本发明涉及芳香基哌嗪基-乙基（或丁基）-杂环化合物、它们的可作药用的酸加成盐和含有这些化合物的药物组合物，并涉及应用它们的方法。 美国专利第4，558，060号公开了芳香基哌嗪基-乙基杂环化合物和将它们应用于治疗精神病。在这些现行技术的化合物中芳香基是嘧啶基或任选地取代的苯基。但并未公开过在哌嗪基和杂环基团之间是丁基的化合物，至于杂环基团除了苯并噁唑酮类之外亦未公开过。
本发明的化合物具有下述化学式：
或它们的可作药用的酸加成盐，式中的Ar是任选地被氟、氯、三氟甲基、甲氧基、氰基或氮取代的萘基;异喹啉基;6-羟基-8-喹啉基;苯并异噻唑基或其氧化物或二氧化物它们分别可任选地被氟、氯、三氟甲基、甲氧基、氰基或氮取代;苯并噻唑基;苯并噻二唑基;苯并噻三唑基;苯并噁唑基;苯并噁唑酮基;吲哚基;被一个或两个氟原子取代的2，3-二氢化茚基;任选地被1-三氟甲基苯基取代的3-吲哚基;或2，3-二氮杂萘基;式中的n是1或2;而X和Y一起与苯连接而形成喹啉基;2-羟基喹啉基;苯并噻唑基;2-氨基苯并噻唑基;苯并异噻唑基;吲唑基;3-羟基吲唑基;吲哚基;螺（环戊烷-1，3′-二氢吲哚基）;2-羟基吲哚基;在这些环上可任选地被一个至三个C1-C3烷基或一个氯、氟或苯基取代，上述苯环可任选地被一个氯或氟;苯并噁唑基;2-氨基苯并噁唑基;苯并噁唑酮基;2-氨基苯并噁唑啉基;苯并噻唑酮基;苯并咪唑酮基;或苯并三唑基。
在萘基和羟基吲哚基上任选的取代作用可分别在萘基和羟基吲哚基的环上进行。这类取代作用的实例是6-氟萘基，4-甲氧萘基，1-乙基羟基吲哚基和6-氟羟基吲哚基。在2，3-二氢化茚基上任选地取代作用是在2，3-二氢化茚基的饱和的环上进行的。（C1-C3）烷基在羟吲哚基上的具体的取代作用是由一至三个甲基或一个乙基取代的作用。在苯环上的任选的取代作用是例如在3-位上的取代。
优选的化合物是式中的n等于1，而X和Y一起与苯连接而形成苯并噁唑酮基，和式中的Ar是萘基或苯并异噻唑基地那些化合物。
具体的优选化合物如下：
6-（2-（4（1-萘基）哌嗪基）乙基）-苯并噁唑酮
6-（2-（4-（8-喹啉基）哌嗪基）乙基）-苯并噁唑酮
6-（2-（4-（4-喹唑啉基）哌嗪基）乙基）-苯并噁唑酮
6-（2-（4-（4-（2，3-二氮杂萘））哌嗪基）乙基）-苯并噁唑酮
6-（2-（4-（苯并异噻唑基）哌嗪基）乙基）-苯并噁唑酮
6-（2-（4-（1-萘基）哌嗪基）乙基）-羟基吲哚
6-（2-（4-（1-萘基）哌嗪基）乙基）-苯并咪唑酮
本发明也涉及含有式Ⅰ的化合物和可在药物中应用的载体或稀释剂的药物组合物。优选的组合物是其中所含的式Ⅰ的化合物是上述的优选的化合物或特别优选的化合物的那些组合物。
本发明还包括向需要治疗的患者施用有效量的式Ⅰ化合物以治疗精神病的方法。较好的治疗方法是施用上述的优选的式Ⅰ化合物或特别优选的化合物。
应用下述式Ⅱ的哌嗪类化合物与式Ⅲ的化合物反应可以制备式Ⅰ的化合物
式中Hal是氟、氯、溴或碘。这一偶合反应通常是在一种极性溶剂如一种低级醇（例如乙醇）、二甲基甲酰胺或甲基异丁基酮中，并在一种弱碱如一种叔胺（例如三乙胺或二异丙基乙基胺）存在下进行。而该反应进行时如还有催化量的碘化钠和盐酸的中和试剂如碳酸钠存在则更好，而且该反应最好是在所用的溶剂的回流温度下进行。至于式Ⅱ的哌嗪衍生物则可用现行技术已知的方法制备。例如可以用化学式ArHal的卤化芳烃（其中Ar的定义如前面Hal是氟、氯、溴或碘）与在烃溶剂如甲苯中的哌嗪于约室温至回流温度下进行反应约半小时至24小时来制备。另一方面，式Ⅱ的化合物则可将化学式ArNH2的一种氨基取代的芳香基化合物（式中Ar的定义如前）与一种仲胺一起加热而使之环化以形成连接到芳香基Ar上的哌嗪环来制备。
可应用已知的方法来制备式Ⅲ的化合物。例如，可以由卤-乙酸或卤-丁酸（其中卤素取代基是氟、氯、溴或碘）与式Ⅳ的化合物进行如下的反应来制备。
式中X和Y的定义如前而m是1或3。然后在氮气氛中用三乙基硅烷和三氟乙酸来还原化合物（Ⅴ），以形成化合物（Ⅲ）。
当Ar是苯并异噻唑基的氧化物或二氧化物时，则可在低温及酸性条件下氧化相应的苯并异噻唑基。所用的酸则以使用硫酸与硝酸的混合酸较为有利。
式Ⅰ的化合物的可作药用的酸加成盐是以常规的方法，用约1化学当量的可用于药品的酸处理式（Ⅰ）的游离碱的悬浮液或溶液来的制备的。在分离这个盐时可应用常规的浓缩和再结晶技术。适用的酸的例子是乙酸、乳酸、琥珀酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、葡糖酸、抗坏血酸、苯甲酸、肉桂酸、富马酸、硫酸、磷酸、盐酸、氢溴酸、氢碘酸、氨基磺酸、磺酸如甲磺酸、苯磺酸和有关的酸类。
本发明的化合物的精神抑制药活性可用以标准步骤为基础的方法来证明。在其中的一种方法中，用适当剂量的试验化合物以皮下注射来预处理成年雄性Sprague-Dawley鼠。半小时后用溶于0.1%抗坏血酸盐溶液的1mg/kg盐酸化去水吗啡对所有的鼠只进行腹膜内注射。在注射去水吗啡后按5、15、25、35和45分钟的顺序，对各鼠只的行为进行评估：0＝警觉的但并不走动，1＝环笼走动，2＝间断地用力吸气，3＝连续地用力吸气并有间断地口部动作，4＝连续地舔吃和咀嚼的动作。
本发明的化合物的精神抑制药活性使它们可用于治疗人类的精神病。例如可将这些化合物用来治疗精神分裂型的精神病患者，特别是可将这些化合物用来消除或改善精神病人的例如焦虑、激动不安、过分的侵犯行为、紧张和社会性的或易激动的停止服药等症状。
根据标准药物的实际应用，在对病人施用式Ⅰ的抑制精神的化合物或其可作药用的盐时可单独使用，或较好是与可在药物中使用的载体或稀释剂结合，以药物组合物的形式使用。这是一种可以口服或者以非胃肠道的形式投药的化合物。以非胃肠道的形式施用特别包括在静脉和肌肉内施用。再者，在含有式Ⅰ的化合物或其可作药用的盐的药物组合物中，活性成份与载体的重量比通常在1∶6至2∶1的范围内，而较好是在1∶4至1∶1。但是在任何特定的情况下，所选择的比例有赖于活性成份的溶解度，所期望的剂量和明确的投药途径而定。
以口服应用本发明的抑制精神的药剂时，可将该化合物以片剂或胶囊剂的形式，或以水溶液或悬浮液的形式投药。对于口服应用的片剂，其载体可包括乳糖和玉米淀粉，并可加入象硬脂酸镁这样的润滑剂。以胶囊形式口服施药时，所用的稀释剂是乳糖和干玉米淀粉。当需要以水悬浮液作口服应用时，可将活性成份与乳化剂和悬浮剂混合。如有需要，还可加入某种甜味剂和/或调味香料剂。在用作肌肉和静脉内施药时，可制备成活性成份的无菌溶液，并应当适当地调节和缓冲溶液的pH值。在应用于静脉时，应当控制溶质的总浓度，使该制剂具有等溶性。
当将本发明的抑制精神药剂用于人体以治疗精神病患者时，用药的日剂量通常由开处方的医师确定。而且此剂量将根据年令、体重和个别病人的反应及病情的严重程度而变化。但是在大多数情况下治疗精神患者的有效量为日剂量在5至500mg的范围内，而较好是在50至100mg，以一次或分次口服或非胃肠道投药。在一些情况下可能需要使用剂量于此限量之外。
下面所提供的实例仅作为进一步说明之用
实例1
6-（2-（4-（1-萘基）哌嗪基）乙基）-苯并噁唑酮
A、在一装备有机械搅拌器和氮气入口的500ml三颈圆底烧瓶中，装入200g多磷酸，13.51g（0.1mol）苯并噁唑酮和13.89g（0.1mol）溴乙酸。在搅拌下于115℃加热使之反应2.5小时然后倾倒入1kg冰中。将此混合物进行机械搅拌1小时以形成紫色固体，然后滤出此固体并用水洗涤。用丙酮使此固体成淤浆半小时，滤除少量的紫色固体并蒸发棕色滤液。用150ml乙醇使所得到的暗棕色胶状物成为淤浆30分钟，将棕色的固体滤出并用乙醇洗涤。所得到的这个固体的熔点为192-194℃。
将此固体（6.6g，0.0257mol）加入安装有磁性搅拌器、滴液漏斗、温度计和氮进气口的100ml三颈圆底烧瓶中，并加入19.15ml（0.257mol）的三氟乙酸。在30分钟内将三乙基硅烷逐滴加到搅拌着的淤浆中。将反应物在室温区搅拌过夜，然后倒入150g冰中。再将该混合物搅拌15分钟，滤出棕色胶状物。将此胶状物溶于100ml乙酸乙酯中并加入125ml环己烷，即可产生一种棕色沉淀，将此沉淀过滤并用环己烷洗涤。蒸发滤液得到黄色固体，再加入50ml异丙醚使之成为淤浆。滤出淡黄色固体经干燥后得到2.7g 6-（2-溴乙基）-苯并噁唑酮（二个步骤的产率为11%），熔点148-151℃。
B、在一装备有磁性搅拌器、冷凝器和氮气入口的100ml圆底烧瓶中装入0.618g（2.10mmol）N-（1-萘基）-哌嗪，0.472g（1.95mmol）6-（2-溴乙基）-苯并噁唑酮，0.411ml（2.92mmol）三乙胺50ml乙醇和催化量的碘化钠。将反应物回流3天，冷却，并蒸发成棕色胶状物。将此胶状物在50ml水和75ml二氯甲烷中分配，用1N NaOH水溶液调节pH值，再加入少量乙醇以促进相分离。用硫酸钠干燥二氯甲烷层并蒸发之，然后用硅胶色谱柱分离，将含有产物的液份合并并蒸发，用乙酸乙酯吸收残留物，然后用氯化氢气处理，将所得到的产物盐酸盐滤出而得到白色固体标题化合物，213mg（产率23%），熔点282-285℃。
实例2
6-（2-（4-（1-萘基）哌嗪基）乙基）-苯并咪唑酮
A、在一个500ml装备有机械搅拌器和氮气入口的三颈园底烧瓶中加入100g多磷酸，6.7g（0.05mol）苯并噁唑酮和6.95g（0.05mol）溴乙酸。在搅拌下于115℃加热反应物1.5小时并倒入1kg冰中。将该混合物机械进行搅拌1小时以形成一种灰色固体，然后滤出此固体并用水洗涤。用丙酮使此固体成为淤浆30分钟，滤除少量的紫色固体，并将棕色的滤液蒸发。将得到的暗棕色胶状物物溶于乙酸乙酯/水中，并用水和盐水洗涤有机液层，干燥，经蒸发而得到固体6.5g（51%），NMR（d，DMSO-d6）：5.05（s，2H），7.4（m，1H），7.7-8.05（m，2H）。
将此固体（6.0g，0.0235mole）放入一个100ml装备有磁搅拌器、滴液漏斗、温度计和氮气入口的三颈园底烧瓶内并加入18.2ml（0.235mol）三氟乙酸。将三乙基硅烷（8.64ml，0.0541mol）于30分钟内逐滴加到搅拌着的淤浆内。在室温下搅拌反应物过夜，然后倾倒入150g冰中。将此混合物搅拌14分钟，滤出粉红色固体6-（2-溴乙基）-苯并咪唑酮而得到5g产物（两个步骤的产率42%），熔点226-230℃。
B.在一装备有磁搅拌器、冷凝器和氮气入口的100ml园底烧瓶中加入2.64g（12.4mmol）N-（1-萘基）-哌嗪、3.0g（12.4mmol）6-（2-溴乙基）-苯并咪唑酮、13.1g（12.4mmol）碳酸钠、50ml甲基异丁基酮和催化量的碘化钠。将反应物回流三天，冷却，并蒸发成棕色胶状物。将此胶状物在50ml水和75ml乙酸乙酯中分配，并用盐水洗涤乙酸乙酯层，用硫酸钠干燥，并蒸发，然后在硅胶色谱柱上进行分离，合并含有产物的液份并蒸发之，将残留物溶于四氢呋喃中，用氯化氢气处理此溶液，得到产物的盐酸盐，经过滤得到白色固体716mg（产率14%），熔点260-262℃。
实例3
6-（2-（4-（8-喹啉基）哌嗪基）乙基）-苯并噁唑酮
在装备有冷凝器和氮气入口的35ml园底烧瓶中加入0.36g（1.5mmol）6-溴乙基苯并噁唑酮，0.32g（1.5mmol）8-哌嗪基喹啉，0.2g（1.9mmol）碳酸钠，50mg碘化钠和5ml乙醇。将反应物回流20小时，冷却，用水稀释，并用1N NaOH将pH调节至4，再用乙酸乙酯萃取产物。用盐水洗涤乙酸乙酯层，干燥，经蒸发而得到0.3g黄色的油。将此油溶于乙酸乙酯中，用氯化氢气通入乙酸乙酯中使之饱和，然后将此混合物浓缩至干。将残留物在异丙醇中结晶而得到0.18（32%）黄色的盐，熔点200℃。
NMR（d，CDCl3）：2.74（m，2H），2.89（m，6H），3.44（m，4H），6.76-7.42（m，7H），8.07（m，1H），8.83（m，1H）。
实例4
6-（2-（4-（4-喹唑啉基）哌嗪基）乙基）-苯并噁唑酮
在装有冷凝器和氮气入口的35ml园底烧瓶中加入1.22g（5.05mmol）6-溴乙基苯并噁唑酮。1.08g（5.05mmol）4-哌嗪基喹唑啉，0.85g（8.0mmol）碳酸钠，2mg碘化钠和35ml乙醇。将反应物回流3天，冷却，用水稀释，并用1NHCl调节pH至4。分离水层，并用1N NaOH将pH值调节至7，再用乙醇乙酯萃取产物。用盐水洗涤乙酸乙酯层，干燥，经蒸发后得到1.3g黄色的油。使此油从氯仿（1.1g）中结晶，并溶于乙酸乙酯中，通入氯化氢气使乙酸乙酯饱和，并将此混合物浓缩至干。残余物为0.9g（58%）黄色的盐，熔点200℃。
NMR（d，CDCl3）：2.72（m，6H），2.86（m，2H），3.83（m，4H），6.9-7.9（m，7H），8.72（s，1H）。
实例5
6-（2-（4-（4-（2，3-二氮杂萘基））哌嗪基）乙基）-苯并噁唑酮
在装备有冷凝器和氮气入口的35ml园底烧瓶中加入1.13g（4.7mmol）6-溴乙基苯并噁唑酮，1.0g（4.7mmol）4-哌嗪基-2，3-二氮杂萘，0.64g（6.0mmol）碳酸钠和30ml乙醇。将反应物回流20小时，冷却，用水稀释，并用1NHCl调节pH值至4。将水层分离，用1N NaOH将pH值调节至7，再用乙酸乙酯萃取产物。用盐水洗涤乙酸乙酯层，干燥，经蒸发而得到0.5g红色的油。用硅胶色谱分离此油并用氯仿/甲醇洗脱而得到0.2g粉红色的油。将此油溶于乙酸乙酯中，通入氯化氢气使乙酸乙酯饱和，浓缩此混合物而得到0.37g（11%）黄色的盐，熔点200℃。
NMR（d，CDCl3）：2.78（m，2H），2.88（m，6H），3.65（m，4H），7.0-8.12（m，7H），9.8（s，1H）。
实例6
6-（2-（4-（4-甲氧基-1-萘基）哌嗪基）乙基）-苯并噁唑酮
在装备有冷凝器和氮气入口的35ml园底烧瓶中加入0.24（1.0mmol）6-溴乙基苯并恶唑酮，0.24g（1.0mmol）4-甲氧基-1-哌嗪基萘，0.13g（1.2mmol）碳酸钠和25ml乙醇。将反应物回流36小时，冷却，用水稀释，并用乙醇乙酯萃取产物。再用盐水洗涤乙酸乙酯层，干燥，经蒸发而得到0.49g黄色的油。将此油硅胶色谱分离并用氯仿洗脱而得到0.36g黄色结晶。将此固体溶于乙酸乙酯中，将氯化氢气通入乙酸乙酯中至饱和，并将此混合物浓缩至干，得到0.26g（55%）白色盐结晶，熔点200℃。
NMR（d，CDCl3）：2.8-3.2（m，12H），4.01（s，3H），6.7-7.6（m，7H），8.26（m，2H）。
实例7
6-（2-（4-（5-（1，2，3，4-四氢化萘基））哌嗪基）乙基）-苯并噁唑酮
在装备有冷凝器和氮气入口的35ml园底烧瓶中加入1.0g（3.9mmol）6-溴乙基苯并噁唑酮，0.85g（3.9mmol）5-哌嗪基-1，2，3，4-四氢化萘，0.4g（3.9mmol）碳酸钠，2mg碘化钠和30ml异丙醇。将反应物回流18小时，冷却蒸发至干，将此残留物溶于乙酸乙酯/水中，用1NHCl将pH值调节至2.0，用过滤收集已形成的沉淀。再将沉淀悬浮于乙酸乙酯/水中，用1N NaOH将pH值调节至8.5，分离乙酸乙酯层。用盐水洗涤乙酸乙酯层，干燥，经蒸发而得到0.7g固体。将此固体溶于乙酸乙酯中，将氯化氢气通入乙酸乙酯中至饱和，将此混合物浓缩至干而得到0.7（40%）黄色的盐，熔点＞200℃。
NMR（d，CDCl3）：1.9（m，4H），2.95（m，16H），6.8-7.2（m，6H）。
实例8
6-（2-（4-（6-羟基-8-喹啉基）哌嗪基）乙基）-苯并噁唑酮
在装备有冷凝器和氮气入口的35ml园底烧瓶中加入0.84（3.5mmol）6-溴乙基苯并噁唑酮，0.80g（3.5mmol）6-羟基-8-哌嗪基喹啉，0.37g（3.5mmol）碳酸钠，2mg碘化钠和30ml异丙醇。将反应物回流18小时，冷却，蒸发，将所得的残余物溶于乙酸乙酯/水中。用1NHCl调节pH值至2.0，并使两相分离。将水相调节至PH8.5并用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤乙酸乙酯层，干燥，经蒸发而得到0.33g黄色固体。将此固体溶于乙酸乙酯中，将氯化氢气通入乙酸乙酯中至饱和，并将此混合物浓缩至干。从异丙醇中使所得的残留物结晶而得到0.32g（20%）黄色的盐，熔点＞200℃。
NMR（d，CDCl3）：2.8（m，2H），3.4（m，4H），6.7-7.3（m，7H），7.7-7.9（m，1H）。
实例9
6-（2-（4-（1-（6-氟）萘基）哌嗪基）乙基）-苯并噁唑酮
A.在一装备有冷凝器和氮气入口的1升园底烧瓶中加入345ml（3.68mol）氟苯和48g（0.428mol）呋喃甲酸。在搅拌着的悬浮液中分次加入120g（0.899mol）氯化铝。将反应物在95℃搅拌16小时，然后加入冰/水/1NHCl使之骤冷。搅拌1小时后，将水层轻轻倾出，再加入苯和饱和碳酸氢钠水溶液，搅拌1小时后，使液层分离，并用苯洗涤水层、酸化、再用乙酸乙酯萃取。用水和盐水洗涤乙酸乙酯层，用硫酸钠干燥，并蒸发成固体。在异丙醚中研磨该固体而得到5.0g（6.1%）白色固体的6-氟-1-萘酸，NMR（d，DMSO-d6）：7.0-8.0（m，5H），8.6（m，1H）。
B.在装备有冷凝器、加料漏斗和氮气入口的125ml园底烧瓶中加入5.0g（26.3mmol）6-氟-1-萘酸和50ml丙酮。向此搅拌着的悬浮液逐滴加入6.25ml（28.9mmol）二苯基磷酸基叠氮和4ml（28.9mmol）三乙胺。将此反应物回流1小时，然后倾入水/乙酸乙酯中，并过滤。用水和盐水洗涤滤液，明用硫酸钠干燥并蒸发。将所得的残留物用HCl/进一步处理以形成盐酸盐，然后用氢氧化钠使之释出以产生游离碱6-氟-1-氨基萘油状物，1.0g（24%）。
C.在装备有冷凝器和氮气入口的125ml园底烧瓶中加入1.0g（6.21mmol）6-氟-1-氨基萘，1.8g（7.76mmol）N-苄基双（2-氯乙基）胺盐酸化物，3.3ml（19.2mmol）二异丙基乙基胺，和50ml异丙醇。将反应物回流24小时，冷却，并蒸发成一种油。将此种油溶于乙酸乙酯中，用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并蒸发成一种油。用硅胶色谱法分离此种油并用二氯甲烷洗脱而生成1.5g（75.5%）一种油1-苄基-4-（6-氟萘基）-哌嗪。
D.在一装备有氮气入口的125ml园底烧瓶中加入1.5g（4.69mmol）1-苄基-4-（6-氟萘基）-哌嗪，1.2ml（31.3mmol）甲酸，3.0g5%披钯碳，和50ml乙醇。在室温下将反应物搅拌16小时，在氮气氛下滤去催化剂，并蒸发溶剂。得到一种油N-（1-（6-氟）萘基）-哌嗪（0.420g，39%）此产物可直接用于下一步骤中。
E.在一装备有磁性搅拌器、冷凝器和氮气入口的100ml园底烧瓶中加入0.420g（1.83mmol）N-（1-萘基）哌嗪，0.440g（1.83mmol）6-（2-溴乙基）-苯并噁唑酮，194mg（1.83mmol）碳酸钠，50ml甲基异丁基酮，和催化量的碘化钠。将反应物回流3天，冷却并蒸发至成为一种棕色的胶。将此胶在50ml水和75ml乙酸乙酯中分配，并用1N NaOH水溶液调节其pH值，分离其液层，用水和盐水洗涤乙酸乙酯层。再用硫酸钠干燥乙酸乙酯层并蒸发之，然后用硅胶色谱法分离。合并含有产物的液份，并蒸发之，将残留物溶于乙醚/二氯甲烷中，用氯化氢气处理，再滤出所得的产物的盐酸盐，得到白色固体214mg（产率22%），熔点295-300℃。
实例10
6-（4-（4-（1-萘基）哌嗪基）丁基）-苯并噁唑酮
A.在一装备有机械搅拌器和氮气进入口的500ml园底烧瓶中加入200g多磷酸，16.7g（0.1mol）4-溴丁酸和13.51g（0.1mol）苯并噁唑酮。将反应物在115℃加热1小时，在60℃加热1.5小时。然后倾倒入冰上，再搅拌45分钟，将滤出的固体用水洗涤。使所得的固体悬浮于丙酮中，搅拌20分钟，过滤，用石油醚洗涤，经干燥而得到12.3g（43%）白色固体6-（4-溴丁酰基）-苯并噁唑酮。
NMR（d，DMSO-d6）：1.77（五重的，2H），3.00（t，2H），3.45（t，2H），7.0-7.8（m，3H）。
B.在一装备有滴液漏斗、温度计、氮气入口的100ml三颈园底烧瓶中加入10g（0.035mol）6-（4-溴丁酰基）-苯并噁唑酮和26.08ml（0.35mol）三氟乙酸。向搅拌着的悬浮液滴加12.93ml（0.080mol）三乙基硅烷，将反应物于室温下搅拌16小时。然后倒入水中，经过滤而得到生成的白色固体并用水洗涤，然后将此固体悬浮于异丙醚中，搅拌，经过滤而得到白色固体6-（4-三氟乙酰氧基丁基）-苯并噁唑酮10.4g（98.7%），熔点100-103℃。
C.在一装备有氮气入口的250ml园底烧瓶中加入5.0g（0.0164mol）6-（三氟乙酰氧基丁基）-苯并噁唑酮，100ml甲醇和1g碳酸钠。将反应物在室温搅拌1小时，蒸发，然后将残留物溶于二氯甲烷/甲醇中，用盐酸水溶液洗涤，再用硫酸钠干燥，经蒸发而得到白色固体6-（4-（羟基丁基）-苯并噁唑酮2.57g（75.7%），熔点130-133℃。
D.在一个装备有冷凝器和氮气入口的100ml园底烧瓶中加入2.2g（0.0106mol）6-（4-羟基丁基）-苯并噁唑酮，2.12g（0.00808mol）三苯基膦，和200ml四氯化碳。将反应物回流三天，蒸发，并用硅胶色谱法以二氯甲烷/乙酸乙酯做洗脱剂分离而制得1.8g（75.3%）白色固体6-（4-氯丁基）-苯并噁唑酮，熔点125-127℃。
E.在一装备有冷凝器和氮气入口的125ml园底烧瓶中加入0.658g（3.10mmol）6-（4-氯丁基）-苯并噁唑酮，0.7g（3.10mmol）N-（1-萘基）哌嗪，0.328g碳酸钠，2mg碘化钠和50ml异丙醇。将反应物回流3天，蒸发，所得残留物溶于二氯甲烷中，用水洗涤，再用硫酸钠干燥，然后蒸发。将所得的残留物用硅胶色谱法以乙酸乙酯为洗脱进行分离，再将所得的产物溶于丙酮中，并用醚盐酸沉淀，滤得白色固体，用丙酮洗涤，并经干燥而得到0.676g（46.0%）白色固体，熔点231-233℃。
实例11
6-（2-（4-（3-（N-（3-三氟甲基）苯基）吲唑基）-哌嗪基）-乙基）苯并噁唑酮
在一装备有冷凝器的125ml园底烧瓶中，加入1.0g（2.89mmol）N-（3-三氟甲基苯基）吲唑基）哌嗪，0.70g（2.89mol）6-（2-溴乙基）苯并噁唑酮，0.31g（2.89mmol）碳酸钠，和50ml甲基异丁基酮，将此混合物回流18小时，然后将反应物冷却并在乙酸乙酯和水中分配，将乙酸乙酯层分离并用水和饱和的氯化钠水溶液洗涤，再用硫酸钠干燥，并蒸发成一种油，用硅胶色谱法以乙酸乙酯/二氯甲烷为洗脱剂分离此油，收集产物的液份并溶于乙醚中，用氯化氢气使之沉淀，收集生成的固体，得到标题化合物的盐酸盐0.75g（47%），熔点280-282℃。
实例12
5-（2-（4-（1-萘基）哌嗪基）乙基）羟基吲哚
A.在一装备有冷凝器和氮气入口的250ml园底烧瓶中加入30.7g（230mmol）氯化铝，150ml二硫化碳和3.8ml（48mmol）氯化乙酰氯。于15分钟内将5.0g（37mmol）羟基吲哚分批加到此搅拌着的混合物中，再将反应物搅拌10分钟，然后回流两小时。将反应物冷却，加到冰中，充分搅拌，经过滤得到米色的沉淀，用水洗涤，经干燥后得到7.67g（97%）5-氯乙酰基羟基吲哚，NMR（d，DMSO-d6）：3.40（s，2H），5.05（s，2H），6.8-7.9（m，3H）。
B.在一装备有冷凝器和氮气入口的100ml园底烧瓶中加入5.0g（23.9mmol）5-氯乙酰基羟基吲哚和18.5ml三氟乙酸。在冷却以防止升温的同时向此搅拌着的溶液加入8.77ml（54.9mmol）三乙基硅烷，并且将反应物在室温下搅拌16小时，然后将反应物倒入冰水中，搅拌，滤得生成的米色固体，用水和己烷洗涤，经干燥后得到5-（2-氯乙基）羟基吲哚3.0g（64%），熔点168-170℃。
C.在一装备有冷凝器和氮气入口的50ml园底烧瓶中加入370mg（1.69mmol）5-（2-氯乙基）羟基吲哚，400mg（1.69mmol）N-（1-萘基）哌嗪盐酸化物。200mg（1.69mmol）碳酸钠，2mg碘化钠和50ml甲基异丁基酮。将反应物回流24小时后冷却，然后蒸发。将残留物溶于乙酸乙酯中，然后用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并蒸发。将残留物用硅胶色谱法以乙酸乙酯为洗脱剂进行分离，收集含产物的液分并蒸发而得到一种泡沫状物。将此泡沫状物溶于乙醚中，用氯化氢气体处理，收集生成的沉淀，用乙醚洗涤，经干燥后而生成一种白色固体603mg（84%）熔点303-305℃。
实例13
6-（2-（4-（4-（2，1，3-苯并噻二唑基）哌嗪基）乙基）-苯并噁唑酮
A.在一装备有冷凝器和氮气入口的125ml园底烧瓶中加入2.0g（13.2mmol）4-氨基-2，1，3-苯并噻二唑，2.54g（13.2mmol）甲基二氯乙基胺盐酸化物，4.19g（39.6mmol）碳酸钠，2mg碘化钠和50ml乙醇。将反应物回流2天，冷却后蒸发。将残留物溶于二氯甲烷中，用水洗涤，用硫酸钠干燥后蒸发干。用硅胶色谱法以乙酸乙酯/甲醇为洗脱剂分离残留物，收集含产物的液分并蒸发成一种油4-（2，1，3-苯并噻二唑基）-N-甲基哌嗪628mg（20%）。
NMR（d，CDCl3）：2.5（s，3H），2.8（m，4H），3.6（m，4H），6.8（m，1H），7.5（m，2H）。
B.在一装备有冷凝器和氮气入口的25ml园底烧瓶中加入620mg（2.64mmol）4-（2，1，3-苯并噻二唑基）-N-甲基哌嗪，0.224ml（2.64mmol）氯甲酸乙烯酯和15ml二氯乙烷。将反应物回流16小时，冷却后蒸发。用硅胶色谱法以二氯甲烷/乙酸乙酯即洗脱剂分离所得的残留物，收集产物的液份而得到黄色的固体4-（2，1，3-苯并噻二唑基）-N-乙烯氧基羰基哌嗪530mg（69%）。
NMR（d，CDCl）：3.6（m，4H），3.8（m，4H），4.4-5.0（m，2H），6.6-7.6（m，4H）。
C.在一装备有冷凝器和氮气入口的50ml园底烧瓶中加入530mg（1.83mmol）4-（2，1，3-苯并噻二唑基）-N-乙烯氧基羰基哌嗪和25ml乙醇，将氯化氢气通入悬浮液至饱和。将反应物回流2.75小时，冷却后蒸发。在丙酮中研磨残留物而得到一种黄色的固体N-（2，1，3-苯并噻二唑基）-哌嗪365mg（62%），熔点240-244℃。
D.在一装备有冷凝器和氮气入口的125ml园底烧瓶中加入365mg（1.13mmol）N-（2，1，3-苯并噻二唑基）-哌嗪，275mg（1.3mmol）6-（2-溴乙基）苯并噁唑酮，359mg（3.39mmol）碳酸钠，2mg碘化钠和40ml乙醇。将反应物加热回流2天，冷却后蒸发，将所得的残留物溶于二氯甲烷中，用水洗涤后用硫酸钠干燥，然后蒸发。用硅胶色谱法以乙酸乙酯/甲醇为洗脱液分离所得到的残留物，收集含产物的液分，将之溶于二氯甲烷/甲醇中用盐酸化的醚溶液使其沉淀，滤取固体，用乙醚洗涤，经干燥而得到228mg（45%），熔点166-170℃。
实例14
6-（2-（4-（1-萘基）-哌嗪基）乙基）苯并噻唑酮
在一装备有冷凝器和氮气入口的100ml园底烧瓶中加入1.0g（3.88mmol）6-（2-溴乙基）苯并噻唑酮，822mg（3.88mmol）N-（1-萘基）哌嗪，410mg（3.88mmol）碳酸钠和50ml甲基异丁基酮。将反应物回流24小时，冷却后蒸发。用乙酸乙酯溶解所得的残留物。用水和盐水洗涤，再用磷酸钠干燥然后蒸发。用热乙酸乙酯处理所得到的固体，得到一种白色的固体540mg（36%），熔点198-220℃。
实例15
6-（2-（4-（3-苯并异噻唑基）哌嗪基）乙基）苯并噁唑酮
在一装备有冷凝器的125ml园底烧瓶中加入4.82g（0.022mol）N-（3-苯并异噻唑基）哌嗪（根据美国专利第4，411，901号提供的方法制备），5.32g（0.022mol）6-（2-溴）乙基苯并噁唑酮，2.33g（0.022mol）碳酸钠和50ml甲基异丁基酮。将此混合物回流18小时。然后使此反应物冷却并在乙酸乙酯和水之间分配。分离乙酸乙酯层然后用水和饱和的氯化钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥并蒸发成一种油。用硅胶色谱法以乙酸乙酯为洗脱剂分离此油，收集含产物的液分并在二氯甲烷/异丙醚中研磨而得到一种白色的固体熔点185-187℃。
NMR（d，CDCl3）：1.7（bs，1H），2.8（m，8H），3.6（m，4H），6.9-8.0（m，7H）。
实例16
5-（2-（4-（1，2-苯并异噻唑-3-基）哌嗪基）乙基）-羟基吲哚
在一装备有氮气入口和冷凝器的125ml园底烧瓶中加入0.62g（3.20mmol）5-（2-氯乙基）-羟基吲哚，0.70g（3.20mmol）N-（1，2-苯并异噻唑-3-基）哌嗪，0.68g（6.40mmol）碳酸钠，2mg碘化钠和30ml甲基异丁基酮。将反应物回流40小时，冷却，过滤并蒸发。用硅胶色谱分离残留物用乙酸乙酯（1升）洗脱副产物而产物则用4%甲醇的乙酸乙酯溶液（1.5升）洗脱。将产物的液份（Rf＝0.2在5%甲醇的乙酸乙酯溶液中）蒸发，用二氯甲烷溶解，加入用HCl饱和的乙醚来进行沉淀;将滤得的固体用乙醚洗涤，干燥并用丙酮洗涤。洗涤时是用丙酮与所得的固体混合使成淤浆来完成的然后过滤。所得的标题化合物是一种高熔点的非常吸湿性的固体产物，重0.78g（59%），熔点288-288.5℃。
应用制备5-（2-（4-（1，2-苯并异噻唑-3-基）哌嗪基）乙基）-羟基吲哚的相似方法，制备下列化合物：
5-（2-（4-（1，2-苯并异噻唑-3-基）哌嗪）乙基）-1-乙基羟基吲哚盐酸化物，25%，熔点278-279℃;
5-（2-（4-（1，2-苯并异噻唑-3-基）哌嗪基）乙基）-1-甲基羟基吲哚盐酸化半水合物，42%，熔点283-285℃;MS（%）：392（1），232（100），177（31）;
C22H24N4OS·HCl· 1/2 H2O的分析：
理论值：C 60.33，H 5.98，N 12.79
实测值：C 60.37，H 5.84，N 12.77
5-（2-（4-1，2-苯并异噻唑-3-基）哌嗪基）乙基）-1-（3-氯苯基）羟基吲哚盐酸化水合物，8%，熔点221-223℃;MS（%）：488（1），256（4），232（100），177（15）：
C27H25ClN4OS·HCl·H2O的分析：
理论值：C 59.67，H 5.19，N 10.31
实测值：C 59.95，H 5.01，N 10.14
5-（2-（4-（1，2-苯并异噻唑-3-基）哌嗪基）乙基）3，3-二甲基羟基吲哚盐酸化半水合物，40%，熔点289-291℃;MS（%）：406（1），232（100），177（42），
C23H26N4OS·HCl· 1/2 H2O的分析：
理论值：C 61.11，H 6.24，N 12.39
实测值：C 61.44，H 6.22，N 12.01
5-（2-（4-（1，2-苯并异噻唑-3-基）哌嗪基）乙基）-1，3-二甲基羟基吲哚，76%，mp256℃;
5′-（2-（4-（1，2-苯并异噻唑-3-基）哌嗪基）乙基）螺[环戊烷-1，3′二氢吲哚]-2′-酮，盐酸化半水合物，50%，熔点291-293℃（分解）;MS（%）;432（1），232（10.0），200（11），177（36）;
C25H28N4OS·HCl· 1/2 H2O的分析：
理论值：C 62.81，H 6.33，N 11.72
实测值：C 63.01，H 6.32，N 11.34
5-（2-（4-（1，2-苯并异噻唑-3-基）哌嗪基）乙基）-1，3，3-三甲基羟基吲哚盐酸化半水合物，63%，熔点225-257℃;MS（%）：420（1），232（100）），177（37）;
C24H28N4OS·HCl· 1/2 H2O的分析：
理论值：C 61.85，H 6.49，N 12.02
实测值：C 61.97，H 6.34，N 11.93
5-（2-（4-（1，2-苯并异噻唑-3-基）哌嗪基）乙基）-6-氟羟基吲哚盐酸化水合物，18%，熔点291-293℃;MS（%）：396（1），232（100），177（53）：
C21H21N4FOS·HCl· 1/2 H2O的分析：
理论值：C 55.93，H 5.36，N 12.42
实测值：C 56.39，H 5.30，N 12.19
5-（2-（4-（1，2-苯并异噻唑-3-基）哌嗪基）乙基）-7-氟羟基吲哚盐酸化物，9%，熔点253℃;
5-（2-（4-（1，2-苯并异噻唑-3-基）哌嗪基）乙基）-6-氯羟基吲哚盐酸化物，20%，熔点＞300℃;MS（%）：488（1），256（4），232（100），177（15）：
C21H21ClN4OS·HCl· 1/2 H2O的分析：
理论值：C 52.50，H 4.71，N 11.39
实测值：C 52.83，H 4.93，N 11.42
5-（2-（4-（1，2-苯并异噻唑-3-基）哌嗪基）乙基）-6-氟-3，3-二甲基羟基吲哚盐酸化物，35%，熔点284-286℃;
C23H25FN4OS·HCl·H2O的分析：
理论值：C 57.67，H 5.89，N 11.70
实测值：C 58.03，H 5.79，N 11.77
5-（4-（4-（1，2-苯并异噻唑-3-基）哌嗪基）丁基）羟基吲哚半水合物，26%，熔点131-135℃;MS（%）：406（2），270（8），243（65），232（23），177（45），163（100）;
C23H26N4OS·HCl· 1/2 H2O的分析：
理论值：C 66.48，H 6.55，N 13.48
实测值：C 66.83，H 6.30，N 13.08
5-（4-（4-（1，2-苯并异噻唑-3-基）哌嗪基）丁基）-7-氟羟基吲哚水合物，7%，熔点126-129℃;MS（%）：424（3）;
C23H25FN4OS·H2O的分析：
理论值：C 57.67，H 5.89，N 11.70
实测值：C 57.96，H 5.62，N 11.47
5-（4-（4-（1，2-苯并异噻唑-3-基）哌嗪基）丁基）-1-乙基羟基吲哚半水合物，25%，熔点126-128℃;MS（%）：434（2），298（10），271（55），232（34），177（53），163（100）;
C25H30N4OS· 1/2 H2O的分析：
理论值：C 67.69，H 7.04，N 12.63
实测值：C 67.94，H 6.73，N 12.21
5-（2-（4-（萘-1-基）哌嗪基）乙基）-1-乙基羟基吲哚盐酸化水合物，21%，熔点＞300℃;MS（%）：399（1），225（96），182（30），70（100）;
C26H29N3O·HCl·H2O的分析：
理论值：C 68.78，H 7.10，N 9.26
实测值：C 69.09，H 6.72，N 9.20
5-（2-（4-（萘-1-基）哌嗪基）乙基）-6-氟羟基吲哚盐酸化物，23%，熔点289-291℃;MS（%）：389（1），232（3），225（100），182（32），70（84）;
C24H24FN3O·HCl· 1/2 CH2Cl2的分析：
理论值：C 62.82，H 5.60，N 8.97
实测值：C 62.42，H 5.82，N 8.77
5-（2-（4-（萘-1-基）哌嗪基）乙基）-7-氟羟基吲哚盐酸化物22%，熔点308℃（分解）;MS（%）：389（1），225（100）;
C24H24FN3O·HCl·CH2Cl2的分析：
理论值：C 58.78，H 5.93，N 8.23
实测值：C 58.82，H 5.80，N 8.27
实例17
6-（4-（2-（3-苯并异噻唑基）哌嗪基）乙基）苯基）苯并噻唑酮
在一装备有冷凝器和氮气入口的100ml园底烧瓶中加入1.03g（4mmol）6-（2-溴乙基）-苯并噻唑酮，0.88g（4mmol）N-苯并异噻唑基哌嗪，0.84g（8mmol）碳酸钠，2mg碘化钠和40ml甲基异丁基酮。反应物回流36小时，冷却，过滤，并将滤液蒸发。用硅胶色谱法以乙酸乙酯为洗脱剂分离的残余物而得到一种油，将此种油溶于二氯甲烷中并且加入用HCl饱和的乙醚使之沉淀。将过滤所得的固体用乙醚洗涤，短暂地干燥后用少量丙酮洗涤并于干燥后生成一种白色固体1.44g（76.7%），熔点288-290℃。
实例A
依照实例12A中制备5-（氯乙酰基）羟基吲哚的一般步骤，由适当的羟基吲哚制备下列中间物：
5-（氯乙酰基）-1-乙基-羟基吲哚81%，熔点157-159℃，NMR（CDCl3）;1.30（t，3H），3.60（s，2H），3.85（q，2H），4.70（s，2H），6.85-8.15（m，2H）;
5-（氯乙酰基）-1-甲基羟基吲哚（C11H10ClNO2，92%，熔点201-202℃;
1-（3-氯苯基）-5-（氯乙酰基）羟基吲哚，98%，熔点：143-145℃，NMR（MDSO-d6）：3.85（br s，2H），5.10（s，2H），6.8（d，1H），7.4-7.6（m，4H），7.9（s+d，2H）;MS（%）：319（17），270（100），179（46），178（38）;
1，3-二甲基-5-（氯乙酰基）羟基吲哚，97%，熔点：206-207℃
5′-（氯乙酰基）-螺环戊烷[1，3′]-吲哚-2′-酮，99%，熔点：203-204℃（分解）;NMR（DMSO-d6）：2.0（br s，8H），4.94（s，2H），6.9（d，1H），7.8（d+s，2H），10.6（br，s，1H）;
5-（氯乙酰基）-1，3，3-三甲基羟基吲哚，82%，熔点：182-185℃
NMR（CDCl3）：1.45（s，6H），3.25（s，3H），4.65（s，2H），6.9（d，1H），7.9（s，1H），8.0（d，1H）;
6-氟-5-（氯乙酰基）羟基吲哚，96%，熔点：178-180℃;NMR（DMSO-d6）：3.5（s，2H），4.8（d，2H），6.7-72（m，2H），7.8（d，1H）;
7-氟-5-（氯乙酰基）羟基吲哚，91%，熔点：194-196℃，
NMR（DMSO-d6）：3.68（s，2H），5.13（S，2H），7.65-7.9（dd，2H）;
6-氯-5-（氯乙酰基）羟基吲哚，99%，熔点：206-207℃;
5-（氯乙酰基）-3，3-二甲基-6-氟羟基吲哚，89%，熔点：185-188℃;
5-（α-氯丁酰基）羟基吲哚，84%，油，MS（%）：239，237（55）;
1-乙基-5-（α-氯丁酰基）羟基吲哚，99%，油，NMR（CDCl）：1.2（t，3H），1.5-2.7（m，5H），3.0-3.2（m，2H），3.5-4.0（m，3H），6.8-7.0（d，1H），7.9（s，1H），7.95（d，1H），
5-（2-氯丁酰基）-7-氟羟基吲哚，53%，熔点：156-160℃
实例B
应用在实例12B中制备5-（2-氯乙基）羟基吲哚的相同方法制备下列化合物：
5-（2-氯乙基）-1-乙基羟基吲哚，93%，熔点：120-122℃;NMR（CDCl3）：1.30（t，3H），3.1（t，2H），3.55（s，2H），3.65-4.0（m，4H），6.8-7.3（m，3H）;
5-（2-氯乙基）-1-甲基羟基吲哚，99%，熔点，127-130℃;NMR（CDCl3）：3.1（t，3H），3.2（s，2H），3.5（s，2H），3.75（t，2H），6.8（d，1H），7.15（s，1H），7.2（d，1H）;
5-（2-氯乙基）-1-（3-氯苯基）羟基吲哚，83%，熔点：75-76℃;
5-（2-氯乙基）-1，3-二甲基羟基吲哚，58%，熔点：73-75℃，NMR（CDCl3）：1.45-1.55（d，3H），3.0-3.2（t，2H），3.25（s，3H），3.30-3.60（q，1H），3.65-3.90（t，2H），6.85-6.90（d，1H），7.15（s，1H），7.15-7.30（d，1H）;
5′-（2-氯乙基）-螺[环戊烷-1，3′-二氯吲哚]-2′-酮，92%，熔点140-142℃;NMR（DMSO-d6）：2.8（br s，8H），2.90（t，2H），3.7（t，2H），6.6-7.1（m，3H），10.2（br s，1H）;
5-（2-氯乙基）-1，3，3-三甲基羟基吲哚，83%，油;
5-（2-氯乙基）-6-氟羟基吲哚，62%，熔点：188-190℃;NMR（DMSO-d）3.05（t，2H），3.5（t，2H），3.85（t，2H），6.6-7.3（m，2H）;
5-（2-氯乙基）-7-氟羟基吲哚，79%，熔点176-179℃;MS（%）：213（50），180（20），164（100），136（76）;
5-（2-氯乙基）-6-氯羟基吲哚，94%，熔点：210-211℃;
5-（2-氯乙基）-3，3-二甲基-6-氟羟基吲哚（C12H13ClFNO，84%，熔点：195-198℃，NMR（DMSO-d6）：1.3（s，6H），3.05（t，2H），3.7（t，2H），6.65（d，1H），7.1（d，1H），10.1（br s，1H）;
5-（4-氯丁基）羟基吲哚，40%，油，NMR（CDCl3）：1.6-2.0（m，4H），2.6（m，2H），3.6（m，4H），6.8-7.15（m，3H），9.05（br s，1H）;
5-（4-氯丁基）-1-乙基羟基吲哚，48%，油，NMR（CDCl3）：1.25（t，3H），1.5-19.5（m，4H），2.6（m，2H），3.5（s，2H），3.55（t，2H），3.75（q，2H），6.7-7.2（m，3H）;和
5-（4-氯丁基）-7-氟羟基吲哚，71%，熔点：168-173℃