一种新的制备5445氰基1H吲哚3基丁基哌嗪1基苯并呋喃2甲酰胺的方法.pdf

本发明涉及以5-(4-(4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基)哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酸乙酯为原料合成维拉唑酮的一种新方法。以较容易得到的5-(4-(4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基)哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酸乙酯直接酰胺化合成维拉唑酮。本制备方法操作简便，生产成本较低，具有较好的生产前景。

权利要求书
1.  一种制备5-(4-(4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基)哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酰胺(式 I)的新方法，其特征在于使用化合物5-(4-(4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基)哌嗪-1- 基)苯并呋喃-2-甲酸乙酯(式II)为原料，一定条件下制备该化合物。


2.  根据权利要求1的方法，其中一定条件指的是一定溶剂、一定温度、一定的酰 胺化试剂及一定催化剂。

3.  根据权利要求1、2的方法，其中一定溶剂指的是水、甲醇、乙醇、DMF或它 们的混合溶剂。

4.  根据权利要求1、2、3的方法，溶剂优选水、甲醇、乙醇。

5.  根据权利要求1、2的方法，其中一定温度指的是0℃至100℃。

6.  根据权利要求1、2、5的方法，温度优选水、甲醇、乙醇的反应体系达到回流 时的温度。

7.  根据权利要求1、2的方法，将式I化合物酰胺化的试剂包括氨水、甲酰胺、 氨气等试剂。

8.  根据权利要求1、2的方法，其中一定催化剂包括甲醇钠，乙醇钠，氰化钠等 试剂。

说明书一种新的制备5-(4-(4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基)哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酰胺的方法
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体涉及5-(4-(4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基)哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酰胺(I)的制备新方法，该化合物是盐酸维拉唑酮的游离碱。 
发明背景 
盐酸维拉唑酮是2011年被美国FDA批准用于治疗重度抑郁症药物。该化合物效果优于安慰剂，耐受性较好。本发明制备的化合物结构式如下所示。 

发明内容
结合相关文献，我公司探索并开发出了一种较为简单易行的制备5-(4-(4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基)哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酰胺的新方法。该方法使用来源较为广泛的试剂和溶剂，后处理较为简单，能得到纯度较高目标产品。 
本发明的出发点是简化反应步骤，减少副产物，提高收率及粗产品纯度。使用5-(4-(4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基)哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酸乙酯为起始原料，实验证实通过本发明的方法能够高效的制备得到目标化合物。具体路线见下式： 

该路线以5-(4-(4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基)哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酸 乙酯为起始物，在一定溶剂中溶解后，加入过量的酰胺化试剂及催化剂，一定温度下搅拌反应6-72小时得到目标产物。后处理方法简单，加盐酸打浆后抽滤即可得到收率纯度较高的目标产物。 
其中所用溶剂指的是水、甲醇、乙醇、DMF或它们的混合溶剂它们的混合溶剂。其中优选水、乙醇、甲醇。 
所需控制的反应温度，酰胺化温度优选水、乙醇、甲醇反应体系达到回流时的反应温度。 
具体实施实例 
以下的实施例在于详细说明本发明，但是不应该构成对本发明的限制。 
实施实例：5-(4-(4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基)哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酰胺的合成。 
实施实例一 
向500mL三口瓶中加入5-(4-(4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基)哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酸乙酯20.0g(0.042mol)，甲醇200ml，室温下保持氨气通入至饱和溶液，加热至回流反应72小时后TLC检测原料已经反应完全，冷却至室温后缓慢滴加10％盐酸60ml。冰浴，体系中出现大量白色固体，抽滤，滤饼使用水洗涤，得到类白色固体，薄层色谱检测该类白色固体几乎为单点，即为5-(4-(4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基)哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酰胺的盐酸盐，将其于90℃鼓风干燥24h，称量16.3g，收率81.5％。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ11.45(d，1H，J＝1.9Hz)，10.80(br s，1H)，8.07(d，1H，J＝1.5Hz)，7.57(br s，1H)，7.50(d，1H，J＝8.4Hz)，7.49(d，1H，J＝8.4Hz)，7.42(d，1H，J＝1Hz)，7.37(dd，2H，J1＝1.5Hz，J2＝8.4Hz)，7.24(d，1H，J＝2.5Hz)，7.18(dd，1H，J1＝2.5Hz，J2＝9.1Hz)，3.71(m，2H)，3.53(m，4H)，3.12(m，4H)，2.75(t，2H，J＝7.2Hz)，1.79(m，2H)，1.67(m，2H) 
实施实例二 
向500mL三口瓶中加入5-(4-(4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基)哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酸乙酯20.0g(0.042mol)，甲醇200mL甲酰胺4.5g，乙醇钠0.5g，回流反应6小时后TLC检测原料已经反应完全，冷却至室温后缓慢滴加10％盐酸60mL冰浴，体系中出现大量白色固体，抽滤，滤饼使用水洗涤，得到类白色固体，薄层色谱检测该类白色固体几乎为单点，即为5-(4-(4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基)哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酰胺的盐酸盐，将其于真空90℃干燥24h，称量17.4g，收率87.0％。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ11.45(d，1H，J＝1.9Hz)，10.80(br s，1H)，8.07(d，1H，J＝1.5Hz)，7.57(br s，1H)，7.50(d，1H，J＝8.4Hz)，7.49(d，1H，J＝8.4Hz)，7.42(d，1H，J＝1Hz)，7.37(dd，2H，J1＝1.5Hz，J2＝8.4Hz)，7.24(d，1H，J＝2.5Hz)，7.18(dd，1H，J1＝2.5Hz，J2＝9.1Hz)，3.71(m，2H)，3.53(m，4H)，3.12(m，4H)，2.75(t，2H，J＝7.2Hz)，1.79(m，2H)，1.67(m，2H) 
实施实例三 
向500mL三口瓶中加入5-(4-(4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基)哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酸乙酯20.0g(0.042mol)，乙醇200ml，甲酰胺4.5g，乙醇钠0.5g，回流反应8小时后TLC检测原料已经反应完全，冷却至室温后缓慢滴加10％盐酸60ml。冰浴，体系中出现大量白色固体，抽滤，滤饼使用水洗涤，得到类白色固体，薄层色谱检测该类白色固体几乎为单点，即为5-(4-(4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基)哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酰胺的盐酸盐，将其于真空90℃干燥24h，称量14.1g，收率70.5％。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ11.45(d，1H，J＝1.9Hz)，10.80(br s，1H)，8.07(d，1H，J＝1.5Hz)，7.57(br s，1H)，7.50(d，1H，J＝8.4Hz)，7.49(d，1H，J＝8.4Hz)，7.42(d，1H，J＝1Hz)，7.37(dd，2H，J1＝1.5Hz，J2＝8.4Hz)，7.24(d，1H，J＝2.5Hz)，7.18(dd，1H，J1＝2.5Hz，J2＝9.1Hz)，3.71(m，2H)，3.53(m，4H)，3.12(m，4H)，2.75(t，2H，J＝7.2Hz)，1.79(m，2H)，1.67(m，2H) 
实施实例四 
向500mL高压反应釜中加入5-(4-(4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基)哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酸乙酯20.0g(0.042mol)，氨水200ml，保持100℃，2atm下， 薄层色谱(TLC)监测反应进程，回流反应12小时后原料反应完全，体系中有大量白色固体，冷却至室温后抽滤，滤饼使用水洗涤，得到类白色固体，薄层色谱检测该类白色固体几乎为单点，即为5-(4-(4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基)哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酰胺，将其于真空90℃干燥24h，称量13.9g，收率69.5％。 1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ11.45(d，1H，J＝1.9Hz)，10.80(br s，1H)，8.07(d，1H，J＝1.5Hz)，7.57(br s，1H)，7.50(d，1H，J＝8.4Hz)，7.49(d，1H，J＝8.4Hz)，7.42(d，1H，J＝1Hz)，7.37(dd，2H，J1＝1.5Hz，J2＝8.4Hz)，7.24(d，1H，J＝2.5Hz)，7.18(dd，1H，J1＝2.5Hz，J2＝9.1Hz)，3.71(m，2H)，3.53(m，4H)，3.12(m，4H)，2.75(t，2H，J＝7.2Hz)，1.79(m，2H)，1.67(m，2H) 
实施实例五 
向500mL三口瓶中加入5-(4-(4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基)哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酸乙酯20.0g(0.042mol)，甲醇200ml，甲醇钠0.5g，室温下保持氨气通入至饱和溶液，加热至回流反应12小时后TLC检测原料已经反应完全，冷却至室温后缓慢滴加10％盐酸60ml。冰浴，体系中出现大量白色固体，抽滤，滤饼使用水洗涤，得到类白色固体，薄层色谱检测该类白色固体几乎为单点，即为5-(4-(4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基)哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酰胺的盐酸盐，将其于真空90℃干燥24h，称量17.2g，收率86.0％。1HNMR(500MHz，DMSO-d 6）δ11.45(d，1H，J＝1.9Hz)，10.80(br s，1H)，8.07(d，1H，J＝1.5Hz)，7.57(br s，1H)，7.50(d，1H，J＝8.4Hz)，7.49(d，1H，J＝8.4Hz)，7.42(d，1H，J＝1Hz)，7.37(dd，2H，J1＝1.5Hz，J2＝8.4Hz)，7.24(d，1H，J＝2.5Hz)，7.18(dd，1H，J1＝2.5Hz，J2＝9.1Hz)，3.71(m，2H)，3.53(m，4H)，3.12(m，4H)，2.75(t，2H，J＝7.2Hz)，1.79(m，2H)，1.67(m，2H) 
实施实例六 
向500mL三口瓶中加入5-(4-(4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基)哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酸乙酯20.0g(0.042mol)，乙醇200ml，氰化钠0.1g室温下保持氨气通入至饱和溶液，加热至回流反应10小时后TLC检测原料已经反应完全，冷却至室温后缓慢滴加10％盐酸60ml。冰浴，体系中出现大量白色固体，抽滤，滤 饼使用水洗涤，得到类白色固体，薄层色谱检测该类白色固体几乎为单点，即为5-(4-(4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基)哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酰胺的盐酸盐，将其于真空90℃干燥24h，称量15.9g，收率79.5％。1HNMR（500MHz，DMSO-d 6)δ11.45(d，1H，J＝1.9Hz)，10.80(br s，1H)，8.07(d，1H，J＝1.5Hz)，7.57(br s，1H)，7.50(d，1H，J＝8.4Hz)，7.49(d，1H，J＝8.4Hz)，7.42(d，1H，J＝1Hz)，7.37(dd，2H，J1＝1.5Hz，J2＝8.4Hz)，7.24(d，1H，J＝2.5Hz)，7.18(dd，1H，J1＝2.5Hz，J2＝9.1Hz)，3.71(m，2H)，3.53(m，4H)，3.12(m，4H)，2.75(t，2H，J＝7.2Hz)，1.79(m，2H)，1.67(m，2H)。