新型医药中间体R3苯二甲酰亚胺哌啶盐酸盐的合成.pdf

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1、(10)申请公布号 CN 102516225 A (43)申请公布日 2012.06.27 C N 1 0 2 5 1 6 2 2 5 A *CN102516225A* (21)申请号 201110367510.9 (22)申请日 2011.11.18 C07D 401/04(2006.01) (71)申请人海门慧聚药业有限公司地址 226100 江苏省南通市海门市秀山东路 601号 (72)发明人邱小龙张义森王丽丽曾祥军邹平杨登贵 (54) 发明名称新型医药中间体(R)-3-苯二甲酰亚胺哌啶盐酸盐的合成 (57) 摘要本发明涉及一种新型医药关键中间体 (R)-3-苯二甲酰亚。

2、胺哌啶盐酸盐的合成工艺。 (R)-N-苄基-3-氨基哌啶烷和邻苯二甲酸酐在酸作用下进行缩合，产物盐酸酸化后得到(R)-N-苄基-3-苯二甲酰亚胺哌啶盐酸盐,后者直接常规氢化即得所需的(R)-3-苯二甲酰亚胺哌啶盐酸盐。本发明各步的原材料价格较低、各步骤单元操作简单、设备要求低、安全性高，后处理及纯化操作简单，适合工业化大生产。 (51)Int.Cl. 权利要求书1页说明书4页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请权利要求书 1 页说明书 4 页 1/1页 2 1.一种制备(R)-3-苯二甲酰亚胺哌啶盐酸盐（式12）的工艺方法，其技术特征在于该方法包括如。

3、下反应：。 2.如权利要求1所述的方法，其特征在于该反应所使用的起始原料为(R)-1-苄基-3-氨基哌啶烷（式10）以及邻苯二甲酸酐。 3.如权利要求1所述的方法，其特征在于其第一步所使用的溶剂包括甲苯、苯、二甲苯中的一种或多种。 4.如权利要求1所述的方法，其特征在于其第一步所使用的酸包括冰醋酸、丙酸以及甲酸的一种或多种。 5.如权利要求1所述的方法，其特征在于其第一步反应温度为室温至回流。 6.如权利要求1所述的方法，其特征在于其第二步所使用的催化剂包含Pd/C、PtO 2 、 Pt/C、Ranney Ni中的一种或多种。 7.如权利要求1所述的方法，其特征在于其第二步所使用的溶剂。

4、包含甲醇、乙醇、丙醇、乙酸乙酯中的一种或多种的混合溶剂。 8.如权利要求1所述的方法，其特征在于其第二步所使用的氢气压力为2-40大气压。权利要求书CN 102516225 A 1/4页 3 新型医药中间体 (R)-3- 苯二甲酰亚胺哌啶盐酸盐的合成技术领域 0001 本发明涉及一种新型医药关键中间体 (R)-3-苯二甲酰亚胺哌啶盐酸盐的合成工艺。背景技术 0002 (R)-3-氨基哌啶烷是合成利拉利汀(Linagliptin)（式4）的关键片段之一。利拉利汀是国际药业巨头勃林格殷格翰开发的新型治疗糖尿病的药物，目前已经处于审批阶段。体外研究发现，利拉利汀对酶二肽基肽酶（。

5、DPP）IV的选择性比对其他DPP高得多；而在小鼠和大鼠体内，均观察到本品对DPPIV强效、持久的抑制作用，且强于其它DPPIV抑制剂。临床研究结果显示，利拉利汀能够升高胰高血糖素样肽（GLP-1）浓度、降低II型糖尿病患者的血糖浓度及显著降低糖尿病患者的糖化血红蛋白（Hb1Ac）水平。专利(WO2006048427) 公开了勃林格殷格翰开发的合成路线，涉及利用(R)-3-苯二甲酰亚胺哌啶酒石酸盐（式1）和溴代杂环（式2）在碱性条件下缩合。该路线之所以采用(R)-3-苯二甲酰亚胺哌啶的酒石酸盐是因为该手性化合物是通过D-(-)-酒石酸对消旋的3-苯二甲酰亚胺哌啶进行折分制备的。该专。

6、利涉及的合成(R)-3-苯二甲酰亚胺哌啶酒石酸盐工艺由于存在如下缺陷而使工业化生产遇到瓶颈：(1)第一步需要高压(100大气压)，不利于规模化生产；（2）第一步需是使用昂贵的铂铑催化剂；（3）第三步需要用D-(-)-酒石酸进行拆分，拆分过程中需要浪费一半的3-苯二甲酰亚胺哌啶，从而导致(R)-3-苯二甲酰亚胺哌啶酒石酸盐（式1）的总收率只有29-30%。说明书CN 102516225 A 2/4页 4 0003 另外，(R)-3-氨基哌啶烷也是日本Takeda公司开发且目前已批准上市的治疗2型糖尿病的新药阿格列汀苯甲酸盐(式9)的关键片段，目前制备阿格列汀苯甲酸盐的工艺路线(。

7、CN1926128)主要涉及(R)-3-氨基哌啶烷盐酸盐(式6)直接和氯代嘧啶片段(式5) 在碱性条件下缩合，然后产物阿格列汀(式7)直接成苯甲酸盐。该路线虽然可以完成阿格列汀苯甲酸盐的制备，但缩合一步由于(R)-3-氨基哌啶烷的3位的氨基没有保护容易产生杂质(式8)。 0004 。发明内容 0005 本发明所要解决的技术问题在于设计一条成本低、工艺简便的通用的制备 (R)-3-苯二甲酰亚胺哌啶盐酸盐(式12)的方法，从该中间体出发可以方便实现利拉利汀和阿格列汀苯甲酸盐的制备，避免目前合成利拉利汀和阿格列汀苯甲酸盐工艺缺陷。 0006 本发明的合成路线如下：起始原料(R)-1-苄基-。

8、3-氨基哌啶烷（式10）目前已实现商业化，我公司专利CN 101955457A已对其工艺路线进行了专利保护，目前生产规模已达吨级。此原料和邻苯二甲酸酐在酸作用下进行缩合，产物盐酸酸化后得到(R)-N-苄基-3-苯二甲酰亚胺哌啶盐酸盐（式11）, 后者直接常规氢化即得所需的(R)-3-苯二甲酰亚胺哌啶盐酸盐（式12）。 0007 该路线第一步所使用的溶剂包括甲苯、苯、二甲苯中的一种或多种；所使用的酸包括冰醋酸、丙酸以及甲酸中的一种或多种；反应温度为室温至回流。 0008 该路线第二步催化剂包含Pd/C、PtO 2 、Pt/C、Ranney Ni；所使用的溶剂包含甲醇、乙醇、丙醇、乙酸乙酯。

9、中的一种或多种的混合溶剂；氢气的压力为2-40大气压。说明书CN 102516225 A 3/4页 5 0009 本发明制得的 (R)-3-苯二甲酰亚胺哌啶盐酸盐(式12)结构经 1 H-NMR确定，纯度高，且工艺重现性好。 0010 本发明的方法还具有以下优点： 1、各步的原材料价格较低，在市场上均可大量采购，从而降低了成本；且起始原料都为我公司固定产品(合成工艺已申请专利保护)，能吨级生产。 0011 2、各步骤单元操作简单，设备要求低，安全性高，后处理及纯化操作简单，适合工业化大生产。 0012 3、通过该工艺路线制备的(R)-3-苯二甲酰亚胺哌啶盐酸盐(式12)，可以方便。

10、的实现利拉利汀和阿格列汀苯甲酸盐的合成。中间体（式12）和氯代嘧啶（式5）反应得到中间体（式13），后者脱除邻苯二甲酰亚胺保护基得到阿格利汀(式7)，最后醇为溶剂加入苯甲酸成盐完成阿格利汀苯甲酸盐的制备。(R)-3-苯二甲酰亚胺哌啶盐酸盐(式12)和杂环片段（式2）在碱作用下反应得到化合物（式3），后者在碱条件下脱除邻苯二甲酰亚胺保护基完成利拉利汀的制备。工艺路线如下：具体实施方式 0013 通过下面的实施例可以更具体的理解本发明，但其是举例说明而不是限制本发明的范围。 0014 实施例1 制备(R)-N-苄基-3-苯二甲酰亚胺哌啶盐酸盐（式11）说明书CN 10251622。

11、5 A 4/4页 6 化合物10(5.0g)、冰醋酸(20mL)、甲苯(10mL)、邻苯二甲酸酐(3.87g)依次加入到反应瓶中，体系升温回流1h，常压蒸馏2h，蒸出少许醋酸(TLC跟踪至原料10消失), 体系降温至小于60，减压蒸馏至无馏分。残余物加入乙酸乙酯和去离子水，搅拌溶解完全，浓盐酸调节pH=13，常温搅拌，大量固体析出。固体抽滤后，减压烘箱干燥得到化合物11 (8.05g)。收率84.0%，纯度95%。 0015 实施例2 制备(R)-N-苄基-3-苯二甲酰亚胺哌啶盐酸盐（式11）化合物10(10.0g)、冰醋酸、甲苯和邻苯二甲酸酐(7.8g)依次加入到反应瓶中，体系升温。

12、回流1h，减压蒸馏至无馏分。残余物加入乙酸乙酯和去离子水，搅拌溶解完全，浓盐酸调节pH=13，常温搅拌20-30分钟，大量固体析出。固体抽滤，减压烘箱干燥得到化合物11 (15.6g), 收率83.0%,纯度97%。 0016 实施例3 制备(R)-3-苯二甲酰亚胺哌啶盐酸盐（式12）化合物11(12.0g)溶于乙醇中，加入7.5% 的Pd/C (1.0g)。体系升温至70 o C，10 个大气压下氢化20h。体系加入甲醇搅拌，抽滤除去Pd/C, 滤液减压除去溶剂后所得固体加入乙醇洗涤。固体50-100 o C烘干得到产品12(6.69g)，纯度98.1%，收率74.6%。 1 H N。

13、MR (300 MHz): 7.61 (m, 4H), 4.35-4.28 (m, 1H), 3.52 (t, J = 11.1 Hz, 1H), 3.32-3.24 (m, 2H), 2.91 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 2.21-2.08 (m, 1H), 1.95-1.62 (m, 3H). 实施例4 制备(R)-3-苯二甲酰亚胺哌啶盐酸盐（式12）化合物11(5.0g)溶于乙醇中，加入7.5% 的Pd/C (0.5g)。体系升温至70 o C，15个大气压下氢化5h。体系加入甲醇搅拌，抽滤除去Pd/C, 滤液减压除去溶剂后所得固体(湿重 4.1g, 纯度98.3%)加入适量乙醇洗涤。固体50-100 o C烘干得到产品12 (2.81g)，纯度 99%，收率75.1%。说明书CN 102516225 A 。

摘要
申请专利号：	CN201110367510.9	申请日：	2011.11.18
公开号：	CN102516225A	公开日：	2012.06.27
当前法律状态：	驳回	有效性：	无权
法律详情：	发明专利申请公布后的驳回IPC(主分类):C07D 401/04申请公布日:20120627\|\|\|公开
IPC分类号：	C07D401/04	主分类号：	C07D401/04
申请人：	海门慧聚药业有限公司
发明人：	邱小龙; 张义森; 王丽丽; 曾祥军; 邹平; 杨登贵
地址：	226100 江苏省南通市海门市秀山东路601号
优先权：
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内容摘要

本发明涉及一种新型医药关键中间体(R)-3-苯二甲酰亚胺哌啶盐酸盐的合成工艺。(R)-N-苄基-3-氨基哌啶烷和邻苯二甲酸酐在酸作用下进行缩合，产物盐酸酸化后得到(R)-N-苄基-3-苯二甲酰亚胺哌啶盐酸盐,后者直接常规氢化即得所需的(R)-3-苯二甲酰亚胺哌啶盐酸盐。本发明各步的原材料价格较低、各步骤单元操作简单、设备要求低、安全性高，后处理及纯化操作简单，适合工业化大生产。

权利要求书

1：一种制备 (R)-3- 苯二甲酰亚胺哌啶盐酸盐（式 12）的工艺方法，其技术特征在于该方法包括如下反应：。
2：如权利要求 1 所述的方法，其特征在于该反应所使用的起始原料为 (R)-1- 苄基 -3- 氨基哌啶烷（式 10）以及邻苯二甲酸酐。
3：如权利要求 1 所述的方法，其特征在于其第一步所使用的溶剂包括甲苯、苯、二甲苯中的一种或多种。
4：如权利要求 1 所述的方法，其特征在于其第一步所使用的酸包括冰醋酸、丙酸以及甲酸的一种或多种。
5：如权利要求 1 所述的方法，其特征在于其第一步反应温度为室温至回流。
6：如权利要求 1 所述的方法，其特征在于其第二步所使用的催化剂包含 Pd/C、 PtO2、 Pt/C、 Ranney Ni 中的一种或多种。
7：如权利要求 1 所述的方法，其特征在于其第二步所使用的溶剂包含甲醇、乙醇、丙醇、乙酸乙酯中的一种或多种的混合溶剂。
8：如权利要求 1 所述的方法，其特征在于其第二步所使用的氢气压力为 2-40 大气压。

说明书

新型医药中间体 (R)-3- 苯二甲酰亚胺哌啶盐酸盐的合成
    【技术领域】
     本发明涉及一种新型医药关键中间体 (R)-3- 苯二甲酰亚胺哌啶盐酸盐的合成工艺。背景技术 (R)-3- 氨基哌啶烷是合成利拉利汀 (Linagliptin)（式 4）的关键片段之一。利拉利汀是国际药业巨头勃林格殷格翰开发的新型治疗糖尿病的药物，目前已经处于审批阶段。体外研究发现，利拉利汀对酶二肽基肽酶（DPP） IV 的选择性比对其他 DPP 高得多；而在小鼠和大鼠体内，均观察到本品对 DPPIV 强效、持久的抑制作用，且强于其它 DPPIV 抑制剂。临床研究结果显示，利拉利汀能够升高胰高血糖素样肽（GLP-1）浓度、降低 II 型糖尿病患者的血糖浓度及显著降低糖尿病患者的糖化血红蛋白（Hb1Ac）水平。专利 (WO2006048427) 公开了勃林格殷格翰开发的合成路线，涉及利用 (R )-3- 苯二甲酰亚胺哌啶酒石酸盐（式 1）和溴代杂环（式 2）在碱性条件下缩合。该路线之所以采用 (R )-3- 苯二甲酰亚胺哌啶的酒石酸盐是因为该手性化合物是通过 D-(-)- 酒石酸对消旋的 3- 苯二甲酰亚胺哌啶进行折分制备的。该专利涉及的合成 (R )-3- 苯二甲酰亚胺哌啶酒石酸盐工艺由于存在如下缺陷而使工业化生产遇到瓶颈： (1) 第一步需要高压 (100 大气压 )，不利于规模化生产；（2）第一步需是使用昂贵的铂铑催化剂；（3）第三步需要用 D-(-)- 酒石酸进行拆分，拆分过程中需要浪费一半的 3- 苯二甲酰亚胺哌啶，从而导致 (R )-3- 苯二甲酰亚胺哌啶酒石酸盐（式 1）的总收率只有 29-30%。
     另外， (R)-3- 氨基哌啶烷也是日本 Takeda 公司开发且目前已批准上市的治疗 2 型糖尿病的新药阿格列汀苯甲酸盐 ( 式 9) 的关键片段，目前制备阿格列汀苯甲酸盐的工艺路线 (CN1926128) 主要涉及 (R)-3- 氨基哌啶烷盐酸盐 ( 式 6) 直接和氯代嘧啶片段 ( 式 5) 在碱性条件下缩合，然后产物阿格列汀 ( 式 7) 直接成苯甲酸盐。该路线虽然可以完成阿格列汀苯甲酸盐的制备，但缩合一步由于 (R)-3- 氨基哌啶烷的 3 位的氨基没有保护容易产生杂质 ( 式 8)。
     。发明内容本发明所要解决的技术问题在于设计一条成本低、工艺简便的通用的制备 (R )-3- 苯二甲酰亚胺哌啶盐酸盐 ( 式 12) 的方法，从该中间体出发可以方便实现利拉利汀和阿格列汀苯甲酸盐的制备，避免目前合成利拉利汀和阿格列汀苯甲酸盐工艺缺陷。
     本发明的合成路线如下：
     起始原料 (R )-1- 苄基 -3- 氨基哌啶烷（式 10）目前已实现商业化，我公司专利 CN 101955457A 已对其工艺路线进行了专利保护，目前生产规模已达吨级。此原料和邻苯二甲酸酐在酸作用下进行缩合，产物盐酸酸化后得到 (R )-N- 苄基 -3- 苯二甲酰亚胺哌啶盐酸盐（式 11） , 后者直接常规氢化即得所需的 (R )-3- 苯二甲酰亚胺哌啶盐酸盐（式 12）。
     该路线第一步所使用的溶剂包括甲苯、苯、二甲苯中的一种或多种；所使用的酸包括冰醋酸、丙酸以及甲酸中的一种或多种；反应温度为室温至回流。
     该路线第二步催化剂包含 Pd/C、 PtO2、 Pt/C、 Ranney Ni ；所使用的溶剂包含甲醇、乙醇、丙醇、乙酸乙酯中的一种或多种的混合溶剂；氢气的压力为 2-40 大气压。本发明制得的 (R )-3- 苯二甲酰亚胺哌啶盐酸盐 ( 式 12) 结构经 1H-NMR 确定，纯度高，且工艺重现性好。
     本发明的方法还具有以下优点： 1、各步的原材料价格较低，在市场上均可大量采购，从而降低了成本；且起始原料都为我公司固定产品 ( 合成工艺已申请专利保护 )，能吨级生产。
     2、各步骤单元操作简单，设备要求低，安全性高，后处理及纯化操作简单，适合工业化大生产。
     3、通过该工艺路线制备的 (R )-3- 苯二甲酰亚胺哌啶盐酸盐 ( 式 12)，可以方便的实现利拉利汀和阿格列汀苯甲酸盐的合成。中间体（式 12）和氯代嘧啶（式 5）反应得到中间体（式 13），后者脱除邻苯二甲酰亚胺保护基得到阿格利汀 ( 式 7)，最后醇为溶剂加入苯甲酸成盐完成阿格利汀苯甲酸盐的制备。 (R )-3- 苯二甲酰亚胺哌啶盐酸盐 ( 式 12) 和杂环片段（式 2）在碱作用下反应得到化合物（式 3），后者在碱条件下脱除邻苯二甲酰亚胺保护基完成利拉利汀的制备。工艺路线如下：具体实施方式
     通过下面的实施例可以更具体的理解本发明，但其是举例说明而不是限制本发明的范围。
     实施例 1 制备 (R )-N- 苄基 -3- 苯二甲酰亚胺哌啶盐酸盐（式 11）化合物 10(5.0g)、冰醋酸 (20mL)、甲苯 (10mL)、邻苯二甲酸酐 (3.87g) 依次加入到反应瓶中，体系升温回流 1h，常压蒸馏 2h，蒸出少许醋酸 (TLC 跟踪至原料 10 消失 ), 体系降温至小于 60℃，减压蒸馏至无馏分。残余物加入乙酸乙酯和去离子水，搅拌溶解完全，浓盐酸调节 pH=1~3，常温搅拌，大量固体析出。固体抽滤后，减压烘箱干燥得到化合物 11 (8.05g)。收率 84.0%，纯度 >95%。
     实施例 2 制备 (R )-N- 苄基 -3- 苯二甲酰亚胺哌啶盐酸盐（式 11）化合物 10(10.0g)、冰醋酸、甲苯和邻苯二甲酸酐 (7.8g) 依次加入到反应瓶中，体系升温回流 1h，减压蒸馏至无馏分。残余物加入乙酸乙酯和去离子水，搅拌溶解完全，浓盐酸调节 pH=1~3，常温搅拌 20-30 分钟，大量固体析出。固体抽滤，减压烘箱干燥得到化合物 11 (15.6g), 收率 83.0%, 纯度 >97%。
     实施例 3 制备 (R )-3- 苯二甲酰亚胺哌啶盐酸盐（式 12）化合物 11(12.0g) 溶于乙醇中，加入 7.5% 的 Pd/C (1.0g)。体系升温至 70oC， 10 个大气压下氢化 20h。体系加入甲醇搅拌，抽滤除去 Pd/C, 滤液减压除去溶剂后所得固体 o 加入乙醇洗涤。固体 50 ℃ -100 C 烘干得到产品 12(6.69g)，纯度 98.1%，收率 74.6%。1H NMR (300 MHz): δ 7.61 (m, 4H), 4.35-4.28 (m, 1H), 3.52 (t, J = 11.1 Hz, 1H), 3.32-3.24 (m, 2H), 2.91 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 2.21-2.08 (m, 1H), 1.95-1.62 (m, 3H). 实施例 4 制备 (R )-3- 苯二甲酰亚胺哌啶盐酸盐（式 12）化合物 11(5.0g) 溶于乙醇中，加入 7.5% 的 Pd/C (0.5g)。体系升温至 70oC， 15 个大气压下氢化 5h。体系加入甲醇搅拌，抽滤除去 Pd/C, 滤液减压除去溶剂后所得固体 ( 湿重 4.1g, 纯度 98.3%) 加入适量乙醇洗涤。固体 50℃ -100oC 烘干得到产品 12 (2.81g)，纯度 99%，收率 75.1%。6