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1、(10)申请公布号 CN 102391264 A (43)申请公布日 2012.03.28 C N 1 0 2 3 9 1 2 6 4 A *CN102391264A* (21)申请号 201110281272.X (22)申请日 2011.09.21 C07D 471/04(2006.01) (71)申请人河北九派制药有限公司 地址 052165 河北省石家庄市经济技术开发 区三峡路 (72)发明人张辑 祁振海 黄瑞明 李培鸿 张海燕 张国军 (74)专利代理机构石家庄科诚专利事务所 13113 代理人左燕生 (54) 发明名称 6-溴咪唑并1,2-a吡啶的制备方法 (57) 摘要 本发明公。
2、开了一种6-溴咪唑并1,2-a吡 啶的制备方法，将溴代乙醛缩二乙醇和浓盐酸搅 拌下进行水解；水解反应后在水解物中加入2-氨 基-5-溴吡啶，反应结束静置分相；水相加入溶剂 萃取，合并有机相经干燥、浓缩、重结晶后制得本 发明淡黄色针状结晶体。本发明采用盐酸水解溴 代乙醛缩二乙醇生成溴代乙醛再与2-氨基-5-溴 吡啶反应的方法，具有成本低，对环境无污染等特 点。由于常温反应无需加热，能耗低，反应条件温 和，反应时间短，副反应少，收率比传统工艺收率 高出20%。工艺过程后处理不需要调pH，直接重结 晶就可得到纯度和含量都较高的本发明产品，其 含量与现有技术比较可提高10%，使用设备简单， 操作简单，。
3、与现有技术比较，成本可降低20%，适 合大规模化工业化生产。 (51)Int.Cl. (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书 1 页 说明书 3 页 CN 102391271 A 1/1页 2 1.一种6-溴咪唑并1,2-a吡啶的制备方法，其特征包括以下步骤： a将溴代乙醛缩二乙醇和3036%的浓盐酸以113的摩尔比加入水中后，在 1030、搅拌下进行水解； b上述水解反应23小时后在弱碱作用下于水解产物中加入2-氨基-5-溴吡啶， 然后在室温下反应18小时后静置，分相为水相和有机相； c在上述水相中加入酯类溶剂萃取后，将萃取液与b步骤的有机相合并，然后浓缩至 。
4、干； d将上述浓缩物用醚类溶剂重结晶后制得本发明淡黄色针状结晶体。 2.根据权利要求1所述的6-溴咪唑并1,2-a吡啶的制备方法，其特征是所述弱碱与 溴代乙醛缩二乙醇的摩尔比为10.71，所述弱碱采用碳酸氢钾、碳酸氢钠、碳酸氢钙或 三乙胺。 3.根据权利要求1所述的6-溴咪唑并1,2-a吡啶的制备方法，其特征是所述2-氨 基-5-溴吡啶与溴代乙醛缩二乙醇的摩尔比为112。 4.根据权利要求1所述的6-溴咪唑并1,2-a吡啶的制备方法，其特征是所述酯类溶 剂采用乙酸乙酯或乙酸甲酯。 5.根据权利要求1所述的6-溴咪唑并1,2-a吡啶的制备方法，其特征是所述醚类溶 剂采用乙醚、甲基叔丁基醚、异丙醚。
5、或石油醚。 权 利 要 求 书CN 102391264 A CN 102391271 A 1/3页 3 6- 溴咪唑并 1,2-a 吡啶的制备方法 技术领域 0001 本发明属于医药中间体，尤其涉及治疗急性心力衰竭症的药物中间体盐酸奥普力 农中间体的合成方法，即6-溴咪唑并1,2-a吡啶的制备方法。 背景技术 0002 盐酸奥普力农是治疗急性心力衰竭症的药物，选择性地阻碍环磷腺苷的特异的磷 酸二酯酶(PDE)，具有增强心收缩力和血管扩张的作用。该药1982年国外开始研究，1986 年开始临床试验，证明对急性心力衰竭有效。 0003 盐酸奥普力农结构式为： 6-溴咪唑并1,2-a吡啶结构式： 6。
6、-溴咪唑并1,2-a吡啶现常用的制备方法是：以正丁醇为溶剂，回流24小时以上， 2-氨基-5-溴吡啶和溴代乙醛缩二乙醇发生环合反应，反应结束后过滤得粗品，再溶于水 加碱调pH后用有机溶剂萃取，萃取后的有机相浓缩干后溶于乙醇脱色，再浓缩干后制得 6-溴咪唑并1,2-a吡啶成品，其成品为略粘的深棕色固体，含量85%左右。但该反应存在 着反应时间长，反应温度高，能耗大，副反应多，后处理较复杂等严重缺陷，且收率较低，产 品质量差。 发明内容 0004 本发明提供一种反应时间短，反应温度低，副反应少，能耗低，收率高的6-溴咪唑 并1,2-a吡啶的制备方法，以克服现有技术弊端。 0005 为实现本发明目的。
7、，这种6-溴咪唑并1,2-a吡啶的制备方法其特征包括以下步 骤： a将溴代乙醛缩二乙醇和3036%的浓盐酸以113的摩尔比加入水中后，在 说 明 书CN 102391264 A CN 102391271 A 2/3页 4 1030、搅拌下进行水解；（得到水解产物溴代乙醛）； b上述水解反应23小时后在弱碱作用下于水解产物中加入2-氨基-5-溴吡啶， 然后在室温下反应18小时后静置，分相为水相和有机相； c在上述水相中加入酯类溶剂萃取后，将萃取液与b步骤的有机相合并，然后浓缩至 干； d将上述浓缩物用醚类溶剂重结晶后制得本发明淡黄色针状结晶体。 0006 所述弱碱与溴代乙醛缩二乙醇的摩尔比为10。
8、.71，所述弱碱采用碳酸氢钾、 碳酸氢钠、碳酸氢钙或三乙胺。 0007 所述2-氨基-5-溴吡啶与溴代乙醛缩二乙醇的摩尔比为112。 0008 所述酯类溶剂采用乙酸乙酯或乙酸甲酯，所述醚类溶剂采用乙醚、甲基叔丁基醚、 异丙醚或石油醚。 0009 本发明合成反应式为： 本发明取得的技术进步： 1. 本发明采用盐酸水解溴代乙醛缩二乙醇生成溴代乙醛再与2-氨基-5-溴吡啶反应 的方法，由于反应过程为水相反应，因而具有成本低，对环境无污染等特点。 0010 2.由于常温反应无需加热，因而能耗低，可减低能耗65%，反应条件温和，反应时 间短，可缩短反应时间10小时，副反应少，收率比传统工艺收率高出20%。
9、。 0011 3.工艺过程后处理不需要调pH，直接重结晶就可得到纯度和含量都较高的本发 明产品，其含量与现有技术比较可提高10%，使用设备简单，操作简单，与现有技术比较，生 产成本可降低20%，适合于大规模工业化生产。 具体实施方式 0012 实施例1： 向反应瓶依次加入400mL水，15.5mL3036%的浓盐酸，120g溴代乙醛缩二乙醇，然后 在室温1030下搅拌2.5小时后得到水解产物溴代乙醛；然后在水解液中加入72.8g碳 酸氢钠和85g2-氨基-5-溴吡啶，室温下反应18小时后，静置分相为水相和有机相；其中水 相用乙酸乙酯萃取，将萃取液与静置分相后的有机相合并后，用无水硫酸钠干燥，过。
10、滤，浓 缩至干，再将浓缩后的油相用石油醚重结晶后制得本发明淡黄色针状结晶50g。 0013 实施例2：本实施例与实施例1不同之处是， 向反应瓶依次加入400mL水，18.5mL3036%的浓盐酸，120g溴代乙醛缩二乙醇，然后 在室温25下搅拌2.5小时后得到水解产物溴代乙醛；然后在水解液中加入82.8g碳酸氢 钾和95g2-氨基-5-溴吡啶，室温下反应18小时后静置分相，其中水相用乙酸乙酯萃取，将 萃取液与静置分相后的有机相合并后，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩至干，再将浓缩后的 油相用石油醚重结晶后制得本发明淡黄色针状结晶55g。 0014 实施例3：本实施例与实施例1不同之处是， 说 明 书CN 102391264 A CN 102391271 A 3/3页 5 向反应瓶依次加入400mL水，15.5mL3036%的浓盐酸，120g溴代乙醛缩二乙醇，然后 在室温25下搅拌2.5小时后得到水解产物溴代乙醛；然后在水解液中加入72.8g碳酸氢 钠和85g2-氨基-5-溴吡啶，室温下反应18小时后静置分相，其中水相用乙酸乙酯萃取，将 萃取液与静置分相后的有机相合并后，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩至干，再将浓缩后的 油相用异丙醚重结晶后制得本发明淡黄色针状结晶50g。 说 明 书CN 102391264 A 。