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一种3,4二氢2H吡喃并3,2B吡啶的合成方法.pdf

  • 上传人:奻奴
  • 文档编号:4384918
  • 上传时间:2018-09-26
  • 格式:PDF
  • 页数:5
  • 大小:296.77KB
  • 摘要
    申请专利号:

    CN201110443514.0

    申请日:

    2011.12.27

    公开号:

    CN102516253A

    公开日:

    2012.06.27

    当前法律状态:

    撤回

    有效性:

    无权

    法律详情:

    发明专利申请公布后的视为撤回IPC(主分类):C07D 491/052申请公布日:20120627|||公开

    IPC分类号:

    C07D491/052

    主分类号:

    C07D491/052

    申请人:

    盛世泰科生物医药技术(苏州)有限公司

    发明人:

    毛羽; 丁炬平; 张仁延; 余强

    地址:

    215123 江苏省苏州市工业园区星湖街218号生物纳米园A3-323室

    优先权:

    专利代理机构:

    代理人:

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    内容摘要

    本发明公开了一种3,4-二氢-2H-吡喃并[3,2-b]吡啶的合成方法,在现有工艺基础上以2-溴-3-羟基吡啶为原料,尝试多条线路的同时优化合成线路,得到了合成3,4-二氢-2H-吡喃并[3,2-b]吡啶的关键中间体2-(3-羟丙基)-3-羟基吡啶。本发明主要对3,4-二氢-2H-吡喃并[3,2-b]吡啶的关键中间体2-(3-羟丙基)-3-羟基吡啶的合成线路进行改进,降低了反应条件的苛刻性,同时提高了3,4-二氢-2H-吡喃并[3,2-b]吡啶的收率。

    权利要求书

    1: 3, 4- 二氢 -2H- 吡喃并 [3, 2-b] 吡啶的合成方法, 是采用新的初始原料与苯甲醇, 以 及偶氮二甲酸二乙酯和三苯基膦在二氯甲烷溶液中进行零度低温反应, 反应完成后, 体系 升至室温, 减压蒸掉二氯甲烷, 加入石油醚和乙酸乙酯混合溶液, 有大量三苯基膦析出, 减 压抽滤, 滤液浓缩, 层析硅胶柱粗纯化, 得到 3- 苄氧基 -2- 溴吡啶, 将 3- 苄氧基 -2- 溴吡啶, 丙炔醇, 三乙胺和乙腈混合, 分批将双二苯基膦氯化钯和碘化亚铜加入到反应液中, 保持反 应体系温度在 40 到 45 度, 反应过夜, 反应完成后, 减压浓缩, 层析硅胶柱纯化, 得到 2- 丙 炔醇 -3- 苄氧基吡啶, 然后采用经优化并降低反应条件苛刻的线路进行反应, 反应完成后, 减压抽滤, 滤液浓缩, 得到 2-(3- 羟丙基 )-3- 羟基吡啶, 将 2-(3- 羟丙基 )-3- 羟基吡啶和 48%氢溴酸 150 度混合反应, 反应完成后, 碳酸钠调 pH 值至 10, 乙酸乙酯萃取, 干燥浓缩, 减 压蒸馏, 得纯品 3, 4- 二氢 -2H- 吡喃并 [3, 2-b] 吡啶。
    2: 如权利要求所述 3, 4- 二氢 -2H- 吡喃并 [3, 2-b] 吡啶的合成方法, 其特征在于 : 所 述新的初始原料, 是指以 2- 溴 -3- 羟基吡啶为原料。
    3: 如权利要求所述 3, 4- 二氢 -2H- 吡喃并 [3, 2-b] 吡啶的合成方法, 其特征在于 : 所 述采用经优化并降低反应条件苛刻的线路, 其中优化是指以廉价的 2- 溴 -3- 羟基吡啶为原 料, 经苄基类保护羟基的化合物保护吡啶环上的羟基后, 再与丙烯醇反应取代溴, 然后氢化 还原, 得到关键中间体 2-(3- 羟丙基 )-3- 羟基吡啶, 其中降低反应条件苛刻是指, 氢化还原 步的反应温度降为 40 到 150 度, 氢气压力为 1Mpa 到 10Mpa。
    4: 如权利要求所述 3, 4- 二氢 -2H- 吡喃并 [3, 2-b] 吡啶的合成方法, 其特征在于 : 所述 3, 4- 二氢 -2H- 吡喃并 [3, 2-b] 吡啶的合成方法制得 : 取 100g 2- 溴 -3- 羟基吡啶, 182g 三 苯基膦, 71.4mL 苯甲醇和 1000mL 二氯甲烷, 降温至零度后, 缓慢滴加 120.7g 偶氮二甲酸二 乙酯, 滴加完后, 保持相同温度, 再反应 30 分钟, 反应完成后, 体系升至室温, 减压蒸掉二氯 甲烷, 然后加入石油醚和乙酸乙酯比例为 3 ∶ 1 的混合溶液, 有大量三苯基膦析出, 减压抽 滤, 滤液浓缩, 层析硅胶柱粗纯化, 得到 161g 无色油状 3- 苄氧基 -2- 溴吡啶。然后将 161g 3- 苄氧基 -2- 溴吡啶, 47.7g 丙炔醇, 177mL 三乙胺和 1500mL 乙腈混合, 然后将 11.7g 双二 苯基膦氯化钯和 2.9g 碘化亚铜分批加入到反应液中, 保持反应体系温度在 40 到 45 度, 并 反应过夜, 反应完成后, 减压浓缩, 层析硅胶柱纯化, 得到 86g 2- 丙炔醇 -3- 苄氧基吡啶。 然 后将 30g 2- 丙炔醇 -3- 苄氧基吡啶, 6g 钯碳加入到 500mL 甲醇中氢化还原反应过夜, 反应 温度保持在 80 度, 反应完成后, 减压抽滤, 滤液浓缩, 得到 19.4g 2-(3- 羟丙基 )-3- 羟基吡 啶。然后将 19.4g 2-(3- 羟丙基 )-3- 羟基吡啶和 200mL 48%氢溴酸 150 度混合反应, 反应 完全后, 碳酸钠调 pH 值至 10 后, 用乙酸乙酯萃取, 干燥浓缩后, 减压蒸馏, 得 1.9g 纯品 3, 4- 二氢 -2H- 吡喃并 [3, 2-b] 吡啶。

    说明书


    一种 3,4- 二氢 -2H- 吡喃并 [3,2-b] 吡啶的合成方法

        【技术领域】
         本发明涉及一种 3, 4- 二氢 -2H- 吡喃并 [3, 2-b] 吡啶的合成工艺技术改进, 属医 药, 化工技术领域。背景技术
         3, 4- 二氢 -2H- 吡喃并 [3, 2-b] 吡啶是一种无色液体, 是合成吡喃并氮茚系化合物 重要的中间原料。
         现有 3, 4- 二氢 -2H- 吡喃并 [3, 2-b] 吡啶的合成工艺, 是采用以 2-(( 二甲氨基 ) 甲基 )-3- 羟基吡啶为原料, 与乙氧基乙烯反应, 得到 2- 乙氧基 -3, 4- 二氢 -2H- 吡喃并 [3, 2-b] 吡啶, 然后经酸处理得到 2- 羟基 -3, 4- 二氢 -2H- 吡喃并 [3, 2-b] 吡啶, 然后用硼氢化 钾进行开环反应, 得到 2-(3- 羟丙基 )-3- 羟基吡啶, 再与 48%的氢溴酸反应, 得到 3, 4- 二 氢 -2H- 吡喃并 [3, 2-b] 吡啶。然而, 上述工艺存在以下两点不足, 其一是原料 2-(( 二甲氨 基 ) 甲基 )-3- 羟基吡啶价格昂贵, 增加了生产的成本, 其二是 2-(( 二甲氨基 ) 甲基 )-3- 羟 基吡啶与乙氧基乙烯反应的条件苛刻, 要在高压釜中, 而且反应温度要达到 220 到 260 度。 鉴于此, 有必要对现有技术进行改进, 以克服其存在的不足。 发明内容
         针对现有技术不足, 本发明在以 2- 溴 -3- 羟基吡啶为原料的前提下, 尝试了三条 线路后, 最终确定了本专利的工艺线路。 第一条尝试线路是, 2- 溴 -3- 羟基吡啶在钯催化下 与丙炔醇反应, 得到 2- 丙炔醇 -3- 羟基吡啶, 然后 2- 丙炔醇 -3- 羟基吡啶在双二苯基膦氯 化钯络合反应条件下, 想得到目标产物 3, 4- 二氢 -2H- 吡喃并 [3, 2-b] 吡啶, 但实际上得到 了呋喃并 [3, 2-b] 吡啶 -2- 羟甲基, 第二条尝试线路是, 2- 溴 -3- 羟基吡啶在偶氮二甲酸 二异丙酯和三苯基膦共同作用下与丙炔醇反应, 得到丙炔醇中的羟基与 2- 溴 -3- 羟基吡啶 中羟基脱水后的产物, 然后在双二苯基膦氯化钯络合反应条件下, 想得到目标产物 3, 4- 二 氢 -2H- 吡喃并 [3, 2-b] 吡啶, 但实际上得到了 3- 甲基呋喃并 [3, 2-b] 吡啶。总结以上两 种尝试线路, 并在现有工艺基础上, 得出了以 2- 溴 -3- 羟基吡啶为原料, 进行羟基的苄基化 保护后, 与丙炔醇反应, 氢化还原, 然后环合反应, 最终得到 3, 4- 二氢 -2H- 吡喃并 [3, 2-b] 吡啶, 采用此工艺, 不但使原料成本降低, 而且降低了反应的高温高压等苛刻条件, 提高了 3, 4- 二氢 -2H- 吡喃并 [3, 2-b] 吡啶的收率。
         本 发 明 所 述 3, 4- 二 氢 -2H- 吡 喃 并 [3, 2-b] 吡 啶 的 合 成 方 法, 是采用改进的 2- 溴 -3- 羟基吡啶中的羟基的保护基团进行反应, 反应完成后, 体系升至室温, 减压蒸掉二 氯甲烷, 加入石油醚和乙酸乙酯混合溶液, 有大量三苯基膦析出, 减压抽滤, 滤液浓缩, 层析 硅胶柱粗纯化, 得到 3- 苄氧基 -2- 溴吡啶, 将 3- 苄氧基 -2- 溴吡啶, 丙炔醇, 三乙胺和乙腈 混合, 分批将双二苯基膦氯化钯和碘化亚铜加入到反应液中, 保持反应体系温度在 40 到 45 度, 反应过夜, 反应完成后, 减压浓缩, 层析硅胶柱纯化, 得到 2- 丙炔醇 -3- 苄氧基吡啶,然 后采用经简化并降低反应条件苛刻的线路进行反应, 反应完成后, 减压抽滤, 滤液浓缩, 得到 2-(3- 羟丙基 )-3- 羟基吡啶, 将 2-(3- 羟丙基 )-3- 羟基吡啶和 48%氢溴酸 150 度混合 反应, 反应完成后, 碳酸钠调 pH 值至 10, 乙酸乙酯萃取, 干燥浓缩, 减压蒸馏, 得纯品 3, 4- 二 氢 -2H- 吡喃并 [3, 2-b] 吡啶。
         上述 3, 4- 二氢 -2H- 吡喃并 [3, 2-b] 吡啶的合成方法, 其特征在于 : 所述改进的 2- 溴 -3- 羟基吡啶中的羟基的保护基团进行反应, 是指 2- 溴 -3- 羟基吡啶中的羟基用苄基 进行保护。
         上述 3, 4- 二氢 -2H- 吡喃并 [3, 2-b] 吡啶的合成方法, 其特征在于 : 所述采用经简 化并降低反应条件苛刻的线路, 是指 2- 丙炔醇 -3- 苄氧基吡啶在高压釜中, 以甲醇为溶剂, 钯碳催化氢化, 反应温度为 80 度, 最终得到 2-(3- 羟丙基 )-3- 羟基吡啶。
         上述 3, 4- 二氢 -2H- 吡喃并 [3, 2-b] 吡啶的合成方法, 其特征在于 : 所述 3, 4- 二 氢 -2H- 吡喃并 [3, 2-b] 吡啶的合成方法制得 : 取 100g 2- 溴 -3- 羟基吡啶, 182g 三苯基膦, 71.4mL 苯甲醇和 1000mL 二氯甲烷, 降温至零度后, 缓慢滴加 120.7g 偶氮二甲酸二乙酯, 滴 加完后, 保持相同温度, 再反应 30 分钟, 反应完成后, 体系升至室温, 减压蒸掉二氯甲烷, 然 后加入石油醚和乙酸乙酯比例为 3 ∶ 1 的混合溶液, 有大量三苯基膦析出, 减压抽滤, 滤液 浓缩, 层析硅胶柱粗纯化, 得到 161g 无色油状 3- 苄氧基 -2- 溴吡啶。然后将 161g3- 苄氧 基 -2- 溴吡啶, 47.7g 丙炔醇, 177mL 三乙胺和 1500mL 乙腈混合, 然后将 11.7g 双二苯基膦 氯化钯和 2.9g 碘化亚铜分批加入到反应液中, 保持反应体系温度在 40 到 45 度, 并反应过 夜, 反应完成后, 减压浓缩, 层析硅胶柱纯化, 得到 86g 2- 丙炔醇 -3- 苄氧基吡啶。然后将 30g2- 丙炔醇 -3- 苄氧基吡啶, 6g 钯碳加入到 500mL 甲醇中, 高压釜中氢化还原反应过夜, 反应温度保持在 80 度, 反应完成后, 减压抽滤, 滤液浓缩, 得到 19.4g2-(3- 羟丙基 )-3- 羟 基吡啶。然后将 19.4g2-(3- 羟丙基 )-3- 羟基吡啶和 200mL48%氢溴酸 150 度混合反应, 反应完全后, 碳酸钠调 pH 值至 10 后, 用乙酸乙酯萃取, 干燥浓缩后, 减压蒸馏, 得 1.9g 纯品 3, 4- 二氢 -2H- 吡喃并 [3, 2-b] 吡啶。
         上述以 2- 溴 -3- 羟基吡啶, 苯甲醇, 偶氮二甲酸二乙酯和丙炔醇等为原料合成 3, 4- 二氢 -2H- 吡喃并 [3, 2-b] 吡啶的化学反应及反应式如下 :
         (1)2- 溴 -3- 羟基吡啶与苯甲醇的反应方程式为 :
         (2) 反应完成, 粗纯化以后与丙炔醇的反应方程式为 :
         (3) 反应完成, 纯化后钯碳催化氢化的化反应方程式为 :
         (4) 反应完成后, 与 48%氢溴酸环化反应方程式为 :(5) 反应完全后, 碳酸钠调 pH 值至 10 后, 用乙酸乙酯萃取, 干燥浓缩后, 减压蒸馏, 得 1.9g 纯品 3, 4- 二氢 -2H- 吡喃并 [3, 2-b] 吡啶。
         具体实施方式
         实施例 :
         所述 3, 4- 二氢 -2H- 吡喃并 [3, 2-b] 吡啶的合成方法制得 : 取 100g 2- 溴 -3- 羟 基吡啶, 182g 三苯基膦, 71.4mL 苯甲醇和 1000mL 二氯甲烷, 降温至零度后, 缓慢滴加 120.7g 偶氮二甲酸二乙酯, 滴加完后, 保持相同温度, 再反应 30 分钟, 反应完成后, 体系升至室温, 减压蒸掉二氯甲烷, 然后加入石油醚和乙酸乙酯比例为 3 ∶ 1 的混合溶液, 有大量三苯基膦 析出, 减压抽滤, 滤液浓缩, 层析硅胶柱粗纯化, 得到 161g 无色油状 3- 苄氧基 -2- 溴吡啶。 然后将 161g 3- 苄氧基 -2- 溴吡啶, 47.7g 丙炔醇, 177mL 三乙胺和 1500mL 乙腈混合, 然后 将 11.7g 双二苯基膦氯化钯和 2.9g 碘化亚铜分批加入到反应液中, 保持反应体系温度在 40 到 45 度, 并反应过夜, 反应完成后, 减压浓缩, 层析硅胶柱纯化, 得到 86g 2- 丙炔醇 -3- 苄 氧基吡啶。然后将 30g 2- 丙炔醇 -3- 苄氧基吡啶, 6g 钯碳加入到 500mL 甲醇中, 高压釜中 氢化还原反应过夜, 反应温度保持在 80 度, 反应完成后, 减压抽滤, 滤液浓缩, 得到 19.4g 2-(3- 羟丙基 )-3- 羟基吡啶。然后将 19.4g2-(3- 羟丙基 )-3- 羟基吡啶和 200mL48%氢溴 酸 150 度混合反应, 反应完成后, 碳酸钠调 pH 值至 10 后, 用乙酸乙酯萃取, 干燥浓缩后, 减 压蒸馏, 得 1.9g 纯品 3, 4- 二氢 -2H- 吡喃并 [3, 2-b] 吡啶。5

    关 键  词:
    一种 吡啶 合成 方法
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