说明书补体途经调节剂及其用途
发明领域
本发明涉及在患有与补体旁路途径活化相关的病症和疾病、例如年龄 相关性黄斑变性、糖尿病性视网膜病变和相关眼科疾病的患者中抑制补体 旁路途径、特别是涉及抑制因子D。
发明背景
补体系统是先天免疫系统的具有决定性的组成部分，包括一组通常以 非活性状态存在的蛋白质。这些蛋白质以三个活化途径被组织：经典途径、 凝集素途径和旁路途径(V.M.Holers,Clinical Immunology:Principles and Practice,编辑R.R.Rich,Mosby Press；1996,363-391)。来自微生物的分 子、抗体或细胞组份能活化这些途径，从而导致被称为C3-转变酶和C5- 转变酶的蛋白酶复合物的形成。经典途径是钙/镁依赖性级联，其通常通过 形成抗原-抗体复合物被活化。它还能被与配体复合的C-反应蛋白的结合 和被许多病原体(包括革兰氏阳性细菌)以抗体-非依赖性方式被活化。旁路 途径是镁依赖性级联，其通过C3在某些敏感表面(例如，酵母和细菌的细 胞壁多糖，以及某些生物聚合物材料)上的沉积和活化而被活化。
由于因子D在人中的血浆浓度非常低(约1.8μg/mL)，并且已显示其是 补体旁路途径活化的限制酶(P.H.Lesavre和H.J.Müller-Eberhard.J.Exp. Med.,1978；148:1498-1510；J.E.Volanakis等人,New Eng.J.Med.,1985； 312:395-401)，所以因子D可以是抑制补体途径的这种扩增的适合靶点。
黄斑变性是一个临床术语，其用于描述一族疾病，所述疾病特征在于 与布鲁赫膜、脉络膜、脉络膜、神经视网膜和/或视网膜色素上皮的异常相 关的中央视力的进行性损失。在视网膜的中央是黄斑，其直径约1/3至1/2 cm。由于锥密度较高以及由于神经节细胞与感光细胞的比高，黄斑提供了 详细的视觉，特别是在中央(窝)。血管、神经节细胞、内核层和细胞以及 丛状层均被侧向移位(而非静止在感光细胞上面)，从而使得光具有更直接 的路径到锥。在视网膜下面是脉络膜(葡萄膜的一部分)和视网膜色素上皮 (RPE)，其在神经视网膜与脉络膜之间。脉络膜血管为视网膜及其视细胞 提供营养。
年龄相关性黄斑变性(AMD)—黄斑变性的最普遍形式—与视野中央部 分视敏度的进行性损失、色觉改变以及异常的暗适应和敏感性相关。AMD 的两种主要临床表现已经被描述为干性或萎缩性形式以及新生血管性或渗 出性形式。干性形式与中央视网膜或黄斑(其是用于诸如阅读、驾驶或识别 面部等活动的良好视力所需要的)的萎缩性细胞死亡相关。这些AMD患者 中约10-20％进展到被称为新生血管性AMD(也称为湿性AMD)的AMD 的第二种形式。
新生血管性AMD特征在于黄斑下血管的异常生长和血管渗漏，从而 导致视网膜移位、出血和瘢痕形成。这导致在数周至数年的时间中视力衰 退。新生血管性AMD病例源于中期或晚期干性AMD。新生血管性形式占 AMD造成的法定盲的85％。在新生血管性AMD中，由于异常血管渗漏 出流体和血液，形成瘢痕组织，其破坏中央视网膜。
新生血管性AMD中的新血管通常源自脉络膜，被称为脉络膜新血管 形成(CNV)。对新脉络膜血管的发病机制知之甚少，但是诸如炎症、局部 缺血和局部产生血管生成因子(angiogenic factor)等因素被认为是重要的。 已经公开的研究表明，在小鼠激光模型中CNV是由补体活化导致的(Bora P.S.,J.Immunol.2005；174；491-497)。
人遗传证据显示补体系统、特别是旁路途径参与年龄相关性黄斑变性 (AMD)的发病机制。已经发现AMD与补体因子H(CFH)(Edwards AO等 人,补体因子H多态性与年龄相关性黄斑变性(Complement factor H polymorphism and age-related macular degeneration).Science.2005年4月 15日；308(5720):421-4；Hageman GS等人,补体调节基因因子H的常见单 元型(HF1/CFH)使个体易于罹患年龄相关性黄斑变性(A common haplotype in the complement regulatory gene factor H(HF1/CFH) predisposes individuals to age-related macular degeneration).Proc Natl Acad Sci U S A.2005年5月17日；102(20):7227-32；Haines JL等人,补体 因子H变型增加年龄相关性黄斑变性的风险(Complement factor H variant increases the risk of age-related macular degeneration).Science.2005年4 月15日；308(5720):419-21；Klein RJ等人,年龄相关性黄斑变性中的补体 因子H多态性(Complement factor H polymorphism in age-related macular degeneration).Science.2005年4月15日；308(5720):385-9；Lau LI等人,补 体因子H基因的Y402H多态性与中国患者的新生血管性年龄相关性黄斑 变性的联系(Association of the Y402H polymorphism in complement factor H gene and neovascular age-related macular degeneration in Chinese patients).Invest Ophthalmol Vis Sci.2006年8月；47(8):3242-6；Simonelli F等人,补体因子H蛋白的p.402Y>H多态性是意大利人群的年龄相关性 黄斑变性的风险因子(Polymorphism p.402Y>H in the complement factor H protein is a risk factor for age related macular degeneration in an Italian population).Br J Ophthalmol.2006年9月；90(9):1142-5；和Zareparsi S 等人,补体因子H在1q32处的Y402H变型与年龄相关性黄斑变性的强联 系(Strong association of the Y402H variant in complement factor H at 1q32with susceptibility to age-related macular degeneration).Am J Hum Genet.2005年7月；77(1):149-53.)、补体因子B(CFB)和补体C2(Gold B 等人,因子B(BF)和补体组分2(C2)基因的变异与年龄相关性黄斑变性相 关(Variation in factor B(BF)and complement component 2(C2)genes is associated with age-related macular degeneration).Nat Genet.2006年4月； 38(4):458-62和Jakobsdottir J等人,年龄相关性黄斑病变中的C2和CFB 基因和具有CFH和LOC387715基因的关节作用(C2and CFB genes in age-related maculopathy and joint action with CFH and LOC387715 genes).PLoS One.2008年5月21日；3(5):e2199)的多态性之间、以及最近 发现与补体C的多态性之间(Despriet DD等人,补体组分C3和年龄相关性 黄斑变性风险(Complement component C3and risk of age-related macular degeneration).Ophthalmology.2009年3月；116(3):474-480.e2；Maller JB 等人,补体因子3的变异与年龄相关性黄斑变性风险相关(Variation in complement factor 3is associated with risk of age-related macular degeneration).Nat Genet.2007年10月；39(10):1200-1和Park KH等人,补 体组分3(C3)单元型和晚期年龄相关性黄斑变性风险(Complement component 3(C3)haplotypes and risk of advanced age-related macular degeneration).Invest Ophthalmol Vis Sci.2009年7月；50(7):3386-93. Epub 2009年2月21日)存在显著关联。综合来看，旁路经组分CFH、CFB 和C3的遗传变异能预测近80％病例的临床结果。
目前对于干性AMD没有已经证实的医学疗法，并且尽管目前有使用 抗-VEGF剂如Lucentis的疗法，许多新生血管性AMD患者变成了法定盲。 因此，需要提供用于治疗或预防补体介导的疾病、且特别是用于治疗AMD 的治疗剂。
发明概述
本发明提供了调节、优选抑制补体旁路途径活化的化合物。在某些实 施方案中，本发明提供了调节、优选抑制因子D活性和/或因子D介导的 补体途径活化的化合物。这类因子D调节剂优选是高度亲和力的因子D抑 制剂，其抑制补体因子D例如灵长类因子D、特别是人因子D的催化活性。
本发明的化合物抑制或遏制由C3活化导致的补体系统扩增，而与最 初的活化机制(包括例如经典的、凝集素或ficolin途径的活化)无关。
本文描述了本发明的多种实施方案。应当理解的是，每个实施方案中 所具体给出的特征可以与其它具体给出的特征组合，从而提供另外的实施 方案。
在某些方面中，本文提供的因子D调节剂是式I的化合物及其盐：
在另一个实施方案中，本发明提供了一种药物组合物，其包含治疗有 效量的式(I)或式(II)或其子式定义的化合物和一种或多种药学上可接受的 载体。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种组合产品(combination)、特 别是一种药物组合产品，其包含治疗有效量的式(I)或式(II)或其子式定义的 化合物和一种或多种治疗活性剂。
本发明还提供了治疗或预防补体介导的疾病的方法，该方法包括鉴定 需要补体调节治疗的患者和施用式(I)或式(II)或其子式的化合物的步骤。补 体介导的疾病包括眼科疾病(包括早期或新生血管性年龄相关性黄斑变性 和地图状萎缩(geographic atrophy))、自身免疫性疾病(包括关节炎、类风 湿性关节炎)、呼吸系统疾病、心血管疾病。
本发明的其它方面在下文讨论。
发明详述
如上所述，本发明提供了调节因子D活化和/或因子D-介导的补体系 统的信号转导的化合物。这类化合物可以在体外或体内用于在各种情况中 调节(优选抑制)因子D活性。
在第一个实施方案中，本发明提供了调节补体系统的旁路途径的式I 的化合物及其药学上可接受的盐。式I的化合物结构如下所示：
其中
A是选自以下的基团：
Z1是C(R1)或N；
Z2是C(R2)或N；
Z3是C(R3)或N，其中Z1、Z2或Z3中至少一个不是N；
R1选自氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷基、卤代 C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基羰基、CO2H和C(O)NRARB；
R2和R3独立地选自氢、卤素、羟基、NRCRD、氰基、CO2H、CONRARB、 SO2C1-C6烷基和SO2NH2、SO2NRARB、C1-C6烷氧基羰基、-C(NRA)NRCRD、 C1-C6烷基、C3-C6环烃基、卤代C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、 卤代C1-C6烷氧基、C2-C6烯基氧基，其中烷基、烯基、烷氧基和烯基氧基 各自是未被取代的或被至多4个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、 羟基、氰基、四唑、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、CO2H、C1-C6烷氧 基羰基、C(O)NRARB、NRCRD、任选被取代的苯基、具有4至7个环原子 和1、2或3个选自N、O或S的环杂原子的杂环、具有5或6个环原子和 1或2或3个选自N、O或S的环杂原子的杂芳基，并且其中任选的苯基 和杂芳基取代基选自卤素、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和CO2H；
R5是C1-C4烷基、羟基C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基 C1-C4烷基、氨基、甲基氨基；
X1是CR9R22或硫；
X2是CR7R8、氧、硫、N(H)或N(C1-C6烷基)，其中X1和X2中至少 一个是碳；或
X1和X2结合在一起形成式–C(R7)＝C(H)-或–C(R7)＝C(C1-C4烷基)-的 烯烃，其中C(R7)与X3连接；
X3是(CR6R21)q或N(H)，其中q是0、1或2，其中X3是CR6R21或 (CR6R21)2，此时X1或X2是硫或者X2是氧；或
X2和X3结合在一起是–N＝C(H)–或–N＝C(C1-C4烷基)–，其中C(H)或 C(C1-C4烷基)与X1连接；
R6在每次出现时选自氢和C1-C6烷基；
R7是氢、卤素、羟基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基或C1-C6卤代烷氧基；
R8是氢、卤素、羟基、叠氮基(azide)、氰基、COOH、C1-C6烷氧基 羰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、 NRARB、N(H)C(O)C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基 或被NRARB、N(H)C(O)H或N(H)C(O)(C1-C4烷基)取代的C1-C6烷基；
R9选自氢、羟基、卤素、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C2-C6烯基、 C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、NRARB、N(H)C(O)C1-C6烷基、N(H)C(O)OC1-C6烷基和OC(O)NRCRD，其中烷基、烷氧基、烯基 和炔基取代基各自可以被0、1或2个基团取代，所述基团在每次出现时独 立地选自卤素、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和NRARB；
R20是氢或C1-C6烷基；
R21在每次出现时选自氢、苯基和C1-C6烷基，该烷基是未被取代的或 被羟基、氨基、叠氮基和NHC(O)C1-C6烷基取代；
R22选自氢、卤素、羟基、氨基和C1-C6烷基；
CR7R8结合在一起形成螺环3至6元碳环，其被0、1或2个独立地选 自卤素和甲基的取代基取代；或
R7和R8结合在一起形成环外的亚甲基(＝CH2)；
R7和R22或R8和R9结合在一起形成环氧环或3至6元碳环环系，该 碳环被0、1或2个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、甲基、乙基、 羟基C1-C4烷基、C1-C6烷氧基C1-C4烷基、C1-C4烷氧基羰基、CO2H和 被NRARB取代的C1-C4烷基；
R6和R7或R8和R21结合在一起形成稠合的3元碳环环系，其被0、1 或2个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、甲基、乙基、羟基C1-C4烷基、C1-C6烷氧基C1-C4烷基、C1-C4烷氧基羰基、CO2H和被NRARB 取代的C1-C4烷基；或
R20和R22结合在一起形成稠合的3元碳环环系；
R9和R21结合在一起形成1至3个碳的亚烷基连接基；
R7和R20结合在一起形成1至3个碳的亚烷基连接基；
R10是C1-C4烷基、C3-C6环烃基、C3-C6环烃基C1-C4烷基或卤代C1-C3烷基；
W1是C(R11)或N；
W2是C(R12)或N；
W3是C(R13)或N；
R11和R13独立地选自氢、卤素、C1-C6烷基；
R12是氢、卤素、C1-C4烷基、C3-C7环烃基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤 代烷基、氰基、羟基、CO2H、CO2Me、CONRARB或苯基；
RA和RB独立地选自氢和C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基 C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基，或者NRARB结合在一起形成具有4至7个 环原子和0或1个另外的环N、O或S原子的杂环，该杂环被0、1或2 个取代基取代，所述取代基独立地选自C1-C4烷基、卤素、羟基、C1-C4烷氧基；且
RC和RD各自独立地选自氢和C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷 氧基C1-C6烷基或羟基C1-C6烷基。
在第二个实施方案中，本发明提供了调节补体系统的旁路途经的式II 的化合物及其药学上可接受的盐。式II的化合物结构如下所示：
其中
A是选自以下的基团：
Z1是C(R1)或N；
Z2是C(R2)或N；
Z3是C(R3)或N，其中Z1、Z2或Z3中至少一个不是N；
R1选自氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷基、卤代 C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基羰基、CO2H和C(O)NRARB；
R2和R3独立地选自氢、卤素、羟基、NRCRD、氰基、CO2H、CONRARB、 SO2C1-C6烷基和SO2NH2、SO2NRARB、C1-C6烷氧基羰基、-C(NRA)NRCRD、 C1-C6烷基、C3-C6环烃基、卤代C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、 卤代C1-C6烷氧基、C2-C6烯基氧基，其中烷基、烯基、烷氧基和烯基氧基 各自是未被取代的或被至多4个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、 羟基、氰基、四唑、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、CO2H、C1-C6烷氧 基羰基、C(O)NRARB、NRCRD、任选被取代的苯基、具有4至7个环原子 和1、2或3个选自N、O或S的环杂原子的杂环、具有5或6个环原子和 1或2或3个选自N、O或S的环杂原子的杂芳基，并且其中任选的苯基 和杂芳基取代基选自卤素、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和CO2H；
R5是C1-C4烷基、羟基C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基 C1-C4烷基、氨基、甲基氨基；
R6是氢；
R7是氢或氟；
R8是氢、甲基或羟基甲基；
R9是氢、卤素、羟基或C1-C4烷氧基；或
R6和R7结合在一起形成环丙烷环；或
R8和R9结合在一起形成环丙烷环；
R10是C1-C4烷基、C3-C6环烃基-甲基或卤代C1-C3烷基；
W1是C(R11)或N；
W2是C(R12)或N；
W3是C(R13)或N；
R11和R13独立地选自氢、卤素、C1-C6烷基；
R12是氢、卤素、C1-C4烷基、C3-C7环烃基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤 代烷基、氰基、羟基、CO2H、CO2Me、CONRARB或苯基；
RA和RB独立地选自氢和C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基 C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基，或者NRARB结合在一起形成具有4至7个 环原子和0或1个另外的环N、O或S原子的杂环，该杂环被0、1或2 个取代基取代，所述取代基独立地选自C1-C4烷基、卤素、羟基、C1-C4烷氧基；且
RC和RD各自独立地选自氢和C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷 氧基C1-C6烷基或羟基C1-C6烷基。
在第三个实施方案中，本发明提供了实施方案1或2所述的化合物及 其盐，所述化合物如式III或IV所示：
在第四个实施方案中，本发明提供了实施方案1至3中任意一个所述 的化合物及其盐，其中Z1是N或CR1；Z2是N或CR2且Z3是N或CR3， 其中Z1、Z2和Z3中至少一个不是N；
R1是氢、卤素或C1-C4烷基；
R2选自氢、卤素、CO2H、C1-C4烷基和C1-C4烷氧基；
R3选自氢、卤素、CO2H、C1-C4烷基、C3-C5环烃基、卤代C1-C4烷 基和C1-C4烷氧基，其中所述烷氧基任选被吡啶基或嘧啶基取代；且
R5是氨基或C1-C4烷基。
在第五个实施方案中，本发明提供了实施方案1至4中任意一个所述 的化合物及其盐，其中Z1是CH；Z2是CH或N；Z3是CR3；且
R3是氢、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基，其中所述烷氧基任选被吡啶基 或嘧啶基取代。
在第六个实施方案中，本发明提供了实施方案1至5中任意一个所述 的化合物及其盐，其中R6和R7结合在一起形成环丙烷环；
R8、R9和R22是氢。
在第七个实施方案中，本发明提供了实施方案1至6中任意一个所述 的化合物及其盐，其中W1和W2是CH；
W3是N；且
R10是卤代C1-C2烷基。
在第八个实施方案中，本发明提供了实施方案1至7中任意一个所述 的化合物及其盐，其中W1和W2是CH；
W3是N；且
R10是2,2,2-三氟乙基。
在第九个实施方案中，本发明提供了实施方案1至8中任意一个所述 的化合物及其盐，其中W1和W2是CH；
W3是N；且
R10是全氘代-2,2,2-三氟乙基。
在第十个实施方案中，本发明提供了实施方案1至6中任意一个所述 的化合物及其盐，所述化合物如式(V)或(VI)所示：
其中
Z2是CR2或N；
R2是氢、C1-C4烷基或卤素；
R3是氢、C1-C4烷基、或嘧啶基甲氧基；
R5是甲基或氨基；且
R10是C1-C4烷基、C3-C6环烃基-甲基或C1-C2卤代烷基。
在第十一个实施方案中，提供了实施方案1至8或10中任意一个的化 合物，所述化合物选自：
1-(2-氧代-2-((1R,3S,5R)-3-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-基氨基甲酰 基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-2-基)乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺；
1-(2-氧代-2-((1R,3S,5R)-3-((1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-基)氨基甲 酰基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-2-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)乙酰 基)-N-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺；
1-(2-((1R,3S,5R)-3-(1-异丙基-1H-吡唑-3-基氨基甲酰基)-2-氮杂二环 [3.1.0]己烷-2-基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺；和
(1R,3S,5R)-N2-(1-氨基甲酰基-1H-吲哚-3-基)-N3-(1-(2,2,2-三氟乙 基)-1H-吡唑-3-基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酰胺，
或其盐。
上文所列出的化合物中的一些化合物已经以对映体纯形式(即，大于约 80％、大于90％或大于95％的对映体纯度)被制备得到。其它化合物已经 被以立体异构体混合物、例如两种或更多种非对映异构体的非对映异构体 混合物的形式被分离得到。以立体异构体混合物形式分离的每种化合物已 经在上面的列表中标记为混合物。
在一个实施方案中，本发明提供了一种组合产品、特别是一种药物组 合产品，其包含治疗有效量的式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)和(IIIb) 或其子式所定义的化合物或具体公开的本发明化合物中的任意一个以及一 种或多种治疗活性剂(其优选选自下文列出的那些)。
为了实现解释本说明书的目的，将应用下面的定义，并且在适宜的情 况下，以单数形式使用的术语也包括复数形式，反之亦然。
本文所用的术语“烷基”是指具有至多20个碳原子的完全饱和的支链 或直链的烃基。除非另有说明，否则烷基是指具有1至16个碳原子、1至 10个碳原子、1至7个碳原子或者1至4个碳原子的烃基。烷基的代表性 实例包括但不限于甲基、乙基、正-丙基、异-丙基、正-丁基、仲-丁基、异 -丁基、叔-丁基、正-戊基、异戊基、新戊基、正-己基、3-甲基己基、2,2- 二甲基戊基、2,3-二甲基戊基、正-庚基、正-辛基、正-壬基、正-癸基等。
本文所用的术语“亚烷基”是指具有1至20个碳原子的二价的上文所定 义的烷基。它包含1至20个碳原子。除非另有说明，否则亚烷基是指具有 1至16个碳原子、1至10个碳原子、1至7个碳原子或者1至4个碳原子 的基团。亚烷基的代表性的实例包括但不限于亚甲基、亚乙基、亚正丙基、 亚异丙基、亚正丁基、亚仲丁基、亚异丁基、亚叔丁基、亚正戊基、亚异 戊基、亚新戊基、亚正己基、3-甲基亚己基、2,2-二甲基亚戊基、2,3-二甲 基亚戊基、亚正庚基、亚正辛基、亚正壬基、亚正癸基等。
本文所用的术语“卤代烷基”是指被一个或多个本文所定义的卤素基团 取代的本文所定义的烷基。所述卤代烷基可以是单卤代烷基、二卤代烷基 或多卤代烷基，包括全卤代烷基。单卤代烷基可以在烷基内具有一个碘、 溴、氯或氟。二卤代烷基和多卤代烷基可以在烷基内具有两个或更多个相 同的卤素基团或不同卤素基团的组合。典型地，多卤代烷基含有至多12 个或10个或8个或6个或4个或3个或2个卤素基团。卤代烷基的非限制 性实例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、 五氟乙基、七氟丙基、二氟氯甲基、二氯氟甲基、二氟乙基、二氟丙基、 二氯乙基和二氯丙基。全卤代烷基是指所有氢原子均被卤素原子替换的烷 基。
术语“芳基”是指在环部分中具有6-20个碳原子的芳族烃基。典型地， 芳基是具有6-20个碳原子的单环的、二环的或三环的芳基。
此外，本文所用的术语“芳基”是指芳族取代基，其可以是单个芳族环 或稠合在一起的多个芳族环。
非限制性实例包括苯基、萘基或四氢萘基，其各自可以任选被1-4个 取代基取代，所述取代基例如烷基、三氟甲基、环烃基、卤素、羟基、烷 氧基、酰基、烷基-C(O)-O-、芳基-O-、杂芳基-O-、氨基、硫羟基、烷基 -S-、芳基-S-、硝基、氰基、羧基、烷基-O-C(O)-、氨基甲酰基、烷基-S(O)-、 磺酰基、磺酰氨基(sulfonamido)、苯基和杂环基。
本文所用的术语“烷氧基”是指烷基-O-，其中烷基如上文所定义。烷氧 基的代表性实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、丁氧 基、叔-丁氧基、戊氧基、己氧基、环丙基氧基-、环己基氧基-等。典型地， 烷氧基具有约1-7个、更优选约1-4个碳。
本文所用的术语“杂环基”或“杂环”是指饱和的或不饱和的非芳族的环 或环系，例如，其是4-、5-、6-或7-元的单环、7-、8-、9-、10-、11-或12- 元的二环或者10-、11-、12-、13-、14-或15-元的三环环系，并且含有至少 一个选自O、S和N的杂原子，其中N和S还可以任选地被氧化成各种氧 化状态。所述杂环基可以在杂原子或碳原子上连接。所述杂环基可以包括 稠合的或桥连的环以及螺环的环。杂环的实例包括四氢呋喃(THF)、二氢 呋喃、1,4-二烷、吗啉、1,4-二噻烷、哌嗪、哌啶、1,3-二氧戊环、咪唑 烷、咪唑啉、吡咯啉、吡咯烷、四氢吡喃、二氢吡喃、氧硫杂环戊烷 (oxathiolane)、二硫戊环(dithiolane)、1,3-二烷、1,3-二噻烷、氧硫杂环 己烷、硫吗啉等。
术语“杂环基”还指被1至5个取代基取代的本文所定义的杂环基，所 述取代基独立地选自下列取代基：
(a)烷基；
(b)羟基(或被保护的羟基)；
(c)卤素；
(d)氧代，即＝O；
(e)氨基、烷基氨基或二烷基氨基；
(f)烷氧基；
(g)环烃基；
(h)羧基；
(i)杂环氧基，其中杂环氧基表示通过氧桥键合的杂环基；
(j)烷基-O-C(O)-；
(k)巯基；
(l)硝基；
(m)氰基；
(n)氨磺酰基或磺酰氨基；
(o)芳基；
(p)烷基-C(O)-O-；
(q)芳基-C(O)-O-；
(r)芳基-S-；
(s)芳基氧基；
(t)烷基-S-；
(u)甲酰基，即HC(O)-；
(v)氨基甲酰基；
(w)芳基-烷基-；和
(x)被烷基、环烃基、烷氧基、羟基、氨基、烷基-C(O)-NH-、烷基氨基、 二烷基氨基或卤素取代的芳基。
本文所用的术语“环烃基”是指饱和或不饱和的单环、二环或三环的 3-12个碳原子的烃基。除非另有说明，否则环烃基是指具有3至9个环碳 原子或3至7个环碳原子的环状烃基，其各自可以任选被1个或2个或3 个或更多个取代基取代，所述取代基独立地选自烷基、卤素、氧代、羟基、 烷氧基、烷基-C(O)-、酰基氨基、氨基甲酰基、烷基-NH-、(烷基)2N-、硫 羟基、烷基-S-、硝基、氰基、羧基、烷基-O-C(O)-、磺酰基、磺酰氨基、 氨磺酰基和杂环基。举例性的单环烃基包括但不限于环丙基、环丁基、环 戊基、环戊烯基、环己基和环己烯基等。举例性的二环烃基包括龙脑基、 吲哚基、六氢吲哚基、四氢萘基、十氢萘基、二环[2.1.1]己基、二环[2.2.1] 庚基、二环[2.2.1]庚烯基、6,6-二甲基二环[3.1.1]庚基、2,6,6-三甲基二环[3.1.1] 庚基、二环[2.2.2]辛基等。举例性的三环烃基包括金刚烷基等。
本文所用的术语“芳基氧基”是指-O-芳基和-O-杂芳基，其中芳基和杂 芳基如本文所定义。
本文所用的术语“杂芳基”是指具有1至8个选自N、O或S的杂原子 的5-14元的单环-或二环-或三环-芳族环系。典型地，所述杂芳基是5-10 元的环系(例如，5-7元的单环或8-10元的二环)或5-7元的环系。典型的杂 芳基包括2-或3-噻吩基、2-或3-呋喃基、2-或3-吡咯基、2-、4-或5-咪唑 基、3-、4-或5-吡唑基、2-、4-或5-噻唑基、3-、4-或5-异噻唑基、2-、4- 或5-唑基、3-、4-或5-异唑基、3-或5-1,2,4-三唑基、4-或5-1,2,3-三唑 基、四唑基、2-、3-或4-吡啶基、3-或4-哒嗪基、3-、4-或5-吡嗪基、2-吡 嗪基和2-、4-或5-嘧啶基。
术语“杂芳基”还指其中杂芳族环与一个或多个芳基、脂环族或杂环基 环稠合的基团，其中所述连接的根基或点在杂芳族环上。非限制性实例包 括1-、2-、3-、5-、6-、7-或8-吲嗪基、1-、3-、4-、5-、6-或7-异吲哚基、 2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲唑基、2-、4-、 5-、6-、7-或8-嘌呤基、1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-或9-喹嗪基、2-、3-、 4-、5-、6-、7-或8-喹啉基、1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-异喹啉基、1-、4-、 5-、6-、7-或8-酞嗪基(phthalazinyl)、2-、3-、4-、5-或6-萘啶基、2-、3-、 5-、6-、7-或8-喹唑啉基、3-、4-、5-、6-、7-或8-噌啉基、2-、4-、6-或7- 蝶啶基、1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-4aH咔唑基、1-、2-、3-、4-、5-、 6-、7-或8-咔唑基、1-、3-、4-、5-、6-、7-、8-或9-咔啉基、1-、2-、3-、 4-、6-、7-、8-、9-或10-菲啶基、1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-、8-或9-吖啶 基、1-、2-、4-、5-、6-、7-、8-或9-啶基、2-、3-、4-、5-、6-、8-、9- 或10-菲咯啉基、1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-或9-吩嗪基、1-、2-、3-、4-、 6-、7-、8-、9-或10-吩噻嗪基、1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-、9-或10-吩嗪基、2-、3-、4-、5-、6-或1-、3-、4-、5-、6-、7-、8-、9-或10-苯并异 喹啉基、2-、3-、4-或噻吩并[2,3-b]呋喃基、2-、3-、5-、6-、7-、8-、9-、 10-或11-7H-吡嗪并[2,3-c]咔唑基、2-、3-、5-、6-或7-2H-呋喃并[3,2-b]- 吡喃基、2-、3-、4-、5-、7-或8-5H-吡啶并[2,3-d]-邻-嗪基、1-、3-或5-1H- 吡唑并[4,3-d]-唑基、2-、4-或54H-咪唑并[4,5-d]噻唑基、3-、5-或8-吡 嗪并[2,3-d]哒嗪基、2-、3-、5-或6-咪唑并[2,1-b]噻唑基、1-、3-、6-、7-、 8-或9-呋喃并[3,4-c]噌啉基、1-、2-、3-、4-、5-、6-、8-、9-、10或11-4H- 吡啶并[2,3-c]咔唑基、2-、3-、6-或7-咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪基、7-苯并[b] 噻吩基、2-、4-、5-、6-或7-苯并唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并咪唑基、 2-、4-、4-、5-、6-或7-苯并噻唑基、1-、2-、4-、5-、6-、7-、8-或9-苯并 氧杂基(benzoxapinyl)、2-、4-、5-、6-、7-或8-苯并嗪基、1-、2-、3-、 5-、6-、7-、8-、9-、10-或11-1H-吡咯并[1,2-b][2]苯并氮杂基(benzazapinyl)。 典型的稠合杂芳基包括但不限于2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基、1-、 3-、4-、5-、6-、7-或8-异喹啉基、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基、2-、3-、 4-、5-、6-或7-苯并[b]噻吩基、2-、4-、5-、6-或7-苯并唑基、2-、4-、 5-、6-或7-苯并咪唑基和2-、4-、5-、6-或7-苯并噻唑基。
杂芳基可以被1至5个取代基取代，所述取代基选自下列取代基：
(a)烷基；
(b)羟基(或被保护的羟基)；
(c)卤素；
(d)氧代，即＝O；
(e)氨基、烷基氨基或二烷基氨基；
(f)烷氧基；
(g)环烃基；
(h)羧基；
(i)杂环氧基，其中杂环氧基表示通过氧桥键合的杂环基；
(j)烷基-O-C(O)-；
(k)巯基；
(l)硝基；
(m)氰基；
(n)氨磺酰基或磺酰氨基；
(o)芳基；
(p)烷基-C(O)-O-；
(q)芳基-C(O)-O-；
(r)芳基-S-；
(s)芳基氧基；
(t)烷基-S-；
(u)甲酰基，即HC(O)-；
(v)氨基甲酰基；
(w)芳基-烷基-；和
(x)被烷基、环烃基、烷氧基、羟基、氨基、烷基-C(O)-NH-、烷基氨基、 二烷基氨基或卤素取代的芳基。
本文所用的术语“卤素”或“卤代”是指氟、氯、溴和碘。
除非另有规定，否则本文所用的术语“任选被取代的”或“任选被……取 代”是指未被取代的或者被一个或多个、典型地1、2、3或4个适合的非氢 取代基取代的基团，所述取代基各自独立地选自：
(a)烷基；
(b)羟基(或被保护的羟基)；
(c)卤素；
(d)氧代，即＝O；
(e)氨基、烷基氨基或二烷基氨基；
(f)烷氧基；
(g)环烃基；
(h)羧基；
(i)杂环氧基，其中杂环氧基表示通过氧桥键合的杂环基；
(j)烷基-O-C(O)-；
(k)巯基；
(l)硝基；
(m)氰基；
(n)氨磺酰基或磺酰氨基；
(o)芳基；
(p)烷基-C(O)-O-；
(q)芳基-C(O)-O-；
(r)芳基-S-；
(s)芳基氧基；
(t)烷基-S-；
(u)甲酰基，即HC(O)-；
(v)氨基甲酰基；
(w)芳基-烷基-；和
(x)被烷基、环烃基、烷氧基、羟基、氨基、烷基-C(O)-NH-、烷基氨基、 二烷基氨基或卤素取代的芳基。
本文所用的术语“异构体”是指具有相同分子式、但原子排列和构型不 同的不同化合物。此外，本文所用的术语“旋光异构体”或“立体异构体”是 指本发明的给定化合物可以存在的各种立体异构构型中的任意一种且包括 几何异构体。应当理解的是，取代基可以连接在碳原子的手性中心上。因 此，本发明包括所述化合物的对映体、非对映体或外消旋物。“对映体”是 互为不可叠加镜像的一对立体异构体。一对对映体的1:1混合物是“外消旋” 混合物。在适宜的情况下，该术语用于指外消旋混合物。在化合物名称中 给出的星号(*)表明是外消旋混合物。“非对映异构体”是具有至少两个不对 称原子、但是不互为镜像的立体异构体。绝对立体化学是根据Cahn-lngold- Prelog R-S系统来规定的。当一种化合物是纯对映体时，每个手性碳上的 立体化学可以用R或S来说明。拆分的其绝对构型不明的化合物可以根据 它们在钠D线波长下旋转平面偏振光的方向(右旋-或左旋-)而被指定为(+) 或(-)。本文所述的某些化合物含有一个或多个不对称中心或轴，因此可以 产生对映体、非对映体和可以在绝对立体化学上被定义为(R)-或(S)-的其它 立体异构形式。本发明包括所有这类可能的异构体，包括外消旋混合物、 旋光纯的形式和中间混合物。旋光活性的(R)-和(S)-异构体可以用手性合成 子或手性试剂制备或者用常规技术进行拆分。如果化合物含有双键，则取 代基可以是E或Z构型。如果化合物含有二取代的环烃基，则环烃基取代 基可具有顺式-或反式-构型。在本发明内也包括所有互变异构形式。
本文所用的术语“药学上可接受的盐”是指保留了本发明的化合物的生 物有效性和特性的盐，其典型地在生物学方面或其它方面不具有不希望的 性质。在一些情况中，本发明的化合物能藉由存在氨基和/或羧基或与之类 似的基团形成酸盐和/或碱盐。
药学上可接受的酸加成盐可以用无机酸和有机酸形成，例如乙酸盐、 天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、溴化物/氢溴酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、 硫酸氢盐/硫酸盐、樟脑磺酸盐、氯化物/盐酸盐、chlortheophyllonate、柠 檬酸盐、乙二磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、 马尿酸盐、氢碘酸盐/碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、十二烷 基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基 硫酸盐、萘甲酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、十八酸盐、油酸盐、草 酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、聚半乳糖醛 酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、磺基水杨酸盐、酒石酸盐、甲苯磺 酸盐和三氟乙酸盐。可以自其衍生得到盐的无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、 硫酸、硝酸、磷酸等。可以自其衍生得到盐的有机酸包括例如乙酸、丙酸、 乙醇酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯 甲酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、磺基水杨酸等。
药学上可接受的碱加成盐可以用无机碱和有机碱形成。可以自其衍生 得到盐的无机碱包括例如铵盐和来自元素周期表I－XII族的金属。在某些 实施方案中，盐衍生自钠、钾、铵、钙、镁、铁、银、锌和铜；特别适合 的盐包括铵、钾、钠、钙和镁盐。可以自其衍生得到盐的有机碱包括例如 伯、仲和叔胺、被取代的胺，包括天然存在的被取代的胺、环状胺、碱性 离子交换树脂等。某些有机胺包括异丙基胺、苄星盐(benzathine)、胆碱酸 盐(cholinate)、二乙醇胺、二乙胺、赖氨酸、葡甲胺、哌嗪和氨丁三醇。
本发明的药学上可接受的盐可以通过常规的化学方法由母体化合物、 碱性或酸性部分合成。一般而言，可以通过使这些化合物的游离酸形式与 化学计量的适合的碱(例如Na、Ca、Mg或K的氢氧化物、碳酸盐、碳酸 氢盐等)反应或通过使这些化合物的游离碱形式与化学计量的适合的酸反 应来制备这类盐。这类反应典型地在水中或在有机溶剂中或在两者的混合 物中进行。一般而言，如果切实可行，则非水性介质例如乙醚、乙酸乙酯、 乙醇、异丙醇或乙腈的使用是合乎需要的。另外的适合的盐的列表可以在 例如“Remington's Pharmaceutical Sciences”,第20版,Mack Publishing Company,Easton,Pa.,(1985)；和Stahl和Wermuth的“Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,Selection and Use”(Wiley-VCH, Weinheim,德国,2002)中找到。
本文给出的任意结构式还旨在表示所述化合物的未标记的形式以及同 位素标记的形式。同位素标记的化合物具有本文给出的结构式所描绘的结 构，不同的是一个或多个原子被具有所选择的原子质量或质量数的原子代 替。可掺入本发明的化合物的同位素的实例包括：氢、碳、氮、氧、磷、 氟和氯的同位素，例如分别是2H、3H、11C、13C、14C、15N、18F、31P、32P、 35S、36Cl、125I。本发明包括各种同位素标记的本文所定义的化合物，例如 其中存在放射性同位素如3H、13C和14C的那些。这类同位素标记的化合 物可用于代谢研究(使用14C)、反应动力学研究(例如使用2H或3H)、检测 或成像技术，例如正电子发射断层成象术(PET)或单光子发射计算机断层 成象术(SPECT)，包括药物或底物组织分布测定，或用于患者的放射性治 疗。特别地，对于PET或SPECT研究，18F或标记的化合物可能是特别 合乎需要的。一般而言，可以通过进行在流程中或在下面所述的实施例和 制备例中公开的操作、用可容易得到的同位素标记的试剂替换非同位素标 记的试剂来制备同位素标记的本发明的化合物。
此外，被更重的同位素、特别是氘(即2H或D)取代可因更大的代谢稳 定性而提供某些治疗优势，例如增加的体内半衰期或降低的剂量需求或治 疗指数的改善。应当理解的是，在本文的上下文中氘被视为式(I)化合物的 取代基。这类更重的同位素、特别是氘的浓度可以用同位素富集因子来定 义。本文所用的术语“同位素富集因子”意指同位素丰度与具体给定的同位 素的天然丰度之比。如果本发明的化合物上的取代基是所示的氘，则这种 化合物对每个指定的氘原子而言具有至少3500(在每个指定的氘原子上 52.5％氘掺入)、至少4000(60％氘掺入)、至少4500(67.5％氘掺入)、至少 5000(75％氘掺入)、至少5500(82.5％氘掺入)、至少6000(90％氘掺入)、 至少6333.3(95％氘掺入)、至少6466.7(97％氘掺入)、至少6600(99％氘 掺入)或至少6633.3(99.5％氘掺入)的同位素富集因子。
在某些实施方案中，式(I)或式(II)或其子式的化合物的选择性氘化包括 R10的氘化，此时这些变量各自是烷基(例如CD3)或卤代烷基(例如 CD2CF3)。
在某些实施方案中，式(I)或式(II)或其子式的化合物的选择性氘化包括 R5的氘化，此时R5是烷酰基，例如C(O)CD3。在另一些实施方案中，脯 氨酸环上的某些取代基是选择性氘代的。例如，当R8或R9中任意一个是 甲基或甲氧基时，烷基残基优选是氘代的，例如CD3或OCD3。在某些另 外的化合物中，当脯氨酸环的两个取代基结合形成环丙基环时，未被取代 的亚甲基碳是选择性氘代的。
一般而言，可通过本领域技术人员已知的常规技术或通过与附带的实 施例和制备例中所述的方法类似的方法、使用适宜的同位素标记的试剂替 代之前使用的非标记的试剂来制备同位素标记的式(I)化合物。
本发明的化合物可以固有地或经设计与溶剂(包括水)形成溶剂合物。 因此，本发明既包括溶剂化的形式，也包括非溶剂化的形式。术语“溶剂合 物”是指本发明的化合物(包括其盐)与一个或多个溶剂分子的分子复合物。 这类溶剂分子是药物领域中常用的那些，其已知对接受者是无害的，例如 水、乙醇、二甲亚砜、丙酮和其它常见的有机溶剂。术语“水合物”是指包 含本发明的化合物和水的分子复合物。本发明的药学上可接受的溶剂合物 包括其中结晶的溶剂可以是同位素取代的、例如D2O、d6-丙酮、d6-DMSO 的那些。
含有能作为氢键供体和/或受体的基团的本发明的化合物、即式(I)化合 物能与适合的共晶(co-crystal)形成剂一起形成共晶。可以通过已知的共晶 形成操作由式(I)的化合物制备这些共晶。这类操作包括研磨、加热、共升 华、共熔或在结晶条件下使式(I)化合物在溶液中接触共晶形成剂并分离由 此形成的共晶。适合的共晶形成剂包括WO 2004/078163中所述的那些。 因此，本发明还提供了包含式(I)化合物的共晶。
如本领域技术人员已知的，本文所用的术语“药学上可接受的载体”包 括任意的和所有的溶剂、分散介质、包衣、表面活性剂、抗氧化剂、防腐 剂(例如，抗细菌剂、抗真菌剂)、等张剂(isotonic agent)、吸收延迟剂、盐、 防腐剂、药物、药物稳定剂、粘合剂、赋形剂、崩解剂、润滑剂、甜味剂、 矫味剂、染料等以及它们的组合(参见例如Remington's Pharmaceutical Sciences,第18版,Mack Printing Company,1990,第1289-1329页)。除非 任何常规载体与活性成分不相容，否则其在治疗或药物组合物中的应用将 被考虑。
术语本发明的化合物的“治疗有效量”是指将引起个体的生物学或医药 响应的本发明化合物的量，所述响应例如是降低或抑制酶或蛋白质活性， 或者改善症状、缓解病症、减慢或延迟疾病进展，或者预防疾病等。在一 个非限制性实施方案中，术语“治疗有效量”是指当施用于个体时有效地(1) 至少部分缓解、抑制、预防和/或改善由(i)因子D介导的或(ii)与因子D活 性相关的或(iii)以补体旁路途径活性(正常或异常)为特征的病症或障碍或 疾病或生物学过程(例如组织再生和复制)；或(2)降低或抑制因子D的活性； 或(3)减少或抑制因子D的表达；或(4)减少或抑制补体系统活化且特别是减 少或抑制由补体旁路途径活化生成的C3a、iC3b、C5a或膜攻击复合物的 生成的本发明的化合物的量。在另一个非限制性实施方案中，术语“治疗有 效量”是指当施用于细胞或组织或非细胞生物学材料或介质时有效地至少 部分降低或抑制因子D和/或补体旁路系统的活性；或至少部分减少或抑制 因子D和/或补体旁路途的表达的本发明的化合物的量。在以上实施方案中 已经针对因子D和/或补体旁路途径举例说明了术语“治疗有效量”的含义。
本文所用的术语“个体”是指动物。典型地，所述动物是哺乳动物。个 体还指例如灵长类动物(例如，人)、牛、绵羊、山羊、马、狗、猫、兔、 大鼠、小鼠、鱼、鸟等。在某些实施方案中，所述个体是灵长类动物。在 另一些实施方案中，所述个体是人。
本文所用的术语“抑制”是指减轻或抑制给定的病症、症状、或障碍、 或疾病，或者显著减少生物学活性或过程的基线活性。
本文所用的术语“治疗”任何疾病或障碍或者任何疾病或障碍的“治疗” 在一个实施方案中是指改善所述疾病或障碍(即，减慢或阻止或减轻疾病或 其至少一种临床症状的发展)。在另一个实施方案中，“治疗”是指缓解或改 善至少一种物理参数，包括可能不是患者可辨别的那些物理参数。在又一 个实施方案中，“治疗”是指在身体上(例如可辨别的症状的稳定)、生理上(例 如物理参数的稳定)或者这两个方面对所述疾病或障碍进行调节。在又一个 实施方案中，“治疗”是指预防或延迟所述疾病或障碍的发作或发生或进展。
如本文所用的那样，如果个体会在生物学上、医学上或生活质量方面 从这类治疗中获益，那么该个体是“需要”治疗的。
除非本文另有说明或者上下文清楚地有相反含义，否则本文所用的术 语“一个”、“一种”、“该/所述”以及本发明的上下文中(尤其是在权利要求 书的上下文中)所使用的类似术语应理解为既包括单数，又包括复数。
除非本文另有说明或者上下文清楚地有相反含义，否则本文所述的所 有方法可以以任意适合的顺序进行。本文提供的任意和所有实施例或举例 性语言(例如，“例如”、“如”)的使用仅仅旨在更好地举例说明本发明，不 对在另外部分请求保护的本发明的范围构成限制。
本发明的化合物的任何不对称碳原子(例如碳等)可以以外消旋或对映 体富集的形式、例如(R)-、(S)-或(R,S)-构型存在。在某些实施方案中，每 个不对称原子在(R)-或(S)-构型中具有至少50％对映体过量、至少60％对 映体过量、至少70％对映体过量、至少80％对映体过量、至少90％对映 体过量、至少95％对映体过量或至少99％对映体过量。如果可能，带有不 饱和键的原子上的取代基可以以顺式-(Z)-或反式-(E)-形式存在。
因此，本文所用的本发明的化合物可以是可能的异构体、旋转异构体、 阻转异构体、互变异构体或其混合物之一的形式，例如，为基本上纯的几 何(顺式或反式)异构体、非对映体、旋光异构体(对映体)、外消旋物或其混 合物。
任何所得的异构体混合物可以根据组分的理化差异被分离成纯的或基 本上纯的几何异构体或旋光异构体、非对映体、外消旋物，例如通过色谱 法和/或分级结晶来分离。
任何所得的终产物或中间体的外消旋物可以用已知方法被拆分成旋光 对映体，例如通过分离用旋光活性酸或碱获得的其非对映体盐并释放旋光 活性的酸性或碱性化合物来拆分。特别地，因此碱性部分可被用于将本发 明的化合物拆分成其旋光对映体，例如通过分级结晶用旋光活性的酸例如 酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、二乙酰基酒石酸、二-O,O'-对-甲苯酰酒石酸、 扁桃酸、苹果酸或樟脑-10-磺酸形成的盐来拆分。外消旋产物也可以通过 手性色谱法、例如使用手性吸附剂的高压液相色谱法(HPLC)来拆分。
本发明的化合物是以游离形式、以其盐形式、或者以其前药衍生物的 形式获得的。
当在同一分子中既存在碱性基团、又存在酸性基团时，本发明的化合 物也可以形成内盐，例如两性离子分子。
本发明还提供了本发明的化合物的前药，其在体内转化成本发明的化 合物。前药是在将前药施用于个体后通过体内生理学作用如水解、代谢等 被化学修饰成本发明的化合物的有活性或无活性的化合物。制备和使用前 药中所涉及的适合性和技术是本领域技术人员所公知的。前药在概念上可 分成两个非排他性的类别，即生物前体前药和载体前药。参见The Practice of Medicinal Chemistry,第31-32章(编辑Wermuth,Academic Press,San Diego,Calif.,2001)。一般而言，生物前体前药是无活性的或者与相应的活 性药物化合物相比具有低活性的化合物，其含有一个或多个保护基，通过 代谢或溶剂解被转化成活性形式。活性药物形式和任何被释放的代谢产物 均应当具有可接受的低毒性。
载体前药是含有转运部分、例如增加摄取和/或向一个或多个作用部位 的定位递送的转运部分的药物化合物。对于这类载体前药而言，有利的是 药物部分与转运部分之间的键合是共价键，前药是无活性的或者比药物化 合物活性低，并且任何被释放的载体部分是可接受程度上无毒的。对于其 中转运部分用于增加摄取的前药而言，典型地转运部分的释放应当迅速。 在其它情况下，有利的是利用提供缓慢释放的部分，例如某些聚合物或其 它部分，如环糊精。载体前药可例如用于改善下列性质中的一种或多种： 亲脂性增加、药理作用的持续时间增加、部位特异性增加、毒性和不良反 应减少和/或药物配制改善(例如，稳定性、水溶性、不希望的感官性质或 理化性质的抑制)。例如，可以通过(a)用亲脂性羧酸(例如，具有至少一个 亲脂性部分的羧酸)酯化羟基或者(b)用亲脂性醇(例如具有至少一个亲脂性 部分的醇，例如脂族醇)酯化羧酸来增加亲脂性。
举例性的前药有例如游离羧酸的酯和硫醇的S-酰基衍生物和醇或酚的 O-酰基衍生物，其中酰基具有本文所定义的含义。适合的前药通常是可在 生理条件下通过溶剂解转化成母体羧酸的药学上可接受的酯衍生物，例如 低级烷基酯、环烃基酯、低级链烯基酯、苄基酯、单-或二-取代的低级烷 基酯，如ω-(氨基、单-或二-低级烷基氨基、羧基、低级烷氧基羰基)-低级 烷基酯、α-(低级烷酰基氧基、低级烷氧基羰基或二-低级烷基氨基羰基)-低 级烷基酯，如新戊酰基氧基甲基酯等，它们在本领域中是常规使用的。另 外，胺已经被掩蔽成芳基羰基氧基甲基取代的衍生物，其在体内被酯酶裂 解，从而释放出游离药物和甲醛(Bundgaard,J.Med.Chem.2503(1989))。 而且，含有酸性NH基团如咪唑、酰亚胺、吲哚等的药物已经被用N-酰基 氧基甲基掩蔽(Bundgaard,Design of Prodrugs,Elsevier(1985))。羟基已经 被掩蔽成酯和醚。EP 039,051(Sloan和Little)公开了曼尼希碱异羟肟酸前 药、它们的制备和用途。
此外，包括它们的盐在内的本发明的化合物也可以以其水合物的形式 被获得或者包括用于其结晶的其它溶剂。
在本申请文本的范围内，除非上下文另有说明，否则只有不是本发明 的化合物的特定所需终产物的组成部分的可容易除去的基团被称作“保护 基团”。这类保护基团对官能团的保护、保护基团本身和它们的裂解反应例 如在标准参考著作中被描述，例如J.F.W.McOmie,"Protective Groups in Organic Chemistry",Plenum Press,London and New York 1973，T.W. Greene和P.G.M.Wuts,"Protective Groups in Organic Synthesis",第3 版,Wiley,New York 1999，"The Peptides"；第3卷(编辑:E.Gross和J. Meienhofer),Academic Press,London and New York 1981,"Methoden der organischen Chemie"(有机化学方法),Houben Weyl,第4版,第15/I 卷,Georg Thieme Verlag,Stuttgart 1974,H.-D.Jakubke和H.Jeschkeit, "Peptide,Proteine"(氨基酸、肽、蛋白质),Verlag Chemie, Weinheim,Deerfield Beach,and Basel 1982,和Jochen Lehmann, "Chemie der Kohlenhydrate:Monosaccharide und Derivate"(碳水化合物 化学：单糖和衍生物),Georg Thieme Verlag,Stuttgart 1974。保护基团的 特征是它们可以例如通过溶剂解、还原、光解或在生理学条件下(例如通过 酶裂解)被容易地除去(即，不出现不希望的副反应)。
具有至少一个成盐基团的本发明的化合物的盐可以用本领域技术人员 已知的方式来制备。例如，具有酸基团的本发明的化合物的盐可以例如通 过用金属化合物如适合的有机羧酸的碱金属盐例如2-乙基己酸的钠盐、用 有机碱金属或碱土金属化合物如相应的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐如氢 氧化钠或氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾或者碳酸氢钠或碳酸氢钾、用相应的 钙化合物或用氨或适合的有机胺处理所述化合物来形成，优选使用化学计 量或仅少量过量的成盐剂。本发明的化合物的酸加成盐是用常规方式获得 的，例如是通过用酸或适合的阴离子交换试剂处理所述化合物获得的。含 有酸和碱性成盐基团例如游离羧基和游离氨基的本发明的化合物的内盐可 以例如通过例如用弱碱将盐如酸加成盐中和至等电点或者通过用离子交换 剂处理来形成。
可以根据本领域技术人员已知的方法将盐转化成游离化合物。可以例 如通过用适合的酸处理来对金属和铵盐进行转化，可以例如通过用适合的 碱性试剂处理来对酸加成盐进行转化。
可以以本领域技术人员已知的方式将可根据本发明得到的异构体混合 物分离成单个异构体；非对映异构体可以例如通过在多相溶剂混合物之间 分配、重结晶和/或色谱分离例如硅胶色谱分离或通过例如使用反相柱的中 压液相色谱法来分离，外消旋物可以例如通过与光学纯的成盐试剂形成盐 并分离(例如利用分级结晶分离)可如此获得的非对映异构体混合物或者通 过在旋光活性柱材料上进行色谱处理来分离。
可以按照标准方法、例如使用色谱法、分配法、(重)结晶等对中间体 和终产物进行后处理和/或纯化。
下列内容概括地适用于本文的上文和下文中所提到的所有方法。
所有上述方法步骤均可在本领域技术人员已知的反应条件(包括具体 提及的那些反应条件)下、在不存在或者通常在存在溶剂或稀释剂(包括例 如对所用的试剂而言是惰性的并且可溶解它们的溶剂或稀释剂)的情况下、 在不存在或存在催化剂、缩合剂或中和剂(例如离子交换剂，如阳离子交换 剂，例如H+形式的阳离子交换剂)的情况下、根据反应的性质和/或反应物 的性质在降低的、正常的或升高的温度下、例如在约-100℃至约190℃(包 括例如约-80℃至约150℃)的温度范围内、例如在-80至-60℃下、在室温 下、在-20至40℃下或在回流温度下、在大气压下或在密闭的容器中、适 宜时在压力下、和/或在惰性气氛中、例如在氩气或氮气气氛下进行。
在所有的反应阶段，形成的异构体混合物可以被分离成单个异构体， 例如非对映异构体或对映体，或者被分离成任意所需的异构体混合物，例 如外消旋物或非对映异构体混合物，例如类似于“另外的方法步骤”项下所 述的方法进行分离。
可以从中选择适合用于任意特定反应的那些溶剂的溶剂包括具体提及 的那些或者例如水、酯如低级烷基-低级链烷酸酯(例如乙酸乙酯)、醚如脂 族醚(例如乙醚)或环状醚(例如四氢呋喃或二烷)、液体芳族烃如苯或甲 苯、醇如甲醇、乙醇或1-或2-丙醇、腈如乙腈、卤化烃如二氯甲烷或氯仿、 酰胺如二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺、碱如杂环氮碱(例如吡啶或N-甲基 吡咯烷-2-酮)、羧酸酐如低级链烷酸酐(例如乙酸酐)、环状的、直链的或支 链的烃如环己烷、己烷或异戊烷、甲基环己烷或这些溶剂的混合物例如水 溶液，方法的描述中另有说明的除外。这类溶剂混合物也可以用在后处理、 例如通过色谱法或分配进行的后处理中。
所述化合物(包括它们的盐)也可以以水合物的形式被获得，或者它们 的晶体可以例如包含结晶所用的溶剂。可以存在不同的晶形。
本发明还涉及其中在方法的任意阶段可作为中间体得到的化合物被用 作原料并且进行其余的方法步骤的那些方法形式或者其中原料在反应条件 下形成或以衍生物的形式被使用(例如以被保护的形式或以盐的形式被使 用)或可通过本发明的方法得到的化合物在方法条件下被产生并被进一步 原位加工的那些方法形式。
用于合成本发明的化合物的所有起始材料、构件、试剂、酸、碱、脱 水剂、溶剂和催化剂是可商购获得的或者可通过本领域普通技术人员已知 的有机合成方法制备(Houben-Weyl第4版.1952，Methods of Organic Synthesis,Thieme,第21卷)。
典型地，式(I)的化合物可以根据下面提供的流程来制备。
式IV或V的化合物可以例如如下所述由相应的N-保护的氨基酸来制 备：
通过使N-保护的氨基酸I(其中PG是保护基或其反应性衍生物)与氨 基化合物在缩合条件下反应，得到式II的化合物。除去保护基并且使式III 的化合物与异氰酸酯(从而得到式IV的化合物)或者与酸或其反应性衍生物 在缩合条件下(从而得到式V的化合物)反应。
本发明还包括本发明的方法的任意变型，其中在其任意阶段可得到的 中间体产物被用作起始材料并且进行其余的步骤，或者其中起始材料在反 应条件下原位形成，或者其中反应组分以其盐或光学纯材料的形式被使用。
也可以按照本领域技术人员广泛已知的方法将本发明的化合物和中间 体彼此进行转化。
在另一个方面，本发明提供了包含本发明的化合物和药学上可接受的 载体的药物组合物。药物组合物可被配制用于特定的施用途径如口服施用、 肠胃外施用和眼科施用等。另外，本发明的药物组合物可被配制成固体形 式(包括、但不限于胶囊剂、片剂、丸剂、颗粒剂、散剂或栓剂)或液体形 式(包括、但不限于溶液、混悬剂、乳剂，其各自均可适用于眼施用)。药 物组合物可经受常规药学操作如灭菌和/或可含有常规的惰性稀释剂、润滑 剂或缓冲剂以及辅剂(adjuvant)如防腐剂、稳定剂、湿润剂、乳化剂和缓冲 剂等。
典型地，药物组合物是包含活性成分以及以下物质的片剂或明胶胶囊 剂：
a)稀释剂，例如乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纤维素和/或 甘氨酸；
b)润滑剂，例如二氧化硅、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸镁或硬脂酸钙和/ 或聚乙二醇；对于片剂而言，还有
c)粘合剂，例如硅酸镁铝、淀粉糊、明胶、西黄蓍胶、甲基纤维素、 羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮；如果需要的话，还有
d)崩解剂，例如淀粉类、琼脂、海藻酸或其钠盐或泡腾混合物；和/或
e)吸收剂、着色剂、矫味剂和甜味剂。
可以按照本领域已知的方法给片剂包薄膜衣或肠溶衣。
用于口服施用的适合的组合物包括片剂、锭剂、水性或油性混悬剂、 可分散的散剂或颗粒剂、乳剂、硬和软胶囊剂或糖浆剂或酏剂形式的有效 量的本发明的化合物。用于口服使用的组合物是按照本领域已知的用于制 备药物组合物的任何方法制备的，这类组合物可含有一种或多种选自甜味 剂、矫味剂、着色剂和防腐剂的物质以便提供药学上美观的和口味佳的制 剂。片剂可以含有活性成分以及与其混合的适合用于制备片剂的无毒的药 学上可接受的赋形剂。这些赋形剂有例如：惰性稀释剂，如碳酸钙、碳酸 钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；造粒剂和崩解剂，例如玉米淀粉或海藻酸； 粘合剂，例如淀粉、明胶或阿拉伯胶；和润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸 或滑石粉。片剂是无包衣的或者用已知技术进行包衣以延迟在胃肠道中的 崩解和吸收并且从而在较长的一段时间中提供持续的作用。例如，可使用 延时材料如甘油单硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯。用于口服使用的制剂可以 是其中活性成分与惰性固体稀释剂例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合的硬 明胶胶囊或者其中活性成分与水或油媒介物例如花生油、液体石蜡或橄榄 油混合的软明胶胶囊的形式。
某些可注射的组合物是等张的水性溶液或混悬液，栓剂有利地是由脂 肪乳或混悬剂制备的。所述组合物可以被灭菌和/或含有辅剂，如防腐剂、 稳定剂、湿润剂或乳化剂、溶解促进剂、调节渗透压的盐和/或缓冲剂。另 外，它们还可含有其它治疗上有价值的物质。所述组合物分别按照常规的 混合、造粒或包衣方法制备，含有约0.1-75％或含有约1-50％活性成分。
用于透皮应用的适合的组合物包含有效量的本发明的化合物和适合的 载体。适合用于透皮递送的载体包括帮助通过接受主体皮肤的可吸收的药 理学上可接受的溶剂。例如，透皮装置是绷带的形式，其包括背衬层、含 有化合物并任选含有载体的贮库，任选地包括在延长的一段时间中将化合 物以控制的和预定的速度递送至接受主体皮肤的控速屏障，以及将该装置 固定于皮肤的器具。
用于局部应用、例如局部应用于皮肤和眼的合适组合物包括水溶液、 混悬剂、软膏剂、乳膏剂、凝胶剂或可喷雾制剂例如用于通过气雾剂递送 的可喷雾制剂等。这类局部递送系统将特别适宜用于眼科应用，例如用于 治疗眼疾病，例如在治疗年龄相关性黄斑变性和其它补体介导的眼科病症 中用于治疗性或预防性用途。这类局部递送系统可含有增溶剂、稳定剂、 张力促进剂(tonicity enhancing agent)、缓冲剂和防腐剂。
本文所用的局部应用还可涉及吸入或鼻内应用。它们可以方便地以干 粉形式(单独的药物，混合物的形式，例如具有乳糖的干掺合物，或混合的 组分颗粒，例如具有磷脂的混合的组分颗粒)从干粉吸入器中被递送或以气 雾剂喷雾形式从加压的容器、泵、喷雾器、雾化器或喷洒器中被递送，使 用或不使用适合的抛射剂。
用于局部或透皮施用本发明的化合物的剂型包括散剂、喷雾剂、软膏 剂、糊剂、乳膏剂、洗剂、凝胶剂、溶液、贴剂和吸入剂。可以将活性化 合物在无菌条件下与药学上可接受的载体以及与可能需要的任何防腐剂、 缓冲剂或抛进剂混合。
除了本发明的活性化合物以外，软膏剂、糊剂、乳膏剂和凝胶剂还可 含有赋形剂如动物和植物脂肪、油、蜡、石蜡、淀粉、西黄蓍胶、纤维素 衍生物、聚乙二醇、硅酮、膨润土、硅酸、滑石粉和氧化锌或其混合物。
除了本发明的化合物以外，散剂和喷雾剂还可含有赋形剂如乳糖、滑 石粉、硅酸、氢氧化铝、硅酸钙和聚酰胺粉末或这些物质的混合物。喷雾 剂还可含有常规抛射剂如含氯氟烃和挥发性的未被取代的烃如丁烷和丙 烷。
透皮贴剂具有提供本发明的化合物向身体的受控传递的另外优点。这 类剂型可通过将所述化合物溶解或分散在适当的媒介物中来制备。还可以 使用吸收促进剂来增加化合物通过皮肤的流动。这类流动的速度可以通过 提供控速膜或将活性化合物分散在聚合物基质或凝胶中来控制。
在本发明的范围内还包括眼科制剂、眼用软膏、散剂、溶液等。
本发明还提供了包含本发明的化合物作为活性成分的无水药物组合物 和剂型，因为水可促进某些化合物降解。
本发明的无水药物组合物和剂型可用无水或含有低水分含量的成分和 低水分或低湿度条件来制备。可以制备和储存无水药物组合物以便维持其 无水性质。因此，可以用已知防止与水接触的材料来对无水组合物进行包 装，以便它们能被包括在适合的制剂盒中。适合的包装的实例包括但不限 于气密性密封的箔、塑料、单位剂量容器(例如，小瓶)、泡罩包装和窄条 (strip)包装。
本发明还提供了包含一种或多种降低作为活性成分的本发明的化合物 分解速度的物质的药物组合物和剂型。这类物质在本文中也称为“稳定剂”， 其包括但不限于抗氧化剂如抗坏血酸、pH缓冲剂或盐缓冲剂等。
预防和治疗用途
游离形式或药学上可接受的盐形式的式I化合物表现出有价值的药理 学性质，例如因子D调节性质、补体途径调节性质和调节补体旁路途径性 质，例如如下面的部分中所提供的体外和体内试验中所显示的那样，因此 适合用于治疗。
本发明提供了通过给需要其的个体施用有效量的本发明的式(I)化合物 来治疗与增加的补体活性相关的疾病或障碍的方法。在某些方面，提供了 用于治疗与补体途径的C3扩增环(amplification loop)的活性增加相关的疾 病的方法。在某些实施方案中，提供了治疗或预防补体介导的疾病的方法， 其中补体活化是由抗体-抗原相互作用、自身免疫性疾病组分或局部缺血性 损伤诱发的。
在一个特定的实施方案中，本发明提供了通过给需要其的个体施用有 效量的本发明的式(I)化合物来治疗或预防年龄相关性黄斑变性(AMD)的 方法。在某些实施方案中，目前无症状、但是存在发生有症状的与黄斑变 性有关的障碍的风险的患者适合于施用本发明的化合物。治疗或预防AMD 的方法包括但不限于治疗或预防AMD的一种或多种症状或者一个或多个 方面的方法，所述症状或方面选自眼玻璃疣(ocular drusen)的形成、眼或眼 组织的炎症、感光细胞的损失、视力的损失(包括视敏度或视野的损失)、 新血管形成(包括CNV)、视网膜脱离、光感受器变性、RPE变性、视网膜 变性、脉络膜视网膜变性、锥变性(cone degeneration)、视网膜功能障碍、 响应于光暴露的视网膜损伤、布鲁赫膜的损伤和/或RPE功能的损失。
本发明的式(I)化合物尤其可用于预防AMD的发作、预防早期AMD向 晚期AMD形式(包括新生血管性AMD或地图状萎缩)的进展、减慢和/或预 防地图状萎缩的进展、治疗或预防来自AMD或其它病症(例如糖尿病性视 网膜病变、葡萄膜炎或者手术后或非手术性创伤)的黄斑水肿、预防或减轻 来自AMD的视力损失、和改善由预先存在的早期或晚期AMD造成的受损 的视力。它也可以与抗-VEGF治疗组合使用用于治疗新生血管性AMD患者 或者用于预防新生血管性AMD。本发明还提供了通过给需要其的个体施用 有效量的一种或多种本发明的化合物来治疗与补体有关的疾病或障碍的方 法，其中所述疾病或障碍选自葡萄膜炎、成人黄斑变性、糖尿病性视网膜 病变、色素性视网膜炎、黄斑水肿、贝赫切特葡萄膜炎(Behcet’s uveitis)、 多灶性脉络膜炎、福-小柳-原田综合征、中间葡萄膜炎、鸟枪弹样视网膜 脉络膜炎、交感性眼炎、眼瘢痕性类天疱疮(ocular dicatricial pemphigoid)、 眼天疱疮、非动脉炎性缺血性视神经病、手术后炎症和视网膜静脉阻塞。
在一些实施方案中，本发明提供了通过给需要其的个体施用有效量的 本发明的化合物来治疗与补体有关的疾病或障碍的方法。已知的与补体有 关的疾病或障碍的实例包括：神经病学障碍、多发性硬化、中风、吉-巴综 合征、创伤性脑损伤、帕金森病、不适宜的或不希望的补体活化障碍、血 液透析并发症、超急性同种异体移植物排斥、异种移植物排斥、IL-2治疗 期间白介素-2诱导的毒性、炎性障碍、自身免疫性疾病的炎症、克隆病、 成人型呼吸窘迫综合征、热损伤(包括烧灼伤或冻伤)、心肌炎、缺血后再 灌注病症、心肌梗死、球囊血管成形术、心肺动脉分流手术或肾分流手术 中的泵后综合征、动脉粥样硬化、血液透析、肾缺血、主动脉重建、感染 性疾病或脓毒症后肠系膜动脉再灌注、免疫复合物障碍(immune complex disorder)和自身免疫性疾病、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮(SLE)、SLE 肾炎、增殖性肾炎、肝纤维化、溶血性贫血、重症肌无力、组织再生和神 经再生。另外，另一些已知的与补体有关的疾病是肺疾病和障碍，例如呼 吸困难、咯血、ARDS、哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、肺气肿、肺栓 塞和梗死、肺炎、致纤维化粉尘疾病、惰性粉尘和矿物质(例如，硅、煤尘、 铍和石棉)、肺纤维化、有机粉尘疾病、化学损伤(由刺激性气体和化学物 质、例如氯、光气、二氧化硫、硫化氢、二氧化氮、氨和盐酸造成的)、烟 损伤、热损伤(例如，烧灼伤、冷冻伤(freeze))、哮喘、变态反应、支气管 缩窄、过敏性肺炎、寄生虫病、古德曼综合征、肺脉管炎、寡免疫性脉管 炎、免疫复合物相关炎症、葡萄膜炎(包括贝赫切特病和其它亚型的葡萄膜 炎)、抗磷脂综合征。
在一个特定的实施方案中，本发明提供了通过给需要其的个体施用有 效量的本发明的化合物来治疗与补体有关的疾病或障碍的方法，其中所述 的疾病或障碍是哮喘、关节炎(例如，类风湿性关节炎)、自身免疫性心脏 疾病、多发性硬化、炎症性肠病、缺血-再灌注损伤、巴-西综合征、血液 透析、抗中性粒细胞胞浆抗体脉管炎(anca vasculitis)、冷球蛋白血症、系 统性狼疮、红斑狼疮、银屑病、多发性硬化、移植、中枢神经系统疾病例 如阿尔茨海默病和其它神经变性病症、非典型性溶血性尿毒症综合征 (atypicaly hemolytic uremic syndrome,aHUS)、肾小球肾炎(包括膜增殖性 肾小球肾炎)、致密沉积物性肾小球肾炎、发疱性皮肤疾病(包括大疱性类 天疱疮、天疱疮和大疱性表皮松解)、眼瘢痕性类天疱疮或MPGN II。
在一个特定的实施方案中，本发明提供了通过给需要其的个体施用有 效量的包含本发明的化合物的组合物来治疗肾小球肾炎的方法。肾小球肾 炎的症状包括但不限于蛋白尿；降低的肾小球滤过率(GFR)；血清电解质 改变，包括氮血症(尿毒症、过多的血尿氮--BUN)和盐潴留，从而导致水潴 留，其引起高血压和水肿；血尿和异常的尿沉淀，包括红细胞管型；血白 蛋白减少；高脂血症；和脂类尿。在一个特定的实施方案中，本发明提供 了通过给需要其的个体施用有效量的包含本发明的化合物的组合物、伴随 或不伴随施用补体C5抑制剂或C5转变酶抑制剂例如Soliris来治疗阵发性 睡眠性血红蛋白尿(PNH)的方法。
在一个特定的实施方案中，本发明提供了通过给需要其的个体施用有 效量的包含本发明的化合物的组合物来减轻与体外循环相关的免疫和/或 止血系统的功能障碍的方法。本发明的化合物可用在涉及将患者的血液从 患者的血管通过管道循环并且循环回患者的血管的任何操作中，所述管道 具有包含能导致补体活化、血小板活化、白细胞活化或血小板-白细胞粘附 中至少一种的材料的腔表面。这类操作包括但不限于所有形式的ECC，以 及涉及向患者的血液回路中引入人工的或外来的器官、组织或血管的操作。 更特定地，这类操作包括但不限于移植操作，包括肾、肝、肺或心脏移植 物操作和胰岛细胞移植物操作。
在另一些实施方案中，本发明的化合物适合用于治疗与脂肪酸代谢相 关的疾病和障碍，包括肥胖和其它代谢障碍。
在另一个实施方案中，本发明的化合物可用在血液安瓿、诊断试剂盒 以及采集血液和血液采样中所用的其它设备中。本发明的化合物在这类诊 断试剂盒中的使用可抑制与血液采样相关的补体途径的离体活化。
对于约50-70kg的个体，本发明的药物组合物或组合产品可以是约 1-1000mg一种或多种活性成分的单位剂量，或约1-500mg或约1-250mg 或约1-150mg或约0.5-100mg或约1-50mg活性成分。化合物、药物组合 物或其组合产品的治疗有效剂量取决于个体的种属、体重、年龄和个体情 况、待治疗的障碍或疾病或其严重程度。普通技术的医师、临床医师或兽 医能容易地确定每种活性成分预防、治疗所述障碍或疾病或抑制所述障碍 或疾病进展所需的有效量。
上述剂量性质可有利地使用哺乳动物例如小鼠、大鼠、狗、猴或离体 的器官、组织和其制备物在体外和体内试验中证明。本发明的化合物可以 以溶液(例如水溶液)的形式体外应用和例如以混悬剂或以水溶液的形式肠 内、肠胃外(有利地，静脉内)体内应用。体外剂量可以为约10-3至10-9摩 尔浓度。根据施用途径，体内治疗有效量可以为约0.1-500mg/kg或约1-100 mg/kg。
本发明的化合物的活性可以通过下面的体外&体内方法来评估。
本发明的化合物可以与一种或多种另外的治疗剂同时施用或在其之前 或之后施用。本发明的化合物可以与另外的物质通过相同或不同的施用途 径分别施用或者与另外的物质在同一药物组合物中一起施用。
在一个实施方案中，本发明提供了一种产品，其包含式(I)的化合物和 至少一种另外的治疗剂，其是组合制剂的形式，用于在治疗中同时、分别 或相继使用。在一个实施方案中，所述治疗是由旁路补体途径介导的疾病 或病症的治疗。以组合制剂的形式提供的产品包括在同一药物组合物中一 起包含式(I)的化合物和一种或多种另外的治疗剂的组合物或者分开的形 式、例如药盒形式的式(I)的化合物和一种或多种另外的治疗剂。
在一个实施方案中，本发明提供了包含式(I)的化合物和一种或多种另 外的治疗剂的药物组合物。任选地，如上文所述，所述药物组合物可以包 含药学上可接受的赋形剂。
在一个实施方案中，本发明提供了一种药盒，其包含两种或更多种分 开的药物组合物，其中至少一种所述药物组合物含有式(I)的化合物。在一 个实施方案中，所述药盒包含分别盛装所述组合物的器具，例如容器、分 开的瓶或分开的箔袋。这类药盒的实例有泡罩包装，其典型地用于包装片 剂、胶囊剂等。
本发明的药盒可用于施用不同的剂型，例如口服和肠胃外剂型，用于 以不同的给药间隔施用分开的组合物，或者用于针对彼此逐步增加分开的 组合物的剂量。为了有助于依从性，本发明的药盒典型地包含施用说明书。
在本发明的组合治疗中，本发明的化合物和另外的治疗剂可以由相同 或不同的制造商制备和/或配制。此外，本发明的化合物和另外的治疗剂可 以(i)在将组合产品发放给医师之前(例如，在包含本发明的化合物和另外的 治疗剂的药盒的情况下)、(ii)在施用前即刻由医师本身(或在医师指导下)、 (iii)由患者本身、例如在相继施用本发明的化合物和另外的治疗剂期间被一 起用于组合治疗。
因此，本发明提供了式(I)的化合物用于治疗由补体旁路途径介导的疾 病或病症的用途，其中制备药剂用于与另外的治疗剂一起施用。本发明还 提供了另外的治疗剂用于治疗由补体旁路途径介导的疾病或病症的用途， 其中所述药剂与式(I)的化合物一起被施用。
本发明还提供了用在治疗由补体旁路途径介导的疾病或病症的方法中 的式(I)的化合物，其中式(I)的化合物被制备用于与另外的治疗剂一起施 用。本发明还提供了用在治疗由补体旁路途径和/或因子D介导的疾病或病 症的方法中的另外的治疗剂，其中另外的治疗剂被制备用于与式(I)的化合 物一起施用。本发明还提供了用在治疗由补体旁路途径和/或因子D介导的 疾病或病症的方法中的式(I)的化合物，其中式(I)的化合物与另外的治疗剂 一起施用。本发明还提供了用在治疗由补体旁路途径和/或因子D介导的疾 病或病症的方法中的另外的治疗剂，其中另外的治疗剂与式(I)的化合物一 起施用。
本发明还提供了式(I)的化合物用于治疗由补体旁路途径和/或因子D 介导的疾病或病症的用途，其中患者之前(例如在24小时内)已经用另外的 治疗剂治疗。本发明还提供了另外的治疗剂用于治疗由补体旁路途径和/ 或因子D介导的疾病或病症的用途，其中患者之前(例如在24小时内)已经 用式(I)的化合物治疗。
药物组合物可以单独施用或者与已知对视网膜脱离或受损的视网膜组 织具有有益作用的另外的分子(包括具有组织修复和再生和/或抑制炎症的 能力的分子)组合施用。有用的辅因子的实例包括抗-VEGF剂(例如对抗 VEGF的抗体或FAB，例如Lucentis或Avastin)、碱性成纤维细胞生长因 子(bFGF)、睫状神经营养因子(CNTF)、axokine(CNTF的突变蛋白)、白 血病抑制剂因子(LIF)、神经营养蛋白3(NT-3)、神经营养蛋白-4(NT-4)、 神经生长因子(NGF)、胰岛素样生长因子II、前列腺素E2、30kD存活因 子、牛磺酸和维生素A。另一些有用的辅因子包括缓解症状的辅因子，包 括抗菌剂(antiseptics)、抗生素、抗病毒剂和抗真菌剂以及镇痛药和麻醉剂。 与本发明的组合物一起用于组合治疗的适合的物质包括本领域中已知的能 调节补体组分活性的物质。
组合治疗方案可以是相加作用，或者它可以产生协同作用(例如，对于 两种物质的组合使用而言，补体途径活性的降低比预期的更多)。在一些实 施方案中，本发明提供了用本发明的化合物和抗血管生成剂例如抗-VEGF 剂(包括Lucentis和Avastin)或光动力疗法(例如维替泊芬)进行的用于预防 和/或治疗AMD或上文所述的另外的与补体有关的眼疾病的组合治疗。
在一些实施方案中，本发明提供了用本发明的化合物和B-细胞或T- 细胞调节剂(例如环胞菌素或其类似物、雷帕霉素、RAD001或其类似物等) 进行的用于预防和/或治疗上文所述的自身免疫性疾病的组合治疗。特定 地，对于多发性硬化，治疗可以包括本发明的化合物与选自芬戈莫德、克 拉屈滨、tysarbi、拉喹莫德、利比、avonex等的第二MS剂的组合。
在一个实施方案中，本发明提供了调节个体的补体旁路途径的活性的 方法，其中所述方法包括给所述个体施用治疗有效量的式(I)定义的化合物。 本发明还提供了通过调节因子D的活性来调节个体的补体旁路途径的活性 的方法，其中所述方法包括给所述个体施用治疗有效量的式(I)定义的化合 物。
在一个实施方案中，本发明提供了用作药剂的式(I)、(Ia)、(VII)或其 任意子式定义的化合物。
在一个实施方案中，本发明提供了式(I)、(Ia)、(VII)或其任意子式定 义的化合物用于治疗个体的由补体活化介导的障碍或疾病的用途。特定地， 本发明提供了式(I)、(Ia)、(VII)或其任意子式定义的化合物用于治疗由补 体旁路途径活化介导的障碍或疾病的用途。
在一个实施方案中，本发明提供了式(I)、(Ia)定义的化合物在制备药 剂中的用途，所述药剂用于治疗个体的以补体系统活化为特征的障碍或疾 病。更特定地，本发明提供了式(I)、(Ia)定义的化合物在制备药剂中的用 途，所述药剂用于治疗个体的以补体旁路途径的过度活化为特征的疾病或 障碍。
在一个实施方案中，本发明提供了式(I)、(Ia)或其子式的化合物用于 治疗个体的以补体系统活化为特征的障碍或疾病的用途。更特定地，本发 明提供了本文所提供的化合物用于治疗以补体旁路途径或该旁路途径的 C3扩增环的过度活化为特征的疾病或障碍的用途。在某些实施方案中，所 述用途是用于治疗选自视网膜疾病(例如年龄相关性黄斑变性)的疾病或障 碍。
本发明提供了本发明的化合物用于治疗与增加的补体活性相关的疾病 或障碍的用途，其通过给需要其的个体施用有效量的本发明的式(I)化合物 来实现。在某些方面，提供了用于治疗与补体途径的C3扩增环的增加的 活性相关的疾病的用途。在某些实施方案中，提供了治疗或预防补体介导 的疾病的用途，其中补体活化是由抗体-抗原相互作用、自身免疫性疾病组 分或局部缺血性损伤诱发的。
在一个特定的实施方案中，本发明提供了本发明的化合物用于治疗或 预防年龄相关性黄斑变性(AMD)的用途。在某些实施方案中，目前无症状 但是存在发生有症状的黄斑变性相关障碍的风险的患者适合施用本发明的 化合物。在治疗或预防AMD中的用途包括但不限于在治疗或预防AMD 的一种或多种症状或一个或多个方面中的用途，所述症状或方面选自眼玻 璃疣的形成、眼或眼组织的炎症、感光细胞的损失、视力的损失(包括视敏 度或视野的损失)、新血管形成(包括CNV)、视网膜脱离、光感受器变性、 RPE变性、视网膜变性、脉络膜视网膜变性、锥变性、视网膜功能障碍、 响应于光暴露的视网膜损伤、布鲁赫膜的损伤和/或RPE功能的损失。
本发明的式(I)化合物尤其可用于预防AMD的发作、预防早期AMD 向晚期形式的AMD(新生血管性AMD或地图状萎缩)的进展、减慢和/或 预防地图状萎缩的进展、治疗或预防来自AMD或其它病症(例如糖尿病性 视网膜病变、葡萄膜炎或者手术后或非手术性创伤)的黄斑水肿、预防或减 轻来自AMD的视力损失、和改善由预先存在的早期或晚期AMD造成的 受损的视力。它也可以与抗-VEGF治疗组合使用用于治疗新生血管性 AMD患者或者用于预防新生血管性AMD。本发明还提供了通过给需要其 的个体施用有效量的一种或多种本发明的化合物来治疗与补体有关的疾病 或障碍的方法，其中所述疾病或障碍选自葡萄膜炎、成人黄斑变性、糖尿 病性视网膜病变、色素性视网膜炎、黄斑水肿、贝赫切特葡萄膜炎、多灶 性脉络膜炎、福-小柳-原田综合征、中间葡萄膜炎、鸟枪弹样视网膜脉络 膜炎、交感性眼炎、眼瘢痕性类天疱疮、眼天疱疮、非动脉炎性缺血性视 神经病、手术后炎症和视网膜静脉阻塞。
在一些实施方案中，本发明提供了用于治疗与补体有关的疾病或障碍 的用途。已知的与补体有关的疾病或障碍的实例包括：神经病学障碍、多 发性硬化、中风、吉-巴综合征、创伤性脑损伤、帕金森病、不适宜的或不 希望的补体活化障碍、血液透析并发症、超急性同种异体移植物排斥、异 种移植物排斥、IL-2治疗期间白介素-2诱导的毒性、炎性障碍、自身免疫 性疾病的炎症、克隆病、成人型呼吸窘迫综合征、热损伤(包括烧灼伤或冻 伤)、心肌炎、缺血后再灌注病症、心肌梗死、球囊血管成形术、心肺动脉 分流手术或肾分流手术中的泵后综合征、动脉粥样硬化、血液透析、肾缺 血、主动脉重建、感染性疾病或脓毒症后肠系膜动脉再灌注、免疫复合物 障碍和自身免疫性疾病、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮(SLE)、SLE 肾炎、增殖性肾炎、肝纤维化、溶血性贫血、重症肌无力、组织再生和神 经再生。另外，另一些已知的与补体有关的疾病是肺疾病和障碍，例如呼 吸困难、咯血、ARDS、哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、肺气肿、肺栓 塞和梗死、肺炎、致纤维化粉尘疾病、惰性粉尘和矿物质(例如，硅、煤尘、 铍和石棉)、肺纤维化、有机粉尘疾病、化学损伤(由刺激性气体和化学物 质、例如氯、光气、二氧化硫、硫化氢、二氧化氮、氨和盐酸造成的)、烟 损伤、热损伤(例如，烧灼伤、冷冻伤)、哮喘、变态反应、支气管缩窄、 过敏性肺炎、寄生虫病、古德曼综合征、肺脉管炎、寡免疫性脉管炎、免 疫复合物相关炎症、葡萄膜炎(包括贝赫切特病和其它亚型的葡萄膜炎)、 抗磷脂综合征。
在一个特定的实施方案中，本发明提供了本发明的化合物用于治疗与 补体有关的疾病或障碍的用途，其中所述疾病或障碍是哮喘、关节炎(例如， 类风湿性关节炎)、自身免疫性心脏疾病、多发性硬化、炎症性肠病、缺血 -再灌注损伤、巴-西综合征、血液透析、系统性狼疮、红斑狼疮、银屑病、 多发性硬化、移植、中枢神经系统疾病例如阿尔茨海默病和其它神经变性 病症、非典型性溶血性尿毒症综合征(aHUS)、肾小球肾炎(包括膜增殖性肾 小球肾炎)、发疱性皮肤疾病(包括大疱性类天疱疮、天疱疮和大疱性表皮 松解)、眼瘢痕性类天疱疮或MPGN II。
在一个特定的实施方案中，本发明提供了本发明的化合物用于治疗肾 小球肾炎的用途。肾小球肾炎的症状包括但不限于蛋白尿；降低的肾小球 滤过率(GFR)；血清电解质改变，包括氮血症(尿毒症、过多的血尿氮--BUN) 和盐潴留，从而导致水潴留，其引起高血压和水肿；血尿和异常的尿沉淀， 包括红细胞管型；血白蛋白减少；高脂血症；和脂类尿。在一个特定的实 施方案中，本发明提供了通过给需要其的个体施用有效量的包含本发明的 化合物的组合物、伴随或不伴随施用补体C5抑制剂或C5转变酶抑制剂例 如Soliris来治疗阵发性睡眠性血红蛋白尿(PNH)的方法。
在一个特定的实施方案中，本发明提供了本发明的化合物用于减轻与 体外循环相关的免疫和/或止血系统的功能障碍的用途。本发明的化合物可 用在涉及将患者的血液从患者的血管通过管道循环并且循环回患者的血管 的任何操作中，所述管道具有包含能导致补体活化、血小板活化、白细胞 活化或血小板-白细胞粘附中至少一种的材料的腔表面。这类操作包括但不 限于所有形式的ECC，以及涉及向患者的血液回路中引入人工的或外来的 器官、组织或血管的操作。更特定地，这类操作包括但不限于移植操作， 包括肾、肝、肺或心脏移植物操作和胰岛细胞移植物操作。
下面的实施例用于举例说明本发明，不应理解为是对本发明的限制。 温度是以摄氏度(℃)给出的。如果没有另外提及，则所有蒸发均是在减压 下、典型地在约15mm Hg至100mm Hg(＝20-133mbar)下进行的。终产 物、中间体和起始材料的结构是用标准分析方法、例如微量分析和分光镜 特征、例如MS、IR、NMR确证的。所用的缩写是本领域常规的缩写。
用于合成本发明的化合物的所有起始材料、构件、试剂、酸、碱、脱 水剂、溶剂和催化剂是可商购获得的或者可通过本领域普通技术人员已知 的有机合成方法制备(Houben-Weyl第4版.1952，Methods of Organic Synthesis,Thieme,第21卷)。此外，本发明的化合物可以如下面的实施例 中所示的那样通过本领域普通技术人员已知的有机合成方法来制备。
尤其是可以使用下面的体外试验。
人补体因子D测定法：方法1
将重组人因子D(在大肠杆菌(E.coli)中表达并且使用标准方法纯化)以 10nM浓度与不同浓度的测试化合物一起于室温在含有1mM MgCl2、1M NaCl和0.05％CHAPS的pH 7.5的0.1M Hepes缓冲液中孵育1小时。将 合成底物Z-Lys-硫代苄基和2,4-二硝基苯磺酰基-荧光素加入至终浓度分别 为200μM和25μM。在微量培养板分光荧光计中在485nm的激发波长和 535nm的发射波长下记录荧光增加。用作为测试化合物浓度的函数的补体 因子D-活性的抑制百分比计算出IC50值。
人补体因子D测定法：方法2
将重组人因子D(在大肠杆菌中表达并且使用标准方法纯化)以10nM 浓度与不同浓度的测试化合物一起于室温在含有7.5mM MgCl2和0.075％ (w/v)CHAPS的pH 7.4的0.1M PBS中孵育1小时。将眼镜蛇蛇毒因子和 人补体因子B底物复合物加入至终浓度为200nM。于室温孵育1小时后， 通过加入pH 9.0的含有0.15M NaCl和40mM EDTA的0.1M碳酸钠缓 冲液停止酶反应。通过酶联免疫吸附测定法对反应产物Ba定量。用作为 测试化合物浓度的函数的补体因子D-活性的抑制百分比计算出IC50值。
下面的实施例虽然代表了本发明的优选实施方案，但是仅用于对本发 明进行举例说明，而不限制其范围。
缩写：
abs. 无水
Ac 乙酰基
AcOH 乙酸
aq. 水性的、含水的
cc 浓的
c-己烷 环己烷
CSA 樟脑磺酸
DBU 1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一-7-烯
DCC N,N’-二环己基碳二亚胺
DCE 二氯乙烷
DEA 二乙胺
DIBALH 氢化二异丁基铝
DIPEA N,N-二异丙基乙胺
DMAP 4-二甲基氨基吡啶
DME 二甲氧基乙烷
DMF 二甲基甲酰胺
DMSO 二甲亚砜
DPPA 叠氮基磷酸二苯酯
EDCI 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐
Et3N 三乙胺
Et2O 乙醚
EtOAc 乙酸乙酯
EtOH 乙醇
Flow 流速
h 小时
HATU 2-(1H-7-氮杂苯并三唑-1-基)--1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸 盐甲胺(2-(1H-7-Azabenzotriazol-1-yl)--1,1,3,3-tetramethyl uronium hexafluorophosphate Methanaminium)
HMPA 六甲基磷酰胺
HOBt 1-羟基苯并三唑
HBTU 2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲四氟硼酸盐
HPLC 高效液相色谱法
i-PrOH 异丙醇
L 升
LC/MS 液相色谱法/质谱法
MesCl 甲磺酰氯
min 分钟
mL 毫升
MS 质谱法
NBS N-溴琥珀酰亚胺
NMM 4-甲基吗啉
NMP N-甲基-2-吡咯烷酮
NMR 核磁共振
Pd/C 披钯碳(palladium on charcoal)
Prep 制备型
RT 室温
sat. 饱和的
TBAF 氟化叔丁基铵
TBDMS-Cl 叔丁基二甲基氯硅烷
TBDMS 叔丁基二甲基硅烷基
TBME 叔丁基甲基醚
TFA 三氟乙酸
THF 四氢呋喃
TLC 薄层色谱法
TMEDA 四甲基乙二胺
tR 保留时间
商标
Celite ＝(The Celite Corporation)＝基于硅藻土的助 滤剂
Nucleosil ＝用于HPLC材料的Machery&Nagel, Düren,FRG的商标
PTFE膜 ＝Chromafil O-45/15MS聚四氟乙烯Machereynagel)
温度是以摄氏度为单位测量的。除非另有说明，否则反应在氮气氛下 于RT进行。
相分离器：Biotage–Isolute相分离器(Part Nr：120-1908-F，70mL，和 Part Nr：120-1909-J，150mL)
TLC条件：使用5×10cm TLC板(硅胶F254,Merck,Darmstadt,德国)测量 的TLC的Rf值。
HPLC条件:
HPLC是使用Agilent 1100或1200系列仪器进行的。质谱和LC/MS 是使用Agilent 1100系列仪器测定的。
a:Waters Symmetry C18,3.5μm,2.1x50mm,20-95％ CH3CN/H2O/3.5min,95％CH3CN/2min,CH3CN和含有0.1％TFA的 H2O,流速:0.6mL/min
b:Agilent Eclipse XDB-C18；1.8μm；2.1x30mm 5-100％ CH3CN/H2O/3min,100％CH3CN/0.75min,CH3CN和含有0.1％TFA的 H2O,流速:0.6mL/min
c:Agilent Eclipse XDB-C18；1.8μm；2.1x30mm 20-100％ CH3CN/H2O/3min,100％CH3CN/0.75min,CH3CN和含有0.1％TFA的 H2O,流速:0.6mL/min
d.Waters X-Bridge C18,2.5μm,3x50mm,10-98％CH3CN的H2O溶 液,8.6min，然后98％CH3CN的H2O溶液,1.4min，CH3CN和H2O均 含有0.1％TFA,流速1mL/min,T＝40℃
e.Waters X-Bridge C18,2.5μm,3x50mm,10-98％CH3CN的H2O溶 液,8.6min，然后98％CH3CN的H2O溶液,1.4min，CH3CN和H2O均 含有0.73mM NH4OH,流速1mL/min,T＝30℃
f.Waters XBridge C18,2.5μm,3x30mm,10-98％CH3CN的H2O溶液, 3min，98％CH3CN的H2O溶液,0.5min，CH3CN和含有0.1％TFA的 H2O,流速:1.4mL/min,T＝40℃
部分A：被取代的吲哚和吲唑构件的合成：
流程A1：3-异氰酰基(isocyanato)-吲哚-1-甲酰胺的制备
A.1H-吲哚-3-甲酸苄基酯
在氮气氛下于0℃向1H-吲哚-3-甲酸(5g,31mmol)在DMF(70mL) 中的溶液中加入碳酸铯(11g,31mmol)和苄基溴(4.05mL,34.1mmol)。将 反应混合物于RT搅拌48h，倾入水中。加入EtOAc，分离各层，用EtOAc (×3)萃取水层。将合并的有机层用水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。 将残余物用Et2O吸收，滤出所得的沉淀物，得到标题化合物。TLC,Rf(c- 己烷/EtOAc 1:1)＝0.55；MS(LC-MS):252.1[M+H]+,274.0[M+Na]+, 525.1[2M+Na]+,250.1[M-H]-；tR(HPLC条件a)3.77min。
B.1-氨基甲酰基-1H-吲哚-3-甲酸苄基酯
于5℃向1H-吲哚-3-甲酸苄基酯(3.5g,13.9mmol)在THF(70mL)中 的溶液中加入NaH(60％,在矿物油中,557mg,13.9mmol)。将混合物于 5℃搅拌30min，然后缓慢滴加氯磺酰异氰酸酯(2.42mL,27.9mmol)，同 时将温度维持在5℃—10℃。将浅黄色溶液于RT再搅拌3.5h。加入乙酸 (22.5mL)(放热)，将所得的溶液于RT搅拌1.5h，然后加入冰和水(100mL)。 将白色粘稠的混悬液于RT搅拌30min，滤出沉淀物，用MeOH吸收，再 次滤出沉淀物，得到标题化合物。1H-NMR(400MHz,DMSO):δ(ppm) 8.64(s,1H),8.29(d,1H),8.04(d,1H),7.90(m,2H),7.50(d,2H),7.42(t, 2H),7.36-7.30(m,3H),5.38(s,2H).
C.1-氨基甲酰基-1H-吲哚-3-甲酸
将1-氨基甲酰基-1H-吲哚-3-甲酸苄基酯(1.33g,4.52mmol)溶解在 DMF/THF 1:1混合物(28mL)中，加入Pd/C(10％,250mg)，将溶液脱气3 次，用氮气替换空气，然后用氢气替换氮气。将反应混合物在氢气氛下进 一步搅拌过夜，通过Celite垫除去催化剂，用THF洗涤。在高真空下浓缩 溶剂，得到黄色固体，将其用Et2O吸收，滤出固体，得到标题化合物。 1H-NMR(400MHz,DMSO):δ(ppm)12.6(m,1H),8.54(bs,1H),8.28(d, 1H),8.05(d,1H),7.85(m,2H),7.34-7.27(m,2H).
D.3-异氰酰基-吲哚-1-甲酰胺
在氮气下向1-氨基甲酰基-1H-吲哚-3-甲酸(1.31g,6.42mmol)在甲苯 (30mL,也可以用CH2Cl2替换甲苯)中的混悬液加入Et3N(893μl,6.42 mmol)。15min后，加入DPPA(1.54mL,6.42mmol)，将反应混合物进一 步于RT搅拌过夜。蒸发溶剂，用CH2Cl2吸收残余物，滤出沉淀物，得到 酰叠氮中间体(565mg)。加入甲苯(20mL)，将混悬液在氮气氛下回流，直 至TLC显示酰叠氮消失(1小时30分钟)。真空浓缩甲苯，将标题中的异氰 酸酯不经进一步纯化直接用于下一步骤。1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ (ppm)8.18(d,1H),7.61(d,1H),7.44(t,1H),7.35(t,1H),7.23(s,1H),5.39 (bs,2H)。
流程A2：(3-氨基甲酰基-吲唑-1-基)-乙酸的制备
A.2-(3-氨基甲酰基-1H-吲唑-1-基)乙酸叔丁酯
于RT向1H-吲唑-3-甲酰胺[90004-04-9](2.00g,12.4mmol)和碳酸钾 (4.12g,29.8mmol)在CH3CN(60mL)中的混悬液中滴加溴乙酸叔丁酯 (2.20mL,14.9mmol)，将得到的混合物回流16h。然后将混合物冷却至 RT并过滤，用CH3CN洗涤固体，真空浓缩滤液。将残余的油状物不经进 一步纯化直接用于下一步骤。MS(LC/MS):276.0[M+H]+；tR(HPLC条件 b):3.22min.
B.(3-氨基甲酰基-吲唑-1-基)-乙酸
向2-(3-氨基甲酰基-1H-吲唑-1-基)乙酸叔丁酯(3.42g,12.4mmol)在 CH2Cl2(20mL)中的溶液中加入TFA(10mL,130mmol)，将所得的混合物 于RT搅拌16h。真空浓缩反应混合物，将残余的固体混悬在MeOH中， 再次真空浓缩，得到标题化合物。MS(UPLC/MS):220[M+H]+；tR(HPLC 条件b):1.79min.
流程A3：2-(3-氨基甲酰基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)乙酸的制备
A.3-碘-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶
向1H-吡唑并[3,4-c]吡啶[271-47-6](4.00g,33.6mmol)在DMF(50mL) 中的溶液中加入碘(12.8g,50.4mmol)和氢氧化钾(4.70g,84.0mmol)。将反 应混合物于RT搅拌16h。将混合物用10％硫代硫酸钠和水稀释，然后用 EtOAc萃取(3×)。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(相分离器)，真空 浓缩。MS(LC/MS):246.0[M+H]+；tR(HPLC条件b):0.48min.
B.2-(3-碘-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)乙酸叔丁酯
于RT向3-碘-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶(6.24g,22.9mmol)和碳酸钾(7.29 g,52.7mmol)在CH3CN(50mL)中的混悬液中滴加溴乙酸叔丁酯(4.06mL, 27.5mmol)，将所得的混合物加热至回流达2h。将混合物冷却至RT并过 滤，用CH3CN洗涤固体，真空浓缩滤液。将残余的油状物用硅胶闪式柱 色谱法(EtOAc/c-己烷1:4,至1:2,至1:1)纯化，得到标题化合物。MS (LC/MS):360.0[M+H]+；tR(HPLC条件b):2.93min.
C.2-(3-氰基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)乙酸叔丁酯
在氩气下将2-(3-碘-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)乙酸叔丁酯(3.76g, 10.5mmol)、Zn(CN)2(1.35g,11.5mmol)、Pd(dppf)Cl2(855mg,1.05 mmol)、Pd2(dba)3(959mg,1.05mmol)、水(4mL)和DMF(30mL)的混合 物于100℃搅拌16h。将反应混合物用EtOAc稀释，然后依次用水、饱 和NaHCO3水溶液(2×)和盐水洗涤，干燥(相分离器)并真空浓缩。将残余 的油状物用硅胶闪式柱色谱法(EtOAc/c-己烷1:1，然后100％EtOAc)纯化。 MS(LC/MS):259.0[M+H]+；tR(HPLC条件b):3.10min。用 CH2Cl2/MeOH 8:2进一步洗脱柱，随后用制备型HPLC(Macherey-Nagel Nucleosil 100-10C18,5μm,40x250mm,流速:40mL/min,洗脱液: 5-100％CH3CN/H2O/20min,100％CH3CN/2min,CH3CN和含有0.1％ TFA的H2O)纯化，得到2-(3-氨基甲酰基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)乙酸 叔丁酯，为副产物。MS(LC/MS):277.0[M+H]+；tR(HPLC条件b):2.39 min.
D.2-(3-氨基甲酰基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)乙酸
将2-(3-氰基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)乙酸叔丁酯(663mg,2.40 mmol)在TFA(6mL)中的溶液于140℃微波照射90min。真空浓缩反应混 合物，将残余的固体混悬在MeOH中，再次真空除去挥发物，得到标题化 合物。MS:221.0[M+H]+；tR(HPLC条件b):0.23min。
从2-(3-氨基甲酰基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)乙酸叔丁酯开始：
向2-(3-氨基甲酰基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)乙酸叔丁酯(663mg, 2.40mmol)在CH2Cl2(20mL)中的溶液中加入TFA(10mL,130mmol)，将 所得的混合物于RT搅拌6h。真空浓缩反应混合物，将残余的固体混悬在 MeOH中，再次真空除去挥发物，得到标题化合物。
流程A4：(3-乙酰基-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)-乙酸三氟乙酸盐的制备
A.(3-乙酰基-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)-乙酸叔丁酯
向1-(1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-乙酮(Sphinx Scientific Laboratory LLC,目录号:PPY-1-CS01)(2.45g 14.4mmol)在CH3CN(50mL)中的溶 液中加入碳酸钾(3.99g,28.9mmol)和溴乙酸叔丁酯(2.34mL,15.9mmol)。 将反应混合物于RT搅拌过夜。将粗产物倾入水中，用EtOAc(×3)萃取。 将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。将粗品残余物用硅胶闪 式柱色谱法(c-己烷/EtOAc梯度1:0至0:1)纯化，得到标题化合物。TLC,Rf (EtOAc)＝0.7；MS:276[M+H]+；tR(HPLC条件c):2.06min。
B.(3-乙酰基-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)-乙酸三氟乙酸盐
用流程A2步骤B中针对(3-氨基甲酰基-吲唑-1-基)-乙酸的制备所述的 方式类似的方式由(3-乙酰基-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)-乙酸叔丁酯制备了标 题化合物。MS:220[M+H]+；tR(HPLC条件c):0.69min。
部分B：实施例1至5的合成
在部分B的结尾处可以找到选择的化合物的1H NMR数据。
流程D1：针对实施例1：1-(2-氧代-2-((1R,3S,5R)-3-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H- 吡唑-3-基氨基甲酰基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-2-基)乙基)-1H-吲唑-3-甲酰 胺的制备描述的通用方案
A.(1R,3S,5R)-3-[1-(2,2,2-三氟-乙基)-1H-吡唑-3-基氨基甲酰基]-2-氮杂-二 环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯
于0℃在氮气氛下向(1R,3S,5R)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸2- 叔丁酯(250mg,1.10mmol)在干燥CH2Cl2(6mL)中的溶液中加入1-氯 -N,N,2-三甲基丙烯基胺(0.162mL,1.21mmol)。用TLC监测酰氯中间体的 形成，然后用MeOH猝灭等分试样，形成相应的甲酯。完成后(2h)，于0℃ 加入1-(2,2,2-三氟-乙基)-1H-吡唑-3-基胺(244mg,1.21mmol)，然后加入 DIPEA(0.576mL,3.30mmol)，将反应混合物进一步于RT搅拌过夜。浓 缩反应混合物，加入MeOH，再次浓缩该溶液。将粗品残余物用硅胶闪式 柱色谱法(c-己烷/EtOAc 1:0至0:1)纯化，得到标题化合物。TLC,Rf(c-己 烷/EtOAc 1/1)＝0.25；MS(UPLC-MS):375.2[M+H]+,373.3[M-H]-；tR(HPLC条件f):1.93min。
B.(1R,3S,5R)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸[1-(2,2,2-三氟-乙基)-1H-吡唑 -3-基]-酰胺三氟乙酸盐
向(1R,3S,5R)-3-[1-(2,2,2-三氟-乙基)-1H-吡唑-3-基氨基甲酰基]-2-氮杂 -二环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯(280mg,0.748mmol)在CH2Cl2(6mL)中的 溶液中加入TFA(0.576mL,7.48mmol)，将该溶液于RT搅拌2h。蒸发挥 发物，将粗品残余物在高真空下干燥，得到标题化合物，将其贮存在冰箱 中并且不经进一步纯化即用于下一步骤。MS(UPLC/MS):275.1[M+H]+； tR(HPLC条件f):0.47min。
C.实施例1：1-(2-氧代-2-((1R,3S,5R)-3-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-基 氨基甲酰基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-2-基)乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺
将(3-氨基甲酰基-吲唑-1-基)-乙酸(35.6mg,0.162mmol,如部分A中 所述制备)、(1R,3S,5R)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸[1-(2,2,2-三氟-乙 基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺三氟乙酸盐(90mg,0.162mmol)和HBTU(92mg, 0.243mmol)在DMF(0.8mL)中混合。加入DIPEA(142μL,0.811mmol)， 将反应混合物于25℃搅拌2h。将粗品反应混合物用制备型HPLC(Waters SunFire C18-ODB,5μm,30x100mm,洗脱液:0-0.5min 5％CH3CN的 H2O溶液,流速:5mL/min；0.5-18.5min 5-100％CH3CN的H2O溶液,流 速:40mL/min；18.5-20min 100％CH3CN,CH3CN和H2O均含有0.1％ TFA)纯化，中和(饱和NaHCO3水溶液)并萃取(CH2Cl2)纯化的级分后得到 标题化合物，为白色粉末。TLC,Rf(CH2Cl2/MeOH 9/1)＝0.25；MS (UPLC/MS):476.2[M+H]+,474.1[M+H]+,520.2[M+HCOO]-；tR(HPLC 条件e):2.86min。
按照流程D1中针对实施例1所述的通用操作使用部分A中制备的构 件或可商购获得的构件制备了下面的实施例：
表1:
流程D2:针对实施例5:(1R,3S,5R)-N2-(1-氨基甲酰基-1H-吲哚-3- 基)-N3-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲 酰胺的制备描述的通用方案
在氮气氛下向(1R,3S,5R)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸[1-(2,2,2-三氟 -乙基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺三氟乙酸盐(100mg,0.18mmol)和3-异氰酰基- 吲哚-1-甲酰胺(33.6mg,0.18mmol,如部分A中所述制备)在THF(2mL) 中的溶液中加入Et3N(0.126mL,0.90mmol)。将所得的溶液于RT在氮气 下搅拌20min，然后倾入水中，用EtOAc(×2)萃取。将合并的有机萃取物 干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。将粗品残余物用制备型HPLC(Waters SunFire C18-ODB,5μm,30x100mm,洗脱液:0-0.5min 5％CH3CN的 H2O溶液,流速:5mL/min；0.5-18.5min 5-100％CH3CN的H2O溶液,流 速:40mL/min；18.5-20min 100％CH3CN,CH3CN和H2O均含有0.1％ TFA)纯化，在中和(饱和NaHCO3水溶液)并萃取(CH2Cl2)纯化的级分后得 到标题化合物。TLC,Rf(CH2Cl2/MeOH 9:1)＝0.50；MS(UPLC/MS):476.3 [M+H]+,474.3[M-H]-,520.3[M+HCOO]-；tR(HPLC条件d):3.06min。
选择的化合物的 1 H NMR数据:
实施例1:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.54(s,1H),8.19 (d,1H),7.72(d,1H),7.69(bs,1H),7.65(d,1H),7.44(t,1H),7.38(bs,1H), 7.27(t,1H),6.57(d,1H),5.80(d,1H),5.49(d,1H),5.01(q,1H),4.38(m, 1H),3.78(m,1H),2.30(m,1H),2.20(m,1H),1.87(m,1H),1.02(m,1H), 0.74(m,1H).
实施例5:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.49(s,1H),8.60 (s,1H),8.29(d,1H),8.02(s,1H),7.81(d,1H),7.73(d,1H),7.29(m,2H), 7.27(t,1H),7.20(t,1H),6.62(d,1H),5.02(q,2H),4.27(t,1H),3.91(m,1H), 2.33(dd,1H),2.15(m,1H),1.79(m,1H),0.84(m,1H),0.53(m,1H).
使用测定IC 50 值的方法1测定的因子D抑制数据
实施例 IC50(μM) 实施例 IC50(μM)
1 0.064 4 0.170
2 0.098 5 0.032
3 0.083