《川芎嗪氮（氧）杂原子烃化衍生物及其制备方法与应用.pdf》由会员分享，可在线阅读，更多相关《川芎嗪氮（氧）杂原子烃化衍生物及其制备方法与应用.pdf（10页完整版）》请在专利查询网上搜索。
1、10申请公布号CN102002038A43申请公布日20110406CN102002038ACN102002038A21申请号201010536237322申请日20101109C07D409/12200601C07D241/12200601C07D405/12200601C07D403/12200601A61K31/497200601A61K31/4965200601A61P9/10200601A61P9/0020060171申请人山东大学地址250012山东省济南市历下区文化西路44号72发明人刘新泳陈洪飞74专利代理机构济南圣达专利商标事务所有限公司37221代理人王立晓54发明名称川芎。
2、嗪氮（氧）杂原子烃化衍生物及其制备方法与应用57摘要本发明涉及一种川芎嗪氮氧杂原子烃化衍生物及其制备方法与应用，该类川芎嗪衍生物具有如下结构式，取代基见说明书，其制备为先将川芎嗪乙酰化然后碱液水解得2羟甲基3，5，6三甲基吡嗪，再将2羟甲基3，5，6三甲基吡嗪用氯化亚砜氯代羟基得2氯甲基3，5，6三甲基吡嗪，再将反应物溶于N，N二甲基甲酰胺，加入K2CO3或NAH，搅拌后加入2氯甲基3，5，6三甲基吡嗪，080下搅拌反应312H，得到目标化合物。本发明川芎嗪衍生物显示出很高的促进过氧化损伤HUVECS的增殖活性。51INTCL19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书1页说明书。
3、8页CN102002048A1/1页21具有如下结构式，或如下结构式的立体异构体结构式的川芎嗪氮氧杂原子烃化衍生物及其药学上可接受的盐其中X为NH或O；R为2一种制备川芎嗪氮氧杂原子烃化衍生物的方法，其特征是，包括以下步骤1将川芎嗪乙酰化然后碱液水解得2羟甲基3，5，6三甲基吡嗪；2将2羟甲基3，5，6三甲基吡嗪溶于惰性溶剂在冰浴条件下用氯化亚砜氯代羟基得2氯甲基3，5，6三甲基吡嗪；3将待反应的活性化合物溶于N，N二甲基甲酰胺，加入K2CO3或NAH，搅拌110MIN后，加入2氯甲基3，5，6三甲基吡嗪，080下搅拌反应312H，得到目标化合物。3按照权利要求2所述的制备川芎嗪氮氧杂原子烃化。
4、衍生物的方法，其特征是，步骤1包括A将川芎嗪溶于冰乙酸，加30过氧化氢，于80100回流反应26H，之后补充加入30过氧化氢，继续反应26H，将溶液冷却至室温，以氢氧化钠溶液调节PH911，得到川芎嗪单氮氧化合物粗品；B将川芎嗪单氮氧化合物粗品加入乙酸酐，加热回流153H，减压蒸除过量的乙酸酐，得到黑色浆状物川芎嗪乙酰化物；C将川芎嗪乙酰化物溶液冷却后，加入氢氧化钠溶液水解624H，得到中间体2羟甲基3，5，6三甲基吡嗪。4按照权利要求3所述的制备川芎嗪氮氧杂原子烃化衍生物的方法，其特征是，A步骤中，川芎嗪与过氧化氢的摩尔比为115；用50氢氧化钠溶液调PH。5按照权利要求3所述的制备川芎嗪氮。
5、氧杂原子烃化衍生物的方法，其特征是，B步骤中川芎嗪单氮氧化合物粗品与乙酸酐的摩尔比为115。6按照权利要求3所述的制备川芎嗪氮氧杂原子烃化衍生物的方法，其特征是，C步骤中，川芎嗪乙酰化物与NAOH的摩尔比为125；使用20氢氧化钠溶液。7按照权利要求2所述的制备川芎嗪氮氧杂原子烃化衍生物的方法，其特征是，步骤2中，2羟甲基3，5，6三甲基吡嗪与氯化亚砜的摩尔比为112；所述的惰性溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃或甲苯；冰浴反应053H。8按照权利要求2所述的制备川芎嗪氮氧杂原子烃化衍生物的方法，其特征是，步骤3中，所述的待反应的活性物质为硫辛酸或丁香酚或7羟基香豆素或4甲基伞形酮或吡拉西坦，待反应的活。
6、性物质与2氯甲基3，5，6三甲基吡嗪的摩尔比为112；K2CO3或NAH与反应物的摩尔比为112，N，N二甲基甲酰胺用量为1MMOL反应物溶于5MLN，N二甲基甲酰胺。9权利要求1所述的川芎嗪氮氧杂原子烃化衍生物在制备抗缺血、抗动脉粥样硬化和冠心病等心脑血管疾病药物中的应用。10一种药物组合物，其特征是，包括药学有效量的权利要求1所述的川芎嗪氮氧杂原子烃化衍生物或其药学上可接受的盐作活性成分。权利要求书CN102002038ACN102002048A1/8页3川芎嗪氮（氧）杂原子烃化衍生物及其制备方法与应用技术领域0001本发明涉及一类川芎嗪衍生物及其制备方法，具体涉及川芎嗪氮氧杂原子烃化衍生。
7、物及其制备方法，并涉及将该类衍生物与辅料组成药物组合物。背景技术0002心脑血管疾病是威胁人类健康的严重常见疾病，其发病率和死亡率居于各种疾病之首。据统计，由心脑血管疾病导致的死亡人数占世界人口死亡总数的219，高于癌症126、艾滋病35等参见COLINDMATHERS，TIESBOERMA，ANDDORISMAFATGLOBALANDREGIONALCAUSESOFDEATHJBRITISHMEDICALBULLETIN，2009，92，PP732。我国每年大约有300万人死于心脑血管疾病，心脑血管疾病高发病率、高致残率、高死亡率、高复发率的特点给患者及其家庭造成了沉重的负担。更成为家庭和社。
8、会所不能承受之累。因此，大力研发心脑血管药物已成为全球医疗卫生工作的重要战略之一。0003中药川芎是伞形科植物川芎的干燥根茎，在我国中医用于活血化瘀、祛风止痛。川芎嗪川芎的主要有效成分，化学名为2，3，5，6四甲基吡嗪TETRAMETHYLPYRAZINE，TMP，结构式如下图所示00040005川芎嗪有抗血小板聚集、扩张小动脉、改善微循环等多种作用，用于闭塞性血管疾病、脑血栓形成、冠状动脉粥样硬化等疾病的治疗。然而川芎嗪作为抗缺血性心脑血管病药物，药效尚不够显著，且其体内代谢快、生物利用度低，限制了它的应用。因此，对川芎嗪结构进行修饰，在其结构中引入心脑血管活性较好的药物或药效团，使得到的川。
9、芎嗪衍生物发挥抗缺血性疾病的药效的加合或协同作用，得到药效学改善的药物，对研制和开发新一代川芎嗪类心脑血管疾病治疗药物具有重要的意义。发明内容0006本发明的目的是针对现有技术的不足，提供了一类川芎嗪氮氧杂原子烃化衍生物及其制备方法应用。0007本发明的技术方案如下0008川芎嗪氮氧杂原子烃化衍生物，具有如下结构通式，或如下结构式的立体异构体结构式00090010其中X为NH或O；R为说明书CN102002038ACN102002048A2/8页4上述的川芎嗪氮氧杂原子烃化衍生物具体包括如下化合物0011在下述化合物中，所有化合物的编号与表2相同。0012表1川芎嗪氮氧杂原子烃化衍生物的结构及。
10、编号00130014一种制备川芎嗪氮氧杂原子烃化衍生物的方法，包括以下步骤00151将川芎嗪乙酰化然后碱液水解得2羟甲基3，5，6三甲基吡嗪；00162将2羟甲基3，5，6三甲基吡嗪用氯化亚砜氯代羟基得2氯甲基3，5，6三甲基吡嗪；00173将待反应的活性物质溶于无水N，N二甲基甲酰胺DMF，加入K2CO3或NAH，搅拌110MIN后，加入2氯甲基3，5，6三甲基吡嗪，080下搅拌反应312H，得到产物。0018上述制备川芎嗪氮氧杂原子烃化衍生物的方法，步骤1优选A将川芎嗪溶于冰乙酸，加30质量分数过氧化氢，于80100回流反应26H，之后补充加入30质量分数过氧化氢，继续反应26H，将溶液冷。
11、却至室温，以氢氧化钠溶液调节PH911，得到川芎嗪单氮氧化合物粗品；B将川芎嗪单氮氧化合物粗品加入乙酸酐，加热回流153H，减压蒸除过量的乙酸酐，得到黑色浆状物川芎嗪乙酰化物；C将川芎嗪乙酰化物溶液冷却后，加入氢氧化钠溶液水解624H，得到中间体12羟甲基3，5，6三甲基吡嗪。0019上述步骤1中A步骤川芎嗪与本步骤总共用的过氧化氢的摩尔比为115，优选12；冰乙酸为溶媒，没有严格的量的要求，一般是2176G川芎嗪160MMOL溶于50ML冰乙酸；回流反应优选温度为90，总反应时间为8H；用50WT氢氧化钠溶液。0020上述步骤1中A步骤后处理方法优选如下以50氢氧化钠溶液调节冰乙酸溶液PH1。
12、0，调节时产生大量热，需要水浴冷却以使溶液保持在室温。调好PH后以二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸除溶剂，得到川芎嗪单氮氧化合物粗品。0021上述步骤1中B步骤川芎嗪单氮氧化合物粗品与乙酸酐的摩尔比为11说明书CN102002038ACN102002048A3/8页55，优选11；加热回流反应时间优选25H。0022上述步骤1中C步骤川芎嗪乙酰化物与NAOH的摩尔比为125，优选15；优选使用20WT氢氧化钠溶液；水解时间优选12H；此步骤中后处理方法为水解完毕后将水溶液过滤，以二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂，正己烷重结晶，得到淡黄色的结晶中间体12羟甲基3，5，6三甲基吡嗪。0。
13、0230024上述制备川芎嗪氮氧杂原子烃化衍生物的方法，步骤2优选将中间体12羟甲基3，5，6三甲基吡嗪溶于惰性溶剂，在冰浴条件下逐滴加入氯化亚砜SOCL2，冰浴反应053H，得中间体22氯甲基3，5，6三甲基吡嗪；00250026上述优选的步骤2中，2羟甲基3，5，6三甲基吡嗪与氯化亚砜SOCL2的摩尔比为112，优选112；所述的惰性溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃或甲苯，优选二氯甲烷；惰性溶剂用量优选1MMOL2羟甲基3，5，6三甲基吡嗪加35ML，冰浴时间优选1H。0027上述步骤3中，所述的待反应的活性物质为硫辛酸或丁香酚或7羟基香豆素或4甲基伞形酮或吡拉西坦，待反应的活性物质与2氯甲基3，。
14、5，6三甲基吡嗪的摩尔比为112，优选11；K2CO3或NAH与反应物的摩尔比为112，优选115；无水N，N二甲基甲酰胺为溶剂，一般为1MMOL反应物溶于5MLN，N二甲基甲酰胺；优选的反应温度为60，优选的反应时间为6H；此步骤中后处理方法为反应完毕后将溶液中加入少量甲苯，减压蒸除部分N，N二甲基甲酰胺DMF，得到的浆状物中加入50ML乙酸乙酯稀释，水洗除去残余的N，N二甲基甲酰胺DMF，将该乙酸乙酯溶液中加入无水硫酸钠干燥，过滤，蒸除溶剂，得到的粗品通过快速柱分离方法优选的流动相为乙酸乙酯环己烷系统纯化。0028本发明中涉及的中间体1和2的合成路线如下请将文中中间体的化学式小标加上括号与。
15、文字部分一致已加00290030试剂及条件IH2O2，HAC，90，IIAC2O，150，III20NAOH，IVSOCL2，ICE说明书CN102002038ACN102002048A4/8页6BATH0031A1的合成路线如下00320033试剂及条件IK2CO3，DMF，600034A2的合成路线如下00350036试剂及条件IK2CO3，DMF，600037A3的合成路线如下00380039试剂及条件IK2CO3，DMF，600040A4的合成路线如下00410042试剂及条件IK2CO3，DMF，600043A5的合成路线如下00440045试剂及条件INAH，ANHYDROUSDM。
16、F，600046本发明川芎嗪氮氧杂原子烃化衍生物在制备抗缺血、抗动脉粥样硬化和冠心病等心脑血管疾病药物中的应用。0047一种药物组合物，包括药学有效量的川芎嗪氮氧杂原子烃化衍生物或其药学上可接受的盐，还包括药学上可接受的载体或稀释剂。0048硫辛酸DLTHIOCTICACID是酮戊二酸脱氢酶复合体的辅酶，在体内以硫辛酸和二氢硫辛酸两种形式存在，它们协同作用，共同组成一种强抗氧化剂，可有效说明书CN102002038ACN102002048A5/8页7清除缺血时生成的羟基自由基OH、过氧化氢、一氧化氮自由基NO等，从而使缺血组织免受自由基的损伤，用于治疗脑梗死等与脑缺血再灌注相关的疾病。本发明根。
17、据药物拼合原理，将川芎嗪和硫辛酸的结构通过酯键拼合起来，设计合成了硫辛酸川芎醇酯，如下图所示00490050丁香酚是用于高血压及脑部疾病如脑血管疾病等治疗的一种药物，能够通过舒张血管达到降压作用；此外其对羟自由基有很强的清除作用。本发明设计了川芎嗪丁香酚醚，研究该新型化合物的药理活性，如下图所示00510052香豆素具有抗高血压、抗凝血等多种药理作用。此外近年研究发现很多香豆素都具有抗氧化活性，其结构中的酚羟基被认为是抗氧化活性基团。本发明将羟基香豆素与川芎嗪进行拼合，以研究其药理活性，如下图所示00530054吡拉西坦是氨基丁酸的环形衍生物，可改善由缺氧引起的脑组织代谢紊乱，改善学习和记忆功。
18、能等，目前已用于治疗缺血性脑血管病、颅脑外伤等中枢神经系统疾病。研究还发现吡拉西坦可增加局部脑血流，促进脑梗死患者语言功能的恢复。本发明将川芎嗪与吡拉西坦的酰胺基连接，合成新的化合物，研究其药理活性，如下图所示00550056上述川芎嗪氮氧杂原子烃化衍生物对过氧化损伤的血管内皮细胞的保护试验如下00571试验所用细胞为人胎儿脐静脉内皮细胞HUVECS。使用时用含10新生小牛血清、青霉素100U/L和链霉素100U/L的DMEM培养基，37下在5CO2孵箱中培养，传23代，至状态稳定。在96孔板中，每孔加入6103个HUVECS，加入10小牛血清的RPMI1640培养液，置5CO2孵箱内于37条。
19、件下培养24H。00582对H2O2损伤的血管内皮细胞的保护活性测定0059HUVECS在含10小牛血清的RPMI1640培养液中培养24H后，在正常组中加入不说明书CN102002038ACN102002048A6/8页8含H2O2和药物的正常培养液，在模型组中加入浓度为015MMOLL1H2O2的培养液，在保护组中加入含不同浓度药物且含终浓度为015MMOLL1H2O2的培养液，继续培养12H，然后每孔加入001MLMTT溶液5MGML1，37培养4H，倾去上清液，每孔加入二甲基亚砜01ML，放置10MIN。30MIN内在全自动酶标仪上于570NM处测定吸光度值A570NM，计算HUVEC。
20、S增殖百分率。00603统计学处理0061结果OD570NM以表示，T检验分析试验组与对照组之间是否有显著性差异，按下式计算细胞增殖率P。00620063OD保护组OD值，ODA模型组OD值，ODB正常组OD值0064表2硫辛酸川芎醇酯对血管内皮细胞的保护活性006500660067试验结果表明，所合成的部分川芎嗪衍生物显示出很高的促进过氧化损伤HUVECS的增殖作用，活性较为显著阳性对照药为川芎嗪。具体实施方式0068实施例1中间体22氯甲基3，5，6三甲基吡嗪的制备0069取川芎嗪2176G，160MMOL，溶于冰乙酸50ML，加30过氧化氢18ML，160MMOL于90回流反应4H，之后。
21、补充加入30过氧化氢18ML，160MMOL，继续反应4H，TLC监测至反应完全，冷却至室温，以50氢氧化钠溶液调节PH10，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸去溶剂，得到白色川芎嗪单氮氧化合物粗品。将该粗品加入乙酸酐151ML，160MMOL，加热回流25H，TLC监测至反应完全后，减压蒸除过量的乙酸酐，得到黑色浆状川芎嗪乙酰化物，冷却后加入20氢氧化钠溶液155ML，搅拌过夜，二氯甲烷萃取150ML，30ML5次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂，得到2羟甲基3，5，6三甲基吡嗪1粗品，以正己烷重结晶，得黄色针状结晶1155G，64，MP8889。0070将所得2羟甲基3，5，6三甲。
22、基吡嗪155G，102MMOL以二氯甲烷300ML溶解，量取氯化亚砜74ML，102MMOL，在冰浴条件下逐滴加至川芎醇的二氯甲烷溶液中，冰浴反应1H，TLC监测反应完全，减压蒸除溶剂，得黄色固体2氯甲基3，5，6三甲基吡嗪2165G，95，MP102105。0071实施例2R3，5，6三甲基吡嗪2基甲基51，2二硫戊环3基戊酸说明书CN102002038ACN102002048A7/8页9的制备方法0072取硫辛酸041G，2MMOL，溶于10MLDMF，加入K2CO3028G，2MMOL，搅拌5MIN后，加入2氯甲基3，5，6三甲基吡嗪034G，2MMOL，60下搅拌反应6H，TLC检测至。
23、反应完全，加甲苯减压蒸出部分DMF，将得到的糊状物加入50ML乙酸乙酯稀释，水洗除去剩余DMF，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸除溶剂，将得到的粗品快速柱分离乙酸乙酯环己烷14，得油状物056G，产率824。0073光谱分析IRKBR，CM1292657CH3，285863CH2，173689CO，154810，144308，141448CN，CC1HNMR600MHZ，CDCL3，PPM519S，2H，CH2OAR；356354M，1H，CH2；319309M，2H，CH2；260248M，9H，CH2；244237M，4H，CH2；172160M，4H，CH2；152142M，2H，CH2ESIM。
24、S341MH，CALCDFORC16H24N2O2S23400074实施例324烯丙基2甲氧基苯氧基甲基3，5，6三甲基吡嗪的制备方法0075取丁香酚033G，2MMOL，溶于10MLDMF，加入K2CO3028G，2MMOL，搅拌5MIN后，加入2氯甲基3，5，6三甲基吡嗪034G，2MMOL，60下搅拌反应6H，TLC检测至反应完全，加甲苯减压蒸出部分DMF，加入50ML乙酸乙酯，水洗除去剩余DMF，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸除溶剂，将得到的粗品快速柱分离乙酸乙酯环己烷15，然后用正己烷重结晶得到纯品，白色晶体，038G，产率63，MP7680IRKBR，CM1307844CCH，29997。
25、7，293339CH3，289759，282800OCH3，163885CC，159129，151341，146334，141589CN，CC1HNMR600MHZ，CDCL3，PPM696S，1H，ARH，672D，1H，ARH，686D，1H，ARH，595M，1H，CH，517S，2H，CH2O，506D，2H，CH2，383S，3H，OCH3，333S，2H，ARCH2，262S，3H，CH3，250S，6H，2CH3ESIMS299MH，CALCDFORC18H22N2O22980076实施例473，5，6三甲基吡嗪2基甲氧基2H苯并吡喃2酮的制备方法0077取7羟基香豆素032G，。
26、2MMOL，溶于10MLDMF，加入K2CO3028G，2MMOL，搅拌5MIN后，加入2氯甲基3，5，6三甲基吡嗪034G，2MMOL，60下搅拌反应6H，TLC检测至反应完全，加甲苯减压蒸出部分DMF，加入50ML乙酸乙酯，水洗除去剩余DMF，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸除溶剂，将得到的粗品快速柱分离乙酸乙酯环己烷14，得白色固体031G，产率53，MP9498MP135140IRKBR，CM1306588CCH，295177，291456CH3，172157CO，161663CC，151101，141170，140140CN，CC1HNMR600MHZ，CDCL3，PPM763D，1H，J9。
27、6HZ，CCHAR；738737M，1H，ARH；697M，1H，ARH；694692M，1H，ARH；626D，1H，J96HZ，CCHCO；522M，2H，CH2；259M，3H，CH3；253M，6H，CH32ESIMS297MH，CALCDFORC17H16N2O32960078实施例54甲基73，5，6三甲基吡嗪2基甲氧基2H苯并吡喃2酮的制备方法0079取4甲基伞形酮035G，2MMOL，溶于10MLDMF，加入K2CO3028G，2MMOL，搅拌5MIN后，加入2氯甲基3，5，6三甲基吡嗪034G，2MMOL，60下搅拌反应6H，说明书CN102002038ACN10200204。
28、8A8/8页10TLC检测至反应完全，加甲苯减压蒸出部分DMF，加入50ML乙酸乙酯，水洗除去剩余DMF，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸除溶剂，将得到的粗品快速柱分离乙酸乙酯环己烷14，黄色固体，产率54，MP140144IRKBR，CM1305311CCH，297173，292230CH3，172302CO，161346CC，151057，141440，139393CN，CC1HNMR600MHZ，CDCL3，PPM751749M，1H，ARH；697694M，2H，ARH，ARH；615614M，1H，CCHCO；522S，1H，CH2；259257M，3H，CH3；253250M，6H，CH3。
29、2；240S，3H，CH3CCHESIMS311MH，CALCDFORC18H18N2O33100080实施例622氧代吡咯烷基1基N3，5，6三甲基吡嗪2基甲基乙酰胺的制备方法0081取吡拉西坦028G，2MMOL，溶于10MLDMF重蒸除水，N2保护，冰浴条件下缓缓加入NAH11EQUIV005G，22MMOL，搅拌反应1H，加入2氯甲基3，5，6三甲基吡嗪034G，2MMOL，60下搅拌反应6H，TLC检测至反应完全，加甲苯减压蒸出部分DMF，加入50ML乙酸乙酯，水洗除去剩余DMF，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸除溶剂，将得到的粗品快速柱分离乙酸乙酯环己烷21，然后用乙醇重结晶得到纯品，02。
30、9G，产率53，黄色固体，MP8488IRKBR，CM1343895NH，267740，260364，249237，169697OCN，164914OCN，146461，144359，140976CN，CC1HNMR600MHZ，DMSO，PPM461D，2H，CH2；42S，2H，CH2；309307M，2H，CH2；242241M，2H，CH2；225234M，9H，CH33；224218M，2H，CH2ESIMS277MH，CALCDFORC14H20N4O22760082实施例7R3，5，6三甲基吡嗪2基甲基51，2二硫戊环3基戊酸的制备方法30083取硫辛酸041G，2MMOL，溶于。
31、10MLDMF，加入K2CO3028G，2MMOL，搅拌3MIN后，加入2氯甲基3，5，6三甲基吡嗪051G，3MMOL，10下搅拌反应6H，加甲苯减压蒸出部分DMF，将得到的糊状物加入50ML乙酸乙酯稀释，水洗除去剩余DMF，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸除溶剂，将得到的粗品快速柱分离乙酸乙酯环己烷14，得油状物041G，产率603。0084实施例8R3，5，6三甲基吡嗪2基甲基51，2二硫戊环3基戊酸的制备方法40085取硫辛酸041G，2MMOL，溶于10MLDMF，加入K2CO3014G，LMMOL，搅拌5MIN后，加入2氯甲基3，5，6三甲基吡嗪034G，2MMOL，60下搅拌反应6H，加。
32、甲苯减压蒸出部分DMF，将得到的糊状物加入50ML乙酸乙酯稀释，水洗除去剩余DMF，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸除溶剂，将得到的粗品快速柱分离乙酸乙酯环己烷14，得油状物054G，产率794。0086实施例9R3，5，6三甲基吡嗪2基甲基51，2二硫戊环3基戊酸的制备方法50087取硫辛酸041G，2MMOL，溶于10MLDMF，加入K2CO3028G，2MMOL，搅拌5MIN后，加入2氯甲基3，5，6三甲基吡嗪034G，2MMOL，25下搅拌反应12H，加甲苯减压蒸出部分DMF，将得到的糊状物加入50ML乙酸乙酯稀释，水洗除去剩余DMF，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸除溶剂，将得到的粗品快速柱分离乙酸乙酯环己烷14，得油状物043G，产率632。说明书CN102002038A。