸。-硫辛酸，也称为硫辛酸，是天然 产的8-碳脂肪酸，由植物和动物合成，包括人在内，在人体内起到多种重要功能。-硫辛 酸包含两个硫原子，通常以氧化形式存在，二硫化物，能够还原形成硫醇，还原形成二氢硫 辛酸。

17、(DHLA)。实际上，个体按常规将-硫辛酸转换成二氢硫辛酸，当与-硫辛酸相比时， 可以认为二氢硫辛酸起到更强大的抗氧化剂的作用。在这方面，也观察到，游离-硫辛酸 被细胞迅速吸收，细胞内还原成二氢硫辛酸，然后可以从细胞中被快速分泌出来，与-硫 辛酸一起起到有效抗氧化剂的作用。 0005 作为有效的抗氧化剂，-硫辛酸和二氢硫辛酸能够清除多种自由基和氧化 剂，其包括羟基自由基、单线态氧、过氧亚硝基阴离子、次氯酸。由于这些自由基已经在 许多慢性疾病病理生理中，应相信多种形式的硫辛酸的药物治疗效果很大程度由于其抗 氧化性能。然而，除了其抗氧化性能之外，硫辛酸也是有效的抗炎剂。硫辛酸抑制IKK/ NF-B。

18、发信号的活性，炎性反应中起到核心作用。此外，多种其它健康效益也经归因于 硫辛酸，包括降低胆固醇，提高细胞葡萄糖摄入，刺激神经功能，降低肝脏毒性，提高谷胱 甘肽水平和抗坏血酸水平，预防脑卒中。此外，最近的报告还证明，硫辛酸抑制动脉粥 样硬化病变发展，至少部分由于其抗炎作用(Zhang W，et al.Dietary -Lipoic Acid Supplementation Inhibits Atherosclerotic Lesion Development in Apolipoprotein E-Deficient and Apolipoprotein E/Low-Density Lipopr。

19、otein Receptor-Deficient Mice.Circulation.2008；117：421-428)。 0006 具有很大的医药潜力的另一个分子是一氧化氮(NO)。通常应认识到，硝化甘油减 少心绞痛疼痛，由产生一氧化氮产生此效果，松弛冠状动脉和小动脉血管壁。然而，一氧化 氮也显示为一种高度有效的调控分子，介导多种其它生理作用。举例来说，一氧化氮能够调 节血压，扩张血管，控制个体几乎每块肌肉的运动。该免疫系统还使用一氧化氮抗病毒、细 说 明 书CN 102395560 A CN 102395570 A 2/26页 13 菌和寄生虫感染，还进一步显示免疫系统利用一氧化氮抗肿瘤。另。

20、外，一氧化氮在神经细胞 之间传导信号，因此一氧化氮与学习过程、记忆、睡眠、疼痛、和抑郁有关。 0007 然而，虽然某些健康效益由于硫辛酸和一氧化氮供体给药，如硝化甘油，硫辛酸仍 很大程度视为唯一的一种营养补充剂，许多一氧化氮-供体继续用于特定用途。然而，在 体内一氧化氮与硫醇反应形成S-亚硝基硫醇，例如S-亚硝基半胱氨酸和S-亚硝基谷胱 甘肽，阐明了重要的一氧化氮供体的形成。因此，现在许多S-亚硝基硫醇由化学合成出 来，成为临床有效一氧化氮供体药物(参见，例如Miller MR，et al.Recent Developments in Nitric Oxide Donor Drugs.Brit。

21、.J.Pharm.151：305-321(2007)，通过引述合并于本文 中)。 0008 到目前为止，然而，这些S-亚硝基硫醇化合物被证实在室温下不稳定，或在暴露 于光下时不稳定，因此，可以由一氧化氮供体获得更广泛的潜在健康益处仍需要充分实现。 另外，仍未知一氧化氮基团如何可以稳定，有效掺入到硫辛酸化合物的结构中，例如二氢硫 辛酸，化合物设计成获得硫辛酸相关的最大化效益，硫辛酸还可作为稳定有效的一氧化氮 供体。实际上，到目前为止，足够的硫辛酸化合物未能与一氧化氮基团结合，硫辛酸和一氧 化氮可以组合成一个化合物，具有靶向多种疾病和病症、和其潜在诱因的多功能治疗效果， 具有最小毒性。 0009 。

22、因此，硫辛酸结合一氧化氮基团的化合物是迫切所需的，治疗多种疾病和病症中 潜在有益。 发明内容 0010 因此，本发明的目的是提供包括二氢硫辛酸的一氧化氮衍生物的化合物，能够提 供二氢硫辛酸的有益性质，但不干扰化合物起到有效的一氧化氮供体的能力，因此，可用于 治疗多种疾病和病症的方法中，显示出二氢硫辛酸和一氧化氮的作用。 0011 本发明的目的也是提供治疗各种疾病和病症的方法，包括心绞痛、高血压、糖尿 病、血脂异常、肾功能不全、心肌梗塞、脑中风、动脉粥样硬化、伴随多种疾病和病症的靶器 官损害，对有需要治疗的对象给药有效剂量的本发明化合物。 0012 本发明的另一个目的是提供一种改善血管舒张的方法。

23、，其中需要这种治疗的对象 施药有效剂量的本发明化合物，从而改善血管舒张。 0013 本发明的另一个目的是提供降低低密度脂蛋白氧化的方法，其中需要这种降低治 疗的对象施药有效剂量的本发明化合物，从而降低低密度脂蛋白氧化。 0014 本发明的进一步目的是提供一种减少需要治疗的对象的炎症的方法，施药有效剂 量的本发明化合物，从而减少对象的炎症。 0015 本发明的这些和其他目的，包括化合物，该化合物包括具有一氧化氮供体的二氢 硫辛酸的有益性质。在本发明的优选实施方案中，化合物具有以下通式(I)，或其制药用盐 或其溶剂化物，如下： 0016 说 明 书CN 102395560 A CN 1023955。

24、70 A 3/26页 14 0017 其中： 0018 M为从1至2的整数； 0019 n为从1至10的整数； 0020 R 1 和R 2 独立选自由H、甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、异丁基、叔丁基组成的组； 0021 R 3 选自COOH、COOCH 3 、COOCH 2 CH 3 、 0022 组成的组。 0023 在本发明的另一个优选实施方案中，化合物具有通式(XV)、或其制药用盐或其溶 剂化物，如下： 0024 0025 其中： 0026 R 1 和R 2 独立选自H、CH 3 、和叔丁基；并且 0027 R 3 选自由CH 2 CHCHCH 2 COOCH 3 、CH 2 CHCH。

25、CHCHCOOH、和CHCHCHCHCOOCH 2 CH 3 组成的组。 0028 此外，本发明提供了药物组合物，其中本发明的化合物进一步包括制药用载体、运 载体或赋形剂，或者为缓释制剂。 0029 研究了本发明描述、附图和该文档内非限制性实施例后，在目前公开的发明的精 神和范围内的这些实施方案和其他替代方案和修正对本领域技术人员来说是显而易见的。 附图说明 0030 图1为硫辛酸的化学结构、二氢硫辛酸、单亚硝基硫辛酸(6-巯 说 明 书CN 102395560 A CN 102395570 A 4/26页 15 基-8-(氧代azanylidyne)- 4 -硫烷基辛酸)、二亚硝基硫辛酸(6。

26、，8-双(氧代 azanylidyne)- 4 -硫烷基辛酸)； 0031 图2为用二氢硫辛酸的二亚硝基衍生物孵育牛血清白蛋白之后的亚硝基酪氨酸 残基的免疫印迹图。 0032 图3为含有二氢硫辛酸二亚硝基衍生物的乙醇溶液的可见光光谱图；和 0033 图4为不同浓度二氢硫辛酸二亚硝基衍生物接触低密度脂蛋白抑制低密度脂蛋 白氧化的曲线图。 具体实施方式 0034 按照本发明，提供了包括二氢硫辛酸的一氧化氮衍生物的化合物。尤其，本发明提 供了包括二氢硫辛酸的有益性质的化合物，仍能够起到稳定有效的一氧化氮供体的作用。 这些化合物可有效用于治疗各种疾病和病症，包括心绞痛、高血压、糖尿病、异常脂血症、肾 。

27、功能不全、心肌梗塞、脑中风、动脉粥样硬化、伴随各种疾病和病症的靶器官损害。尤其，在 一些实施方案中，施药给对象的化合物改善血管舒张，降低低密度脂蛋白氧化，改善肾功能 不全，或者减少需要这种治疗的对象的炎症。 0035 在本发明的优选实施方案中的一个，用于本发明的化合物具有如下通式(I)： 0036 0037 其中： 0038 M为从1至2的整数； 0039 n为从1至10的整数； 0040 R 1 和R 2 独立选自由H、甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、异丁基、和叔丁基组成的组； 并且 0041 R 3 选自COOH、COOCH 3 、COOCH 2 CH 3 、 0042 组成的组， 004。

28、3 其中虚线键(-)指示R 3 基团连接化合物剩余部分的部位。 0044 在本发明的一个优选实施方案中，提供了通式(I)的化合物，其中m1，n1， 说 明 书CN 102395560 A CN 102395570 A 5/26页 16 R 1 为甲基，R 2 为甲基，并且R 3 为COOH，如下列通式()所示： 0045 (II) 0046 0047 在本发明的另一个优选实施方案中，提供了通式(I)化合物，其中m1，n1， R 1 为H，R 2 为叔丁基，并且R 3 为COOH，如下列通式(III)所示： 0048 0049 仍在本发明的另一个优选实施方案中，提供了通式(I)化合物，其中m2，。

29、n1， R 1 为甲基，R 2 为乙基，并且R 3 为COOH，如通式(IV)所示： 0050 0051 仍在本发明的一个优选实施方案中，提供了通式(I)化合物，其中m2，n1， R 1 为H，R 2 为叔丁基，并且R 3 为COOCH 2 CH 3 ，如下列通式(V)所示： 0052 (V) 0053 0054 在本发明的其他优选实施方案中，提供了通式(I)化合物，其中m1，n1，R 1 为甲基，R 2 为甲基，并且R 3 为COOCH 3 ，如下列通式(VI)所示： 0055 说 明 书CN 102395560 A CN 102395570 A 6/26页 17 0056 在本发明的另一个。

30、实施方案中，提供了通式(I)化合物，其中m1，n5，R 1 为 甲基，R 2 为甲基，并且R 3 为COOH，如下列通式(VII)所示： 0057 0058 在本发明的其他实施方案中，提供了通式(I)化合物，其中m2，n4，R 1 为H， R 2 为叔丁基，并且R 3 为COOH，如下列通式(VIII)所示： 0059 0060 在本发明的另一个优选实施方案中，提供了通式(I)化合物， 0061 其中m1，n1，R 1 为H，R 2 为H，并且R 3 为 0062 0063 如下列通式(IX)所示： 0064 说 明 书CN 102395560 A CN 102395570 A 7/26页 1。

31、8 0065 仍在本发明的另一个优选实施方案中，提供了通式(I)化合物，其中m1，n1， R 1 为H，R 2 为H，并且R 3 为 0066 0067 如下列通式(X)所示： 0068 0069 仍在本发明的另一个优选实施方案中，提供了通式(I)化合物，其中m1，n1， R 1 为H，R 2 为H，并且R 3 为 0070 0071 如下列通式(XI)所示： 0072 说 明 书CN 102395560 A CN 102395570 A 8/26页 19 0073 在本发明的其他优选实施方案中，提供了通式(I)化合物，其中m1，n1，R 1 为H，R 2 为H，并且R 3 为 0074 00。

32、75 如下列通式(XII)所示： 0076 0077 在本发明的另一个优选实施方案中，提供了通式(I)化合物，其中m1，n1， R 1 为H，R 2 为H，并且R 3 为 0078 0079 如下列通式(XIII)所示： 0080 说 明 书CN 102395560 A CN 102395570 A 9/26页 20 0081 在本发明的另一个实施方案中，提供了通式(I)化合物，其中m1，n1，R 1 为 H，R 2 为H，并且R 3 为 0082 0083 如下列通式(XIV)所示： 0084 0085 在本发明的其他实施方案中，本发明中有效的化合物具有如下通式(XV)： 0086 0087。

33、 其中： 0088 R 1 和R 2 独立选自H、CH 3 、和叔丁基；并且 0089 R 3 选自由CH 2 CHCHCH 2 COOCH 3 、CH 2 CHCHCHCHCOOH、和CHCHCHCHCOOCH 2 CH 3 组成的组。 0090 在本发明的一个优选实施方案中，提供了通式(XV)化合物，其中R 1 为甲基，R 2 为 甲基，并且R 3 为CH 2 CHCHCH 2 COOCH 3 ，如下列通式(XVI)所示： 0091 0092 在本发明的另一个优选实施方案中，提供了通式(XV)化合物，其中R 1 为甲基，R 2 为甲基，并且R 3 为CH 2 CHCHCHCHCOOH，如下。

34、列通式(XVII)所示： 0093 说 明 书CN 102395560 A CN 102395570 A 10/26页 21 0094 在本发明的另一个优选实施方案中，提供了通式(XV)化合物，其中R 1 为甲基，R 2 为甲基，并且R 3 为CHCHCHCHCOOCH 2 CH 3 ，如下列通式(XVIII)所示： 0095 0096 本发明的前述化合物能够起到稳定有效的一氧化氮供体化合物的作用。通常，多 个S-亚硝基化合物在室温下或光存在下不稳定，因此，必须存储在温度-20或者更低温 度下，或者黑暗环境下，在硫原子上保留了一氧化氮基团，从而保留了它们的生物活性。然 而，已经确定，本发明的化。

35、合物在室温下稳定，室温下储存较延长一段时间之后，能够起到 有效一氧化氮供体的作用。在这方面，已经观察到，由于空间位阻，叔碳邻接硫原子提高分 子稳定性，从而本发明的化合物可起到稳定的一氧化氮供体型分子的作用。此外，释放一氧 化氮之后，应相信化合物再生硫辛酸，因此也可作为硫辛酸的有效来源。 0097 此外，如上指出，本文包括的化合物参考通式描述，其中一个或多个附加基团可以 掺入到核心结构。在这些实施方案中，参照本发明的化合物可以包括化合物的一个或多个 部分的立体异构体。这种立体异构体是化合物的一些实施例的代表；然而，本文中公开的通 式和参考通式目的在于包括被描述的化合物的所有有效立体异构体。此外，。

36、本发明的化合 物，在一些实施方案中，可以包含一个或多个另外的不对称碳原子，以外消旋体并且以光学 活性形式存在。所有这些其它形式被认为在本发明的范围内。因此，本发明的化合物可以 立体异构形式存在，由此获得的产品是异构体的混合物。 0098 按照本发明，本文所述的所有化合物可以以制药用盐或溶剂化物的形式提供，如 本领域技术人员认识到。可以使用适宜的酸和/或碱制备得到盐。能够形成本发明化合物 的盐的适宜的酸包括无机酸如三氟乙酸(TFA)、盐酸(HCl)、氢溴酸、高氯酸、硝酸、硫氰酸、 硫酸、磷酸乙酸、丙酸、乙醇酸、乳酸、丙酮酸、草酸、丙二酸、丁二酸、马来酸、富马酸、氨茴 酸、肉桂酸、萘磺酸、对氨基苯。

37、磺酸，或类似酸。能够形成本发明化合物的盐的适合碱包括无 机碱如氢氧化钠、氢氧化铵、氢氧化钾等；和有机碱如单、二和三烷基和芳基胺(如三乙胺、 二异丙胺、甲胺、二甲胺、和类似胺类)，和任选取代的乙醇胺(例如，乙醇胺、二乙醇胺和类 似物等)。 说 明 书CN 102395560 A CN 102395570 A 11/26页 22 0099 如本文中使用的，术语“溶剂化物”是指一个或多个溶质分子形成配合物或团聚 物，例如，本发明化合物或其制药用盐，和一个或多个溶剂分子。这种溶剂化物通常为结晶 固体，具有溶质/溶剂的基本上固定摩尔比。代表性的溶剂包括，但不限于，水、甲醇、乙醇、 异丙醇、醋酸和类似物质。

38、。当所述溶剂为水时，形成的溶剂化物是一种水合物。因此，术语 “制药用盐或其溶剂化物”包括所有排列的盐和溶剂化物，例如本化合物的制药用盐的溶剂 化物。 0100 仍在本发明化合物的另一个实施方案中，如下文进一步描述的，提供药物组合物， 包括本文所述的化合物和制药用载体、运载体或赋形剂。举例来说，口服给药的固体剂型组 合物包含适宜的载体或赋形剂，例如玉米淀粉、凝胶、乳糖、阿拉伯树胶、蔗糖、微晶纤维素、 高岭土、甘露醇、磷酸氢二钙、碳酸钙、氯化钠、或海藻酸。崩解剂可以包括，但不限于，微晶 纤维素、玉米淀粉、羟基乙酸淀粉钠、和海藻酸。可被使用的片剂粘合剂包括阿拉伯树胶、 甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚。

39、乙烯吡咯烷酮(POVIDONE TM )、羟丙基甲基纤维素、蔗糖、淀 粉、乙基纤维素。可被使用的润滑剂包括硬脂酸镁、硬脂酸、硅油、滑石、蜡、油和硅胶。此 外，固体制剂可以是未包覆的，或者采用已知技术包覆，以延迟崩解和胃肠道的吸收，从而 提供较长时间的持续/延长作用。举例来说，单硬脂酸甘油酯或双硬脂酸甘油可用来提供 缓释制剂。配制缓释制剂的多种技术是本领域中普通技术人员周知的，根据本发明，可被 采用，包括以下引用文献中描述的技术：美国专利Nos.4,891,223；6,004,582；5,397,574； 5,419,917；5,458,005；5,458,887；5,458,888；5,472。

40、,708；6,106,86；6,103,263； 6,099,862；6,099,859；6,096,340；6,077,541；5,916,595；5,837,379；5,834,023； 5,885,616；5,456,921；5,603,956；5,512,297；5,399,362；5,399,359；5,399,358； 5,725,883；5,773,025；6,110,498；5,952,004；5,912,013；5,897,876；5,824,638； 5,464,633；5,422,123；和4,839,177；WO 98/47491，每个通过引述合并于本文中。 0101 。

41、在一个优选的实施方案中，提供了本发明化合物的缓释制剂，采用聚酸酐基工艺。 如本领域技术人员认识到，由于聚酸酐生物降解性和生物相容性性质，用于药物输送的不 同类型的聚合物。在一些实施方案中，聚酸酐基制剂的释放率可通过聚合物结构的变化调 谐若干倍。因此，在目前描述的化合物的缓释制剂的一些实施方案中，采用的聚合物提供了 一种缓释制剂，选自聚1，3-双(对羧基苯氧基)丙烷、聚1，3-双(对羧基苯氧基)己 烷-共-癸二酸酐、聚1，3-双(对羧基苯氧基)甲烷-共-癸二酸酐、和聚(富马酸 酐)。除了聚酸酐基制剂之外，在一些实施方案中，壳聚糖基控释技术可以用于提供缓释制 剂，如下文进一步描述的。 0102 此。

42、外，用于口服给药的化合物的液体制剂可在水中或者其它水性载体中制备，可 以包含多种助悬剂如甲基纤维素、藻酸盐、黄蓍胶、果胶、kelgin、卡拉胶、阿拉伯树胶、聚乙 烯吡咯烷酮，并且包括溶液、乳液、糖浆剂、酏剂，酏剂包含，组合物活性组分，润湿剂、甜味 剂、着色剂和调味剂。 0103 多种液体和粉末制剂还可以通过常规方法制备用于吸进被治疗对象肺部。举例来 说，该组合物可以方便地从加压包或喷雾器以气溶胶喷雾形式输送，使用适宜的推进剂，例 如，二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳、或其它适宜的气体。吸入器或吹 药器中使用的凝胶胶囊和药筒，举例来说，可以配制包含预期化合物粉末混合物和适宜的 粉。

43、末碱如乳糖或淀粉。 说 明 书CN 102395560 A CN 102395570 A 12/26页 23 0104 化合物的注射用制剂可以含有多种载体，例如植物油、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰 胺、乳酸乙酯、乙基碳酸酯、肉豆蔻酸异丙酯、乙醇、多元醇(甘油、丙二醇、液体聚乙二醇)、 和类似物质。用于静脉注射剂，水溶性化合物可以通过滴注法给药，包括本发明的药物组合 物的制剂和一种生理上可用的赋形剂一起被灌输。生理上可用的赋形剂可以包括，举例来 说，5的葡萄糖、0.9的生理盐水、林格氏溶液或其它适宜的赋形剂。肌肉制剂，例如，化 合物的适宜水溶性盐形式的无菌制剂，可以溶解并在一种药物赋形剂中给药，如注。

44、射用水、 0.9的生理盐水或5的葡萄糖溶液。适宜的不溶性化合物可被制成并以水基或制药用油 基悬浮液给药，如长链脂肪酸的酯，(例如，油酸乙酯)。 0105 除了上述制剂之外，本发明的化合物还可以配制为直肠组合物，如栓剂或保留灌 肠，例如，包含常规栓剂如可可脂或其它甘油酯。此外，所述组合物还可以配制为长效制剂， 将组合物与适宜的聚合物或疏水性材料(举例来说，适宜油的乳剂)或离子交换树脂组合， 或者配制成难溶性衍生物，举例来说，例如难溶性盐。 0106 在本发明的一些实施方案中，本发明的化合物可以掺入纳米颗粒。在本发明范围 内的纳米颗粒是指包括单分子水平的颗粒以及这些显示微观特性的颗粒的团聚体。使用。

45、和 制备所述掺入了主体化合物的纳米颗粒的方法是本领域普通技术人员周知的，可从下列参 考文献中发现：美国专利Nos.6,395,253、6,387,329、6,383,500、6,361,944、6,350,515、 6,333,051、6,323,989、6,316,029、6,312,731、6,306,610、6,288,040、6,272,262、 6,268,222、6,265,546、6,262,129、6,262,032、6,248,724、6,217,912、6,217,901、 6,217,864、6,214,560、6,187,559、6,180,415、6,159,445、。

46、6,149,868、6,121,005、 6,086,881、6,007,845、6,002,817、5,985,353、5,981,467、5,962,566、5,925,564、 5,904,936、5,856,435、5,792,751、5,789,375、5,770,580、5,756,264、5,705,585、 5,702,727、和5,686,113，每个通过引述合并于本文中。 0107 纳米颗粒经常认为固体胶体颗粒，尺寸范围在10nm至1m之间，可由大分子组装 构成，活性化合物或试剂(例如，本发明化合物)溶解在其中，包埋、包封、或吸附或连接到 外部接口，提供动力学稳定性和刚性形。

47、态。在本发明的一些实施方案中，生物聚合物基纳米 颗粒制剂用于有效传输目前公开的主体材料化合物。在一些实施方案中，提供了一种制剂， 可以利用壳聚糖/聚古罗糖醛酸纳米颗粒，聚(D，L-乳酸)/乙酸乙酯基纳米颗粒、PLGA-、 PLGA：泊洛沙姆-、或PLGA：poloxamine/二氯甲烷-介导的纳米颗粒、聚乙二醇化聚合物胶 束、或白蛋白纳米颗粒。如本领域中技术人员会认识到，制备作为组合物载体的纳米颗粒将 取决于工艺中采用的生物聚合物。 0108 在本发明的一个优选的实施方案中，可以提供纳米颗粒制剂，源自壳聚糖/聚古 罗糖醛酸组合。壳聚糖是由葡糖胺和N-乙酰葡糖胺残基组成的天然多糖，可由甲壳素部 。

48、分脱乙酰化得到，甲壳素通常从甲壳类动物壳体获得。壳聚糖已知具有生物相容性、低毒 性、低免疫原性，并且酶可降解的。在这方面，本发明化合物的纳米颗粒制剂可首先将壳聚 糖谷氨酸盐溶解在适宜的缓冲液中来制备，同样地，将聚古罗糖醛酸溶解在硫酸钠缓冲液 中。再将该溶液通过微滤机过滤，然后，纳米颗粒制剂可以通过将壳聚糖溶液加入到等体 积的聚古罗糖醛酸溶液中制备得到，然后室温孵育颗粒。在这方面，极性溶剂中，向纳米颗 粒中掺杂预期剂量的本发明化合物，首先加入到聚古罗糖醛酸溶液中，混合物再与壳聚糖 溶液混合。使用或进一步分析之前，所得的纳米颗粒可以在室温孵育(参见，例如Hoffman 说 明 书CN 102395。

49、560 A CN 102395570 A 13/26页 24 AS，The origins and evolution of“controlled”drug delivery systems，Journal of Controlled Release，132(2008)，153-163)。 0109 进一步关于本发明的化合物，再值得注意的是，本发明化合物包括硫辛酸的一氧 化氮衍生物，更尤其是，二氢硫辛酸的一氧化氮衍生物。本文所用术语“衍生物”是指一种 化合物的化学或生物改性版本，其结构类似于母体化合物和由母体化合物衍生来的。“衍生 物”区别“类似物”在于母体化合物是可以产生“衍生物”的起始材料，而“母体化合物”不必 要作为起始原料以产。