氨基氰基乙酰胺的制备方法 本发明涉及能在工业上使用的氨基氰基乙酰胺的新制备方法。氨基氰基乙酰胺是制备例如咪唑类、吡嗪类、嘌呤类或喋啶类的有价值的中间体。
现已知道制备氨基氰基乙酰胺的各种方法。尤其值得一提的是Taylor等人在美国化学会志(J.Am.Chem.Soc.)，76,6080(1954)中描述的用铝汞齐氢化肟基氰基乙酰胺来制备氨基氰基乙酰胺的方法以及如EP0342616中所述的由氰基乙酸酯经过氨基氰基乙酸酯来制备氨基氰基乙酰胺的各种方法，EP0342616中公开的氨基氰基乙酰胺的制备方法是通过使用碱金属亚硝酸盐亚硝基化氰基乙酸酯，用铂/氢气将所得肟基氰基乙酸酯加氢并随后用氨水释放出氨基氰基乙酰胺。由于使用了汞催化剂，所以Taylor等人的方法不能在工业上使用。如EP0342616中所述的由氰基乙酸酯经过氨基氰基乙酸酯来制备氨基氰基乙酰胺的方法不仅在工业规模上成本高而且是以下述不方便的氰基乙酸的反应为基础：用酯官能团保护氰基乙酸以形成氨基氰基乙酸酯，然后释放出氨基氰基乙酰胺。
本发明的方法是首次能在工业上使用的直接制备氨基氰基乙酰胺的方法。该方法是以下述反应为基础：在pH大约为2时，氰基乙酰胺与亚硝酸盐反应形成亚硝基氰基乙酰胺，随后催化氢化亚硝基氰基乙酰胺形成氨基氰基乙酰胺。
氰基乙酰胺是市场上可大量购得的原料。在pH大约为2时，用亚硝酸盐将氰基乙酰胺亚硝基化以形成亚硝基氰基乙酰胺。优选用碱金属亚硝酸盐来进行亚硝基化，并优选将其加入到氰基乙酰胺的酸性溶液或悬浮液中。在亚硝基化过程中优选保持pH约为2。该过程能防止生成相当大量的副产物，减少生成的亚硝气的量并且得到地产物易于离心分离。用于亚硝基化的常用亚硝酸盐是碱金属亚硝酸盐，优选亚硝酸钠。相对于氰基乙酰胺，亚硝酸盐的用量为1-5当量，优选为1-2当量。亚硝基化在酸性介质中进行，优选在强的浓无机酸中，特别是在pH约为2的盐酸中进行。反应在浓溶液或优选在悬浮液中在0-50℃，优选在0-5℃时进行。
得到的亚硝基氰基乙酰胺进行催化氢化形成氨基氰基乙酰胺。在催化剂的存在下使用氢气进行氢化。合适的催化剂优选贵金属催化剂，如以1％-20％的量负载于常用载体材料，如碳、氧化铝、二氧化硅、硫酸钡或碳酸钙上的细分散的铂或氧化铂。优选使用以2％-10％的量负载于碳上的铂作为催化剂。
相对于亚硝基氰基乙酰胺，催化剂的用量为1％-30％是有利的，更优选为2％-10％。
氢化作用或者在含水介质如水中进行，或者优选在主要为非水介质的介质，例如，低分子量的水混溶性醇如甲醇或乙醇、低分子量的水混溶性羧酸如甲酸或乙酸或四氢呋喃中进行。可加入少量的邻苯二甲酸氢钠来缓冲含水加氢溶液。可向加氢溶液中加入其它添加物，例如，加入硫酸铁以防止生成氰化氢气体，加入阮内镍以防止催化剂中毒等。
即使在非水介质中进行氢化，使用含水催化剂也不会产生问题。反应完成后，所用催化剂易于回收并用于下次反应。
氢化作用在1-100巴，优选在1-10巴的压力和在0-80℃，优选在20-50℃的温度下进行。根据压力、温度、介质和催化剂的量的不同，氢化时间在30分钟-20小时之间变化。
在含水介质中的加氢作用完成后，可加入酸如乙酸来降低反应溶液的pH值。这一过程能防止形成相当大量的副产物。
实施例1亚硝基氰基乙酰胺的制备
将33.5kg的氰基乙酰胺加人在反应容器中的78升的水中并用0.1kg37％的盐酸调节pH至2.3。然后在7小时内加入28.7kg亚硝酸钠的45升水溶液。在加入过程中，通过加入总量为36kg 37％的盐酸使反应溶液的pH保持为1.5-2.5。反应溶液温度保持低于40℃。即使在添加结束之前，就有亚硝基氰基乙酰胺从在添加亚硝酸钠溶液的过程中形成的黄红色清液中结晶出来。将黄色悬浮液在室温下搅拌过夜，然后冷却到5℃。
在5℃将如上得到的稠白色结晶淤浆离心分离，然后用水洗涤并在50℃真空干燥，得到33.9kg的亚硝基氰基乙酰胺，用滴定法测定其含量为99.1％。用IR和NMR鉴定该物质。与参照物的谱图相比，其值相同。实施例2亚硝基氰基乙酰胺的制备
在0℃，将250ml 37％的盐酸(3摩尔)加入到反应容器中并用171.6g氰基乙酰胺(2摩尔)处理。在搅拌的同时，在5-7小时内向反应容器中滴加156.0g(2.26摩尔)亚硝酸钠的600ml水溶液。在滴加过程中，反应溶液温度保持在0-3℃。抽吸过滤出所得白色结晶产物，然后用水洗涤并在40℃真空干燥。得到142.6g的亚硝基氰基乙酰胺，用HPLC测定其含量为97.4％。用HPIC测定，所述产物中氰基乙酰胺的含量为0.3％。实施例3亚硝基氰基乙酰胺的制备
将2.0kg氰基乙酰胺和1.8kg亚硝酸钠加入到4.3升水中。加热到20℃后，在6小时内滴加2.4升37％的盐酸。在滴加过程中温度保持在40-50℃。滴加完成后，在35-40℃将所得悬浮液再搅拌40-50分钟，然后冷却到10℃。
抽吸过滤出所得白色结晶产物，然后用水洗涤并在40℃真空干燥。得到2.5kg含量为90.7％的亚硝基氰基乙酰胺。
将得到的2.5kg亚硝基氰基乙酰胺的7.1升异丙醇溶液加热至沸腾并用70ml水处理。2小时后过滤悬浮液使其澄清。残余物用800ml热异丙醇洗涤。将滤液浓缩至大约4升后，将黄色悬浮液在-20℃静置过夜。
抽吸过滤出所得白色结晶产物，用水洗涤并在40℃真空干燥。得到2.0kg亚硝基氰基乙酰胺，其含量为100.0％，分解点为约170℃。所得产物中NaCl的含量小于0.5％。实施例4亚硝基氰基乙酰胺的制备
将7.5升37％的盐酸加入到容器中并用5.15kg氰基乙酰胺处理。在搅拌的同时，在3小时内向其中滴加4.68kg亚硝酸钠的1.8升水溶液。滴加过程中，温度保持为5℃。
抽吸过滤出所得白色结晶产物，然后用水洗涤并在40℃真空干燥。得到5.47kg亚硝基氰基乙酰胺，用HPLC测定其含量为98.7％。所得产物中氯化物的含量为0.4％。实施例5氨基氰基乙酰胺的制备
将31g亚硝基氰基乙酰胺(0.27摩尔)加入到钢制高压釜中的700ml甲醇中并用20 g铂催化剂(以5％的量负载于含50％水的碳载体上)处理。在用氮气和氢气吹洗后，在室温和2巴的氢气压力下将物料氢化14小时。
减压后，抽吸过滤高压釜内容物并真空浓缩所得淡黄色滤液直至出现结晶。将结晶产物与250ml异丙醇混合形成淤浆，抽吸过滤并在40℃真空干燥。得到23g略带浅米色的氨基氰基乙酰胺，用HPLC测定其含量为84.1％，分解点为约120℃。实施例6氨基氰基乙酰胺的制备
类似于实施例5，在下列介质中使用下述催化剂进行氢化。 溶剂催化剂的量铂含量 温度氢化时间 收率 含量a四氢呋喃 5g 5.0％ RT 27hrs 52.7％ 88.0％b乙醇 5g 5.0％ RT 50hrs 79.2％ 79.1％c甲醇 20g 2.5％ RT 17hrs 87.1％ 80.8％d40％乙酸 7.75g 5.0％ 25℃ 10hrs 66.2％ 94.2％e40％乙酸 7.75g 5.0％ 24℃ 8hrs 69.4％ 97.5％f40％乙酸 7.75g 5.0％ 25℃ 7hrs 72.6％ 99.2％g水 7.75g 5.0％ 24℃ 6hrs 66.5％ 89.6％h0.25％乙酸 7.75g 5.0％ 24℃ 5hrs 75.7％ 97.0％i水 7.75g 5.0％ 24℃ 6hrs 68.1％ 98.9％j水 7.75g 5.0％ 10℃ 9hrs 73.8％ 99.9％k水 7.75g 5.0％ 12℃ 9hrs 69.0％ 99.9％l水 7.75g 5.0％ 11℃ 8hrs 72.1％ 99.5％m水 7.75g 5.0％ 12℃ 17hrs 81.4％ 96.0％n水 7.75g 5.0％ 12℃ 20hrs 77.8％ 88.8％o水 7.75g1) 5.0％ 23℃ 9hrs 74.4％ 85.6％p水 7.75g1) 5.0％ 23℃ 7hrs 78.5％ 99.5％q水 7.75g1) 5.0％ 23℃ 7hrs 80.1％ 99.9％r水 7.75g1) 5.0％ 23℃ 7hrs 83.0％ 99.9％s水 7.75g1) 5.0％ 23℃ 7hrs 81.9％ 99.9％t水 7.75g1) 5.0％ 23℃ 7hrs 82.6％ 99.9％1)在实施例o-t中使用在每种情况下的在前批次中使用的催化剂。每次将催化剂用水/稀盐酸洗涤处理并在130℃干燥。实施例7氨基氰基乙酰胺的制备
将200g(1.77摩尔)亚硝基氰基乙酰胺加入到钢制高压釜中的2升水中并用49.45g铂催化剂(以5％的量负载于碳载体上)处理。在用氮气和氢气吹洗后，在24℃和2巴的氢气压力下，将物料氢化8小时。
减压后，将117ml乙酸加入到氢化溶液中。在真空和50℃的条件下，将经过澄清、过滤后的黄色氢化溶液浓缩直至出现结晶。将结晶产物用450ml异丙醇处理并在0℃静置过夜。
抽吸过滤所得结晶产物，然后用冷异丙醇洗涤并在40℃真空干燥。得到136.7g略带浅黄色的氨基氰基乙酰胺，用滴定法测定其含量为99.7％，用HPLC测定氨基丙二酰胺的含量为0.26％。
将得到的100g粗氨基氰基乙酰胺溶解在240ml 85℃的水中并迅速冷却到0℃。抽吸过滤得到的结晶产物，然后用冷异丙醇洗涤并在40℃真空干燥。得到79.2g无色氨基氰基乙酰胺，用HPLC测定其含量为100.0％。
类似地，将得到的20g粗氨基氰基乙酰胺溶解在200ml水和600ml异丙醇的20℃的混合物中并迅速冷却到0℃。抽吸过滤出所得结晶产物，然后用水和异丙醇的冷混合物洗涤并在40℃真空干燥。得到11.6g无色氨基氰基乙酰胺，用HPLC测定其含量为100.0％。
在室温下，所得产物在甲醇中的溶解度为1.65g/100ml，在乙醇中的溶解度为0.85g/100ml。实施例8氨基氰基乙酰胺的制备
将8.5kg铂催化剂(以5％的量负载于含水50％的碳载体上)加入到已进行惰性处理的氢化反应器中并用119kg甲醇处理。向该悬浮液中加入14.7kg(130摩尔)亚硝基氰基乙酰胺。用氮气和氢气吹洗后，将物料在40-45℃和2巴的氢气压力下氢化11小时。
减压后，将氢化溶液澄清过滤并将滤液冷却到-18℃静置过夜。
离心分离所得结晶产物，然后用冷乙醇洗涤并在40℃真空干燥。得到8.3kg淡黄色的氨基氰基乙酰胺，用HPLC测定其含量为99.2％，亚硝基氰基乙酰胺的含量为3.5％。
用类似实施例7的方法进行重结晶，得到无色的氨基氰基乙酰胺，用HPLC测定其含量为100.0％，亚硝基氰基乙酰胺的含量小于0.1％。