一种离子液体中5三氟甲基4,7二氢1,2,4三唑并1,5A嘧啶衍生物的合成方法.pdf

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1、(10)申请公布号 CN 102491975 A (43)申请公布日 2012.06.13 C N 1 0 2 4 9 1 9 7 5 A *CN102491975A* (21)申请号 201110358430.7 (22)申请日 2011.11.14 C07D 487/04(2006.01) (71)申请人徐州师范大学地址 221116 江苏省徐州市铜山新区上海路 101号 (72)发明人李团结姚昌盛于晨侠 (54) 发明名称一种离子液体中5-三氟甲基-4,7-二氢-1,2,4-三唑并1,5-a嘧啶衍生物的合成方法 (57) 摘要本发明涉及1，2，4-三唑并1，5-a嘧啶衍生。

2、物的合成，具体是涉及5-三氟甲基-4，7-二氢-1，2，4-三唑并1，5-a嘧啶衍生物的合成，是以醛、3-氨基-1，2，4-三唑和三氟乙酰乙酸乙酯为原料，在离子液体中经三组分一锅法一步反应生成。合成工艺路线简捷，条件温和，总收率达到80以上。 (51)Int.Cl. 权利要求书1页说明书6页附图1页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请权利要求书 1 页说明书 6 页附图 1 页 1/1页 2 1.本发明涉及5-三氟甲基-4，7-二氢-1，2，4-三唑并1，5-a嘧啶衍生物的合成，是以醛、3-氨基-1，2，4-三唑和三氟乙酰乙酸乙酯为原料，在离子液体。

3、中经三组分一锅法一步反应生成。 2.按照权利要求(1)所述的5-三氟甲基-4，7-二氢-1，2，4-三唑并1，5-a嘧啶衍生物的合成方法，其特征是合成的反应条件是醛、3-氨基-1，2，4-三唑和三氟乙酰乙酸乙酯在离子液体中反应，适宜的条件是常压、110和反应67小时，原料的摩尔比为醛3-氨基-1，2，4-三唑三氟乙酰乙酸乙酯111。 3.按照权利要求(1)所述的5-三氟甲基-4，7-二氢-1，2，4-三唑并1，5-a嘧啶衍生物的合成方法，其特征在于所述的离子液体为BmimBF 4 。 4.按照权利要求(1)所述的5-三氟甲基-4，7-二氢-1，2，4-三唑并1，5-a嘧啶衍生物的合。

4、成方法，其特征在于所述的醛为苯甲醛或带有氟、氯、溴等卤素原子或硝基的苯甲醛，其所带的取代基的数量不超过2，其取代基的位置在醛基的邻、间、对位。权利要求书CN 102491975 A 1/6页 3 一种离子液体中 5-三氟甲基 -4,7-二氢 -1,2,4-三唑并 1,5-a 嘧啶衍生物的合成方法技术领域 0001 本发明属于有机合成技术领域，涉及5-三氟甲基-4，7-二氢-1，2，4-三唑并 1，5-a嘧啶衍生物的合成方法。背景技术 0002 1，2，4-三唑并1，5-a嘧啶衍生物是一类具有重要的生理和药理活性的杂环化合物。具有抗癌、抑制脱氢酶等活性(Zhang，N.；Ayr。

5、al-Kaloustian，S.；Nguyen T.；Afragola，J.；Hemandez，R.；Lucas，J.；Gibbons，J.；Beyer，C.J.Med.Chem.2007， 50，319；Gujjar，R.；Marwaha，A.；Mazouni，F.E1；White，J.；White，K.L.；Creason，S.； Shackleford，D.M.；Baldwin，J.；Charman，W.N.；Buckner，F.S.；Charman，S.；Rathod， P.K.；Phillips，M.A.J.Med.Chem.2009，52，1864)。因此这类化合物一直是化学工作者。

6、和药物科学工作者关注的一个热点。但对于具有1，2，4-三唑并1，5-a嘧啶衍生物的合成报道很少。有文献报道以芳醛、3-氨基-1，2，4-三唑和氟化的3-氧代羧酸酯(如三氟乙酰乙酸乙酯)为原料，以乙醇或N，N-二甲基甲酰胺为溶剂，经两步法合成。先得到一个未脱水的中间体，然后再在盐酸中脱水后得到目标化合物(Pryadeina，M.V.；Burgart，Ya.V.； Saloutin，V.I.；Kodess，M.I.；Ulomskii，E.N.；Rusinov，V.L.Russ.J.Org.Chem.2004， 6，902)。也有文献报道利用上述原料以乙醇为溶剂通过微波辐射合成该类化合物，但。

7、采用封管反应，且反应温度为150(Chen，Q.；Jiang，L.；Chen，C.；Yang，G.J.Heterocyc. Chem.2009，46，139)。上述合成方法要么需要使用腐蚀性的催化剂催化反应，要么使用专门的反应装置，反应过程复杂。而在离子液体中通过醛、3-氨基-1，2，4-三唑和三氟乙酰乙酸乙酯为原料一步合成5-三氟甲基-4，7-二氢-1，2，4-三唑并1，5-a嘧啶衍生物还未见报道。发明内容 0003 本发明的目的在于提供一种合成5-三氟甲基-4，7-二氢-1，2，4-三唑并1， 5-a嘧啶衍生物的方法：醛、3-氨基-1，2，4-三唑和三氟乙酰乙酸乙酯为原料，按摩尔。

8、比 111在离子液体(IL)中经三组分一锅法一步生成(如附图所示)。本方法在合成过程中引入离子液体，目的是提供一种高效、环境友好、应用范围广、产率高且反应介质可重复使用的合成方法。 0004 本发明通过下述方法实现的：在5毫升离子液体中加入1毫摩尔的醛，1毫摩尔的-氨基-1，2，4-三唑和1毫摩尔的三氟乙酰乙酸乙酯，在110下反应6-7小时，即得到相应的5-三氟甲基-4，7-二氢-1，2，4-三唑并1，5-a嘧啶衍生物。 0005 所述的离子液体为BmimBF 4 。 0006 所述的醛为苯甲醛或带有氟、氯、溴等卤素原子或硝基的苯甲醛，其所带的取代基的数量不超过2，其取代基的位置在醛。

9、基的邻、间、对位。说明书CN 102491975 A 2/6页 4 0007 所述的离子液体制备参见文献(Park，S.J.Org.Chem.2001，66，8395)。 0008 与文献中已有方法相比，本发明具有以下优点： 0009 本发明在合成5-三氟甲基-4，7-二氢-1，2，4-三唑并1，5-a嘧啶衍生物的过程中引入离子液体，是一种绿色合成方法。离子液体具有蒸汽压低，毒性小、热稳定性好、不燃烧和不爆炸、溶解性能独特，反应产物分离简单等优点。且离子液体可循环使用，大大降低了成本。具体实施方式 0010 下面结合附图1及实施例对本发明作进一步描述。 0011 实施例1： 00。

10、12 7-(4-溴苯基)-5-三氟甲基-4，7-二氢-1，2，4-三唑并1，5-a嘧啶-6-甲酸乙酯的制备：在3毫升离子液体BmimBF 4 中加入1毫摩尔的4-溴苯甲醛(0.18g)，1毫摩尔的3-氨基-1，2，4-三唑(0.08g)和1毫摩尔的三氟乙酰乙酸乙酯(0.18g)，在110下反应7小时，TLC跟踪监测，反应结束后，将反应液倒入20mL水中，过滤，滤饼用少量水洗涤，干燥后用乙醇重结晶即得到相应的7-(4-溴苯基)-5-三氟甲基-4，7-二氢-1，2，4-三唑并1，5-a嘧啶-6-甲酸乙酯(0.37g，产率85)。本品为无色粉末，熔点：241-242。滤液经乙酸乙酯洗涤，。

11、减压蒸馏，除水后得离子液体，可以继续使用。 0013 实施例2： 0014 7-(4-氟苯基)-5-三氟甲基-4，7-二氢-1，2，4-三唑并1，5-a嘧啶-6-甲酸乙酯的制备：在3毫升离子液体BmimBF 4 中加入1毫摩尔的4-氟苯甲醛(0.12g)，1毫摩尔的3-氨基-1，2，4-三唑(0.08g)和1毫摩尔的三氟乙酰乙酸乙酯(0.18g)，在110下反应6小时，TLC跟踪监测，反应结束后，将反应液倒入20mL水中，过滤，产物用少量水洗涤，干燥后用乙醇重结晶即得到相应的7-(4-氟苯基)-5-三氟甲基-4，7-二氢-1，2，4-三唑并1，5-a嘧啶-6-甲酸乙酯(0.30g，产。

12、率85)。本品为无色粉末，熔点：209-211。滤液经乙酸乙酯洗涤，减压蒸馏，除水后得离子液体，可以继续使用。 0015 实施例1-12的反应原料，反应条件及产率见表1。 0016 表1实施例1-21的反应原料，反应条件及产率 0017 说明书CN 102491975 A 3/6页 5 0018 表2为实施例1中离子液体的循环使用结果。 0019 表2离子液体的循环使用 0020 0021 由表1和表2可知，本发明的方法原料易得，操作简单安全，反应条件温和、收率高，后处理简单，原子经济性高，而且离子液体能够重复使用，环境污染小，因而具有极大的实施价值和潜在社会经济效益。 0022 所。

13、得化合物的的表征数据如下。 0023 7-(4-溴苯基)-5-三氟甲基-4，7-二氢-1，2，4-三唑并1，5-a1嘧啶-6-甲酸乙酯(4a) 0024 m.p.241-242；IR(KBr)：3222，3110，2985，2817，1721，1660，1601，1561，1472， 1428，1417，1389，1354，1301，1212，1137，1099，1070，1021，991，894，867，854，803，762，说明书CN 102491975 A 4/6页 6 721，716，703，682，649，642cm -1 ； 1 H NMR(400MHz，DMSO-d 6。

14、 )：1.00(t，J7.6Hz，3H， CH 3 )，4.00(q，J6.8Hz，2H，CH 2 )，6.46(s，1H，CH)，6.80(s，1H，CH)，7.24(d，J7.6Hz，2H， ArH)，7.59(d，J7.6Hz，2H，ArH)，12.54(br，1H，NH)；Anal.Calcd for C 15 H 12 BrF 3 N 4 O 2 ：C， 43.19；H，2.90；N，13.43.Found：C，43.21；H，2.91；N，13.41. 0025 7-(4-氟苯基)-5-三氟甲基-4，7-二氢-1，2，4-三唑并1，5-a嘧啶-6-甲酸乙酯(4b) 0026 m.。

15、p.209-211；IR(KBr)：3374，3220，3104，2983，2814，2361，2341，1723，1600， 1530，1509，1489，1453，1418，1394，1373，1350，1305，1207，1184，1139，1100，1072，1011， 992，881，836，805，784，728，715，705，647cm -1 ； 1 H NMR(400MHz，DMSO-d 6 )：1.00(t，J 6.8Hz，3H，CH 3 )，4.00(q，J6.8Hz，2H，CH 2 )，6.49(s，1H，CH)，6.85(s，1H，CH)，7.05(d， J7.6Hz。

16、，2H，ArH)，7.32(d，J7.6Hz，2H，ArH)，12.68(br，1H，NH)；Anal.Calcd for C 15 H 12 F 4 N 4 O 2 ：C，50.57；H，3.39；N，15.73.Found：C，50.55；H，3.41；N，15.80. 0027 7-(2，4-二氯苯基)-5-三氟甲基-4，7-二氢-1，2，4-三唑并1，5-a嘧啶-6-甲酸乙酯(4c) 0028 m.p.180-182；IR(KBr)：3218，3107，2981，2805，1712，1602，1540，1475，1419， 1390，1368，1336，1269，1201，1139，。

17、1105，1007，991，875，832，810，785，721，715，682， 641cm -1 ； 1 HNMR(400MHz，DMSO-d 6 )：1.00(t，J6.8Hz，3H，CH 3 )，3.94-4.01(m，2H，CH 2 )， 6.90(s，1H，CH)，7.44-7.49(m，2H，ArH)，7.64(s，1H，CH)，7.80(s，1H，ArH)，11.74(br，1H， NH)；Anal.Calcdfor C 15 H 11 Cl 2 F 3 N 4 O 2 ：C，44.25；H，2.72；N，13.76.Found：C，44.32；H，2.52； N，13.70。

18、. 0029 7-(4-硝基苯基)-5-三氟甲基-4，7-二氢-1，2，4-三唑并1，5-a嘧啶-6-甲酸乙酯(4d) 0030 m.p.245-246；IR(KBr)：3218，3107，2986，2873，2814，1717，1600，1520，1473， 1453，1418，1394，1352，1305，1269，1207，1186，1158，1142，1105，1021，992，873，851，822， 800，727，715，695，675，646cm -1 ； 1 H NMR(400MHz，DMSO-d 6 )：1.00(t，J6.8Hz，3H， CH 3 )，4.00(q，J6。

19、.8Hz，2H，CH 2 )，6.62(s，1H，CH)，7.54(d，J8.0Hz，2H，ArH)，7.68(s， 1H，CH)，8.24(d，J8.0Hz，2H，ArH)，12.68(br，1H，NH)；Anal.Calcd for C 15 H 12 F 3 N 5 O 4 ：C， 47.00；H，3.16；N，18.27.Found：C，47.12；H，3.06；N，18.30. 0031 7-(3-溴苯基)-5-三氟甲基-4，7-二氢-1，2，4-三唑并1，5-a嘧啶-6-甲酸乙酯(4e) 0032 m.p.193-195；IR(KBr，v，cm -1 )：3220，3106，29。

20、90，2877，2813，2361，1719，1662， 1600，1559，1475，1435，1418，1391，1354，1300，1210，1141，1103，1072，1024，995，975，900， 882，847，803，778，727，715，695，682，653，642，618cm -1 ； 1 H NMR(400MHz，DMSO-d 6 )： 1.00(t，J 7.6Hz，3H，CH 3 )，4.00(q，J6.8Hz，2H，CH 2 )，6.48(s，1H，CH)，7.25(s，1H，CH)， 7.34(s，1H，ArH)，7.54(d，J7.6Hz，2H，ArH)，。

21、7.82(s，1H，ArH)，12.63(br，1H，NH)；Anal. Calcd forC 15 H 12 BrF 3 N 4 O 2 ：C，43.19；H，2.90；N，13.43.Found：C，43.22；H，2.85；N，13.35. 0033 7-(3-氟苯基)-5-三氟甲基-4，7-二氢-1，2，4-三唑并1，5-a嘧啶-6-甲酸乙酯(4f) 0034 m.p.182-184；IR(KBr)：3107，2987，2876，2809，2361，1719，1612，1559，1507，说明书CN 102491975 A 5/6页 7 1489，1453，1420，1393，。

22、1370，1354，1338，1305，1266，1229，1201，1162，1117，1097，994， 872，785，756，725，691，652cm -1 ； 1 H NMR(400MHz，DMSO-d 6 )：1.00(t，J7.6Hz， 3H，CH 3 )，4.00(q，J6.8Hz，2H，CH 2 )，6.49(s，1H，CH)，7.09-7.21(m，3H，ArH+CH)， 7.40-7.46(m，1H，ArH)，7.82(s，1H，ArH)，11.69(br，1H，NH)；Anal.Calcd for C 15 H 12 F 4 N 4 O 2 ： C，50.57；H，3。

23、.39；N，15.73.Found：C，50.55；H，3.37；N，15.75. 0035 7-(3-硝基苯基)-5-三氟甲基-4，7-二氢-1，2，4-三唑并1，5-a嘧啶-6-甲酸乙酯(4g) 0036 m.p.248-249；IR(KBr)：3221，3101，3069，2987，2876，2816，1717，1614，1558， 1539，1477，1447，1418，1353，1305，1269，1163，1101，1015，991，926，876，813，786，736， 728，709，684，650cm -1 ； 1 H NMR(400MHz，DMSO-d 6 )：1.00。

24、(t，J7.6Hz，3H，CH 3 )，4.00(q， J6.8Hz，2H，CH 2 )，6.71(s，1H，CH)，6.90(s，1H，CH)，7.73(d，J8.4Hz，2H，ArH)，8.24(d， J8.0Hz，2H，ArH)，12.72(s，1H，NH)；Anal.Calcd for C 15 H 12 F 3 N 5 O 4 ：C，47.00；H，3.16；N， 18.27.Found：C，47.04；H，3.21；N，18.22. 0037 7-(2-氟苯基)-5-三氟甲基-4，7-二氢-1，2，4-三唑并1，5-a嘧啶-6-甲酸乙酯(4h) 0038 m.p.156-157；。

25、IR(KBr)：3109，2983，2869，2803，1733，1601，1552，1507，1490， 1418，1380，1352，1338，1305，1245，1210，1201，1158，1040，997，944，928，879，823，800， 779，726，707，655，636cm -1 ； 1 H NMR(400MHz，DMSO-d 6 )：1.00(t，J7.6Hz，3H，CH 3 )， 4.00(q，J6.8Hz，2H，CH 2 )，6.68(s，1H，CH)，7.18-7.23(m，2H，ArH)，7.36-7.43(m，2H， ArH)，7.80(s，1H，CH)，。

26、11.55(br，1H，NH)；Anal.Calcd for C 15 H 12 F 4 N 4 O 2 ：C，50.57；H，3.39； N，15.73.Found：C，50.53；H，3.42；N，15.68. 0039 7-(2-氯苯基)-5-三氟甲基-4，7-二氢-1，2，4-三唑并1，5-a嘧啶-6-甲酸乙酯(4i) 0040 m.p.193-194；IR(KBr)：3110，2987，2872，2801，2361，1985，1938，1721，1602， 1542，1509，1485，1453，1420，1389，1352，1338，1294，1266，1219，1201，118。

27、7，1094，1008， 993，886，864，821，762，725，701，678，644cm -1 ； 1 H NMR(400MHz，DMSO-d 6 )：1.00(t，J 7.6Hz，3H，CH 3 )，4.00(q，J6.8Hz，2H，CH 2 )，6.83(s，1H，CH)，7.37-7.47(m，4H，ArH)， 7.78(s，1H，ArH)，11.62(br，1H，NH)；Anal.Calcd for C 15 H 12 ClF 3 N 4 O 2 ：C，48.34；H，3.25；Cl， 9.51；N，15.03.Found：C，48.35；H，3.24；Cl，9.50；N，。

28、15.10. 0041 7-(3-氯苯基)-5-三氟甲基-4，7-二氢-1，2，4-三唑并1，5-a嘧啶-6-甲酸乙酯(4j) 0042 m.p.184-186；IR(KBr)：3220，3107，2983，2875，1723，1616，1562，1501，1477， 1419，138，1365，1354，1342，1299，1256，1232，1201，1166，1098，1015，993，972，890，874， 801，775，713，690，651cm -1 ； 1 H NMR(400MHz，DMSO-d 6 )：1.00(t，J7.6Hz，3H，CH 3 )， 4.00(q，J6.。

29、8Hz，2H，CH 2 )，6.50(s，1H，CH)，7.21-7.23(m，1H，ArH)，7.38-7.42(m，3H， ArH)，7.83(s，1H，ArH)，11.72(br，1H，NH)；Anal.Calcd for C 15 H 12 ClF 3 N 4 O 2 ：C，48.34；H， 3.25；Cl，9.51；N，15.03.Found：C，48.37；H，3.21；Cl，9.48；N，15.07. 0043 7-(2，4-二硝基苯基)-5-三氟甲基-4，7-二氢-1，2，4-三唑并1，5-a嘧啶-6-甲酸乙酯(4k) 说明书CN 102491975 A 6/6页 8 0。

30、044 m.p.214-216；IR(KBr)：3205，3099，2987，2871，1702，1611，1530，1510，1475， 1413，1392，1357，1334，1310，1256，1228，1201，1184，1094，994，870，837，821，797，779， 743，734，725，705，653，636cm -1 ； 1 H NMR(400MHz，DMSO-d 6 )：1.00(t，J7.6Hz，3H， CH 3 )，3.97-4.01(m，2H，CH 2 )，7.25(s，1H，CH)，7.83(d，J8.4Hz，1H，CH)，7.90(s，1H，ArH)，。

31、8.52(dd，J 1 8.4Hz，J 2 2.4Hz，1H，ArH)，8.74(d，J2.0Hz，1H，ArH)，12.17(br，1H， NH)；Anal.Calcd for C 15 H 11 F 3 N 6 O 6 ：C，42.07；H，2.59；N，19.62.Found：C，42.09；H，2.61；N， 19.59. 0045 7-(2，4-二硝基苯基)-5-三氟甲基-4，7-二氢-1，2，4-三唑并1，5-a嘧啶-6-甲酸乙酯(4l) 0046 m.p.145-146；IR(KBr)：3218，3112，2983，2869，1712，1600，1458，1416，1369，。

32、1305，1256，1207，1180，1171，1142，1115，1024，993，880，843，749，723，708，697，675cm -1 ； 1 H NMR(400MHz，DMSO-d 6 )：1.00(t，J7.6Hz，3H，CH 3 )，4.00(q，J6.8Hz，2H，CH 2 )， 6.45(s，1H，CH)，7.25-7.27(m，2H，ArH)，7.32-7.39(m，3H，ArH+CH)，7.79(s，1H，ArH)， 11.62(br，1H，NH)；Anal.Calcd for C 15 H 13 F 3 N 4 O 2 ：C，53.26；H，3.87；N，16.56.Found：C， 53.20；H，3.76；N，16.63. 说明书CN 102491975 A 1/1页 9 图1 说明书附图CN 102491975 A 。

摘要
申请专利号：	CN201110358430.7	申请日：	2011.11.14
公开号：	CN102491975A	公开日：	2012.06.13
当前法律状态：	撤回	有效性：	无权
法律详情：	发明专利申请公布后的视为撤回IPC(主分类):C07D 487/04申请公布日:20120613\|\|\|公开
IPC分类号：	C07D487/04	主分类号：	C07D487/04
申请人：	徐州师范大学
发明人：	李团结; 姚昌盛; 于晨侠
地址：	221116 江苏省徐州市铜山新区上海路101号
优先权：
专利代理机构：		代理人：
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内容摘要

本发明涉及[1，2，4]-三唑并[1，5-a]嘧啶衍生物的合成，具体是涉及5-三氟甲基-4，7-二氢-[1，2，4]-三唑并[1，5-a]嘧啶衍生物的合成，是以醛、3-氨基-1，2，4-三唑和三氟乙酰乙酸乙酯为原料，在离子液体中经三组分一锅法一步反应生成。合成工艺路线简捷，条件温和，总收率达到80％以上。

权利要求书

1：本发明涉及 5- 三氟甲基 -4， 7- 二氢 -[1， 2， 4]- 三唑并 [1， 5-a] 嘧啶衍生物的合成，是以醛、 3- 氨基 -1， 2， 4- 三唑和三氟乙酰乙酸乙酯为原料，在离子液体中经三组分一锅法一步反应生成。
2：按照权利要求 (1) 所述的 5- 三氟甲基 -4， 7- 二氢 -[1， 2， 4]- 三唑并 [1， 5-a] 嘧啶衍生物的合成方法，其特征是合成的反应条件是醛、 3- 氨基 -1， 2， 4- 三唑和三氟乙酰乙酸乙酯在离子液体中反应，适宜的条件是常压、 110℃和反应 6 ～ 7 小时，原料的摩尔比为醛∶ 3- 氨基 -1， 2， 4- 三唑∶三氟乙酰乙酸乙酯＝ 1 ∶ 1 ∶ 1。
3：按照权利要求 (1) 所述的 5- 三氟甲基 -4， 7- 二氢 -[1， 2， 4]- 三唑并 [1， 5-a] 嘧啶衍生物的合成方法，其特征在于所述的离子液体为 [Bmim]BF 4。
4：按照权利要求 (1) 所述的 5- 三氟甲基 -4， 7- 二氢 -[1， 2， 4]- 三唑并 [1， 5-a] 嘧啶衍生物的合成方法，其特征在于所述的醛为苯甲醛或带有氟、氯、溴等卤素原子或硝基的苯甲醛，其所带的取代基的数量不超过 2，其取代基的位置在醛基的邻、间、对位。

说明书

一种离子液体中 5- 三氟甲基 -4,7- 二氢 -[1,2,4]- 三唑并 [1,5-a] 嘧啶衍生物的合成方法
    技术领域本发明属于有机合成技术领域，涉及 5- 三氟甲基 -4， 7- 二氢 -[1， 2， 4]- 三唑并 [1， 5-a] 嘧啶衍生物的合成方法。
     背景技术 [1， 2， 4]- 三唑并 [1， 5-a] 嘧啶衍生物是一类具有重要的生理和药理活性的杂环化合物。具有抗癌、抑制脱氢酶等活性 (Zhang， N. ； Ayral-Kaloustian， S. ； Nguyen T. ； Afragola， J. ； Hemandez， R. ； Lucas， J. ； Gibbons， J. ； Beyer， C.J.Med.Chem.2007， 50， 319 ； Gujjar， R. ； Marwaha， A. ； Mazouni， F.E1 ； White， J. ； White， K.L. ； Creason， S. ； Shackleford， D.M. ； Baldwin， J. ； Charman， W.N. ； Buckner， F.S. ； Charman， S. ； Rathod， P.K. ； Phillips， M.A.J.Med.Chem.2009， 52， 1864)。因此这类化合物一直是化学工作者和药物科学工作者关注的一个热点。但对于具有 [1， 2， 4]- 三唑并 [1， 5-a] 嘧啶衍生物的合成报道很少。有文献报道以芳醛、 3- 氨基 -1， 2， 4- 三唑和氟化的 3- 氧代羧酸酯 ( 如三氟乙酰乙酸乙酯 ) 为原料，以乙醇或 N， N- 二甲基甲酰胺为溶剂，经两步法合成。先得到一个未脱水的中间体，然后再在盐酸中脱水后得到目标化合物 (Pryadeina， M.V. ； Burgart， Ya.V. ； Saloutin， V.I. ； Kodess， M.I. ； Ulomskii， E.N. ； Rusinov， V.L.Russ.J.Org.Chem.2004， 6， 902)。也有文献报道利用上述原料以乙醇为溶剂通过微波辐射合成该类化合物，但采用封管反应，且反应温度为 150 ℃ (Chen， Q. ； Jiang， L. ； Chen， C. ； Yang， G.J.Heterocyc. Chem.2009， 46， 139)。上述合成方法要么需要使用腐蚀性的催化剂催化反应，要么使用专门的反应装置，反应过程复杂。而在离子液体中通过醛、 3- 氨基 -1， 2， 4- 三唑和三氟乙酰乙酸乙酯为原料一步合成 5- 三氟甲基 -4， 7- 二氢 -[1， 2， 4]- 三唑并 [1， 5-a] 嘧啶衍生物还未见报道。
     发明内容
     本发明的目的在于提供一种合成 5- 三氟甲基 -4， 7- 二氢 -[1， 2， 4]- 三唑并 [1， 5-a] 嘧啶衍生物的方法：醛、 3- 氨基 -1， 2， 4- 三唑和三氟乙酰乙酸乙酯为原料，按摩尔比 1 ∶ 1 ∶ 1 在离子液体 (IL) 中经三组分一锅法一步生成 ( 如附图所示 )。本方法在合成过程中引入离子液体，目的是提供一种高效、环境友好、应用范围广、产率高且反应介质可重复使用的合成方法。
     本发明通过下述方法实现的：在 5 毫升离子液体中加入 1 毫摩尔的醛， 1 毫摩尔的 - 氨基 -1， 2， 4- 三唑和 1 毫摩尔的三氟乙酰乙酸乙酯，在 110℃下反应 6-7 小时，即得到相应的 5- 三氟甲基 -4， 7- 二氢 -[1， 2， 4]- 三唑并 [1， 5-a] 嘧啶衍生物。
     所述的离子液体为 [Bmim]BF4。
     所述的醛为苯甲醛或带有氟、氯、溴等卤素原子或硝基的苯甲醛，其所带的取代基的数量不超过 2，其取代基的位置在醛基的邻、间、对位。所述的离子液体制备参见文献 (Park， S.J.Org.Chem.2001， 66， 8395)。
     与文献中已有方法相比，本发明具有以下优点：
     本发明在合成 5- 三氟甲基 -4， 7- 二氢 -[1， 2， 4]- 三唑并 [1， 5-a] 嘧啶衍生物的过程中引入离子液体，是一种绿色合成方法。离子液体具有蒸汽压低，毒性小、热稳定性好、不燃烧和不爆炸、溶解性能独特，反应产物分离简单等优点。且离子液体可循环使用，大大降低了成本。具体实施方式
     下面结合附图 1 及实施例对本发明作进一步描述。
     实施例 1 ：
     7-(4- 溴苯基 )-5- 三氟甲基 --4， 7- 二氢 -[1， 2， 4]- 三唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -6- 甲酸乙酯的制备：在 3 毫升离子液体 [Bmim]BF4 中加入 1 毫摩尔的 4- 溴苯甲醛 (0.18g)， 1毫摩尔的 3- 氨基 -1， 2， 4- 三唑 (0.08g) 和 1 毫摩尔的三氟乙酰乙酸乙酯 (0.18g)，在 110℃下反应 7 小时， TLC 跟踪监测，反应结束后，将反应液倒入 20mL 水中，过滤，滤饼用少量水洗涤，干燥后用乙醇重结晶即得到相应的 7-(4- 溴苯基 )-5- 三氟甲基 --4， 7- 二氢 -[1， 2， 4]- 三唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -6- 甲酸乙酯 (0.37g，产率 85％ )。本品为无色粉末，熔点： 241-242℃。滤液经乙酸乙酯洗涤，减压蒸馏，除水后得离子液体，可以继续使用。
     实施例 2 ：
     7-(4- 氟苯基 )-5- 三氟甲基 --4， 7- 二氢 -[1， 2， 4]- 三唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -6- 甲 1毫酸乙酯的制备：在 3 毫升离子液体 [Bmim]BF4 中加入 1 毫摩尔的 4- 氟苯甲醛 (0.12g)，摩尔的 3- 氨基 -1， 2， 4- 三唑 (0.08g) 和 1 毫摩尔的三氟乙酰乙酸乙酯 (0.18g)，在 110℃下反应 6 小时， TLC 跟踪监测，反应结束后，将反应液倒入 20mL 水中，过滤，产物用少量水洗涤，干燥后用乙醇重结晶即得到相应的 7-(4- 氟苯基 )-5- 三氟甲基 --4， 7- 二氢 -[1， 2， 4]- 三唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -6- 甲酸乙酯 (0.30g，产率 85％ )。本品为无色粉末，熔点： 209-211℃。滤液经乙酸乙酯洗涤，减压蒸馏，除水后得离子液体，可以继续使用。
     实施例 1-12 的反应原料，反应条件及产率见表 1。
     表 1 实施例 1-21 的反应原料，反应条件及产率
     表 2 为实施例 1 中离子液体的循环使用结果。表 2 离子液体的循环使用由表 1 和表 2 可知，本发明的方法原料易得，操作简单安全，反应条件温和、收率高，后处理简单，原子经济性高，而且离子液体能够重复使用，环境污染小，因而具有极大的实施价值和潜在社会经济效益。
     所得化合物的的表征数据如下。
     7-(4- 溴苯基 )-5- 三氟甲基 --4， 7- 二氢 -[1， 2， 4]- 三唑并 [1， 5-a1 嘧啶 -6- 甲酸乙酯 (4a)
     m.p.241-242 ℃ ； IR(KBr) ： 3222， 3110， 2985， 2817， 1721， 1660， 1601， 1561， 1472， 1428， 1417， 1389， 1354， 1301， 1212， 1137， 1099， 1070， 1021， 991， 894， 867， 854， 803， 762，
     1 721， 716， 703， 682， 649， 642cm-1 ； H NMR(400MHz， DMSO-d6) ： δ ＝ 1.00(t， J ＝ 7.6Hz， 3H， CH3)， 4.00(q， J ＝ 6.8Hz， 2H， CH2)， 6.46(s， 1H， CH)， 6.80(s， 1H， CH)， 7.24(d， J ＝ 7.6Hz， 2H， ArH)， 7.59(d， J ＝ 7.6Hz， 2H， ArH)， 12.54(br， 1H， NH) ； Anal.Calcd for C15H12BrF3N4O2 ： C， 43.19 ； H， 2.90 ； N， 13.43.Found ： C， 43.21 ； H， 2.91 ； N， 13.41.
     7-(4- 氟苯基 )-5- 三氟甲基 --4， 7- 二氢 -[1， 2， 4]- 三唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -6- 甲酸乙酯 (4b)
     m.p.209-211 ℃ ； IR(KBr) ： 3374， 3220， 3104， 2983， 2814， 2361， 2341， 1723， 1600， 1530， 1509， 1489， 1453， 1418， 1394， 1373， 1350， 1305， 1207， 1184， 1139， 1100， 1072， 1011， -1 1 992， 881， 836， 805， 784， 728， 715， 705， 647cm ； H NMR(400MHz， DMSO-d6) ： δ ＝ 1.00(t， J ＝ 6.8Hz， 3H， CH3)， 4.00(q， J ＝ 6.8Hz， 2H， CH2)， 6.49(s， 1H， CH)， 6.85(s， 1H， CH)， 7.05(d， J ＝ 7.6Hz， 2H， ArH)， 7.32(d， J ＝ 7.6Hz， 2H， ArH)， 12.68(br， 1H， NH) ； Anal.Calcd for C15H12F4N4O2 ： C， 50.57 ； H， 3.39 ； N， 15.73.Found ： C， 50.55 ； H， 3.41 ； N， 15.80.
     7-(2， 4- 二氯苯基 )-5- 三氟甲基 --4， 7- 二氢 -[1， 2， 4]- 三唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -6- 甲酸乙酯 (4c)
     m.p.180-182 ℃ ； IR(KBr) ： 3218， 3107， 2981， 2805， 1712， 1602， 1540， 1475， 1419， 1390 ， 1368 ， 1336 ， 1269 ， 1201 ， 1139 ， 1105 ， 1007 ， 991 ， 875 ， 832 ， 810 ， 785 ， 721 ， 715 ， 682 ， -1 1 641cm ； HNMR(400MHz， DMSO-d6) ： δ ＝ 1.00(t， J ＝ 6.8Hz， 3H， CH3)， 3.94-4.01(m， 2H， CH2)， 6.90(s， 1H， CH)， 7.44-7.49(m， 2H， ArH)， 7.64(s， 1H， CH)， 7.80(s， 1H， ArH)， 11.74(br， 1H， NH) ； Anal.Calcdfor C15H11Cl2F3N4O2 ： C， 44.25 ； H， 2.72 ； N， 13.76.Found ： C， 44.32 ； H， 2.52 ； N， 13.70.
     7-(4- 硝基苯基 )-5- 三氟甲基 --4， 7- 二氢 -[1， 2， 4]- 三唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -6- 甲酸乙酯 (4d)
     m.p.245-246 ℃ ； IR(KBr) ： 3218， 3107， 2986， 2873， 2814， 1717， 1600， 1520， 1473， 1453， 1418， 1394， 1352， 1305， 1269， 1207， 1186， 1158， 1142， 1105， 1021， 992， 873， 851， 822， -1 1 800， 727， 715， 695， 675， 646cm ； H NMR(400MHz， DMSO-d6) ： δ ＝ 1.00(t， J ＝ 6.8Hz， 3H， CH3)， 4.00(q， J ＝ 6.8Hz， 2H， CH2)， 6.62(s， 1H， CH)， 7.54(d， J ＝ 8.0Hz， 2H， ArH)， 7.68(s， 1H， CH)， 8.24(d， J ＝ 8.0Hz， 2H， ArH)， 12.68(br， 1H， NH) ； Anal.Calcd for C15H12F3N5O4 ： C， 47.00 ； H， 3.16 ； N， 18.27.Found ： C， 47.12 ； H， 3.06 ； N， 18.30.
     7-(3- 溴苯基 )-5- 三氟甲基 --4， 7- 二氢 -[1， 2， 4]- 三唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -6- 甲酸乙酯 (4e)
     m.p.193-195℃ ； IR(KBr， v， cm-1) ： 3220， 3106， 2990， 2877， 2813， 2361， 1719， 1662， 1600， 1559， 1475， 1435， 1418， 1391， 1354， 1300， 1210， 1141， 1103， 1072， 1024， 995， 975， 900， -1 1 882， 847， 803， 778， 727， 715， 695， 682， 653， 642， 618cm ； H NMR(400MHz， DMSO-d6) ： δ ＝ 1.00(t， J ＝ 7.6Hz， 3H， CH3)， 4.00(q， J ＝ 6.8Hz， 2H， CH2)， 6.48(s， 1H， CH)， 7.25(s， 1H， CH)， 7.34(s， 1H， ArH)， 7.54(d， J ＝ 7.6Hz， 2H， ArH)， 7.82(s， 1H， ArH)， 12.63(br， 1H， NH) ； Anal. Calcd forC15H12BrF3N4O2 ： C， 43.19 ； H， 2.90 ； N， 13.43.Found ： C， 43.22 ； H， 2.85 ； N， 13.35.
     7-(3- 氟苯基 )-5- 三氟甲基 --4， 7- 二氢 -[1， 2， 4]- 三唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -6- 甲酸乙酯 (4f)
     m.p.182-184 ℃ ； IR(KBr) ： 3107， 2987， 2876， 2809， 2361， 1719， 1612， 1559， 1507，1489， 1453， 1420， 1393， 1370， 1354， 1338， 1305， 1266， 1229， 1201， 1162， 1117， 1097， 994， -1 1 872， 785， 756， 725， 691， 652cm ； H NMR(400MHz， DMSO-d6) ： δ ＝ 1.00(t， J ＝ 7.6Hz， 3H ， CH 3) ， 4.00(q ， J ＝ 6.8Hz ， 2H ， CH 2) ， 6.49(s ， 1H ， CH) ， 7.09-7.21(m ， 3H ， ArH+CH) ， 7.40-7.46(m， 1H， ArH)， 7.82(s， 1H， ArH)， 11.69(br， 1H， NH) ； Anal.Calcd for C15H12F4N4O2 ： C， 50.57 ； H， 3.39 ； N， 15.73.Found ： C， 50.55 ； H， 3.37 ； N， 15.75.
     7-(3- 硝基苯基 )-5- 三氟甲基 --4， 7- 二氢 -[1， 2， 4]- 三唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -6- 甲酸乙酯 (4g)
     m.p.248-249 ℃ ； IR(KBr) ： 3221， 3101， 3069， 2987， 2876， 2816， 1717， 1614， 1558， 1539， 1477， 1447， 1418， 1353， 1305， 1269， 1163， 1101， 1015， 991， 926， 876， 813， 786， 736， -1 1 728， 709， 684， 650cm ； H NMR(400MHz， DMSO-d6) ： δ ＝ 1.00(t， J ＝ 7.6Hz， 3H， CH3)， 4.00(q， J ＝ 6.8Hz， 2H， CH2)， 6.71(s， 1H， CH)， 6.90(s， 1H， CH)， 7.73(d， J ＝ 8.4Hz， 2H， ArH)， 8.24(d， J ＝ 8.0Hz， 2H， ArH)， 12.72(s， 1H， NH) ； Anal.Calcd for C15H12F3N5O4 ： C， 47.00 ； H， 3.16 ； N， 18.27.Found ： C， 47.04 ； H， 3.21 ； N， 18.22.
     7-(2- 氟苯基 )-5- 三氟甲基 --4， 7- 二氢 -[1， 2， 4]- 三唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -6- 甲酸乙酯 (4h) m.p.156-157 ℃ ； IR(KBr) ： 3109， 2983， 2869， 2803， 1733， 1601， 1552， 1507， 1490， 1418， 1380， 1352， 1338， 1305， 1245， 1210， 1201， 1158， 1040， 997， 944， 928， 879， 823， 800， -1 1 779， 726， 707， 655， 636cm ； H NMR(400MHz， DMSO-d6) ： δ ＝ 1.00(t， J ＝ 7.6Hz， 3H， CH3)， 4.00(q， J ＝ 6.8Hz， 2H， CH2)， 6.68(s， 1H， CH)， 7.18-7.23(m， 2H， ArH)， 7.36-7.43(m， 2H， ArH)， 7.80(s， 1H， CH)， 11.55(br， 1H， NH) ； Anal.Calcd for C15H12F4N4O2 ： C， 50.57 ； H， 3.39 ； N， 15.73.Found ： C， 50.53 ； H， 3.42 ； N， 15.68.
     7-(2- 氯苯基 )-5- 三氟甲基 --4， 7- 二氢 -[1， 2， 4]- 三唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -6- 甲酸乙酯 (4i)
     m.p.193-194 ℃ ； IR(KBr) ： 3110， 2987， 2872， 2801， 2361， 1985， 1938， 1721， 1602， 1542， 1509， 1485， 1453， 1420， 1389， 1352， 1338， 1294， 1266， 1219， 1201， 1187， 1094， 1008， -1 1 993， 886， 864， 821， 762， 725， 701， 678， 644cm ； H NMR(400MHz， DMSO-d6) ： δ ＝ 1.00(t， J ＝ 7.6Hz， 3H， CH3)， 4.00(q， J ＝ 6.8Hz， 2H， CH2)， 6.83(s， 1H， CH)， 7.37-7.47(m， 4H， ArH)， 7.78(s， 1H， ArH)， 11.62(br， 1H， NH) ； Anal.Calcd for C15H12ClF3N4O2 ： C， 48.34 ； H， 3.25 ； Cl， 9.51 ； N， 15.03.Found ： C， 48.35 ； H， 3.24 ； Cl， 9.50 ； N， 15.10.
     7-(3- 氯苯基 )-5- 三氟甲基 --4， 7- 二氢 -[1， 2， 4]- 三唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -6- 甲酸乙酯 (4j)
     m.p.184-186 ℃ ； IR(KBr) ： 3220， 3107， 2983， 2875， 1723， 1616， 1562， 1501， 1477， 1419， 138， 1365， 1354， 1342， 1299， 1256， 1232， 1201， 1166， 1098， 1015， 993， 972， 890， 874， -1 1 801， 775， 713， 690， 651cm ； H NMR(400MHz， DMSO-d6) ： δ ＝ 1.00(t， J ＝ 7.6Hz， 3H， CH3)， 4.00(q， J ＝ 6.8Hz， 2H， CH2)， 6.50(s， 1H， CH)， 7.21-7.23(m， 1H， ArH)， 7.38-7.42(m， 3H， ArH)， 7.83(s， 1H， ArH)， 11.72(br， 1H， NH) ； Anal.Calcd for C15H12ClF3N4O2 ： C， 48.34 ； H， 3.25 ； Cl， 9.51 ； N， 15.03.Found ： C， 48.37 ； H， 3.21 ； Cl， 9.48 ； N， 15.07.
     7-(2， 4- 二硝基苯基 )-5- 三氟甲基 --4， 7- 二氢 -[1， 2， 4]- 三唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -6- 甲酸乙酯 (4k)
     m.p.214-216 ℃ ； IR(KBr) ： 3205， 3099， 2987， 2871， 1702， 1611， 1530， 1510， 1475， 1413， 1392， 1357， 1334， 1310， 1256， 1228， 1201， 1184， 1094， 994， 870， 837， 821， 797， 779， -1 1 743， 734， 725， 705， 653， 636cm ； H NMR(400MHz， DMSO-d6) ： δ ＝ 1.00(t， J ＝ 7.6Hz， 3H， CH3)， 3.97-4.01(m， 2H， CH2)， 7.25(s， 1H， CH)， 7.83(d， J ＝ 8.4Hz， 1H， CH)， 7.90(s， 1H， ArH)， 8.52(dd， J1 ＝ 8.4Hz， J2 ＝ 2.4Hz， 1H， ArH)， 8.74(d， J ＝ 2.0Hz， 1H， ArH)， 12.17(br， 1H， NH) ； Anal.Calcd for C15H11F3N6O6 ： C， 42.07 ； H， 2.59 ； N， 19.62.Found ： C， 42.09 ； H， 2.61 ； N， 19.59.
     7-(2， 4- 二硝基苯基 )-5- 三氟甲基 --4， 7- 二氢 -[1， 2， 4]- 三唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -6- 甲酸乙酯 (4l)
     m.p.145-146 ℃ ； IR(KBr) ： 3218， 3112， 2983， 2869， 1712， 1600， 1458， 1416， 1369， 1 1305， 1256， 1207， 1180， 1171， 1142， 1115， 1024， 993， 880， 843， 749， 723， 708， 697， 675cm-1 ； H NMR(400MHz， DMSO-d6) ： δ ＝ 1.00(t， J ＝ 7.6Hz， 3H， CH3)， 4.00(q， J ＝ 6.8Hz， 2H， CH2)， 6.45(s， 1H， CH)， 7.25-7.27(m， 2H， ArH)， 7.32-7.39(m， 3H， ArH+CH)， 7.79(s， 1H， ArH)， 11.62(br， 1H， NH) ； Anal.Calcd for C15H13F3N4O2 ： C， 53.26 ； H， 3.87 ； N， 16.56.Found ： C， 53.20 ； H， 3.76 ； N， 16.63.