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1、(10)申请公布号 CN 102438562 A (43)申请公布日 2012.05.02 C N 1 0 2 4 3 8 5 6 2 A *CN102438562A* (21)申请号 201080019981.4 (22)申请日 2010.05.03 09159353.3 2009.05.04 EP A61F 6/14(2006.01) A61K 9/00(2006.01) (71)申请人奥根农股份公司 地址荷兰奥斯 (72)发明人 W德格拉夫 H维恩斯特拉 TMT马尔德斯 (74)专利代理机构中国专利代理(香港)有限公 司 72001 代理人宋宝库 杨楷 (54) 发明名称 医疗中使用的子。
2、宫内系统 (57) 摘要 本发明公开了一种在功能障碍性子宫出血、 月经过多、痛经、子宫内膜异位、子宫肌瘤、更年期 病患、骨质疏松症、以及泌尿生殖器萎缩症的治疗 中使用的子宫内系统(1)。该系统由框架(16)形 成，所述框架限定了用于接纳有效治疗剂量的生 物学活性化合物的沉积物(22)的内部空间(20)。 所述框架具有允许接触沉积物外表面的绝大部分 的开口结构，且所述沉积物具有控制化合物在子 宫内的释放速率的速率控制结构(26)。所述框架 上设有用于将框架保持在雌性哺乳动物的子宫内 的一个或多个保持元件(6)。 (30)优先权数据 (85)PCT申请进入国家阶段日 2011.11.04 (86)。
3、PCT申请的申请数据 PCT/EP2010/055948 2010.05.03 (87)PCT申请的公布数据 WO2010/128004 EN 2010.11.11 (51)Int.Cl. (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书 2 页 说明书 8 页 附图 4 页 CN 102438570 A 1/2页 2 1.一种子宫内系统，其用于治疗从下列各项组成的群组中选出的病症：功能障碍性子 宫出血、月经过多、痛经、子宫内膜异位、子宫肌瘤、更年期病患、骨质疏松症、以及泌尿生殖 器萎缩症，该系统包括： 有效治疗剂量的生物学活性化合物的沉积物； 框架，其限定用于接纳所述沉。
4、积物的内部空间，所述框架具有允许接触所述沉积物外 表面的绝大部分的开口结构；和 一个或多个保持元件，其用于将所述框架保持在雌性哺乳动物的子宫内。 2.根据权利要求1所述的系统，其中所述框架总体上是挠性的，并且与沉积物相互作 用以形成机械结构，该机械结构具有比单独使用框架和沉积物产生的刚度总和更高的抗弯 刚度。 3.根据权利要求1所述的系统，其中所述沉积物为杆形沉积物，该杆形沉积物位于框 架的柄部，并且所述沉积物具有比框架柄部本身更高的抗弯刚度。 4.根据前述任一权利要求所述的系统，其中所述沉积物包括由速率控制膜环绕的聚合 物基质芯。 5.根据前述任一权利要求所述的系统，其中所述沉积物在使用过程。
5、中形式基本稳定， 且不会被腐蚀。 6.根据前述任一权利要求所述的系统，其中所述化合物是激素、抗激素、或混合配置的 激素诸如局部激动剂、局部拮抗剂、以及它们的组合。 7.根据权利要求6所述的系统，其中所述激素、抗激素、或混合配置的激素包括孕酮受 体激动剂、孕酮受体拮抗剂、或诸如SPRM(选择性孕酮受体调节剂)的混合配置的孕酮受体 配体。 8.根据权利要求6所述的系统，其中所述激素、抗激素、或混合配置的激素包括雌激素 受体激动剂、雌激素受体拮抗剂、或诸如SERM(选择性雌激素受体调节剂)的混合配置的雌 激素受体配体。 9.根据权利要求1至5中任一项所述的系统，其中所述化合物具有ER调节活性，并且 。
6、选自下列各项组成的群组：17贝塔-雌二醇、雌三醇、马结合雌激素、单独或与孕激素结合 的ER-阿尔法选择性激动剂、他莫昔芬或其活性代谢产物、氟维司群、阻止新形成雌二醇的 化合物，诸如芳香酶抑制剂、阿那曲唑、来曲唑和依西美坦。 10.根据权利要求6所述的系统，所述激素、抗激素、或混合配置的激素包括具有雄激 素受体调节活性的化合物，包括雄激素受体激动剂、雄激素受体拮抗剂、或混合配置的雄激 素受体配体。 11.根据权利要求1至5中任一项所述的系统，其中所述有效治疗剂量的生物学活性化 合物包括非激素化合物。 12.根据权利要求1至10中任一项所述的系统，其中所述有效治疗剂量的生物学活性 化合物包括非甾体。
7、激素。 13.根据前述任一权利要求所述的系统，其中所述框架具有开口结构，该开口结构允许 接触所述沉积物的外表面的至少50。 14.一种制造子宫内系统的方法，包括： 形成具有内部空间和开口结构的框架； 权 利 要 求 书CN 102438562 A CN 102438570 A 2/2页 3 提供有效治疗剂量的生物学活性化合物的沉积物，用于治疗从下列各项组成的群组中 选出的病症：功能障碍性子宫出血、月经过多、痛经、子宫内膜异位、子宫肌瘤、更年期病患、 骨质疏松症、以及泌尿生殖器萎缩症，所述沉积物具有设有速率控制结构的外表面；以及 将沉积物插入到所述内部空间中，使得所述外表面的绝大部分通过所述开口。
8、结构暴 露。 15.根据权利要求14所述的方法，还包括通过将包含所述化合物的聚合物基质芯与速 率控制膜共同挤压而形成所述沉积物。 权 利 要 求 书CN 102438562 A CN 102438570 A 1/8页 4 医疗中使用的子宫内系统 技术领域 0001 本发明总体上涉及子宫内系统，特别是涉及能够在子宫内保持和释放有效治疗剂 量的生物学活性化合物以便进行医学治疗的装置。本发明还涉及其中沉积有生物学活性化 合物的子宫内系统的生产方法。 背景技术 0002 使用子宫内避孕器(IUD)长久以来被认为是提供长期避孕的一种方便的方式。子 宫内装置的存在引起子宫内膜或子宫内皮释放白细胞和前列腺素。
9、。这些物质对精子和卵子 都是不利的，并且被认为会阻止受精和任何随后的受精卵到子宫内膜上的附着。在IUD中 使用铜增强了杀精的作用。 0003 已被广泛接受的IUD是目前由N.V.Organon销售的品牌为Multiload TM 的产品。 这种装置在US3952734中进行了描述，其包括细长柄，该细长柄在一个末端携带有两个在 柄的每一侧上侧向延伸的弹性悬臂。铜线绕该柄缠绕。为了插入到子宫腔中，将柄包含在 管状护套内，借此可以将装置插入通过子宫颈。护套严密地包封柄，且臂的形状和挠性选择 为使得它们在插入过程中可以围绕护套折叠。然后可以将护套拉回，并且使臂展开以便将 IUD保持在子宫内。为了收回，。
10、将线连接于柄的与臂相反的末端。所述线延伸通过子宫颈并 可以被拉动以便取出装置。在正常情况下，IUD可以在长至5年的长时间内有效使用而不 用取出。 0004 近来，已经开发了一些装置，其可包括一定量的激素用于长期保持在子宫内并在 子宫内释放。这些装置通常称为子宫内系统(IUS)，且以下将使用的该术语IUS是指具有结 合有药剂的IUD。一个系统是由ScheringAG销售的品牌为Mirena TM 的产品。该系统包括 T形聚乙烯框架，在柄周围具有类固醇储存器。储存器包括由左炔诺孕酮(levonogestrel) 和有机硅的混合物制成的筒体。所述储存器由硅氧烷膜覆盖，所述硅氧烷膜在3至5年的 时间段。
11、内控制释放速率为每天约20微克。该系统的插入和取出大体上与上述的那些相似。 这种系统在US4341728中进行了描述。使用类固醇可以增强避孕作用，并且还有助于系统 的非避孕健康益处(例如，月经过多)。铜线圈型的IUD倾向于在妇女月经周期过程中增加 出血。使用基于激素的IUS，可以减少月经出血甚至停止出血。激素的局部给药还允许使用 相比主要作用方式是抑制卵巢功能的其它激素避孕方法更低的剂量。使用一定剂量的孕激 素来加强铜线圈的效果的另一种装置在德国专利DE4125575C中进行了描述。根据该文献， 孕激素可以结晶形式置于IUD的头部中，并且孕激素的释放速率由通过细孔或孔眼的扩散 来控制。可替代地。
12、，可以将其混合在硅氧烷-明胶材料或基于橡胶的材料中并设置在IUD 的外部。 0005 为了有效控制药效性能，系统必须能够储存足够剂量的药物，以确保在延长时间 段内的充分通量，但是也必须足够小，以防止在通过子宫颈时的损伤或疼痛。在制造IUS时 遇到的另一个困难是需要产生足够坚固的结构，以便承受插入、取出和在使用中受到的力， 而不会损坏，同样还要求足够小，以防止通过子宫颈时的损伤或疼痛。特别地，所述臂和柄 说 明 书CN 102438562 A CN 102438570 A 2/8页 5 之间的连接必须是挠性的，以便允许臂围绕插入器或在插入器内弯折。在取出时，所述臂必 须同样弯折而不折断，因为将装。
13、置的一部分遗失在子宫内将会引起并发症。试图解决这些 问题的一个装置在US7080647中进行了图示，其中臂连接至含药的纤维柄中的狭槽。装置 的强度看上去取决于用于狭槽连接的有限的材料。另一个装置可从WO96/01092获知，其中 含药的沉积物用于形成装置的臂，而柄包括围绕所述臂的环。 0006 另外的困难在于确保药物的正确剂量。现有技术的装置使用包围药剂的速率控 制膜。对膜的完整性的要求需要复杂的模制方法，以便将装置主体连接至药物沉积物。 EP1400258和WO06/079709描述了生产IUS的解决办法。其中许多其他IUS被公开，所述 IUS提供一定量药物，例如作为装置外表面上的涂层被提供。
14、。 0007 另一个可选装置从US3656483得知，其公开了具有孔眼的管状主体，所述孔眼允 许释放生物学活性材料。所述材料是一连串小球的形式，其通过弹簧元件向孔眼偏压。药 物的虑取出现在穿孔区域，而释放速率由药物穿过孔眼的通道来控制。随着每个小球溶解， 剩余的小球被弹簧向下推动。这样，可以连续地释放一系列不同的药物。然而，每种药物的 释放速率取决于制剂和管状主体中的孔眼之间的相互作用。孔眼的任何堵塞都会影响随后 的药物释放。结构的强度由外部的管提供，这使得装置的插入更加困难和痛苦。 0008 非公开PCT申请PCT/EP2008/065149(以及在后来公开的优先权文献EP2057972) 。
15、中公开了一种子宫内系统，其中生物学活性化合物的沉积物保持于开口框架结构中。框 架的开口结构允许化合物以被认为是基本上独立于框架的速率释放。沉积物的形式为由 速率控制膜包绕的杆。许多具有孕激活性的甾体化合物被描述，其包括选自下列各项组 成的群组的孕激素：乙酸诺美孕酮(NOMAc)、天然黄体酮、左炔诺孕酮、依托孕烯、地屈孕 酮、美屈孕酮、醋酸甲羟孕酮、醋酸甲地孕酮、氯地孕酮、乙酸赛普龙、己酸孕诺酮、地美孕 酮、普美孕酮、氖甾酮(nesterone)、曲美孕酮、炔诺酮、醋酸炔诺酮、利奈孕酮、醋酸乙炔酮 (ethinodiol acetate)、异炔诺酮、炔诺孕酮、诺孕酪、地诺孕素、孕二烯酮、以及屈螺。
16、酮。依 托孕烯加载值为依托孕烯重量的10-70以内，优选30-65重量，且更优选40-65重量。 文献中描述了加载54重量依托孕烯的具体实例。还总体描述了，子宫内给药也代表许多 其他的药物和药剂的期望路线，所述药物和药剂包括激素取代药剂、抗癌药物、化学疗法药 物、治疗月经失调的药物等。该早期申请明确的内容在这里具体放弃。 0009 子宫内给药也代表许多其他药物和药剂的期望路线，所述药物和药剂包括激素取 代药剂、抗癌药物、化学疗法药物、治疗月经失调的药物等。期望的是提供一种装置，其能够 简单地以最小的装置改进来适应这些治疗中的一种或多种。 0010 期望能够生产其中可以容易地预测药物或药剂的释放。
17、速率以用于其他化合物的 简单的装置。还应该在实际情况中可靠地保持所述速率。此外，该装置的结构应该简单，并 且涉及最小数目的组件，但是仍是坚固和挠性的，且足够小以便允许容易插入和准确取出。 发明内容 0011 本发明通过提供在选自以下各项组成的群组的病症的治疗中使用的子宫内系统 来解决这些问题，所述群组包括：功能障碍性子宫出血、月经过多、痛经、子宫内膜异位、子 宫肌瘤、包括潮热、发汗以及情感变动的更年期病患、骨质疏松症、以及包括阴道萎缩的泌 尿生殖器萎缩症；尤其是用于功能障碍性子宫出血、月经过多、痛经、子宫内膜异位、和子宫 说 明 书CN 102438562 A CN 102438570 A 3。
18、/8页 6 肌瘤的治疗。所述系统包括：有效治疗剂量的生物学活性化合物的沉积物；限定用于接纳 沉积物的内部空间的框架，所述框架具有允许接触沉积物外表面的绝大部分的开口结构； 以及一个或多个用于将框架保持在雌性哺乳动物的(特别是人类的)子宫内的保持元件。 由于框架的开口结构，沉积物的外部表面的绝大部分直接暴露于环境，并且因此向子宫稳 态释放化合物的速率控制作用主要由沉积物本身的结构及其所处环境来决定。这从生产 的角度讲是极其有利的，因为一旦框架被确定，则可以将已有的药物制剂或控制释放胶囊/ 纤维插入到所述框架中。由于释放速率主要由沉积物本身决定，框架内的释放速率应该能 相对容易地被预测。 0012。
19、 在下文中，提及具有允许接触沉积物外表面的绝大部分的开口结构的框架时应理 解为涵盖其中暴露沉积物外表面的至少50的方案。优选地，外表面的60以上将是暴露 的，更优选地外表面的70以上将是暴露的。 0013 本发明在挠性框架和沉积物相互作用而形成复合机械结构的情形下具有特别的 优势。如此，产生的系统可以比任一单独的框架或沉积物具有更高的机械强度，尤其是抗弯 刚度。事实上，已经显示，组合体甚至具有比框架和沉积物各自产生的抗弯刚度的和更高的 抗弯刚度。因此，可以实现改善的结构，其确保了适当的强度，同时由于以这样的方式可以 实现的框架的小的横截面而确保了容易插入。尽管不期望被理论所限制，但是可以相信，。
20、改 善的刚度是沉积物和周围框架之间的紧密配合或过盈配合的结果，二者之后共同作为复合 柱发挥作用。所述紧密配合期望地既是横向上的又是轴向上的。 0014 由于其开口结构和挠性设计，框架本身是非常挠性的。组合系统的大部分刚性可 以由沉积物提供。尤其是，对于位于框架柄部的杆状沉积物，沉积物具有比框架本身的柄部 的抗弯刚度更高的抗弯刚度。优选地，沉积物比框架柄至少硬三倍，更加优选地比框架柄硬 五倍，以及甚至可比框架柄硬十倍。 0015 优选地，框架的柄可具有小于4.5mm的直径，更优选小于4.0mm，且甚至是小于 3.5mm的直径。如本领域技术人员理解的，对于与管状插入器联合使用、对于包围所述柄，重 。
21、要的是所述IUS要能够配合在外径5.0mm的插入器内。这样，可以实现与ISO-7439.2002 的匹配，该标准对于人类接受者要求插入管的外径不超过5.0mm。 0016 根据本发明的优选实施例，所述框架包括用于允许将沉积物引入到内部空间中的 开口和用于闭合所述开口的闭合元件。优选地所述开口位于框架的前部末端。一旦被插入 到内部空间之后，沉积物就如此被安全地保持，防止了从框架中意外脱离。可替代地，框架 或沉积物中的任一个或其二者可以是充分挠性的，以便允许将沉积物插入到框架中并随后 在其中保持。 0017 优选地，闭合元件包括塞子。塞子可以与框架整体形成，或者可以是单独的组件。 尽管优选使用塞子。
22、或端帽，但是本领域技术人员可以理解，可以使用替代的闭合件。特别 地，框架可以由两个部分形成，所述两个部分围绕沉积物结合在一起并将沉积物包含在内。 可以将所述两个部分使用机械方法，诸如压入配合、搭扣配合、贴紧配合、螺纹等，来连接以 便闭合开口。可替代地，可以将各部分胶合、焊接、热印、或者以其它方式结合在一起。在优 选实施例中，如下所述，塞子是基本上不可渗透的，并可以盖住和保护沉积物的末端。 0018 最优选地，框架由基本上惰性的材料形成。在这里，术语“基本上惰性的材料”是 指通过暴露于子宫内的环境而不被侵蚀且本身不主动释放药物的材料。然而，由于子宫内 说 明 书CN 102438562 A CN。
23、 102438570 A 4/8页 7 避孕器的性质，不排除框架可以引起子宫内膜释放白细胞和前列腺素。在最优选的实施例 中，框架包括生物学相容性聚合物，特别是聚乙烯(PE)、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物(EVA)或 其组合物。已经发现这种聚合物表现出用于这种应用的充分的强度和回弹性。根据另一个 优选实施例，框架或沉积物的任一种或其二者可包含指示物，诸如不透射线的材料。硫酸钡 是实现这种目的的优选物质。 0019 在本发明的优选实施例中，一个或多个保持元件与框架整体形成。所述保持元件 可为确保将装置保持在子宫内的功能的任何形式，包括但不限于一个或多个臂、线圈结构、 锚定件、钩、倒钩、纤维等。然而，重要。
24、的是，所述保持元件还允许根据需要将装置插入到子 宫中或者从子宫中取出。框架可以优选地包括在其中有内部空间的细长柄，然后保持元件 可形成为从所述柄横向延伸的臂。适当的时候，所述内部空间还可以至少部分地形成在保 持元件或臂内。臂的各种形式是本领域中公知的。 0020 根据本发明的系统目的在于将任何合适的有效治疗激素或非激素化合物的沉积 物有效地用于绝经前、绝经前后以及绝经后期间。本设计的一个优势在于可以制造一种形 式的框架，且作为载有根据治疗需要的不同化合物的不同沉积物的基体。沉积物的一种优 选形式包括聚合物基质，其中溶解有或分散有活性药物或化合物。本领域技术人员应该意 识到，合适的化合物尤其可以。
25、适用于上文提及的适应症或治疗。优选地，基质负载有激素、 抗激素、或混合配置的激素，诸如局部激动剂、局部拮抗剂、以及它们的组合、或非激素化合 物。 0021 在一个实施例中，激素、抗激素、或混合配置的激素包括：孕酮受体激动剂、 孕酮受体拮抗剂、或诸如SPRM(选择性孕酮受体调节剂)的混合配置的孕酮受体配体 (mixed-profile progesterone receptor ligand)。本领域技术人员可以意识到，此类化 合物在功能障碍性子宫出血、月经过多、痛经、子宫内膜异位、子宫肌瘤的治疗中是有效的。 0022 在一个可替代方案中，所述化合物可包括低分子量的促性腺激素释放激素(GnRH)。
26、 拮抗剂或GnRH激动剂。这些化合物可特别地用于子宫内膜异位和子宫肌瘤的治疗。 0023 可替代地，激素、抗激素、或混合配置的激素可包括：雌激素受体激动剂、雌激素 受体拮抗剂、或诸如SERM(选择性雌激素受体调节剂)的混合配置的雌激素受体配体。这 种药物通常可适用于在绝经后或绝经前后期间内缓解更年期疾病。在一个实施例中，化合 物具有ER(雌激素受体)调节活性，并且可选自包括17贝塔-雌二醇、雌三醇、马结合雌 激素(conjugated equine estrogens)、单独或与孕激素结合的ER-阿尔法选择性激动剂 的群组。本领域技术人员可以意识到，这些化合物在更年期疾病(包括潮热、出汗、以及。
27、情 绪波动)、骨质疏松、以及泌尿生殖器萎缩症(包括阴道萎缩)的治疗中是有效的。可替 代地或另外地，所述化合物可包括：他莫昔芬(tamoxifen)或其活性代谢产物、氟维司群 (fulvestrant)、阻止新形成雌二醇的化合物(如芳香酶抑制剂、阿那曲唑(anastrozole)、 来曲唑(letrozole)和依西美坦(exemestane)。 0024 在另一个可替代方案中，激素、抗激素、或混合配置的激素可包括：具有雄激素受 体调节活性的化合物，包括雄激素受体激动剂、雄激素受体拮抗剂、或混合配置的雄激素受 体配体。本领域技术人员还可以意识到，上述化合物的组合也是可取的，包括孕激素、雌激 素乃。
28、至雄激素受体调节剂。本领域技术人员也会意识到，本发明延伸到包括具有结合孕激 素、雌激素和/或雄激素调节活性的化合物：达那唑是具有混合的雌激素/雄激素调节活性 说 明 书CN 102438562 A CN 102438570 A 5/8页 8 的化合物的例子。 0025 在另一个可替代方案中、或除上述之外，所述化合物或沉积物可包括一个或多个 非甾体激素。 0026 可替代地或除上述之外，所述化合物或沉积物可包括一个或多个非激素化合物或 药物，用于医学适应症的治疗以及能够适用于子宫内递送。这种非激素化合物可包括抗炎 剂，抗菌剂，和镇痛剂。 0027 载有活性化合物的聚合物基质，可包括EVA聚合物，。
29、优选地是具有超过10重量 醋酸乙烯酯(VA)的EVA材料，更加优选地是具有超过15重量的VA，以及最优选地是具有 超过26重量的VA。由于可操作性问题和刚度损失，重量百分比超过41的醋酸乙烯酯是 不建议的。 0028 根据另一个优选实施例，所述聚合物基质可由速率控制结构环绕。所述速率控制 结构可与基质结合，其可以是决定活性化合物释放入子宫内的速率的主要因素。可以理解 的是，实际释放速率将至少部分决定于许多另外的因素。优选地，速率控制结构包括环绕聚 合物基质芯的膜。所述膜也优选包括EVA，特别是含低于33重量、优选低于28重量、最 优选低于18重量百分比VA的EVA。这种结构被认为对于确保长时间。
30、以稳定速率受控地 释放化合物来说是最有利的。因为所述膜形成沉积物的一部分而不是框架的一部分，可以 将膜和框架彼此独立地进行优化。 0029 根据本发明的另一个方面，沉积物的形式基本上是稳定的，并且在使用过程中不 会被侵蚀。由于沉积物不会被侵蚀的事实，所以在长时间保持在子宫中的过程中，几乎没有 沉积物可以从框架的开口结构中脱离的危险。特别地，框架可设有大的开口。形式稳定的沉 积物的另一个属性是由于框架和沉积物的相互作用而使IUS的机械完整性保持完整无损。 0030 根据本发明的又一个方面，沉积物可生产为具有圆周表面和两个端表面的杆状元 件形式。优选的杆的尺寸为单个杆的直径1.5-3.0mm、长度。
31、为20-45mm，尽管在一些情况中 低到1.0mm的直径可以提供充分的释放。一般说来，所述尺寸在很大程度上由标准主体决 定，所述标准主体诸如是根据上述ISO-7439.2002的，其限制IUD的全长为36mm。还应该理 解的是，不同的尺寸是可适用的，例如沉积物要被设置在IUD装置的臂内时。已经发现这种 沉积物便于通过挤压方法生产，并可以随后切割为期望的长度以供使用。特别地，沉积物可 通过共同挤压方法形成，以形成由决定释放速率的膜所包围的杆状聚合物基质芯。所述共 同挤压方法的合适实例可以在US4957119的实例1至5中找到。在将挤出的杆切割为适当 长度时，暴露的末端没有被膜覆盖。在这种情况下，。
32、期望框架覆盖两个末端表面，以防止或 减少化合物从这些区域的释放，特别是在开始使用时的初始爆发。在这种情况下，特别地， 框架的开口结构所暴露的部分是沉积物圆周外表面周围的膜。为了使保持在沉积物中的剂 量最大化和/或为了增强系统的强度，所述杆可基本上延伸IUD的整个长度。 0031 本发明还涉及生产子宫内系统的方法，其包括：形成具有内部空间和开口结构的 框架；提供有效治疗剂量的生物学活性化合物的沉积物，用于治疗从下列各项组成的群组 中选出的病症：功能障碍性子宫出血、月经过多、痛经、子宫内膜异位、子宫肌瘤、更年期病 患、骨质疏松症、以及泌尿生殖器萎缩症，所述沉积物具有设有速率控制结构的外表面；以 及。
33、将沉积物插入到所述内部空间中，使得外表面的绝大部分通过所述开口结构暴露。特别 地，提供有效治疗剂量的化合物的沉积物可涉及提供用于插入到框架中的现有盖仑制剂形 说 明 书CN 102438562 A CN 102438570 A 6/8页 9 式的化合物。所述化合物可包括激素、抗激素或混合配置的激素，诸如局部激动剂、局部拮 抗剂、以及它们的组合、或适合于上文描述的适应症的非激素化合物。 0032 优选地，所述方法另外包括向框架中的开口施加闭合件，以防止沉积物从所述内 部空间脱离。闭合件的应用可包括使闭合件与框架结合，以防止其脱离，并且可以自动操作 来进行，例如通过胶粘、焊接、或热印。如上所指出，。
34、在一个优选实施例中，开口及其闭合件 位于框架的前部末端。 0033 在另一个优选实施例中，所述方法包括通过共同挤压包含化合物的聚合物基质芯 与速率控制膜而形成所述沉积物。 0034 根据本发明的又一个方面，所述方法可包括通过注射模制形成框架。框架及其闭 合件可在单个模制操作中形成，或者可替代地，它们可作为两个不同的组件形成，例如使用 不同的材料。 附图说明 0035 通过参照以下附图将会进一步理解本发明的特征和优点，其中： 0036 图1是本发明的第一实施例的立体图； 0037 图2是图1的IUD沿着线2-2的剖视图； 0038 图3是本发明的第二实施例的立体图； 0039 图4是本发明的第三。
35、实施例在组装之前的立体图； 0040 图5是图4的实施例在插入沉积物之后的立体图； 0041 图6是本发明的第四实施例的立体图； 0042 图7是本发明的第五实施例在插入沉积物的过程中的立体图； 0043 图8是本发明的第六实施例的立体图；和 0044 图9是根据本发明的插入器和IUD组件的立体图。 具体实施方式 0045 参照图1，其中示出了根据本发明第一实施例的子宫内系统1。IUD 1具有主体2， 主体2包括柄4，柄4具有一对在其上部末端8处连接的横向延伸的臂6。在柄4的下部末 端10，设有孔眼12，尼龙线14连接至孔眼12。柄4由框架16形成，框架16具有通向内部 空间20的开口18。在。
36、内部空间20内设有杆状沉积物22。 0046 图2示出了IUD 1沿线2-2的剖视图。图2更清楚地示出了柄4的框架16和被 接收在内部空间20内的沉积物22。图2还示出了沉积物22，沉积物22包括核心24和外 部膜26。核心24由含28百分比的乙酸乙烯酯的EVA共聚物组成的基质形成，其中已经 添加了一定量的生物学活性化合物。核心24加载有上文所述的适合的有效治疗剂量的生 物学活性化合物。本领域技术人员将知道，活性药物的适当的装载可以根据目的适应症以 及活性递送周期来考虑。另外，核心24包括12重量的BaSO 4 作为不透射线的指示物。膜 26的厚度约为40微米，且由含15百分比乙酸乙烯酯的EV。
37、A共聚物组成。本领域技术人 员将知道，可以使用其它的膜尺寸和组成，如由从核心24释放活性化合物的期望释放速率 所决定的。沉积物22具有30mm的整体长度和大约2.3mm的直径。柄4具有约36mm的整 体长度和约3.2mm的外部直径。 说 明 书CN 102438562 A CN 102438570 A 7/8页 10 0047 IUD 1的生产通过将主体2注射模制为包括柄4和臂6的一体件来进行。为此，主 体2包括44/36/20重量混合物的PE/EVA/酸钡混合物。硫酸钡的存在改善了最终产品的 X射线可见性。然后通过简单的绳结将线14连接至孔眼12。在形成主体2之后，通过使杆 状沉积物22通过。
38、一个开口18并使其朝向上部末端8滑动来将杆状沉积物22插入到框架 16中。沉积物22是充分挠性的，以允许其略弯曲成S状，使得沉积物22的另一端可以插入 到柄4的下部末端10中。框架16也是挠性的并帮助沉积物22的插入。沉积物22现在被 有效地保持在框架16内，并且在没有使用者操作的情况下不会脱离。然后IUD随时可以被 使用，并且通常可以由执业医生使用其它常规的插入器来插入到使用者的子宫中。 0048 图3描绘了根据本发明的IUD 100的第二实施例，其中以数字1开头的类似参考 标记用于表示与图1和2的系统中相同的特征。根据图3，IUD 100包括具有柄104的主体 102。柄104由螺旋形线圈。
39、116形成，线圈116具有开口118和内部空间120。线圈116优 选由金属制成，但是也可以是模制的塑料组件。臂106与柄104的上部末端108整体形成， 其中通过模制程序嵌入线圈116。柄104的下部末端110也形成为模制的并设有孔眼112， 线114连接至孔眼112。沉积物122保持在内部空间120中。沉积物122通常可以与图1 和2的那些相同。通过线圈116的变形将沉积物122插入到内部空间120中。尽管线114 被描绘为连接至下部末端110，还可能期望使其通过柄104而连接至上部末端108。以这样 的方式，用以去除IUD 100的线114上的张力不会引起线圈116拉伸。 0049 图4。
40、和5描绘了根据本发明的IUD 200的第三实施例，其中以数字2开头的类似 参考标记用于表示与图1和2的系统中相同的特征。根据图4，IUD 200包括具有柄204的 主体202，柄204形成为具有搭扣元件209的两个框架半体205、205。孔眼212、212形成 在框架半体205、205的下部末端210、210处。柄204的上部末端208带有一对臂206。 0050 主体202通过注射模制方法形成，其在框架半体205、205和上部末端208之间具 有活动铰链207、207。在沉积物222插入之后，框架半体205、205搭锁在一起以形成柄 204，如图5所示。沉积物222现在被保持在内部空间220。
41、中。沉积物222可以大体上与图 1和2的那些相同。然后使线214通过孔眼212、212，从而进一步约束框架半体205、205 打开。 0051 图6公开了根据本发明的IUD 300的第四实施例，其中以数字3开头的类似参考 标记用于表示与图1和2的系统中相同的特征。 0052 IUD 300与图1的实施例大致相似，并且包括主体302，主体302包括柄304，柄304 具有在其上部末端308处连接的一对横向延伸的臂306。在柄304的下部末端310，提供连 接有尼龙线314的孔眼312。柄304形成为框架316，框架316具有通向内部空间320的开 口318。在内部空间320内设有杆状沉积物322。
42、。与图1的实施例不同，IUD 300还包括端 帽330，端帽330覆盖通过上部末端308形成的开口332。端帽330具有与上部末端308合 成一个整体的光滑外表面。端帽330允许在生产IUD 300的过程中插入沉积物322。在插 入之后，开口332由端帽330闭合，而端帽330通过焊接方法固定就位。可替代地或者另外 地，可以使用适当的粘合剂将端帽330胶合到主体302上，或者可以热印到主体302上，或 者采用其它适当的技术。 0053 图7描绘了根据本发明的IUD 400的第五实施例，其中以数字4开头的类似参考 标记用于表示与图1和2的系统中相同的特征。 说 明 书CN 102438562 A。
43、 CN 102438570 A 8/8页 11 0054 参照图7，IUD 400具有包括柄404的主体402，柄404具有在其上部末端408处 连接的一对横向延伸的臂406。与前述实施例一样，柄404形成为大体上开口的框架416。 然而，柄404的下部形成为具有匹配的下部末端410、410的两个挠性腿405、405。孔眼 412、412形成在所述下部末端405、405中。 0055 主体402通过注射模制方法形成，且腿405、405为充分挠性的，它们可以分开，以 便插入沉积物422。在插入之后，腿405、405回到它们的原始位置。然后使线414通过孔 眼412、412，以限制腿405、405。
44、打开，从而将沉积物422保持在内部空间420中。腿405、 405也可以在它们的下部末端410、410处设置有搭扣连接件(未示出)。 0056 图8描绘了根据本发明的IUD 500的第六实施例，其中以数字5开头的类似参考 标记用于表示与图1和2的系统中相同的特征。 0057 参照图8，IUD 500包括一对挠性臂506、506，所述一对挠性臂506、506在它们的 下部末端510处连接在一起。每个臂506、506在其上部末端508处带有与之整体形成的 开口框架516。孔眼512形成在下部末端505处，用于接纳线514。如可以看到的，一个臂 506比另一个506更长，且二者都是充分挠性的，使得它。
45、们可以一起弯折以便将IUD插入到 插入管中，从而使框架516在管内部彼此基本上对齐。每个框架516包括内部空间520，如 前述实施例那样在其中保持有沉积物522。 0058 图9示出了用于引入IUD 1、100、200、300、400和500中的任一个的插入器600。 插入器600包括薄壁中空管602，其具有的外径为3.9mm，以及内径约为3.3mm。在管602上 安装有可滑动的标尺元件604，以帮助执业医生将装置正确定位。IUD 1最初在插入器内处 于收回位置，仅有臂6暴露在插入器600的第一末端606处。线14从插入器600的第二末 端608伸出，而在第二末端608处由执业医生握持。IUD。
46、的插入以任何常规方式进行，在此 不再进一步详细描述。本发明的IUD也可以与其它插入器装置一起使用，其中IUD设置在 杆或支架的末端上，而不是设置在管状元件内。此外，尽管在图9的实施例中将IUD的臂6 示出为在插入器管外侧周围折叠，应该理解，它们也可以替代地一起弯折在插入器内。 0059 通过参照上述的某些实施例进而描述了本发明。应该认识到，这些实施例可以具 有本领域技术人员公知的各种变化和可选择形式，而不脱离本发明的精神和范围。特别地， 尽管所有实施例都示出为具有横向延伸的、弯曲的臂，但是其它形状也是可以的，包括但不 限于直的、分支的以及卷曲的臂。保持元件的其它形式可替代地地或另外地用于将系统保 持在子宫内。因此，尽管已经描述了特定的实施例，但是这些只是实例，而不是用于限制本 发明的范围。 说 明 书CN 102438562 A CN 102438570 A 1/4页 12 图1 图2 说 明 书 附 图CN 102438562 A CN 102438570 A 2/4页 13 图3 图4 说 明 书 附 图CN 102438562 A CN 102438570 A 3/4页 14 图5 图6 说 明 书 附 图CN 102438562 A CN 102438570 A 4/4页 15 图7 图8 图9 说 明 书 附 图CN 102438562 A 。