制备二氨基吡啶的改进的方法.pdf

制备二氨基吡啶的改进的方法
    【技术领域】

    本发明大体上涉及制备二氨基吡啶的改进的方法。更具体的，本发明提供改进的和成本有效的方法以用于大规模工业制造具有高纯度的2，3‑二氨基吡啶、其衍生物或其盐。

    背景技术

    二氨基吡啶化合物作为中间体用于制备多种药学上重要的化合物，如2，3‑二氨基‑5‑甲基吡啶，其为用于制备作为溃疡药物的咪唑并[1，2‑a]吡啶化合物。而且，2，3‑二氨基吡啶用于制备咪唑[4，5‑b]吡啶影响肌收缩力的药物(inotropic agents)。它们也作为中间体用于合成具有咪唑并[4，5‑b]吡啶鎓甲基取代基的头孢烯类抗生素，也可用作有机金属络合物中的配体。因此，为满足该化合物日益增长的需要，现有技术公开了多种方法以制备2，3‑二氨基吡啶和其衍生物。

    JP5339236公开了制备2，3‑二氨基吡啶的方法，其包括在钯催化剂的存在下在醇或水中用氢气对2‑氨基‑3‑硝基‑5‑卤代吡啶进行脱卤和还原，且进一步与选择的无机酸混合并作为酸盐分离。

    Leese和Rydon在J.Chem.Soc.，1954，4039报道了2，3‑二氨基吡啶的制备，包括用Pd‑SrCO₃催化还原2‑氨基‑3‑硝基‑5‑溴吡啶并用醚萃取。

    一些现有技术公开了通过氢化3‑氨基‑2‑硝基吡啶制备2，3‑二氨基吡啶的方法。JP 2003012647公开了在Pd‑C催化剂的存在下氢化3‑氨基‑2‑硝基吡啶制备2，3‑二氨基吡啶的方法。

    EP159112公开了制备二氨基吡啶的方法，其通过用阮内Ni催化剂氢化肼基硝基吡啶。而该肼基硝基吡啶通过用肼肼化(hydrazination)2‑氯‑3‑硝基吡啶制备。

    EP156495公开了在Pd催化剂和溶剂的存在下同时氢化和氢解合适的(苄基氨基)硝基吡啶。

    德国专利DE 667219公开了制备吡啶衍生物的方法，其中2‑氯‑3‑氨基(或烷基氨基)‑吡啶在有或没有催化剂(例如CuSO₄和(或)酸结合剂)的情况下与NH₃或伯脂肪胺或芳香胺一起加热，以获得相应二氨基吡啶衍生物。

    Schickh等人在Ber.Dtsch.Chem.Ges.，1936，69B，2593‑605；报道了几种3‑氨基吡啶衍生物的制备。该研究论文公开了一种通过在铜盐的存在下用氨或相应烷基胺处理2‑氯‑3‑氨基吡啶而制备2，3‑二氨基或2‑烷基氨基‑3‑氨基吡啶的方法。该产物在索氏提取器(soxhlet apparatus)中用乙醚萃取，且用苯重结晶。当用新制的氯处理3‑氨基吡啶时获得2‑氯‑3‑氨基吡啶，并伴随少量2，6‑二氯吡啶和2，4，5，6‑四氯吡啶。

    以WO 2004069802公开的PCT申请报道了一种三步方法以制备式(IV)的2‑氨基‑3‑取代的吡啶化合物。该方法包括将式(III)的3‑取代的‑2‑卤代吡啶化合物在铜催化剂的存在下与氨进行反应

    

    (R＝具有与催化剂配位的性质的供电子取代基；X＝卤素)，然后通过用硫化物处理从反应混合物去除铜，且从反应液体(不包括铜)制备化合物IV的盐，随后通过用碱处理来分离2‑氨基‑3‑取代的吡啶(IV)。

    JP 2005170848公开了另一种制备2，3‑二氨基吡啶化合物的方法，其通过在酸或铜催化剂的存在下，3‑氨基‑2‑卤代吡啶与苄基胺衍生物的反应以得到3‑氨基‑2‑(苄基氨基)吡啶衍生物，然后用氢在在钯催化剂的存在下氢化3‑氨基‑2‑(苄基氨基)吡啶衍生物。

    现有技术公开的方法包括制备不纯的二氨基吡啶衍生物，其需要多步以萃取和分离所需的衍生物。而且，现有技术没有公开任何纯化技术以获得具有高纯度和高产率的产物。而且，现有技术所述的方法涉及使用有害的和工业不合适的催化剂和溶剂，从而使得它们不适合大规模生产。

    由于上述现有技术中的缺点以及对制备2，3‑二氨基吡啶增加的需求，需要开发一种商业和经济上实用的方法以用于大规模工业制造具有高纯度和高产率的2，3‑二氨基吡啶或其衍生物或其盐。

    因此本发明提供了解决上述现有技术问题的方案，本发明使用改进的方法制备二氨基吡啶、其衍生物或其盐。

    【发明内容】

    本发明主要目的是提供制备2，3‑二氨基吡啶、其衍生物或其盐的方法，其中该方法使得可以以工业规模制造高纯度的2，3‑二氨基吡啶、其衍生物或其盐。

    本发明另一目的是提供制备2，3‑二氨基吡啶、其衍生物或其盐的方法，其中该方法使用最少的反应步骤，是商业上可行的。

    本发明另一目的是提供制备2，3‑二氨基吡啶、其衍生物或其盐的方法，其中该方法包括使用对环境无害的溶剂的单一萃取步骤。

    本发明上述和其它目的进一步根据下述实施方案而获得和被支持。然而，本发明范围不限于下文所述的实施方案。

    根据本发明一个实施方案，提供改进的制备式(I)的2，3‑二氨基吡啶、其衍生物或其盐的工业方法，其中该方法包括在Cu催化剂的存在下和氨压力1‑5kg/cm²下用氨水胺化式(II)的3‑氨基‑2‑卤代吡啶、其衍生物或其盐，且在100‑150℃的温度范围和自发产生的压力18‑25kg/cm²下加热该反应物以形成粗2，3‑二氨基吡啶。

    根据本发明另一个实施方案，提供改进的制备式(I)的2，3‑二氨基吡啶、其衍生物或其盐的大规模工业方法，其中该方法包括使用对环境无害的有机溶剂在单一步骤中从反应物中萃取粗2，3‑二氨基吡啶，以获得高纯度的式(I)的2，3‑二氨基吡啶。

    根据本发明另一个实施方案，提供一种制备式(I)的2，3‑二氨基吡啶、其衍生物或其盐的方法，该方法包括在催化剂的存在下和氨压力1‑5kg/cm²下，用氨水胺化式(II)的3‑氨基‑2‑卤代吡啶、其衍生物或其盐，在100‑150℃的温度范围加热该反应物7‑10小时以形成粗2，3‑二氨基吡啶，且在单一步骤中使用有机溶剂从反应物中萃取2，3‑二氨基吡啶，以获得纯化形式的式(I)的2，3‑二氨基吡啶。

    【具体实施方式】

    该说明书支持权利要求书，且权利要求书特别指出和清楚地要求所保护的内容(其被认为是本发明)，可以预期本发明通过阅读以下详细说明并研究所含的实施例可更容易地理解。

    本发明公开的实施方案涉及一种制备式(I)的2，3‑二氨基吡啶、其衍生物或其盐的方法。本发明的方法由于使用工业合适的溶剂和成本有效的原料而优于现有技术。此外，该方法消除了不希望有的处理步骤，从而使得该方法商业上可行且适于以较少时间大规模工业制造纯的2，3‑二氨基吡啶(I)、其衍生物和其盐。

    根据本发明优选的实施方案，提供改进的用于工业生产具有高纯度和高产率的式(I)的2，3‑二氨基吡啶、其衍生物或其盐的方法，其适用于大规模生产。

    

    其中R为氢或C₁‑C₃直链或支链烷基。

    根据本发明的方法，式(I)表示的2，3‑二氨基吡啶或其盐，通过胺化式(II)的3‑氨基‑2‑卤代吡啶、其衍生物或其盐而制备，

    

    其中R为氢或C₁‑C₃直链或支链烷基，且其中X为卤素，其选自氯或溴。

    所述方法包括在铜(Cu)催化剂存在下和氨压力下，用氨水胺化式(II)的3‑氨基‑2‑卤代吡啶、其衍生物或其盐，其中所使用的氨压力为1‑5kg/cm²，优选2‑4kg/cm²，且其中，方法中所用的氨为可再循环的(recyclable)。

    根据本发明，该方法中使用的催化剂为铜催化剂，其选自硫酸亚铜、氯化亚铜、氯化铜、溴化铜，优选硫酸亚铜。

    该反应物在自发产生的压力18‑25kg/cm²下，在温度范围100‑150℃、更优选在温度范围为115‑140℃加热7‑10小时，以获得粗2，3‑二氨基吡啶。

    根据本发明的方法，从反应物中萃取粗2，3‑二氨基吡啶、其衍生物或其盐在单一步骤中进行，从而制备纯度大于99.5％的2，3‑二氨基吡啶、其衍生物或其盐。所述萃取使用对环境无害的有机溶剂进行，其选自按照ICH指南的Class III溶剂，但不限于乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸二异丙酯和丁醇，优选乙酸乙酯。所用的溶剂通过层分离而分离，且在该方法中重复使用。

    本发明进一步参照以下实施例阐述，但不是为了以任何方式限制本发明的范围。

    实施例‑1

    2，3‑二氨基吡啶的合成

    将2‑氯‑3‑氨基吡啶(23gm)；CuSO₄·5H₂O(9.2gm)和氨溶液(25％；230m1)加入至0.4升高压釜中。将该溶液在25‑30℃搅拌且施加3kg/cm²的氨压力。将所得物质逐渐加热至130℃，且在该温度在压力18‑24kg/cm²下保持8小时。反应完成后，将反应混合物缓慢冷却至环境温度同时将过量氨气排出，洗涤(scrubbed)并再循环。然后在50‑55℃将产物用乙酸乙酯(190ml)从反应物中萃取。在环境温度收集有机层且蒸馏掉60‑70％所加入的乙酸乙酯，然后将该物质冷却至约5‑8℃。过滤所得的滤饼且用乙酸乙酯洗涤。在真空下50至60℃干燥该物质8小时后，得到11gm的2，3‑二氨基吡啶(56％产率)；熔点112至114℃；HPLC纯度为99.5％。将乙酸乙酯放置一边以用于再循环。通过质谱和¹H NMR确认该产物。

    ms：m/e109(M+)；¹H NMR(DMSO‑D6)δ7.26ppm(d，6H，1H)，δ6.66ppm(t，4H，1H)，δ6.36ppm(d，5H，1H)，δ5.32ppm(s，2H，NH₂)，δ4.63ppm(s，2H，NH₂)

    实施例‑2

    合成2，3‑二氨基吡啶

    将2‑氯‑3‑氨基吡啶(23gm)；CuSO₄·5H₂O(9.2gm)和氨溶液(25％；230ml)加入至0.4升高压釜中。将该溶液在25‑30℃搅拌且施加1.5kg/cm²的氨压力。将所得物质逐渐加热至130℃，且在该温度在压力18‑24kg/cm²下保持8小时。反应完成后，将反应混合物缓慢冷却至环境温度，同时将过量氨气排出，洗涤并再循环。然后在50‑55℃将产物用乙酸乙酯(190ml)从反应物中萃取。在环境温度收集有机层且蒸馏掉60‑70％所加入的乙酸乙酯，然后将该物质冷却至约5‑8℃。过滤所得的滤饼且用乙酸乙酯洗涤。在真空下50至60℃干燥该物质8小时后，得到～10gm的2，3‑二氨基吡啶(52％产率)；熔点112至114℃；HPLC纯度为99.5％。将乙酸乙酯放置一边以用于再循环。

    尽管本发明已参考某些优选实施方案详细描述，但应理解本发明不限于该具体的实施方案。根据本发明的公开(其描述目前实践本发明的最佳实施方式)，本领域技术人员可进行许多修改和变化而不偏离本发明的范围和实质。本发明易于在所附权利要求的精神和范围内在其实践中进行相应的改变。