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1、(10)申请公布号 CN 102427792 A (43)申请公布日 2012.04.25 C N 1 0 2 4 2 7 7 9 2 A *CN102427792A* (21)申请号 201080019942.4 (22)申请日 2010.05.04 61/175,181 2009.05.04 US A61H 1/00(2006.01) A61H 1/02(2006.01) A61H 5/00(2006.01) (71)申请人扎斯制药公司 地址美国犹他州 (72)发明人 J张 R李波特 (74)专利代理机构北京纪凯知识产权代理有限 公司 11245 代理人赵蓉民 陆惠中 (54) 发明名称 。
2、治疗与神经瘤、神经卡压及其他病况相关联 的疼痛的方法 (57) 摘要 本公开涉及用于治疗下列疼痛的方法：神经 卡压疼痛；神经瘤疼痛；神经痛关联的头痛；结缔 组织疼痛，如：髂胫带疼痛、血管疼痛、腱病疼痛、 胫骨内侧压力综合症疼痛、粘液囊炎，等等；关节 炎疼痛，如：骨关节炎疼痛或风湿性关节炎疼痛； 损伤关联的疼痛，如：折断、切断、断裂、扭伤、劳 损、撕裂、点疼痛(例如，触发点疼痛或打击点疼 痛)、病灶性疼痛、或挫伤；或这些疼痛的组合。特 别地，治疗多种类型疼痛的方法包括将镇痛系统 应用于正遭受疼痛的对象的皮肤表面，并保持该 镇痛系统在皮肤表面至少30分钟时间。应用于皮 肤表面的镇痛系统可包含加热部。
3、件和局部麻醉制 剂，局部麻醉制剂包含至少一种局部麻醉剂。加热 部件能够将皮肤表面加热至36至42的温度。 (30)优先权数据 (85)PCT申请进入国家阶段日 2011.11.04 (86)PCT申请的申请数据 PCT/US2010/033538 2010.05.04 (87)PCT申请的公布数据 WO2010/129542 EN 2010.11.11 (51)Int.Cl. (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书 5 页 说明书 9 页 附图 1 页 CN 102427798 A 1/5页 2 1.一种治疗神经卡压疼痛的方法，包括： a)将镇痛系统应用于正遭受。
4、神经卡压疼痛的对象皮肤表面，所述的镇痛系统包括： i)能够将所述皮肤表面加热至36至42的温度的加热部件，及 ii)包含至少一种局部麻醉剂的局部麻醉制剂；和 b)保持所述镇痛系统在所述皮肤表面至少30分钟时间。 2.根据权利要求1所述的方法，其中所述的加热部件在与所述的镇痛系统应用于所述 皮肤表面大约相同的时刻开始加热。 3.根据权利要求1所述的方法，其中所述的局部麻醉剂选自丁卡因、利多卡因、丙胺卡 因、罗哌卡因、丁哌卡因、苯唑卡因，及其组合。 4.根据权利要求1所述的方法，其中所述的局部麻醉制剂包含利多卡因碱或丁卡因碱 中的至少一种。 5.根据权利要求1所述的方法，其中所述的局部麻醉剂是利多。
5、卡因碱和丁卡因碱的低 共熔混合物。 6.根据权利要求5所述的方法，其中所述的低共熔混合物的重量百分数是所述局部麻 醉制剂的至少30wt。 7.根据权利要求1所述的方法，其中所述的镇痛系统保持在所述皮肤表面上至少60分 钟时间。 8.根据权利要求1所述的方法，其中所述的镇痛系统保持在所述皮肤表面上至少2小 时时间。 9.根据权利要求1所述的方法，其中所述的局部麻醉制剂具有2cm 2 至200cm 2 面积的 皮肤接触区。 10.根据权利要求1所述的方法，其中所述的局部麻醉制剂具有7cm 2 至150cm 2 面积的 皮肤接触区。 11.根据权利要求1所述的方法，其中所述的局部麻醉制剂具有皮肤接触。
6、区，所述的皮 肤接触区具有8cm 2 至15cm 2 的面积。 12.根据权利要求1所述的方法，其中所述的局部麻醉制剂直接应用于所述神经卡压 疼痛位点的皮肤表面。 13.根据权利要求1所述的方法，其中所述的神经卡压疼痛由腕管综合症引起。 14.根据权利要求1所述的方法，其中所述的神经卡压疼痛由尺骨神经病变引起。 15.根据权利要求1所述的方法，其中所述的神经卡压疼痛由阴部神经卡压引起。 16.一种治疗神经瘤关联的疼痛的方法，包括： a)将镇痛系统应用于正遭受神经瘤疼痛的对象皮肤表面，所述的镇痛系统包括： i)能够将所述皮肤表面加热至36至42的温度的加热部件，及 ii)包含至少一种局部麻醉剂的。
7、局部麻醉制剂；和 b)保持所述镇痛系统在所述皮肤表面至少30分钟时间。 17.根据权利要求16所述的方法，其中所述的加热部件在与所述的镇痛系统应用于所 述皮肤表面大约相同的时刻开始加热。 18.根据权利要求16所述的方法，其中所述的局部麻醉剂选自丁卡因、利多卡因、丙胺 卡因、罗哌卡因、丁哌卡因、苯唑卡因，及其组合。 权 利 要 求 书CN 102427792 A CN 102427798 A 2/5页 3 19.根据权利要求16所述的方法，其中所述的局部麻醉制剂包含利多卡因碱或丁卡因 碱中的至少一种。 20.根据权利要求16所述的方法，其中所述的局部麻醉剂是利多卡因碱和丁卡因碱的 低共熔混合物。
8、。 21.根据权利要求20所述的方法，其中所述的低共熔混合物的重量百分数是所述局部 麻醉制剂的至少30wt。 22.根据权利要求16所述的方法，其中所述的镇痛系统保持在所述皮肤表面上至少60 分钟时间。 23.根据权利要求16所述的方法，其中所述的镇痛系统保持在所述皮肤表面上至少2 小时时间。 24.根据权利要求16所述的方法，其中所述的局部麻醉制剂具有2cm 2 至200cm 2 面积 的皮肤接触区。 25.根据权利要求16所述的方法，其中所述的局部麻醉制剂具有7cm 2 至150cm 2 面积 的皮肤接触区。 26.根据权利要求16所述的方法，其中所述的局部麻醉制剂具有皮肤接触区，所述的 。
9、皮肤接触区具有8cm 2 至15cm 2 的面积。 27.根据权利要求16所述的方法，其中所述的局部麻醉制剂直接应用于所述神经瘤疼 痛位点的皮肤表面。 28.根据权利要求16所述的方法，其中所述的神经瘤疼痛由瘤性肿瘤引起。 29.根据权利要求16所述的方法，其中所述的神经瘤疼痛由神经损伤引起。 30.根据权利要求16所述的方法，其中所述的神经瘤疼痛由手术引起。 31.根据权利要求16所述的方法，其中所述的神经瘤疼痛是摩顿神经瘤。 32.一种治疗头痛的方法，包括： a)将镇痛系统应用于正遭受头痛的对象皮肤表面，所述的镇痛系统包括： i)能够将所述皮肤表面加热至36至42的温度的加热部件，及 ii。
10、)包含至少一种局部麻醉剂的局部麻醉制剂；和 b)保持所述镇痛系统在所述皮肤表面至少30分钟时间。 33.根据权利要求32所述的方法，其中所述的加热部件在与所述的镇痛系统应用于所 述皮肤表面大约相同的时刻开始加热。 34.根据权利要求32所述的方法，其中所述的局部麻醉剂选自丁卡因、利多卡因、丙胺 卡因、罗哌卡因、丁哌卡因、苯唑卡因，及其组合。 35.根据权利要求32所述的方法，其中所述的局部麻醉制剂包含利多卡因碱或丁卡因 碱中的至少一种。 36.根据权利要求32所述的方法，其中所述的局部麻醉剂是利多卡因碱和丁卡因碱的 低共熔混合物。 37.根据权利要求36所述的方法，其中所述的低共熔混合物的重量。
11、百分数是所述局部 麻醉制剂的至少30wt。 38.根据权利要求32所述的方法，其中所述的镇痛系统保持在所述皮肤表面上至少60 分钟时间。 权 利 要 求 书CN 102427792 A CN 102427798 A 3/5页 4 39.根据权利要求32所述的方法，其中所述的镇痛系统保持在所述皮肤表面上至少2 小时时间。 40.根据权利要求32所述的方法，其中所述的局部麻醉制剂具有2cm 2 至200cm 2 面积 的皮肤接触区。 41.根据权利要求32所述的方法，其中所述的局部麻醉制剂具有7cm 2 至150cm 2 面积 的皮肤接触区。 42.根据权利要求32所述的方法，其中所述的局部麻醉制。
12、剂具有皮肤接触区，所述的 皮肤接触区具有8cm 2 至15cm 2 的面积。 43.根据权利要求32所述的方法，其中所述的局部麻醉制剂直接应用于颈部肌肉的皮 肤表面或头部的皮肤表面。 44.根据权利要求32所述的方法，其中所述的头痛来自三叉神经痛。 45.根据权利要求32所述的方法，其中所述的头痛来自枕骨神经痛。 46.一种治疗结缔组织疼痛的方法，包括： a)将镇痛系统应用于正遭受结缔组织疼痛的对象皮肤表面，所述的镇痛系统包括： i)能够将所述皮肤表面加热至36至42的温度的加热部件，及 ii)包含至少一种局部麻醉剂的局部麻醉制剂；和 b)保持所述镇痛系统在所述皮肤表面至少30分钟时间。 47。
13、.根据权利要求46所述的方法，其中所述的加热部件在与所述的镇痛系统应用于皮 肤表面大约相同的时刻开始加热。 48.根据权利要求46所述的方法，其中所述的局部麻醉剂选自丁卡因、利多卡因、丙胺 卡因、罗哌卡因、丁哌卡因、苯唑卡因，及其组合。 49.根据权利要求46所述的方法，其中所述的局部麻醉制剂包含利多卡因碱或丁卡因 碱中的至少一种。 50.根据权利要求46所述的方法，其中所述的局部麻醉剂是利多卡因碱和丁卡因碱的 低共熔混合物。 51.根据权利要求50所述的方法，其中所述的低共熔混合物的重量百分数是所述局部 麻醉制剂的至少30wt。 52.根据权利要求46所述的方法，其中所述的镇痛系统保持在所述。
14、皮肤表面上至少60 分钟时间。 53.根据权利要求46所述的方法，其中所述的镇痛系统保持在所述皮肤表面上至少2 小时时间。 54.根据权利要求46所述的方法，其中所述的局部麻醉制剂具有2cm 2 至200cm 2 面积 的皮肤接触区。 55.根据权利要求46所述的方法，其中所述的局部麻醉制剂具有7cm 2 至150cm 2 面积 的皮肤接触区。 56.根据权利要求46所述的方法，其中所述的局部麻醉制剂具有皮肤接触区，所述的 皮肤接触区具有8cm 2 至15cm 2 的面积。 57.根据权利要求46所述的方法，其中所述的局部麻醉制剂直接应用于所述结缔组织 疼痛的皮肤表面。 权 利 要 求 书CN。
15、 102427792 A CN 102427798 A 4/5页 5 58.根据权利要求46所述的方法，其中所述的结缔组织疼痛是韧带疼痛。 59.根据权利要求46所述的方法，其中所述的结缔组织疼痛是腱疼痛。 60.根据权利要求46所述的方法，其中所述的结缔组织疼痛是髂胫带疼痛。 61.根据权利要求46所述的方法，其中所述的结缔组织疼痛与血管关联。 62.根据权利要求46所述的方法，其中所述的结缔组织疼痛由腱病引起。 63.根据权利要求62所述的方法，其中所述的腱病是锁骨腱炎。 64.根据权利要求62所述的方法，其中所述的腱病是网球肘。 65.根据权利要求62所述的方法，其中所述的腱病是胫骨内侧。
16、压力综合症。 66.根据权利要求46所述的方法，其中所述的结缔组织疼痛是粘液囊炎。 67.一种治疗由下列因素导致的组织受损引起的疼痛的方法：折断、切断、断裂、扭伤、 劳损、撕裂、或挫伤，包括： a)将镇痛系统应用于正遭受与组织折断、切断、断裂、扭伤、劳损、撕裂、挫伤、病灶性疼 痛、点疼痛相关联的疼痛的对象皮肤表面，所述的镇痛系统包括： i)能够将所述皮肤表面加热至36至42的温度的加热部件，及 ii)包含至少一种局部麻醉剂的局部麻醉制剂；和 b)保持所述镇痛系统在所述皮肤表面至少30分钟时间。 68.根据权利要求67所述的方法，其中所述的加热部件在与所述的镇痛系统应用于皮 肤表面大约相同的时刻。
17、开始加热。 69.根据权利要求67所述的方法，其中所述的局部麻醉剂选自丁卡因、利多卡因、丙胺 卡因、罗哌卡因、丁哌卡因、苯唑卡因，及其组合。 70.根据权利要求67所述的方法，其中所述的局部麻醉制剂包含利多卡因碱或丁卡因 碱中的至少一种。 71.根据权利要求67所述的方法，其中所述的局部麻醉剂是利多卡因碱和丁卡因碱的 低共熔混合物。 72.根据权利要求71所述的方法，其中所述的低共熔混合物的重量百分数是所述局部 麻醉制剂的至少30wt。 73.根据权利要求67所述的方法，其中所述的镇痛系统保持在所述皮肤表面上至少60 分钟时间。 74.根据权利要求67所述的方法，其中所述的镇痛系统保持在所述皮。
18、肤表面上至少2 小时时间。 75.根据权利要求67所述的方法，其中所述的局部麻醉制剂具有2cm 2 至200cm 2 面积 的皮肤接触区。 76.根据权利要求67所述的方法，其中所述的局部麻醉制剂具有7cm 2 至150cm 2 面积 的皮肤接触区。 77.根据权利要求67所述的方法，其中所述的局部麻醉制剂具有皮肤接触区，所述的 皮肤接触区具有8cm 2 至15cm 2 的面积。 78.根据权利要求67所述的方法，其中所述的局部麻醉制剂直接应用于所述疼痛的皮 肤表面。 79.根据权利要求67所述的方法，其中所述的疼痛来自骨折。 权 利 要 求 书CN 102427792 A CN 102427。
19、798 A 5/5页 6 80.根据权利要求67所述的方法，其中所述的疼痛来自手术引起的组织切断。 81.根据权利要求67所述的方法，其中所述的疼痛来自骨或软骨组织断裂。 82.根据权利要求67所述的方法，其中所述的疼痛来自关节扭伤或劳损。 83.根据权利要求67所述的方法，其中所述的疼痛来自组织撕裂。 84.根据权利要求67所述的方法，其中所述的疼痛来自挫伤。 85.根据权利要求67所述的方法，其中所述的疼痛是病灶性疼痛。 86.根据权利要求67所述的方法，其中所述的疼痛是点疼痛。 87.根据权利要求67所述的方法，其中所述的疼痛是触发点疼痛。 88.一种治疗关节炎关联的疼痛的方法，包括： 。
20、a)将镇痛系统应用于正遭受关节炎疼痛的对象皮肤表面，所述的镇痛系统包括： i)能够将所述皮肤表面加热至36至42的温度的加热部件，及 ii)包含至少一种局部麻醉剂的局部麻醉制剂；和 b)保持所述镇痛系统在所述皮肤表面至少30分钟时间。 89.根据权利要求88所述的方法，其中所述的加热部件在与所述的镇痛系统应用于皮 肤表面大约相同的时刻开始加热。 90.根据权利要求88所述的方法，其中所述的局部麻醉剂选自丁卡因、利多卡因、丙胺 卡因、罗哌卡因、丁哌卡因、苯唑卡因，及其组合。 91.根据权利要求88所述的方法，其中所述的局部麻醉制剂包含利多卡因碱或丁卡因 碱中的至少一种。 92.根据权利要求88所。
21、述的方法，其中所述的局部麻醉剂是利多卡因碱和丁卡因碱的 低共熔混合物。 93.根据权利要求92所述的方法，其中所述的低共熔混合物的重量百分数大于所述局 部麻醉制剂重量的30。 94.根据权利要求88所述的方法，其中所述的镇痛系统保持在所述皮肤表面上至少60 分钟时间。 95.根据权利要求88所述的方法，其中所述的镇痛系统保持在所述皮肤表面上至少2 小时时间。 96.根据权利要求88所述的方法，其中所述的局部麻醉制剂具有2cm 2 至200cm 2 面积 的皮肤接触区。 97.根据权利要求88所述的方法，其中所述的局部麻醉制剂具有7cm 2 至150cm 2 面积 的皮肤接触区。 98.根据权利。
22、要求88所述的方法，其中所述的局部麻醉制剂具有皮肤接触区，所述的 皮肤接触区具有8cm 2 至15cm 2 的面积。 99.根据权利要求88所述的方法，其中所述的局部麻醉制剂直接应用于所述关节炎疼 痛位点的皮肤表面。 100.根据权利要求88所述的方法，其中所述的关节炎疼痛来自风湿性关节炎。 101.根据权利要求88所述的方法，其中所述的关节炎疼痛来自骨关节炎。 权 利 要 求 书CN 102427792 A CN 102427798 A 1/9页 7 治疗与神经瘤、 神经卡压及其他病况相关联的疼痛的方法 0001 发明背景 0002 许多人遭受与神经病况如神经卡压和神经瘤相关联的疼痛折磨。这。
23、些疼痛和相似 疼痛的实例包含：点疼痛、神经卡压疼痛(腕管综合症、尺骨神经病变、阴部神经卡压)、病 灶性疼痛、髂胫带疼痛、与触发点关联的疼痛、枕骨神经痛、与触发点疼痛关联的头疼、与关 节炎关联的疼痛、与损伤关联的疼痛、及过度使用肌肉或关节引起的疼痛。 0003 这些疼痛经常用口服或注射阿片类和非阿片类镇痛剂来治疗。不幸的是，这些治 疗方法具有各种缺陷和不期望的副作用。这些不期望的副作用经常是由于其系统给药引起 的。因此，继续进行改善这些疼痛的替代方法的研究。 附图说明 0004 图1是可用于治疗各种类型疼痛的贴片形式的示例性镇痛系统的示意性代表图。 发明内容 0005 在公开和描述本发明的特定实。
24、施方式之前，应理解本发明不局限于此处公开的特 定工艺和材料，因为其可作一定程度的改变。也应理解此处使用的术语仅用于说明特定实 施方式的目的，并且不是限制性的，因为本发明的范围将仅由所附的权利要求及其等同物 界定。 0006 在描述本发明和要求保护本发明中，将使用下列术语。 0007 除非上下文中另外明确指出，否则单数形式的“一个(a)”、“一个(an)”、和“此 (the)”包含复数所指。因此，例如，“局部麻醉剂”的指代包含指代一个或多个这种组合物。 0008 “皮肤”界定为包含人类皮肤(完整的、患病的、溃疡的、或破损的)和通常至少部 分暴露在空气中的粘膜表面，如：嘴唇、生殖器和肛门粘膜、及鼻。
25、腔和口腔粘膜。 0009 也应注意合适制剂中的“局部麻醉剂”可用于提供皮肤“麻醉”，其医学定义为在疼 痛发生前预防疼痛，如预防针刺引起的疼痛。然而，本公开涉及使用局部麻醉制剂提供“镇 痛”的方法，其医学定义为减轻或消除现存疼痛，例如：神经卡压疼痛；神经瘤疼痛；与神经 痛如枕骨神经痛或三叉神经痛关联的头痛；结缔组织疼痛如髂胫带疼痛、血管疼痛、腱病疼 痛、胫骨内侧压力综合症疼痛、粘液囊炎等；关节炎疼痛如骨关节炎疼痛或风湿性关节炎 疼痛；与损伤如骨折、切断、破损、扭伤、劳损、撕扯、点疼痛(例如，触发点疼痛或打击点疼 痛)、病灶性疼痛、或挫伤相关联的疼痛；或上述疼痛的组合。 0010 术语“控制加热(。
26、controlled heating)”和“受控加热(controlled heat)”定义 为能够将皮肤表面加热至预定狭小温度范围预定持续时间的热量应用。可配置根据本公开 的系统和方法使用的受控加热装置以在激活时立即产生热量。受控加热通过特殊设计的加 热部件实现。例如，受控加热可通过使用适当配置的包含放热化学组合物的加热元件(一 个或多个)而实现。使用放热加热部件产生受控热量的考虑因素包括：合适的比率和使用 的放热化学组合物，以及对放热化学组合物的物理限制，例如，限制空气流通或氧气接触、 单个加热元件的空间配置、与放热化学组合物一起使用的材料的传导性，等等。在一种实施 说 明 书CN 102。
27、427792 A CN 102427798 A 2/9页 8 方式中，加热部件可提供温度高于体温但低于引起不可逆皮肤损伤如烧伤皮肤的温度的热 量。可使用的示例性温度范围可从约35至约47。在一种实施方式中，另一温度范围可 从约36至42。其他期望的温度范围包含从约38至42或从36至40。 0011 本公开中的“神经卡压”疼痛与通常在现代医学中使用的相同。该类型疼痛涉及 受挤压或按压，或另外压缩的神经。通常这些疾病是神经慢性挤压的结果。这些疼痛包含 但不局限于下列症状关联的疼痛：腕管综合症、尺骨神经病、阴部神经卡压、肘管综合症、腕 部尺神经卡压症(Guyon canal syndrome)、骨。
28、间后神经综合症、肩胛上神经卡压、股外侧皮 神经卡压和跗管综合症。 0012 当本公开提到“神经瘤”关联的疼痛时，这包括瘤性肿瘤或神经损伤关联的疼痛， 其包括创伤性神经瘤(通常是手术的后果)和摩顿神经瘤(脚部单神经病)。 0013 本公开中“枕骨神经痛”关联的头痛或疼痛具有与现代医学定义相同的意义。枕 骨神经痛引起不同类型的头痛，通常伴有颈上部、头的背部、和耳朵后部的刺痛、悸痛、或电 击样慢性疼痛，往往发生在头部的一侧。偶尔地，疼痛发生在头皮、前额和眼睛后面。该疼 痛与枕大神经和枕小神经有关，从脊柱的上部直至颈部，以及头背部的头皮。该疼痛可由对 神经的刺激或损伤引起，该刺激或损伤可以是下列原因的。
29、后果：头背部的外伤、过度紧张的 颈部肌肉引起的神经箍缩、由于骨关节炎引起神经离开脊柱导致的神经压缩、或颈部的肿 瘤或其他类型的损害。也可能为其他原因和症状。 0014 此处使用的术语“结缔组织”主要是指结缔组织本身，不包含骨、软骨和血液。结 缔组织可以是网形(或疏松)结缔组织、脂肪结缔组织、纤维(或致密)结缔组织、弹性结 缔组织、和网状结缔组织。结缔组织的特定实例此处包括腱、韧带、髂胫带、血管，等等。 0015 本公开叙述的短语“髂胫带疼痛”意思是与髂综合症关联的疼痛。髂胫带是顺腿 部外侧而下的纤维组织的厚带，髂胫带的炎症引起疼痛。 0016 本公开中关节“过度使用”关联的疼痛，包括但不局限于。
30、：粘液囊炎；腱病，包括腱 坏死、腱炎或“网球肘”、髌腱炎、锁骨腱炎、胫骨内侧压力综合症、病灶性疼痛、点疼痛(例 如，触发点疼痛或打击点疼痛)，等等。 0017 本公开中关节“受损”或“损伤”关联的疼痛，包括但不局限于：组织扭伤、折断、撕 裂和挫伤，例如，腿腱损伤、踝关节扭伤、髋骨隆凸挫伤，等等。 0018 本公开中“关节炎”关联的疼痛涉及关节炎关联的疼痛，包括骨关节炎和风湿性关 节炎。 0019 此处使用的术语“大约”用于向数值范围端点提供灵活性，给定值可比该端点“高 一点”或“低一点”。该术语的灵活度可由特定变量指示，并在本领域技术人员的知识范围 内以基于经验和此处相关联的描述而确定。 00。
31、20 如此处所使用的，出于方便的目的，通用列表中列出多个局部麻醉剂、化合物和/ 或加热机制。然而，这些列表应解释为列表中的每一种成分都独自识别为单独的和惟一的 成分。因此，不应仅仅基于其出现在通用群组中而没有迹象相反的情形，就将这种列表中的 单个成分解释为相同列表任何其他成分的实际存在的等同物。 0021 浓度、量和其他数值数据在此处可以范围格式表达或出现。应理解这种范围格式 只不过用于方便和简洁的目的，并因此应灵活地解释为不仅包含明确指出的作为该范围限 制的数值，也包含该范围囊括的所有单个数值或子范围，正如每个数值和子范围都明确指 说 明 书CN 102427792 A CN 1024277。
32、98 A 3/9页 9 出。作为说明，数值范围“约0.01至2.0mm”应解释为不仅包含明确指出的约0.01mm至约 2.0mm的值，也应包含所示范围内单个的值和子范围。因此，包含在该数值范围内的是单个 值，如0.5、0.7、和1.5，及子范围，如从0.5至1.7、0.7至1.5、和从1.0至1.5，等等。进一 步，这种解释应不顾及该范围的宽度或描述的特征而应用。此外，应注意除非特别指出，所 有百分数均以重量计。 0022 基于上述背景，本公开涉及用于治疗下列疼痛的方法：神经卡压疼痛；神经瘤疼 痛；神经痛关联的头痛，如：枕骨神经痛或三叉神经痛；结缔组织疼痛，如：髂胫带疼痛、血 管疼痛、腱病疼痛。
33、、胫骨内侧压力综合症疼痛、粘液囊炎，等等；关节炎疼痛，如：骨关节炎 疼痛或风湿性关节炎疼痛；损伤关联的疼痛，如：折断、切断、断裂、扭伤、劳损、撕裂、损伤 引起的病灶性疼痛、损伤引起的点疼痛(例如，触发点疼痛或打击点疼痛)、或挫伤；或这些 疼痛的组合。特别地，用于治疗前述疼痛的方法包含将镇痛系统应用于经受疼痛的对象的 皮肤表面并将该镇痛系统保持在皮肤表面至少30分钟时间。典型地，应用位点可为疼痛的 皮肤区域，并可在一个或多个触发点上。应用在皮肤表面的镇痛系统可包含加热部件和包 含至少一种局部麻醉剂的局部麻醉制剂。加热部件可将皮肤表面加热至36至42的温 度，并将温度保持在该狭小的温度范围内一段时。
34、间。 0023 本公开的方法可利用局部麻醉剂增加的递送和加热的治疗作用二者的益处。进一 步，在一些实施方式中，使用加热与使用相同制剂而不使用加热相比，可确实地改进局部麻 醉剂的渗透性和效益。换一种说法，本申请的方法通过使用受控加热可提供局部麻醉剂增 强的经皮递送，以及加热自身提供的额外益处。由于加热了皮肤，皮肤对局部麻醉剂药物的 渗透性可增加。此外，同样相信皮肤自身的加热减少现有的疼痛。因此，与单独使用药物或 加热相比，局部麻醉剂从局部麻醉制剂中的经皮递送与加热部件加热的组合可产生更好的 效果，即，在减轻疼痛方面起效更快并且更有效。 0024 如上所述，本公开方法中使用的镇痛系统可包括两个主要。
35、部件：受控加热部件和 局部麻醉制剂。局部麻醉制剂可掺入在贴片中，并可包含一定量的局部麻醉剂，以在加热部 件的帮助下，提供局部麻醉剂足量的经皮递送以用于减轻或消除现存的疼痛。局部麻醉剂 足量的经皮递送定义为高到足以在平均患者中减轻至少20，并通常为至少30或甚至 为50疼痛强度(如通过患者疼痛强度报告所测量的)的递送比率。对于一些患者和一些 病况，可实现完全缓解疼痛。可配置加热装置以在贴片和人皮肤位点上应用。此外，可配置 加热装置加热皮肤位点，在该位点应用提供治疗效果的温度，如从约36至约42。加热 装置进一步可将皮肤保持在上述温度范围内至少30分钟时间，或在其他实施方式中，至少 1小时。 00。
36、25 如所述，本公开的镇痛系统可包括局部麻醉制剂和加热部件。可设计局部麻醉制 剂以经皮递送至少一种局部麻醉剂。局部麻醉剂一般可以为本领域已知的任何局部麻醉 剂。在一种实施方式中，局部麻醉剂可选自丁卡因、利多卡因、丙胺卡因、罗哌卡因、丁哌卡 因、苯唑卡因及其组合。在另一实施方式中，局部麻醉制剂可包含利多卡因碱。在另一实施 方式中，局部麻醉制剂可包含丁卡因碱。在进一步的实施方式中，局部麻醉制剂可包含利多 卡因碱和丁卡因碱的低共熔混合物。在另一实施方式中，局部麻醉制剂可包括总局部麻醉 剂重量的至少30(单独的或组合地)，例如，至少30wt的11(重量比)利多卡因和 丁卡因(组合地)的低共熔混合物，或。
37、至少30wt的利多卡因或其他局部麻醉剂碱(单独 说 明 书CN 102427792 A CN 102427798 A 4/9页 10 的)。在其他实施方式中，可使用较低浓度的局部麻醉剂，例如，至少15wt的局部麻醉剂、 至少20wt的局部麻醉剂、或至少25wt的局部麻醉剂。例如，如果单独使用利多卡因，取 决于其他的制剂成分，20wt单独的利多卡因可提供与30wt单独的利多卡因制剂相似的 效果。因此，可修改此处描述的重量百分数基准以获得期望的治疗效果。 0026 局部麻醉制剂也可包含其他成分和赋形剂，如：聚合物、乳化剂、化学渗透增强剂、 水或其他溶剂、以及防腐剂。在一种实施方式中，局部麻醉制剂可。
38、包含固化聚合物，如：聚乙 烯醇。在另一实施方式中，局部麻醉制剂可包含能够粘附皮肤的粘附聚合物。 0027 镇痛系统的局部麻醉制剂部分可具有皮肤接触区，其中局部麻醉制剂在该区接触 皮肤表面。皮肤接触区域的大小可取决于对象身体的目标区和所治疗的疼痛性质而发生改 变。例如，在某些实施方式中，皮肤接触区可具有2cm 2 至200cm 2 、7cm 2 至150cm 2 、或8cm 2 至 15cm 2 的面积。在多种其他实施方式中，其他的大小范围可以是合适的。例如，皮肤接触区 可具有3cm 2 至150cm 2 、5cm 2 至130cm 2 、6cm 2 至100cm 2 、7cm 2 至80cm 。
39、2 、8cm 2 至40cm 2 、或8cm 2 至约13cm 2 ，等等的面积。在本公开的一个方面，粘合层可涂布于接触区域之外的镇痛剂上， 和/或皮肤与局部麻醉制剂之间，以用于将该系统粘附在皮肤上。 0028 可配置本申请方法中使用的镇痛系统的加热部件用于将应用镇痛系统的皮肤表 面的温度提高到治疗上有效的温度(为了向位点提供热量的目的和/或为了提供增强的药 物递送的目的)，例如，约36至约42。可进一步配置加热部件以将皮肤表面的温度保持 在上述范围内至少30分钟时间。在一种实施方式中，可配置加热部件以将皮肤表面保持在 上述温度范围内至少60分钟。在还有其他实施方式中，可配置加热部件以将皮肤表。
40、面保持 在上述温度范围内至少2小时、4小时、6小时、8小时、或12小时时间。 0029 应注意，即使不考虑加热持续时间，本公开方法中使用的镇痛系统也可被配置以 缓解下列疼痛：神经卡压疼痛；神经瘤疼痛；神经痛关联的头痛，如：枕骨神经痛或三叉神 经痛；结缔组织疼痛，如：髂胫带疼痛、血管疼痛、腱病疼痛(腱坏死和/或腱炎)、胫骨内侧 压力综合症疼痛、粘液囊炎，等等；关节炎疼痛，如：骨关节炎疼痛或风湿性关节炎疼痛；损 伤关联的疼痛，如：组织折断、切断、断裂、扭伤、劳损、撕裂、损伤引起的点疼痛(例如，触发 点或打击点疼痛)，损伤引起的病灶性疼痛、或挫伤；或这些疼痛的组合。这些疼痛在一段 时间内得以缓解，该。
41、段时间长于加热部件加热和/或镇痛系统保持在皮肤表面的时间。在 一种实施方式中，本公开的方法可提供至少4个小时的现有疼痛缓解时间。在另一实施方 式中，疼痛的缓解时间可为至少6个小时。在另一实施方式中，疼痛的缓解时间可为至少12 个小时。 0030 在又一实施方式中，该系统可以在慢性基础上使用(在持续至少两周的时间里至 少75的天数每天至少一次)。在进一步的实施方式中，每天可使用该系统超过一次。本 公开的装置也可用于急性疼痛。 0031 本公开方法中使用的镇痛系统的加热部件可通过多种机制或装置产生热量。在一 种实施方式中，加热部件可通过基于化学的放热反应产生热量。也可使用其他加热机制， 如：过饱和。
42、溶液的相变(如乙酸钠溶液的相变)加热、辐射(例如微波或红外线)加热、电 阻加热、其组合加热、和/或其他加热源。在一种实施方式中，加热部件可以是电加热装置。 这种电加热装置可由多种能源供能，例如：电池和/或交流电。可配置电装置以提供预定加 热曲线，以便接合或打开该电装置后自动吻合加热曲线，例如：使用计时器、程序化供电、有 说 明 书CN 102427792 A CN 102427798 A 5/9页 11 限的电池能，等等。替代地，加热曲线可以仅通过在合适温度提供热量，并指导用户在特定 时间后移走加热装置来吻合。 0032 在一种实施方式中，加热部件可通过放热氧化化学反应产生热量。基于化学的放 。
43、热氧化反应可经由氧化材料的接触产生热量，例如，铁，与周围的空气。全文包括在此以作 参考的美国专利号6756053描述了放热加热部件和装置的实例。 0033 加热部件中放热化学组分的量可取决于期望的加热持续时间和加热部件的大小 而改变。限制加热部件中放热化学组分的量是有益的，因为大量的放热化学组分会引起加 热部件过大或笨重并且不实用。在一个方面，加热装置可包含多至2克的放热化学组分，并 且可配置成加热大于约8cm 2 的皮肤面积。 0034 除了可氧化部件，放热加热组分可进一步包含活性炭、盐(如氯化钠)、和水。在一 个方面，加热部件中也可包含持水物质如蛭石或木粉。 0035 根据该加热装置的构造。
44、形态，当长时间储存时，放热加热部件可产生气体(据认 为是甲烷和氢气)，引起放热加热部件的包装材料肿胀，从而导致储存和运输复杂并出现问 题。已发现当包装材料中包含一定量下列物质时，可减轻或消除产生气体的问题：含硫化合 物，或其盐，如：硫元素、硫酸盐、亚硫酸盐、硫化物、或硫代硫酸盐。 0036 放热化学组分中的水分含量对该加热装置的加热温度曲线具有影响。水分与放热 加热部件中其他组成成分的重量比率可在约12.6至约15.0的范围内。 0037 在一个方面，加热部件的放热化学组分可按下列方式制造：使得只在由空气不可 渗透的材料制成的外盖中的孔洞中具有周围空气的通道。这样，氧气从周围空气中进入放 热化。
45、学组分中的流速是可影响加热部件产生的热的量和速度以及应用了镇痛系统的皮肤 表面的温度的因素。其他影响加热部件的温度和热量产生的因素可以是加热部件的大小、 加热部件中放热化学组分的量、加热部件空气不可渗透的外盖材料中孔洞的数目和构造， 等等。 0038 以实例的方式，图1是可根据本申请的方法所述使用的镇痛系统的一种实施方式 的示意性分布图。该镇痛系统包含加热部件34和局部麻醉制剂30。该加热部件包含具有 众多孔洞36在其中的空气不可渗透的顶部外盖膜20。当暴露在周围空气中时，孔洞允许 周围空气通过空气不可渗透的顶部外盖膜至放热化学组合物22。放热化学组合物层放置 在空气不可渗透的顶部外盖膜和粘合。
46、膜层24之间。粘合膜层延伸超过放热化学组合物层 和局部镇痛制剂层的外周，并可至少部分地将镇痛系统与皮肤表面粘附在一起。热可封膜 层26位于粘合膜层之下，并起阻止物质，特别是湿气在局部麻醉制剂层和放热化学组合物 层之间转移的作用。在热可封膜层之下，涂有硼酸钠的非织物膜层28起帮助局部麻醉制剂 在制造过程中胶凝的作用。整个的镇痛系统粘附在空气和湿气不能渗透的包装托盘32中， 包装托盘32在储存过程中保持局部麻醉制剂。 实施例 0039 下列实施例说明当前熟知的本公开的实施方式。然而，应理解下列仅例证或说明 了本公开原理的应用。本领域技术人员在不背离本公开精神和范围的条件下可设计多种修 改和替代性组。
47、合物、方法及系统。所附的权利要求用于覆盖这些修改和安排。因此，尽管上 文已经特别地描述了本公开内容，但是下列实施例提供与当前被视为本公开最为特定和优 说 明 书CN 102427792 A CN 102427798 A 6/9页 12 选的实施方式有关的进一步细节。 0040 实施例1-治疗疼痛的系统 0041 此处描述的镇痛系统具有两个部件：药物部件(贴片形式的药物制剂组合物)和 加热部件。表1列出药物制剂中的示例性成分。表2列出产热介质的示例性成分。该系统 的药物制剂具有约10cm 2 的皮肤接触面积。 0042 表1 0043 0044 表2 0045 组分 重量百分数() 每个贴片的重。
48、量(克) 铁粉活性炭 50 0.80 活性炭 15.63 0.25 氯化钠 6.25 0.10 木粉 9.38 0.15 水 18.74 0.3 说 明 书CN 102427792 A CN 102427798 A 7/9页 13 0046 图1中示意性示出了药物部件(部分)和加热部件(部分)的物理构形及其组合。 产热介质封闭于图1中所示的闭合空间，并具有仅能通过空气不能渗透的外盖上的6个孔 洞通往外部环境的通道。每个孔洞的直径为约1/16英寸。这种产热介质可提供36至42 的受控热量，并能保持一段时间。 0047 实施例2-治疗疼痛的系统 0048 制备了四个小的实施例1中描述的镇痛系统，除。
49、了将贴片的大小改为分别具有 2cm 2 、3cm 2 、6cm 2 、和8cm 2 的皮肤接触面积。因此，药物制剂(表1)和产热介质(表2)二者 的重量百分数相同，但是由于贴片尺寸更小，每种成分的总量成比例减少。同样改变孔洞数 目或孔洞大小以便成比例调节总孔洞面积(孔洞数目乘以每个孔洞的表面积)从而为贴片 大小获得相似的加热曲线，例如，大小相似或稍微不同的1-6个孔洞。 0049 实施例3-治疗疼痛的系统 0050 制备了四个大的实施例1中描述的镇痛系统，除了将贴片的大小改为分别具有 40cm 2 、60cm 2 、120cm 2 、180cm 2 的皮肤接触面积。因此，药物制剂(表1)和产热介质(表2)二 者的重量百分数相同，但是由于贴片尺寸更大，每种成分的总量成比例增加。也可以成比例 调节改变孔洞数目或孔洞大小，以便为贴片大小获得相似的加热曲线。同样改变孔洞数目 或孔洞大小以便成比例调节总孔洞面积(孔洞数目乘以每个孔洞的表面积)从而为贴片大 小获得相似的加热曲线，例。