咪唑并吡啶衍生物 本发明涉及同时为组胺(H1)和血小板活化因子(PAF)受体的拮抗剂的化合物，本发明也涉及含这类化合物的治疗组合物，以及涉及它们的制备方法。
【发明背景】
各种结构类型的有效的H1受体拮抗剂是公知的，且用来治疗诸如变应性鼻炎的炎症和至少部分由组胺释放而引起的皮肤变态反应症状。但是，在这些疾病时，组胺的释放是其原因，也可能有起作用的其它的机制，它们单用H1受体拮抗剂处理不能被抑制。例如，PAF从细胞膜直接释放，对靶细胞有一系列强的特异性作用，产生了各种生理效应，包括低血压、血小板减少症、支气管收缩、循环休克、血管通透性增加(水肿/红斑)和炎症细胞积聚在气道下部。
因此需要具有H1和PAF受体双重拮抗活性的药物来改善由组胺和PAF释放介导的疾病的治疗。这类疾病包括变应性鼻炎、窦炎、哮喘、皮炎、牛皮癣、荨麻症、过敏性休克、结膜炎、瘙痒、肠炎和结肠炎。
欧洲专利EP-B-404797(G.D.Searle)提出了对一系列通式(I)的PAF受体拮抗剂的权利要求其中Y、R1和R2由其公开文本所定义。
国际专利申请WO-A-92/03423(英国生物技术公司)，WO-A-9516687和美国专利US5180724(英国生物技术公司)揭示了一系列化合物，其中包括了2-甲基咪唑并[4，5-c]吡啶基团，它们是PAF受体的有效拮抗剂。
美国专利US2712020(Burroughs Wellcome)和欧洲专利申请EP-A-085959和EP-A-133534(Wellcome Foundation)揭示了作为有效H1受体拮抗剂的化合物。
国际专利申请WO-A-92/14734(Pfizer)、WO-A-92/00293(Schering)、WO-A-89/10363(Schering)、WO-A-93/20080(Schering)、WO-93/20063(Schering)、WO-93/23400(Schering)、WO-93/02081(Schering)、WO-A-94/08581(Toray)、欧洲专利申请EP-A-515158(Schering)、EP-A-463873(Sankyo)、EP-A-549364(Sankyo)、EP-A-577957(Uriach)和日本专利申请公开号4-226993(Yoshitomi)，都揭示了具有组胺(H1)和PAF受体双重拮抗活性的化合物。
发明简述
本发明可以得到一类化合物，它们具有WO-A-92/03423和US5180724的有效的PAF受体拮抗剂的一些结构特征，和例如US2712020的H1受体拮抗剂的结构特征，这些结构特征结合在同一分子中，结果它们能提供H1和PAF受体拮抗剂活性所需的平衡。此外，现已显示在这类化合物中，组胺片断地结构特征对于对PAF受体的高亲和性也是很重要的。
发明详述
本发明提供了下式(II)化合物或其药学上或兽药学上可接受的酸加成盐、溶剂合物或水合物。其中：
L和A是这样的：(i)L代表有直至6个碳原子的非支链的饱和或不饱和两价烃链，A代表一个键，或(ii)L代表一个键或-CH2-，A代表可被C1-C6烷基、C2-C6链烯基、氰基、卤素或C1-C6的烷氧基取代的两价1，4-亚苯基；
X代表(a)-O-；或(b)-N(R1)-，其中R1代表氢、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6链炔基、C3-C8环烷基或5-7元非芳族的杂环基，其中的任何基团都可被一个或多个C1-C6烷基、-(C＝O)O(C1-C6烷基)、-COOH或苯基取代；
R2代表氢、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基或可被一个或多个C1-C6烷基、-(C＝O)O(C1-C6烷基)、-COOH或苯基取代的5-7元非芳族的杂环基；
B代表一个键，或是直至3个碳原子的直链或支链饱和或不饱和二价烃链；
R3代表氢、C1-C4烷基、卤素、氰基、三氟甲基或C1-C4烷氧基；
W代表-N＝或-C＝；
D代表氢或羟基，E代表氢，或者D和E一起代表-C＝C-；
R4和R5各自是C1-C6烷基，或它们与相连的氮原子一起形成非芳族的5-7元杂环，该杂环可含一个或多个与R3和R4相连的除氮以外的杂原子。
在本说明书的下文中，除非文中另有要求，术语“化合物”包括“盐”、“溶剂合物”或“水合物”。
这里所用的术语“卤素”或它的缩写“卤”表示氟、氯、溴或碘。
这里所用的术语“C1-C6烷基”或“有直至6个碳原子的饱和烃链”指有1-6个碳原子的直链或支链的烷基片断，包括如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、新戊基和己基。有直至6个碳原子的二价饱和烃链是有两个未满足的化合价的烷基片断，包括如1，2-亚乙基、1，3-亚丙基、1，4-亚丁基、1，5-亚戊基和1，6-亚己基。
术语“C2-C6链烯基”指有2-6个碳原子的直链或支链的链烯基片断，和一个立体化学上或为顺式或为反式的双键。该术语包括，如乙烯基、1-丙烯基、1-和2-丁烯基和2-甲基-2-丙烯基。
这里使用的术语“C2-C6炔基”是指有2-6个碳原子和一个三键的直链或支链烃基。该术语包括，如乙炔基、1-丙炔基、1-和2-丁炔基、2-甲基-2-丙炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基和5-己炔基。
术语“有直至6个碳原子的不饱和烃链”是指直链或支链的C2-C6链烯基或C2-C6炔基片断，而有直至6个碳原子的两价不饱和烃链是有两个未满足的化合价的C2-C6链烯基或C2-C6炔基片断，包括，例如，1，2-亚乙烯基、1，3-亚丙-1-烯基、1，3-亚丙-2-烯基、1，2-亚乙炔基、1，3-亚丙-1-炔基、1，3-亚丙-2-炔基。
这里使用的术语“C3-C8环烷基”是指有3-8个碳原子的脂环基团，这类环烷基的说明性例子是环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
这里使用的术语“5-7元非芳族杂环基”是指有5-7个环中原子的非芳族单环杂环基团，其中杂原子选自O、S和N。这类基团的说明性例子是吗啉基、硫代吗啉基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢噻吩基、哌啶基、吡咯烷基、吡咯啉基。二氧戊环基、氧杂四氢噻吩基(oxathiolanyl)、咪唑啉基、咪唑烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、吡喃基、二噁烷基、二噻烷基、氧硫杂环己烷基和哌嗪基。
这里使用的术语“两价亚苯基”表示苯环中环中碳原子的两个有未满足的化合价。
本发明的化合物可含一个或多个不对称碳原子，得到一对对映体(对于一个不对称碳原子的情况)，或多个非对映异构体，每个都由两个对映体组成(对于有多于一个不对称碳原子的情况)，在每个手性中心具有适应的R或S立体化学结构。本发明包括所有这类对映体和非对映异构体，和它们的混合物。
术语“药学上或兽药学上可接受的酸加成盐”指通过使式(I)化合物与其阴离子一般认为适合于人体或动物体消耗的酸接触而制备的盐。
药学上和/或兽药学上可接受的酸加成盐的例子包括盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、乙酸盐、丙酸盐、乳酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、甲磺酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐和酒石酸盐。
式(II)化合物包括下列独立的或任一匹配的组合的化合物：
L和A是这样的：(i)L代表C1-C6亚烷基，A代表一个键，或(ii)L代表一个键或-CH2-，A代表可被C1-C6烷基、卤素或C1-C6的烷氧基取代的两价1，4-亚苯基。情况(i)的例子为L是1，2-亚乙基或1，3-亚丙基，A是一个键。情况(ii)的例子包括L是一个键，或较好的是-CH2-，A是1，4-亚苯基、3-氟-1，4-亚苯基或3-甲氧基-1，4-亚苯基。
X代表(a)-O-；或(b)-N(R1)-，其中R1代表氢、环丙基、环戊基、环己基、3，5-二甲基环己-1-基、甲基、乙基、3-甲基丁-1-基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正丙基、异丙基、正戊基、正壬基、2-乙氧羰基-3-甲基丁-1-基、苄基或四氢吡喃基。较好的X是-N(R1)-，其中R1是环己基、甲基或乙基。
R2代表氢、C1-C6烷基，如甲基。较好的R2是氢。
B代表有2或3个碳原子的直链饱和或单-不饱和二价烃链，如-CH2-CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH＝CH-、-CH2CH＝CH-或-CH＝CHCH2-。当B是直链C2或C3两价链烯基时，双键较好的是具反式立体构型。优选的是-CH＝CH-(反式)。
R3代表氢、C1-C4烷基，如甲基，或为卤素，如氯。优选的是甲基。
W代表-N＝；
D和E一起代表-C＝C-；
R4和R5各自是C1-C6烷基，或它们一起代表基团-(CH2)m-，其中m是5，6，或较好的是4；
兼有PAF和HI受体拮抗活性且口服给药后能产生活性的本发明最为优选的化合物是N-环己基-4-(1H-2-甲基咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基甲基)-N-[3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]-丙-2E-烯基]-苯甲酰胺和它的盐、水合物和溶剂合物。
另一个较好的本发明化合物是N-乙基-4-(1H-2-甲基咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基甲基)-N-[3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]-丙-2E-烯基]-苯甲酰胺和它的盐、水合物和溶剂合物。
本发明另外具体的化合物是：
4-(1H-2-甲基咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基甲基)苯甲酸3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]-丙-2E-烯基酯，
4-(1H-2-甲基咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基甲基)苯甲酸3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]-丙酯，
N-甲基-4-(1H-2-甲基咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基甲基)-N-[3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]-丙-2E-烯基]-苯甲酰胺，
4-(1H-2-甲基咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基甲基)-N-[3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]-丙-2E-烯基]-苯甲酰胺，
N-(3-甲基-丁-1-基)-4-(1H-2-甲基咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基甲基)-N-[3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]-丙-2E-烯基]-苯甲酰胺，
N-异丁基-4-(1H-2-甲基咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基甲基)-N-[3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]-丙-2E-烯基]-苯甲酰胺，
N-环戊基-4-(1H-2-甲基咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基甲基)-N-[3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]-丙-2E-烯基]-苯甲酰胺，
N-(R，S)仲丁基-4-(1H-2-甲基咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基甲基)-N-[3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]-丙-2E-烯基]-苯甲酰胺，
N-叔丁基-4-(1H-2-甲基咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基甲基)-N-[3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]-丙-2E-烯基]-苯甲酰胺，
N-3，5-二甲基环己基-4-(1H-2-甲基咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基甲基)-N-[3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]-丙-2E-烯基]-苯甲酰胺，
N-异丙基-4-(1H-2-甲基咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基甲基)-N-[3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]-丙-2E-烯基]-苯甲酰胺，
(S)-4-甲基-2-([4-(1H-2-甲基咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基甲基)苯甲酰]-[3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]-丙-2E-烯基]-氨基]-戊酸乙酯，
N-苄基-4-(1H-2-甲基咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基甲基)-N-[3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]-丙-2E-烯基]-苯甲酰胺，
N-丙基-4-(1H-2-甲基咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基甲基)-N-[3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]-丙-2E-烯基]-苯甲酰胺，
N-环己基-4-(1H-2-甲基咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基甲基)-N-[3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]-丙基]-苯甲酰胺，
N-环丙基-4-(1H-2-甲基咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基甲基)-N-[3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]-丙-2E-烯基]-苯甲酰胺，
(R，S)-4-(1H-2-甲基咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基甲基)苯甲酸3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]-丙-3E-烯-2-基酯，
N-环己基-4-(1H-2-甲基咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基甲基)-N-[3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-氯苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]-丙-2E-烯基]-苯甲酰胺，
N-4-四氢吡喃基-4-(1H-2-甲基咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基甲基)-N-[3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]-丙-2E-烯基]-苯甲酰胺，
N-丁基-4-(1H-2-甲基咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基甲基)-N-[3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]-丙-2E-烯基]-苯甲酰胺，
N-戊基-4-(1H-2-甲基咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基甲基)-N-[3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]-丙-2E-烯基]-苯甲酰胺，
N-壬基-4-(1H-2-甲基咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基甲基)-N-[3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]-丙-2E-烯基]-苯甲酰胺，
N-己基-4-(1H-2-甲基咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基甲基)-N-[3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]-丙-2E-烯基]-苯甲酰胺，
N-甲基-4-(1H-2-甲基咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)-N-[3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]-丙-2E-烯基]-苯甲酰胺，
(R，S)-4-(1H-2-甲基咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基甲基)苯甲酸(E)-1-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]-己-1E-烯-3-基酯，
N-乙基-N-[3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]-丙-2E-烯基]-3-(1H-2-甲基咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)-丙酰胺，
N-环己基-N-[3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]-丙-2E-烯基]-4-(1H-2-甲基咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)-丁酰胺，
N-环己基-3-氟-4-(1H-2-甲基咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基甲基)-N-[3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]-丙-2E-烯基]-苯甲酰胺，
N-环己基-3-甲氧基-4-(1H-2-甲基咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基甲基)-N-[3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]-丙-2E-烯基]-苯甲酰胺，
和它们的盐、水合物和溶剂合物。
本发明的通式(II)化合物可用有机合成的标准技术来制备。
途径1
通过用式(IV)的醇酯化式(III)的酸制备X代表-O-的本发明化合物；其中L、A、R2、B、W、D、E、R3、R4和R5的定义与式(II)的相同。酯化可在诸如(N)-3-二甲基氨基丙基-N’-乙基-碳化二亚胺的碳化二亚胺缩合剂的存在下进行。另一种方法是，酸(III)的活化衍生物，如酰氯或五氟苯基酯，用于酯化。
途径2
通过用式(V)的胺使式(III)的酸酰胺化来制备X代表-N(R1)-的本发明化合物；其中R1、R2、B、W、D、E、R3、R4和R5的定义与式(II)的相同。酰胺化可在诸如(N)-3-二甲基氨基丙基-N’-乙基-碳化二亚胺的碳化二亚胺缩合剂的存在下进行或用酸(III)的活化衍生物进行酯化。可通过加入如1-羟基苯并三唑或1-羟基-7-氮杂苯并三唑来促进反应。
途径3
通过式(VI)的酮和Wittig试剂(由用诸如正丁基锂的强碱处理式(VII)的鏻盐来形成)可形成D和E一起代表-C＝C-的本发明化合物；其中L、A、R2、B、X、W、R3、R4和R5的定义与式(II)的相同。反应可在诸如甲苯的合适溶剂存在下进行。
途径4
通过使式(VIII)的卤化物与式(IX)的不饱和化合物进行钯催化的交联偶合反应来制备B代表烯基或炔基的本发明化合物；其中L、A、R2、X、W、D、E、R3、R4和R5的定义与式(II)的相同，“卤”较好的是碘或溴。优选的催化剂是钯(II)催化剂，如Pd(OAc)2、Pd(OAc)2/PPh3等。可在诸如DMF或二甲氧基乙烷的合适的溶剂中在约80-160℃的较高温度下进行偶合反应。
途径5
也可通过使式(X)的二氨基化合物与乙酸或其衍生物反应的方法来制备本发明的式(II)化合物；其中L、A、X、R2、B、W、D、E、R3、R4和R5的定义与式(II)的相同。该反应类似于前述的WO-A-92/03423中的反应。
可通过将式(XI)的相应酯进行酸或碱水解制备式(III)的起始的羧酸来分别得到酸盐或碱盐。其中L和A的定义与式(II)的相同，R7是C1-C6烷基或苄基。可按文献，如WO-A-93/16075(British Biotechnology)、WO-A-90/11280(Pfizer)和WO-A-92/14734(Pfizer)所述的内容制备式(XI)的酯。
通过在诸如氢化二异丁基铝的还原剂存在下还原式(XII)的酯可制备式(IV)的醇；其中B、W、D、E、R3、R4和R5的定义与式(II)的相同，R7的定义与式(XI)的相同。式(XII)的酯可用类似于文献，如EP-085959-A2(Wellcom)所述的途径制备。
这样制备式(V)的胺：用诸如二氧化锰的氧化剂使式(IV)的醇氧化成式(XIII)的醛或酮，然后用式(XIV)的胺进行还原胺化；其中R1、R2、B、W、D、E、R3、R4和R5的定义与式(II)的相同。可在合适溶剂，如甲醇中用诸如硼氢化钠的还原剂，或在钯催化剂存在时、在氢气氛下进行还原胺化。
如上所述，本发明可以得到一类具有H1和PAF拮抗活性的所需平衡的化合物。
因此，本发明的另一个方面涉及：
(i)一种处理(在此表示治疗或预防)哺乳动物，特别是人由组胺和/或PAF介导的疾病的方法，该方法包括给予哺乳动物以有效量的由上述式(II)定义的化合物或其药学上可接受的盐；和
(ii)应用于人或兽医学的，特别是应用于处理(在此表示治疗或预防)组胺和/或PAF介导的疾病的式(II)定义的化合物；和
(iii)式(II)所定义的化合物在制备用于处理(在此表示治疗或预防)由组胺和/或PAF介导的疾病的药物中的应用。
由组胺和/或PAF介导的疾病，也包括两种物质同时起作用的疾病，包括低血压、血小板减少症、支气管收缩、循环休克、血管通透性增加(水肿/红斑)、变应性鼻炎、窦炎、哮喘、皮炎、牛皮癣、荨麻症、过敏性休克、结膜炎、瘙痒、肠炎和结肠炎。
本发明的另一方面提供了药物或兽药制剂，它包括通式(II)的化合物和药学上和/或兽药学上可接受的载体。通式(II)的一种或多种化合物可与一种或多种无毒的药学上和/或兽药学上可接受的载体和/或稀释剂和/或佐剂以及其它需要的活性组份组合。含有通式(II)的化合物的药物组合物可为适合口服的形式，如片剂、锭剂、糖锭、水或油悬浮剂、可分散的散剂或颗粒剂、乳剂、硬胶囊或软胶囊、或是糖浆剂或酏剂。
用于口服的组合物可根据制备药物组合物领域公知的任何方法来制备，这类组合物可含一个或多个选自甜味剂、调味剂、着色剂和防腐剂的物质以得到药学上美观和可口的制剂。片剂含有活性组份，它与适用于制备片剂的元素的药学上可接受的赋形剂混合。这些赋形剂可为，例如，惰性稀释剂，如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；成粒剂和崩解剂，如玉米淀粉或藻酸；粘合剂，如淀粉、明胶或阿拉伯胶，和润滑剂，如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。片剂可不包衣或用已知的技术包衣以延迟其在胃肠道内的崩解和吸收，从而得到较长时间的持续作用。例如，可使用诸如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯等缓释材料。
口服用制剂也可以硬明胶胶囊形式存在，其中活性组份与惰性固体稀释剂，如碳酸钙，磷酸钙或高岭土混合，或以软明胶胶囊形式存在，其中活性组份与水或油介质，如花生油、液体石蜡或橄榄油混合。
水悬浮剂含有活性物质，它与适合用来制备水悬浮剂的赋形剂混合。这类赋形剂是悬浮剂，如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍胶和阿拉伯胶；分散剂或湿润剂可为天然的磷酯，如卵磷脂，或为环氧烷烃与脂肪酸的缩合产物，如聚氧乙烯硬脂酸酯，或是环氧乙烷与长链脂族醇的缩合产物，如十七乙烯氧基鲸蜡醇，或是环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇的部分酯的缩合产物，如聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯、或是环氧乙烷与衍生自脂肪酸和脱水己糖醇的部分酯的缩合产物，例如聚乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯。水悬浮剂也可含有一种或多种防腐剂，如对羟基苯甲酸乙酯或正丙酯，一种或多种着色剂，一种或多种调味剂，和一种或多种甜味剂，如蔗糖或糖精。
可这样配制油悬浮剂：将活性组份悬浮在植物油中，如花生油、橄榄油、麻油或椰子油中，或为诸如液体石蜡的矿物油中。油悬浮剂可含有增稠剂，如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。可加入如上所述的甜味剂和调味剂以得到有令人愉快的口味的口服制剂。这些组合物可通过加入诸如抗坏血酸的抗氧剂而保存。
适合通过加入水来制备水悬浮剂的可分散散剂和颗粒剂具有活性组份，它与分散剂或湿润剂、悬浮剂和一种或多种防腐剂混合，合适的分散剂或湿润剂和悬浮剂的例子如上所述。也可存在另外的赋形剂，如甜味剂、调味剂和着色剂。
本发明的药物组合物也可为水包油乳剂形式。油相可为植物油，如橄榄油或花生油，或为矿物油，如液体石蜡或这些物质的混合物。合适的乳化剂可为天然存在的树胶，如阿拉伯胶或黄蓍胶，天然存在的磷脂，如大豆磷脂、卵磷脂，以及衍生自脂肪酸和脱水己糖醇的酯或部分酯，如脱水山梨糖醇单油酸盐，以及所述的部分酯与环氧乙烷的缩合产物，如聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯。乳剂也可含甜味剂和调味剂。
糖浆剂和酏剂可用甜味剂，如甘油、丙二醇、山梨糖醇或蔗糖配制。这类制剂也可含刺激缓和剂、防腐剂和调味剂以及着色剂。药物组合物可为灭菌的可注射的水悬浮剂或油质悬浮剂形式。根据已知技术用上述合适的分散剂或湿润剂以及悬浮剂来配制悬浮剂。灭菌的注射剂也可为在无毒的非胃肠道给药可接受的稀释剂或溶剂中的灭菌的注射液或悬浮液，例如在1，3-丁二醇中的溶液。在可接受的赋形剂和溶剂中可以使用的是水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。另外，灭菌的固定油被常规地用作溶剂或悬浮介质。为该目的可使用任何牌号的固定油，包括合成的单-或二-甘油酯。另外，诸如油酸的脂肪酸可用于制备注射制剂。
本发明化合物也可以栓剂形式进行直肠给药。可通过使药物与合适的无刺激性的赋形剂混合制备这类组合物，所述的赋形剂在常温下为固体，但在直肠温度下变为液体，因此在直肠中会熔融而释放药物。这类材料是可可脂和聚乙二醇。
对于皮肤局部给药，本发明化合物可制成霜剂、软膏剂、凝胶、溶液或悬浮液等。用于药物的霜剂或软膏剂是该技术领域公知的，如诸如英国药典的药学标准手册所述的常规制剂。
对于眼部局部给药，本发明的化合物可制成在合适的灭菌水性或非水赋形剂中的溶液或悬浮剂。也可包括添加剂，如缓冲剂、防腐剂，包括杀细菌剂和杀真菌剂，如醋酸苯汞或硝酸苯汞、苯扎氯铵或洗必泰，以及诸如羟丙甲纤维素的增稠剂。
本发明化合物可在灭菌介质中经非胃肠道给药。根据所用的赋形剂和浓度，药物可悬浮或溶解于赋形剂。诸如局部麻醉剂、防腐剂和缓冲剂的佐剂可溶于赋形剂中时较为有利。
本发明化合物可通过如气雾剂或喷雾剂的鼻内给药或颊含给药用于呼吸道的治疗，其中气雾剂或喷雾剂中可分散呈粉末形式或者溶液或悬浮剂的液滴形式的药理活性组份。除了活性组份外，具有粉末分散性质的药物组合物一般含有液体推进剂，其沸点低于室温，需要时，还可含有佐剂，如液体或固体非离子或阴离子表面活性剂和/或稀释剂。药理活性组份在溶液中的药物组合物，除此之外还含有合适的推进剂，此外，需要时还含有另外的溶剂和/或稳定剂。压缩空气可用来代替推进剂，它可通过合适的压缩和膨胀装置按需要产生。
每天约0.1-140mg/kg体重(每天每个病人约0.5mg到7g)的剂量水平在治疗上述疾病时是有用的。例如，通过每天约0.01-50mg化合物/kg体重(每天每个病人约1.0mg到约3.5g)的剂量给药可以有效地治疗炎症。局部给药的剂量当然根据被治疗的面积大小而定。对于眼部给药，每一剂量典型的范围是0.1-10mg药物。
可与载体材料一起形成单位剂型的活性组份的量根据被治疗的对象和具体的给药方式而定。例如，人口服给药的制剂可含0.5mg到5g活性物质，它与通常占总组合物的约5％-95％的适当的所需数量的载体材料混合。单位剂型一般含约1-500mg活性组份。
但是，应当明白，任何具体病人的特定剂量水平根据各种因素，包括所用的特定化合物的活性、年龄、体重、总的健康情况、性别、饮食、给药时间、给药途径、排泄速度、使用的药物结被治疗疾病的严重程度而定。
下列实施例阐述了本发明，但并非用来限制本发明的范围。在实施例中使用了下列缩写：
DCM-二氯甲烷
DMF-二甲基甲酰胺
HOAt-1-羟基-7-氮杂苯并三唑
DIBAL-氢化二异丁基铝
EDC-N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳化二亚胺氢氯化物
DMAP-N，N-二甲基氨基吡啶
HCl-盐酸
无水硫酸镁和硫酸钠被用作干燥剂。用快速级硅胶进行柱层析。用BrukerAC-250分光仪分别在250MHz和62.5MHz或在Bruker AMX-500分光计分别在500MHz和125.72MHz上记录1H-NMR和13C-NMR。CDCl3或d4-甲醇(MeOD)被用作溶剂，内标和光谱被记录为离TMS的δppm。
实施例1
4-(1H-2-甲基咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基甲基)苯甲酸3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]丙-2E-烯基酯。
(a)(E)-3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]-丙烯酸甲酯。
用浓盐酸(10毫升)处理(E)-3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]-丙烯酸(2.04g，5.9毫摩尔)在甲醇(50毫升)中的溶液，在室温下搅拌6天。反应物用碳酸氢钠饱和溶液中和，减压除去溶剂。向残留物中加入DCM，通过过滤除去无机固体。减压浓缩滤液得到(E)-3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]-丙烯酸甲酯的粉红色泡沫状物(1.98g，93％)。1H-NMR；δ(CDCl3)，7.70(1H，d，J＝15.7Hz)，7.57(1H，t，J＝7.7Hz)，7.30(1H，t，J＝7.6Hz)，7.25(2H，d，J＝8.3Hz)，7.17(1H，d，J＝7.2Hz)，7.10(2H，dt，J＝8.2，1.8Hz)，6.96(1H，d，J＝15.6Hz)，6.93(1H，d，J＝7.9Hz)，3.83(3H，s)，3.65(2H，bs)，2.85(4H，bm)，2.41(3H，s)和2.04(4H，bm)。
(b)3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]-丙-2E-烯-1-醇。
将(E)-3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]-丙烯酸甲酯(1.98g，5.47毫摩尔)在无水THF(100毫升)中的溶液冷却到-78℃，在惰性气氛下用DIBAL溶液(1M，甲苯溶液，16.4ml，16.4毫摩尔)处理。在-78℃下搅拌3小时后，加入更多的DIBAL(11毫升，11毫摩尔)，让反应物温热到室温。在总的反应24小时后，用水(0.5ml)使反应淬灭。反应混合物在DCM和水之间分配。分离出水相，酸化(20毫升，1MHCl)，并用DCM萃取。合并有机相，用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩得到3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]-丙-2E-烯-1-醇的米色固体(1.69g，93％)。1H-NMR；δ(CDCl3)，7.40(1H，t，J＝7.9Hz)，7.19(2H，d，J＝7.8Hz)，7.16(1H，t，J＝7.3Hz)，7.08(1H，d，J＝7.7Hz)，7.01(2H，d，J＝7.9Hz)，6.96(1H，dt，J＝15.7，5.0Hz)，6.69(1H，d，J＝15.7Hz)，6.66(1H，d，J＝7.8Hz)，4.36(2H，dd，J＝5.0，1.4Hz)，3.58(2H，d，J＝7.2Hz)，3.04(4H，bs)，2.36(3H，s)和1.96(4H，bs)；13C-NMR；δ(CDCl3)，155.8，154.7，146.6，137.9，136.9，134.8，133.8，129.5，129.4，129.3，129.1，121.1，120.8，62.6，53.0，52.8，29.6，23.4，23.4和21.2。
(c)4-(1H-2-甲基咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基甲基)苯甲酸3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]丙-2E-烯基酯。
用DMAP(5毫克)处理4-(1H-2-甲基咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基甲基)苯甲酸钠盐(310毫克，1.08毫摩尔)、3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基1-吡啶-2-基]-丙-2E-烯-1-醇(300毫克、0.90毫摩尔)和EDC(275毫克，1.44毫摩尔)在DCM(10毫升)中的溶液，在室温下搅拌96小时。减压浓缩溶液，通过硅胶柱层析纯化。产物用5％甲醇/DCM洗脱。合并含产物的流份，除去溶剂得到4-(1H-2-甲基咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基甲基)苯甲酸3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]丙-2E-烯基酯的白色泡沫状物(72毫克，15％)。1H-NMR；δ(CDCl3)，9.03(1H，s)，8.37(1H，d，J＝5.5Hz)，8.08(2H，d，J＝8.4Hz)，7.44(1H，t，J＝7.7Hz)，7.21(2H，d，J＝7.9Hz)，7.20(1H，t，J＝7.0Hz)，7.15(1H，d，J＝5.8Hz)，7.13(2H，d，J＝8.4Hz)，7.10(1H，d，J＝9.0Hz)，7.07(2H，d，J＝8.0Hz)，7.01(1H，dt，J＝15.5，6.0Hz)，6.78(1H，d，J＝15.7Hz)，6.71(1H，d，J＝7.7Hz)，5.39(2H，s)，5.03(2H，d，J＝1.4Hz)，3.30(2H，d，J＝7.0Hz)，2.67(4H，brs)，2.60(3H，s)，2.40(3H，s)和1.82(4H，bs)；13C-NMR；δ(CDCl3)，165.5，157.1，153.5，153.4，142.2，142.0，140.3，139.9，139.8，137.2，136.8，135.0，132.9，130.7，130.3，129.6，129.2，127.8，126.2，121.3，120.5，104.8，65.0，54.4，53.9，47.1，23.4，21.3和14.0。
实施例2
4-(1H-2-甲基咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基甲基)苯甲酸3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]丙酯。
(a)3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]-丙酸甲酯。
在惰性气氛下将硼氢化钠(629毫克，16.56毫摩尔)和碲(898毫克，7.04毫摩尔)在脱气乙醇(30毫升)中于80℃加热1小时。所得的悬浮液被冷却到室温，用脱气氯化铵处理，然后用(E)-3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]-丙烯酸甲酯(10g，2.76毫摩尔)在乙醇(10毫升)中的溶液处理，反应物在惰性气氛下在室温下搅拌18小时。使反应物对空气敞开，搅拌2小时，然后通过硅藻土垫过滤。减压浓缩滤液得到粉红色固体。固体用DCM(×3)研磨。将合并的洗液过滤，减压除去溶剂得到(E)-3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]-丙酸甲酯的粉红色泡沫状物(1.084g，被一些乙酯污染)。1H-NMR；δ(CDCl3)，7.47(1H，t，J＝7.6Hz)，7.26(2H，d，J＝6.9Hz)，7.00(4H，m)，6.72(1H，d，J＝7.2Hx)，3.78(2H，d，J＝6.8Hz)，3.70(3H，s)，3.30(4H，bm)，3.18(2H，t，J＝8.2Hz)，2.88(2H，t，J＝7.2Hz)，2.45(3H，s)和2.14(4H，bm)。
(b)(E)-3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1-烯基]-吡啶-2-基]-丙醇。
将(E)-3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]-丙酸甲酯(206mg，0.55毫摩尔，甲酯和乙酯的混合物)在THF(5毫升)中的溶液冷却到-78℃，在惰性气氛下用DIBAL(1.65毫升1.0M的甲苯溶液，1.65毫摩尔)处理。使反应物在-78℃下搅拌4小时，并温热到室温。反应物用水(2ml)淬灭，产物被萃取入DCM(×3)。合并有机萃取液，经硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩得到(E)-3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1-烯基]-吡啶-2-基]-丙醇的淡褐色胶状物(137mg，74％)。1H-NMR；δ(CDCl3)，7.42(1H，t，J＝8.3Hz)，7.20(2H，d，J＝7.8Hz)，7.09(2H，d，J＝9.6Hz)，6.98(2H，m)，6.73(1H，d，J＝7.6Hz)，3.70(2H，t，J＝7.3Hz)，3.18(2H，d，J＝6.9Hz)，2.97(2H，t，J＝7.3Hz)，2.52(4H，bm)，2.39(3H，s)，2.00(2H，m)和1.77(4H，bm)。
(c)4-(1H-2-甲基咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基甲基)苯甲酸3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]丙酯。
用二甲基氨基吡啶(5毫克)处理4-(1H-2-甲基咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基甲基)苯甲酸钠盐(551毫克，1.52毫摩尔)、(E)-3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]-丙醇(341毫克、1.02毫摩尔)和N-(3-二甲ad氨基丙基)-N’-乙基碳化二亚胺盐酸盐(311毫克，1.62毫摩尔)在DCM(10毫升)中的溶液，在室温下搅拌96小时。反应混合物在DCM和饱和碳酸氢钠溶液之间分配。有机相用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。产物通过硅胶柱层析纯化，用10％甲醇/DCM洗脱。合并含产物的该份，除去溶剂得到4-(1H-2-甲基咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基甲基)苯甲酸3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]丙酯的白色泡沫状物(138毫克，23％)。1H-NMR；δ(CDCl3)，9.00(1H，s)，8.33(1H，d，J＝5.5Hz)，7.96(2H，d，J＝8.3Hz)，7.35(1H，t，J＝7.7Hz)，7.18(2H，d，J＝7.8Hz)，7.10(6H，m)，6.95(1H，d，J＝7.6Hz)，6.64(1H，d，J＝7.7Hz)，5.37(2H，s)，4.36(2H，t，J＝6.5Hz)，3.27(2H，d，J＝7.0Hz)，2.90(2H，t，J＝7.3Hz)，2.65(4H，m)，2.57(3H，s)，2.36(3H，s)，2.25(2H，m)和1.78(4H，m)；13C-NMR；δ(CDCl3)，165.8，160.0，156.9，153.5，142.1，141.9，140.3，139.8，139.7，137.1，136.5，135.1，130.5，130.5，130.4，129.6，129.2，126.1，121.2，119.8，104.8，64.8，54.4，53.8，47.1，34.6，31.2，28.0，23.4，21.2和14.0。
实施例3
N-甲基-4-(1H-2-甲基咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基甲基)-N-[3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]丙-2E-烯基]-苯甲酰胺
(a)3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]丙-2E-烯醛
用二氧化锰(4克，46毫摩尔)分批处理3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]丙-2E-烯-1-醇(1.00g，2.99毫摩尔)在DCM(20毫升)中的溶液，让反应混合物激烈搅拌3小时后再经玻璃纤维垫过滤。减压浓缩滤液得到3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]丙-2E-烯醛的褐色固体(0.924g，93％)。1H-NMR；δ(CDCl3)，9.87(1H，d，J＝9.5Hz)，7.55(1H，t，J＝7.5Hz)，7.50(1H，d，J＝15.5Hz)，7.33(1H，d，J＝8.0Hz)，7.21(2H，d，J＝8.5Hz)，7.18-7.13(2H，m)，7.08(2H，d，J＝8.5Hz)，6.92(1H，d，J＝9.5Hz)，3.27(2H，d，J＝9.5Hz)，2.62-2.27(4H，m)，2.39(3H，s)和1.81-1.77(4H，m)。
(b)甲基-[3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]-丙-2E-烯基]-胺
用硫酸镁(1.25g)和甲胺(380微升2M的THF溶液，0.76毫摩尔)处理3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]-丙-2E-烯醛(230毫克，0.69毫摩尔)在DCM(10毫升)中的溶液。在避光的条件下使反应物搅拌18小时，过滤并减压浓缩，得到褐色油状的亚胺。残留物再悬浮于无水甲醇(10毫升)中，在冰-盐浴中冷却，并在惰性气氛下用硼氢化钠(30.6mg，0.81毫摩尔)处理。反应物搅拌2小时，减压除去溶剂。使残留物溶于DCM(10毫升)并用盐水洗涤。有机物用硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到甲基-[3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]-丙-2E-烯基]-胺的褐色油(208毫克，87％)。1H-NMR；δ(CDCl3)，7.38(1H，t，J＝8.5Hz)，7.17-7.16(3H，m)，7.09-7.04(3H，m)，6.90(1H，dt，J＝16.0，6.5Hz)，6.66(1H，d，J＝7.5Hz)，6.61(1H，d，J＝15.0Hz)，3.43(2H，d，J＝5.5Hz)，3.18(2H，d，J＝7.5Hz)，2.54-2.49(4H，m)，2.47(3H，s)，2.38(3H，s)和1.77-1.73(4H，m)。
(c)N-甲基-4-(1H-2-甲基咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基甲基)-N-[3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]丙-2E-烯基]-苯甲酰胺
使甲基-[3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]丙-2E-烯基]-胺(208毫克，0.60毫摩尔)、4-(1H-2-甲基咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基甲基)苯甲酸二盐酸盐(204毫克，0.60毫摩尔)、EDC(172毫克，0.90毫摩尔)、HOAt(10毫克，0.07毫摩尔)和N-甲基吗啉(132微升，1.20毫摩尔)在DMF(5毫升)中的溶液在室温下搅拌96小时。减压除去溶剂，让残留物在DCM和盐水之间分配。有机层用硫酸镁干燥。过滤并减压除去溶剂得到褐色泡沫状物。产物经硅胶柱层析、用10-20％甲醇的DCM溶液洗脱来纯化。合并含产物的流份，除去溶剂得到N-甲基-4-(1H-2-甲基咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基甲基)-N-[3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]丙-2E-烯基]-苯甲酰胺的褐色泡沫状物(222毫克，62％)。1H-NMR；δ(CDCl3)，9.02(1H，s)，8.37(1H，d，J＝5.5Hz)，7.44(2H，d，J＝8.1Hz)，7.42(1H，t，J＝7.7Hz)，7.20(2H，d，J＝7.8Hz)，7.17(2H，d，J＝5.5Hz)，7.08(2H，d，J＝7.9Hz)，7.08-7.00(3H，m)，6.80-6.52(3H，m)，5.34(2H，s)，4.35和4，03(2H，2×bs)，3.18(2H，d，J＝7.0Hz)，3.12和2，95(3H，2×bs)，2.59(3H，s)，2.51(4H，bs)，2.39(3H，s)和1.75(4H，bs)；13C-NMR；δ(CDCl3)，157.6，153.4，153.1，142.1，142.0，141.4，140.3，139.8，131.7，129.7，129.1，127.7，126.2，121.2，120.4，104.8，54.9，54.2，53.2，47.0，33.5，23.5，21.2和14.0。
实施例4
N-环己基-4-(1H-2-甲基咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基甲基)-N-[3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]丙-2E-烯基]-苯甲酰胺
(a)环己基-[3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]-丙-2E-烯基]-胺
用活化的粉状3A分子筛(3克)和环己胺(175微升，1.53毫摩尔)处理3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]-丙-2E-烯醛(463毫克，1.34毫摩尔)在DCM(20毫升)中的溶液。使反应物搅拌18小时，过滤并减压浓缩，得到褐色油状的亚胺。残留物再悬浮于无水甲醇(20毫升)中，在冰-盐浴中冷却，并在惰性气氛下用硼氢化钠(62mg，1.64毫摩尔)处理。反应物搅拌2.5小时，减压除去溶剂。使残留物溶于DCM(10毫升)并用盐水洗涤。有机层用硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到环己基-[3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]-丙-2E-烯基]-胺的褐色油(530毫克，92％)。1H-NMR；((CDCl3)，7.40(1H，t，J＝8.0Hz)，7.22-7.17(3H，m)，7.12-7.07(3H，m)，6.92(1H，dt，J＝15.0，6.0Hz)，6.68(1H，d，J＝8.0Hz)， 6.62(1H，d，J＝16.0Hz)，3.49(2H，dd，J＝6.5，0.5Hz)，3.18(2H，d，J＝8.0Hz)，2.56-2.50(5H，m)，2.40(3H，s)，1.94(2H，bd，J＝13.0Hz)，1.79-1.71(6H，m)，1.66-1.60(1H，m)和1.33-1.06(5H，m)。
(b)N-环己基-4-(1H-2-甲基咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基甲基)-N-[3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]丙-2E-烯基]-苯甲酰胺
使环己基-[3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]丙-2E-烯基]胺(500毫克，1.20毫摩尔)、4-(1H-2-甲基咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基甲基)苯甲酸钠盐(348毫克，1.20毫摩尔)、EDC(246毫克，1.81毫摩尔)和HOAt(15毫克)在DMF(15毫升)中的溶液在室温下搅拌96小时。减压除去溶剂，让残留物在DCM和盐水之间分配，有机层用硫酸镁干燥。过滤并减压除去溶剂得到褐色泡沫状物。产物经硅胶柱层析、用10-20％甲醇的DCM溶液洗脱来纯化。合并含产物的流份，除去溶剂得到N-环己基-4-(1H-2-甲基咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基甲基)-N-[3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]丙-2E-烯基]-苯甲酰胺的褐色泡沫状物(555毫克，69％)。1H-NMR；δ(CDCl3)，9.03(1H，s)，8.36(1H，d，J＝5.3Hz)，7.40(1H，t，J＝7.7Hz)，7.37(2H，d，J＝7.9Hz)，7.19(2H，d，J＝7.9Hz)，7.16-7.10(2H，m)，7.08(2H，d，J＝7.9Hz)，7.10-6.85(3H，m)，6.85-6.20(3H，bm)，5.33(2H，s)，4.45-3.40(3H，bm)，3.22(2H，d，J＝6.9Hz)，2.58(7H，bs)，2.38(3H，s)，1.90-1.70(8H，bm)，1.66-1.53(3H，m)和1.50-0.95(3H，bm)；13C-NMR；δ(CDCl3)，157.4，154.6，153.5，142.0，141.4，140.3，139.8，136.5，133.7，130.4，129.7，129.0，127.2，126.4，120.4，119.5，104.9，54.8，54.1，47.1，23.5，21.2和14.0。
实施例5
4-(1H-2-甲基咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基甲基)-N-[3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]丙-2E-烯基]-苯甲酰胺
(a)乙酸3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]-丙-2E-烯-1-基酯
在惰性气氛下向3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]-丙-2E-烯-1-醇(227毫克，0.68毫摩尔)在DCM(3毫升)中的溶液加入吡啶(110微升，1.36毫摩尔)。加入乙酰氯(72微升，1.02毫摩尔)并让反应混合物在室温下搅拌18小时。让反应混合物在DCM和盐水之间分配。分离有机层，用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩得到褐色油。产物经硅胶柱层析、用5％甲醇/DCM洗脱来纯化。合并含产物的流份，蒸去溶剂得乙酸3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]-丙-2E-烯-1-基酯的褐色胶状物(184毫克，73％)。1H-NMR；δ(CDCl3)，7.49(1H，t，J＝7.8Hz)，7.24(2H，d，J＝7.9Hz)，7.18-7.11(2H，m)，7.06(2H，d，J＝7.9Hz)，6.91-6.66(3H，m)，4.79(2H，dd，J＝5.4，0.7Hz)，3.72(2H，m)，3.20(4H，bm)， 2.40(3H，s)，2.12(3H，s)和2.11-2.02(4H，m)。
(b)[3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]-丙-2E-烯基]-叠氮化物
用叠氮化钠(28毫克，0.44毫摩尔)和四(三苯基膦)钯(0)(17毫克，0.015毫摩尔)处理乙酸3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]-丙-2E-烯-1-基酯(136毫克，0.365毫摩尔)在THF/水(5：1，5毫升)的混合物中的溶液。使反应混合物在室温下搅拌18小时，减压除去溶剂得到深褐色残留物。产物经硅胶柱层析、用5％甲醇/DCM洗脱来纯化。合并含产物的流份，减压除去溶剂得到[3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]-丙-2E-烯基]-叠氮化物的褐色胶状物(110毫克，85％)。1H-NMR；δ(CDCl3)，7.67(1H，m)，7.56(1H，m)，7.40(2H，m)，7.24(2H，d，J＝8.2Hz)，7.19(1H，t，J＝6.8Hz)，7.10(2H，m)，6.91(1H，dt，J＝15.8，6.6Hz)，6.73(2H，m)，4.02(2H，d，J＝8.8Hz)，3.35(2H，m)，2.70(2H，m)，2.41(3H，s)和1.82(4H，m)。
(c)[3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]-丙-2E-烯基]-胺
用氯化锡(II)(163毫克，0.86毫摩尔)处理[3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]-丙-2E-烯基]-胺(154毫克，0.43毫摩尔)在甲醇(10毫升)中的溶液。反应稍有放热，颜色变深。1小时后减压除去溶剂得到绿色胶状物。残留物用氢氧化钠溶液(5M)处理，产物用乙醚萃取(×4)。合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤，除去溶剂得到[3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]-丙-2E-烯基]-胺的褐色胶状物(77.5mg，54％)。1H-NMR；δ(CDCl3)，7.43(1H，t，J＝8.1Hz)，7.21(3H，m)，7.09(3H，m)，6.99(1H，dt，J＝16.3，6.3Hz)，6.69(1H，d，J＝8.0Hz)，6.61(1H，dt，J＝15.6，1.4Hz)，3.56(2H，dd，J＝5.8，1.3Hz)，3.21(2H，d，J＝9.6Hz)，2.56(4H，m)，2.40(3H，s)，1.79(4H，s)和1.71(2H，bs)。
(d)4-(1H-2-甲基咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基甲基)-N-[3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]丙-2E-烯基]-苯甲酰胺
将DMF(3毫升)加入[3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]丙-2E-烯基]-胺(77.5毫克，0.23毫摩尔)、4-(1H-2-甲基咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基甲基)苯甲酸钠盐(101毫克，0.28毫摩尔)、EDC(54毫克，0.28毫摩尔)和HOAt(38毫克，0.28毫摩尔)的混合物。加入N-甲基吗啉(102微升，0.93毫摩尔)并使悬浮液在室温下搅拌96小时。减压除去溶剂，残留物在DCM和饱和碳酸氢钠溶液之间分配。分离出有机层，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥。过滤并减压浓缩得到褐色胶状物。产物经硅胶柱层析、用5-20％甲醇/DCM洗脱来纯化。合并含产物的流份，除去溶剂得到4-(1H-2-甲基咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基甲基)-N-[3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]丙-2E-烯基]-苯甲酰胺的淡褐色玻璃状物(33.6毫克，24％)。1H-NMR；δ(MeOD)，8.84(1H，s)，8.29(1H，d，J＝5.7Hz)，7.86(2H，d，J＝8.3Hz)，7.52(1H，d，J＝5.7Hz)，7.51(1H，t，J＝7.8Hz)，7.22(5H，m)，7.04(2H，d，J＝8.0Hz)，6.98(1H，t，J＝7.0Hz)，6.84(1H，dt，J＝15.8，5.6Hz)，6.72(1H，d，J＝8.0Hz)，6.66(1H，d，J＝15.8Hz)，5.60(2H，s)，4.20(2H，dd，J＝5.7，1.2Hz)，3.24(2H，d，J＝7.0Hz)，2.63(3H，s)，2.57(4H，m)，2.37(3H，s)和1.76(4H，m)；13C-NMR；δ(MeOD)，167.8，157.2，155.4，154.5，142.9，141.0，140.8，139.7，139.2，139.1，137.2，136.8，134.9，134.0，130.6，130.6，129.3，129.3，128.8，128.8，127.8，127.7，126.5，120.7，119.7，106.0，54.0，53.5，53.3，46.5，41.0，22.7，19.9，19.8和12.4。
实施例6
N-(3-甲基-丁-1-基)-4-(1H-2-甲基咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基甲基)-N-[3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]丙-2E-烯基]-苯甲酰胺
(a)(3-甲基-丁-1-基)-[3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]-丙-2E-烯基]-胺
用活化的粉状3A分子筛(2克)和异戊胺(133微升，1.14毫摩尔)处理(E)-3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]-丙-2E-烯醛(345毫克，1.04毫摩尔)在DCM(20毫升)中的溶液。让反应物搅拌18小时，过滤并减压浓缩得到褐色油状的亚胺。残留物再悬浮于无水甲醇(20毫升)中，在冰-盐浴中冷却，在惰性气氛下用硼氢化钠(39毫克，1.04毫摩尔)处理。让反应物搅拌2小时，减压除去溶剂。残留物溶于DCM，并用饱和碳酸氢钠溶液洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到(3-甲基-丁-1-基)-[3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]-丙-2E-烯基]-胺的橙色油(388mg，92％)。1H-NMR；δ(CDCl3)，7.42(1H，t，J＝7.9Hz)，7.20(3H，m)，7.10(3H，m)，6.93(1H，dt，J＝6.0，3.3Hz)，6.68(1H，d，J＝8.1Hz)，6.63(1H，d，J＝15.8Hz)，3.48(2H，dd，J＝6.2，1.3Hz)，3.18(2H，d，J＝7.0Hz)，2.69(2H，t，J＝7.3Hz)，2.53(4H，m)，2.40(3H，s)，1.77(5H，m)，1.65(2H，q，J＝6.8Hz)和0.92(6H，d，J＝6.8Hz)。
(b)N-(3-甲基-丁-1-基)-4-(1H-2-甲基咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基甲基)-N-[3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]丙-2E-烯基]-苯甲酰胺
将(3-甲基-丁-1-基)-[3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]丙-2E-烯基]-胺(383毫克，0.95毫摩尔)、4-(1H-2-甲基咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基甲基)苯甲酸二盐酸盐(323毫克，0.95毫摩尔)、EDC(274毫克，1.43毫摩尔)、N-甲基吗啉(209微升，1.90毫摩尔)和HOAt(20毫克)在DMF(10毫升)中的溶液在室温下搅拌96小时。减压除去溶剂，残留物在DCM和盐水之间分配。有机层用硫酸钠干燥。过滤并减压除去溶剂得到褐色泡沫状物。产物经硅胶柱层析、用10-15％甲醇DCM洗脱来纯化。合并含产物的流份，除去溶剂得到N-(3-甲基-丁-1-基)-4-(1H-2-甲基咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基甲基)-N-[3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]丙-2E-烯基]-苯甲酰胺的淡褐色泡沫状物(313毫克，51％)。1H-NMR；δ(CDCl3)，9.01(1H，s)，8.35(1H，d，J＝5.7Hz)，7.51-7.42(3H，m)，7.27-7.05(10H，m)， 6.82-6.73(2H，m，)，5.37(2H，s)，4.34(1H，m)，4.05(1H，bs)，3.55(2H，d，J＝5.9Hz)，3.25(1H，m)，3.00(4H，m)，2.60(3H，s)，2.40(3H，s)，1.97(4H，bs)，1.57-1.40(4H，bm)，0.95(4H，d，J＝5.5Hz)和0.70(2H，m)；13C-NMR；δ(CDCl3)，170.8，156.1，154.2，153.5，142.0，141.8，140.3，139.8，137.8，137.0，136.8，136.5，136.3，136.0，133.9，132.3，131.0，130.0，129.4，129.3，127.5，127.4，126.2，121.4，121.3，121.0，120.4，104.9，77.4，53.7，53.2，53.0，50.5，47.0，46.9，46.2，43.7，37.3，35.8，26.2，23.3，25.5，23.4，22.5，22.2，21.2和14.0。
实施例7
N-异丁基-4-(1H-2-甲基咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基甲基)-N-[3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]丙-2E-烯基]-苯甲酰胺
(a)异丁基-[3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]-丙-2E-烯基]-胺
用活化的粉状3A分子筛(2克)和异丁胺(120微升，1.22毫摩尔)处理3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]-丙-2E-烯醛(369毫克，1.11毫摩尔)在DCM(20毫升)中的溶液。让反应物搅拌18小时，过滤并减压浓缩得到褐色油状的亚胺。残留物再悬浮于无水甲醇(20毫升)中，在冰-盐浴中冷却，在惰性气氛下用硼氢化钠(40毫克，1.00毫摩尔)处理。让反应物搅拌2小时，减压除去溶剂。残留物溶于DCM(10ml)，并用盐水洗涤。有机层用无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到异丁基-[3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]-丙-2E-烯基]-胺的橙色油(300mg，80％)。1H-NMR；δ(CDCl3)，7.38(1H，t，J＝8.0Hz)，7.20-7.17(3H，m)，7.10-7.05(3H，m)，6.91(1H，dt，J＝16.0，6.5Hz)，6.67(1H，d，J＝8.0Hz)，6.62(1H，d，J＝14.0Hz)，3.45(2H，d，J＝4.0Hz)，3.19(2H，d，J＝7.5Hz)，2.57-2.52(4H，m)，2.4g(2H，d，J＝6.0Hz)，2.38(3H，s)，1.81-1.74(5H，m)，1.23(1H，s)和0.92(6H，d，J＝7.5Hz)。
(b)N-(异丁基)-4-(1H-2-甲基咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基甲基)-N-[3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]丙-2E-烯基]-苯甲酰胺
将异丁基-[3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]丙-2E-烯基]-胺(300毫克，0.77毫摩尔)、4-(1H-2-甲基咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基甲基)苯甲酸二盐酸盐(262毫克，0.77毫摩尔)、EDC(221毫克，1.16毫摩尔)、N-甲基吗啉(270微升，1.54毫摩尔)和HOAt(15毫克)在DMF(10毫升)中的溶液在室温下搅拌96小时。减压除去溶剂，残留物在DCM和盐水之间分配。有机层用硫酸镁干燥。过滤并减压除去溶剂得到褐色泡沫状物。产物经硅胶柱层析、用10-20％甲醇DCM洗脱来纯化。合并含产物的流份，除去溶剂得到N-(异丁基)-4-(1H-2-甲基咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基甲基)-N-[3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]丙-2E-烯基]-苯甲酰胺的淡褐色泡沫状物(264毫克，54％)。1H-NMR；δ(CDCl3)，9.03(1H，s)，8.38(1H，d，J＝5.5Hz)，7.44(1H，t，J＝7.8Hz)，7.41(2H，d，J＝8.1Hz)，7.22-6.98(9H，m)，6.87-6.40(3H，m)，5.35(2H，s)，4.37(0.64H，d，J＝5.2Hz)，4.05(1.36H，d，J＝4.1Hz)，3.41(1.32H，d，J＝7.5Hz)，3.19(2H，d，J＝6.6Hz)，3.11(0.68H，d，J＝7.0Hz)，2.60(3H，s)，2.53(4H，bs)，2.39(3H，s)，2.20-1.85(1H，m)，1.77(4H，bs)，0.97(4H，d，J＝6.6Hz)和0.94(2H，d，J＝6.8Hz)；13C-NMR；δ(CDCl3)，171.3，157.5，153.3，142.1，142.0，140.3，139.8，137.0，136.9，136.6，136.1，135.2，133.0，131.5，129.7，129.3，129.1，128.9，128.0，127.4，126.2，121.1，120.4，104.8，55.7，54.7，54.1，51.8，51.2，47.0，46.1，26.6，23.4，21.2，20.1，19.8和14.0。
实施例8
N-环戊基-4-(1H-2-甲基咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基甲基)-N-[3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]丙-2E-烯基]-苯甲酰胺
(a)环戊基-[3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]-丙-2E-烯基]-胺
用活化的粉状3A分子筛(2克)和环戊胺(111微升，1.12毫摩尔)处理3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]-丙-2E-烯醛(340毫克，1.02毫摩尔)在DCM(20毫升)中的溶液。让反应物搅拌18小时，过滤并减压浓缩得到褐色油状的亚胺。残留物再悬浮于无水甲醇(20毫升)中，在冰-盐浴中冷却，在惰性气氛下用硼氢化钠(37毫克，0.98毫摩尔)处理。让反应物搅拌2小时，减压除去溶剂。残留物溶于DCM，并用饱和碳酸氢钠溶液洗涤。有机相用无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到环戊基-[3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]-丙-2E-烯基]-胺的褐色油(374mg，95％)。1H-NMR；δ(CDCl3)，7.42(1H，t，J＝7.8Hz)，7.20(3H，m)，7.09(3H，m)，6.93(1H，m)，6.68(1H，d，J＝7.8Hz)，6.63(1H，d，J＝15.5Hz)，3.46(2H，dd，J＝6.1，1.3Hz)，3.18(3H，m)，2.53(4H，m)，2.40(3H，s)，1.89(2H，m)，1.77(4H，m)，1.71(2H，m)，1.56(2H，m)和1.37(2H，m)。
(b)N-环戊基-4-(1H-2-甲基咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基甲基)-N-[3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]丙-2E-烯基]-苯甲酰胺
将环戊基-[3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]丙-2E-烯基]-胺(370毫克，0.92毫摩尔)、4-(1H-2-甲基咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基甲基)苯甲酸二盐酸盐(314毫克，0.92毫摩尔)、EDC(265毫克，1.38毫摩尔)、N-甲基吗啉(202微升，1.82毫摩尔)和HOAt(20毫克)在DMF(10毫升)中的溶液在室温下搅拌96小时。减压除去溶剂，残留物在DCM和饱和碳酸氢钠溶液之间分配。有机层用硫酸钠干燥。过滤并减压除去溶剂得到褐色泡沫状物。产物经硅胶柱层析、用10-15％甲醇/DCM洗脱来纯化。合并含产物的流份，除去溶剂得到N-环戊基-4-(1H-2-甲基咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基甲基)-N-[3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]丙-2E-烯基]-苯甲酰胺的褐色泡沫状物(74毫克，12％)。1H-NMR；δ(CDCl3)，9.03(1H，s)，8.38(1H，d，J＝5.4Hz)，7.42(3H，m)，7.19-7.07(9H，m)，6.74(3H，m)，5.35(2H，s)，4.16(2H，bs)，3.18(2H，d，J＝7.0Hz)，2.60(3H，s)，2.52(4H，m)，2.39(3H，s)，2.23(1H，m)和1.75-1.50(12H，bm)；13C-NMR；δ(CDCl3)，157.4，153.5，142.0，141.9，141.4，140.3，139.8，137.4，136.5，136.4，136.0，135.4，131.4，130.6，129.7，129.0，127.4，126.3，120.7，119.6，104.8，60.6，54.8，54.1，47.0，30.1，29.6，24.0，23.4，23.2，21.2和14.0。
实施例9
N-(R，S)仲丁基-4-(1H-2-甲基咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基甲基)-N-(E)-[3-[6-[3-吡咯烷-1-基(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]丙-2E-烯基]-苯甲酰胺
(a)(R，S)-仲丁基-[3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]-丙-2E-烯基]-胺
用活化的粉状3A分子筛(1克)和(R，S)-仲丁胺(225微升，2.16毫摩尔)处理3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]-丙-2E-烯醛(217毫克，0.653毫摩尔)在DCM(10毫升)中的溶液。让反应物搅拌36小时，过滤并减压浓缩得到褐色油状的亚胺。残留物再悬浮于无水甲醇(20毫升)中，在冰-盐浴中冷却，在惰性气氛下用硼氢化钠(62毫克，1.64毫摩尔)处理。让反应物搅拌2.5小时，减压除去溶剂。残留物溶于DCM(10毫升)，并用盐水洗涤。有机层用无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到(R，S)-仲丁基-[3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]-丙-2E-烯基]-胺的橙色油(530mg，92％)。1H-NMR；δ(CDCl3)，7.42(1H，t，J＝7.8Hz)，7.26-7.19(3H，m)，7.15-7.08(3H，m)，6.93(1H，dt，J＝15.7，6.1Hz)，6.68(1H，d，J＝8.2Hz)，6.64(1H，dt，J＝15.9，1.4Hz)，3.58-3.41(2H；m)，3.19(2H，d，J＝6.9Hz)，2.77-2.64(1H，m)，2.57-2.52(4H，m)，2.41(3H，s)，1.82-1.76(4H，m)，1.64-1.49(1H，m)，1.47-1.33(1H，m)，1.28(1H，s)，1.09(3H，d，J＝6.3Hz)和0.93(3H，t，J＝7.4Hz)。
(b)N-(R，S)-仲丁基-4-(1H-2-甲基咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基甲基)-N-[3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]丙-2E-烯基]-苯甲酰胺
将(R，S)-仲丁基-[3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]丙-2E-烯基]-胺(225毫克，0.578毫摩尔)、4-(1H-2-甲基咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基甲基)苯甲酸钠盐(167毫克，0.578毫摩尔)、EDC(166毫克，0.867毫摩尔)和HOAt(10毫克)在DMF(10毫升)中的溶液在室温下搅拌96小时。减压除去溶剂，残留物在DCM和盐水之间分配。有机层用硫酸镁干燥。过滤并减压除去溶剂得到褐色泡沫状物。产物经硅胶柱层析、用10-50％甲醇/DCM洗脱来纯化。合并含产物的流份，除去溶剂得到N-(R，S)-仲丁基-4-(1H-2-甲基咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基甲基)-N-[3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]丙-2E-烯基]-苯甲酰胺的褐色油(218毫克，59％)。1H-NMR；δ(CDCl3)，9.01(1H，bs)，8.34(1H，bs)，7.39(1H，t，J＝7.8Hz)，7.37-7.34(2H，m)，7.20-6.29(12H，bm)，5.32(2H，s)，4.54-3.60(3H，bm)，3.16(2H，d，J＝6.9Hz)，2.57(3H，bs)，2.50(4H，bm)，2.36(3H，s)，1.73(4H，bm)和1.70-0.68(8H，bm)；13C-NMR；δ(CDCl3)，171.2，170.9，157.1，154.0，153.2，152.9，141.5，141.3，141.1，139.9，139.4，137.7，137.0，136.4，136.1，135.7，135.1，131.6，130.6，130.3，129.9，129.3，128.6，127.0，126.0，120.3，119.4，119.1，104.6，56.2，54.3，53.7，52.2，47.2，46.6，41.8，27.6，26.9，23.1，20.8，19.5，18.0，13.6和10.7。
实施例10
N-叔丁基-4-(1H-2-甲基咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基甲基)-N-[3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]丙-2E-烯基]-苯甲酰胺
(a)叔丁基-[3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]-丙-2E-烯基]-胺
用活化的粉状3A分子筛(2克)和叔丁胺(350微升，3.21毫摩尔)处理3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]-丙-2E-烯醛(323毫克，0.927毫摩尔)在DCM(20毫升)中的溶液。让反应物搅拌1周，过滤并减压浓缩得到褐色油状的亚胺。残留物再悬浮于无水甲醇(20毫升)中，在冰-盐浴中冷却，在惰性气氛下用硼氢化钠(35毫克，0.93毫摩尔)处理。让反应物搅拌2小时，减压除去溶剂。残留物溶于DCM(10毫升)，并用盐水洗涤。有机层用无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到叔丁基-[3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]-丙-2E-烯基]-胺的橙色油(439mg，粗制物)。1H-NMR；δ(CDCl3)，7.40(1H，t，J＝7.5Hz)，7.24-7.16(3H，m)，7.13-7，06(3H，m)，6.94(1H，dt，J＝7.5，6.6Hz)，6.70-6.60(2H，m)，3.43(2H，dd，J＝5.5，1.0Hz)，3.19(2H，d，J＝7.0Hz)，2.57-2.50(4H，m)，2.39(3H，s)，1.80-1.73(4H，m)和1.16(9H，s)。
(b)N-叔丁基-4-(1H-2-甲基咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基甲基)-N-[3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]丙-2E-烯基]-苯甲酰胺
将叔丁基-[3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]丙-2E-烯基]-胺(439毫克，1.13毫摩尔)、4-(1H-2-甲基咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基甲基)苯甲酸钠盐(326毫克，1.13毫摩尔)、EDC(324毫克，1.69毫摩尔)和HOAt(15毫克)在DMF(10毫升)中的溶液在室温下搅拌96小时。减压除去溶剂，残留物在DCM和盐水之间分配。有机层用硫酸镁干燥。过滤并减压除去溶剂得到褐色泡沫状物。产物经硅胶柱层析、用10-25％在DCM中的甲醇洗脱来纯化。合并含产物的流份，除去溶剂得到N-叔丁基-4-(1H-2-甲基咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基甲基)-N-[3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]丙-2E-烯基]-苯甲酰胺的褐色油(75毫克，11％)。1H-NMR；δ(CDCl3)，9.01(1H，d，J＝0.7Hz)，8.35(1H，d，J＝5.5Hz)，7.46(1H，t，J＝7.8Hz)，7.35(2H，d，J＝8.2Hz)，7.24-7.15(4H，m)，7.07(2H，d，J＝8.0Hz)，7.03-6.99(3H，m)，6.78-6.67(2H，m)，6.43(1H，bd，J＝15.8Hz)，5.34(2H，s)，4.10(2H，d，J＝3.6Hz)，3.48(2H，d，J＝6.7Hz)，2.90(4H，bs)，2.58(3H，s)，2.40(3H，s)，1.92(4H，bm)和1.58(9H，s)；13C-NMR；δ(CDCl3)，172.7，156.4，153.7，153.6，142.0，141.8，140.3，139.8，139.3，137.7，137.0，135.7，133.3，130.7，129.4，129.3，126.9，126.1，121.2，120.5，104.9，57.8，53.9.53.4，49.2，47.0，28.7，23.4，21.2和14.0。
实施例11
N-3，5-二甲基环己基-4-(1H-2-甲基咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基甲基)-N-[3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]丙-2E-烯基]-苯甲酰胺
(a)3，5-二甲基环己基-[3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]-丙-2E-烯基]-胺
用活化的粉状3A分子筛(1克)和3，5-二甲基环己胺(169毫克，1.36毫摩尔)处理3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]-丙-2E-烯醛(206毫克，0.62毫摩尔)在DCM(10毫升)中的溶液。让反应物搅拌36小时，过滤并减压浓缩得到褐色油状的亚胺。残留物再悬浮于无水甲醇(10毫升)中，在冰-盐浴中冷却，在惰性气氛下用硼氢化钠(30毫克，0.79毫摩尔)处理。让反应物搅拌2小时，减压除去溶剂。残留物溶于DCM(10ml)，并用盐水洗涤。有机层用无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。产物经硅胶柱层析纯化，用10-20％甲醇/DCM洗脱。合并含产物的流份并减压除去溶剂得到3，5-二甲基环己基-[3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]-丙-2E-烯基]-胺的褐色油(50毫克)。1H-NMR；δ(CDCl3)，7.44(1H，t，J＝8.0Hz)，7.26-7.19(3H，m)，7.16-7.08(3H，m)，6.94(1H，dt，J＝16.0，6.5Hz)，6.71-6.62(2H，m)，3.47(2H，dd，J＝6.5，1.0Hz)，3.20(2H，d，J＝7.0Hz)，3.06-3.01(1H，m)，2.59-2.51(4H，m)，2.42(3H，s)，1.84-1.61(10H，m)，1.02(2H，dt，J＝13.5，2.5Hz)，0.90(6H，d，J＝6.0Hz)和0.64-0.49(1H，m)。
(b)N-3，5-二甲基环己基-4-(1H-2-甲基咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基甲基)-N-[3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]丙-2E-烯基]-苯甲酰胺
将3，5-二甲基环己基-(E)-[3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]丙-2E-烯基]-胺(50毫克，0.11毫摩尔)、4-(1H-2-甲基咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基甲基)苯甲酸钠盐(60毫克，0.20毫摩尔)、EDC(33毫克，0.17毫摩尔)和HOAt(5毫克)在DMF(10毫升)中的溶液在室温下搅拌12天。减压除去溶剂，残留物在DCM和盐水之间分配。有机层用硫酸镁干燥。过滤并减压除去溶剂得到褐色油。产物经硅胶柱层析、用10-25％在DCM中的甲醇洗脱来纯化。合并含产物的流份，除去溶剂得到N-3，5-二甲基环己基-4-(1H-2-甲基咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基甲基)-N-[3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]丙-2E-烯基]-苯甲酰胺的黄色油(43毫克，54％)。1H-NMR；δ(CDCl3)，9.02(1H，s)，8.35(1H，bd，J＝4.5Hz)，7.41(1H，t，J＝7.8Hz)，7.38(2H，d，J＝8.1Hz)，7.22-6.99(9H，m)，6.78(1H，dt，J＝15.6，5.0Hz)，6.69(1H，d，J＝7.8Hz)，6.56-6.33(1H，m)，5.34(2H，s)，4.50-4.10(1H，bm)，4.25(2H，bd，J＝3.6Hz)，3.19(2H，d，J＝6.9Hz)，2.58(3H，s)，2.53(4H，bs)，2.39(3H，s)，2.10-1.60(5H，bm)，1.76(4H，bm)，1.34-1.21(2H，m)，0.95-0.66(1H，m)和0.84(6H，bd，J＝6.3Hz)；13C-NMR；δ(CDCl3)，157.4，153.5，142.1，142.0，141.6，140.3，139.8，137.9，136.9，136.7，135.9，135.3，129.7，129.1，127.4，126.2，120.8，119.9，104.9，54.8，54.1，47.0，36.9，28.3，23.5，22.5，21.3和14.0。
实施例12
N-异丙基-4-(1H-2-甲基咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基甲基)-N-[3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]丙-2E-烯基]-苯甲酰胺
(a)异丙基-[3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]-丙-2E-烯基]-胺
用活化的粉状3A分子筛(2克)和异丙胺(427微升，5.00毫摩尔)处理3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]-丙-2E-烯醛(415毫克，1.25毫摩尔)在DCM(20毫升)中的溶液。让反应物搅拌96小时，过滤并减压浓缩得到褐色油状的亚胺。残留物再悬浮于无水甲醇(10毫升)中，在冰-盐浴中冷却，在惰性气氛下用硼氢化钠(45毫克，1.18毫摩尔)处理。让反应物搅拌2小时，减压除去溶剂。残留物溶于DCM(10毫升)，并用饱和碳酸氢钠洗涤。有机层用硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩得到异丙基-[3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]-丙-2E-烯基]-胺的褐色油(413mg，93％)。1H-NMR；δ(CDCl3)，7.42(1H，t，J＝7.7Hz)，7.23-6.88(7H，bm)，6.65(2H，m)，3.47(2H，d，J＝4.9Hz)，3.19(2H，J＝6.9Hz)，2.92(1H，m)，2.53(4H，m)，2.41(3H，s)，1.77(4H，m)和1.12(6H，d，J＝6.3Hz)。
(b)N-异丙基-4-(1H-2-甲基咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基甲基)-N-[3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]丙-2E-烯基]-苯甲酰胺
将异丙基-[3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]丙-2E-烯基]-胺(405毫克，1.08毫摩尔)、4-(1H-2-甲基咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基甲基)苯甲酸二盐酸盐(367毫克，1.08毫摩尔)、EDC(311毫克，1.62毫摩尔)、N-甲基吗啉(238微升，2.16毫摩尔)和HOAt(20毫克)在DMF(10毫升)中的溶液在室温下搅拌8天。减压除去溶剂，残留物在DCM和饱和碳酸氢钠溶液之间分配。有机层用硫酸镁干燥。过滤并减压除去溶剂得到褐色油。产物经硅胶柱层析、用10-15％在DCM中的甲醇洗脱来纯化。合并含产物的流份，除去溶剂得到N-异丙基-4-(1H-2-甲基咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基甲基)-N-[3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]丙-2E-烯基]-苯甲酰胺的淡褐色泡沫状物(180毫克，27％)。1H-NMR；δ(MeOD)，8.74(1H，s)，8.19(1H，d，J＝5.0Hz)，7.46(2H，t，J＝7.8Hz)，7.32-6.58(13H，bm)，5.49(2H，s)，4.15-3.94(3H，bm)，3.49(2H，d，J＝6.5Hz)，2.87(4H，bs)，2.54(3H，s)，2.27(3H，s)，1.79(4H，m)和1.21-1.11(6H，m)；13C-NMR；δ(MeOD)，173.1，157.9，156.8，156.1，147.0，142.4，142.2，141.1，140.5，139.2，138.6，138.4，137.9，135.5，133.0，132.7，132.3，130.7，130.5，128.2，128.1，124.7，122.4，121.7，107.5，54.9，54.8，52.5，47.9，43.2，24.0，21.3，20.5和13.9。
实施例13
N-乙基-4-(1H-2-甲基咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基甲基)-N-[3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]丙-吡啶-2-基]丙-2E-烯基]-苯甲酰胺
(a)乙基-[3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]-丙-2E-烯基]-胺
用硫酸镁(2克)和乙胺(745微升2.0M的在THF中的溶液，1.49毫摩尔)处理3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]-丙-2E-烯醛(449毫克，1.35毫摩尔)在DCM(20毫升)中的溶液。让反应物搅拌18小时，过滤并减压浓缩得到褐色油状的亚胺。残留物再悬浮于无水甲醇(15毫升)中，在冰-盐浴中冷却，在惰性气氛下用硼氢化钠(50毫克，1.32毫摩尔)处理。让反应物搅拌2小时，减压除去溶剂。残留物溶于DCM，并用饱和碳酸氢钠洗涤。有机层用无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩得到乙基-[3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]-丙-2E-烯基]-胺的褐色油(469mg，98％)。1H-NMR；δ(CDCl3)，7.42(1H，t，J＝7.8Hz)，7.20(3H，m)，7.09(3H，m)，6.94(1H，dt，J＝15.8，6.0Hz)，6.66(2H，m)，3.49(2H，dd，J＝6.1，1.4Hz)，3.19(2H，d，J＝7.0Hz)，2.74(2H，q，J＝7.1Hz)，2.53(4H，bs)，2.40(3H，s)，1.77(4H，m)和1.16(3H，t，J＝7.1Hz)。
(b)N-乙基-4-(1H-2-甲基咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基甲基)-N-[3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]丙-2E-烯基]-苯甲酰胺
将乙基-[3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]丙-2E-烯基]-胺(460毫克，1.27毫摩尔)、4-(1H-2-甲基咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基甲基)苯甲酸钠盐(368毫克，1.27毫摩尔)、EDC(360毫克，1.91毫摩尔)、N-甲基吗啉(279微升，2.54毫摩尔)和HOAt(20毫克)在DMF(15毫升)中的溶液在室温下搅拌96小时。减压除去溶剂，残留物在DCM和饱和碳酸氢钠溶液之间分配。分离有机层，用硫酸钠干燥。过滤并减压除去溶剂得到褐色油。产物经硅胶柱层析、用5-10％在DCM中的甲醇洗脱来纯化。合并含产物的流份，除去溶剂得到N-乙基-4-(1H-2-甲基咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基甲基)-N-[3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]丙-2E-烯基]-苯甲酰胺的褐色胶状物(365毫克，47％)。1H-NMR；δ(CDCl3)，9.02(1H，s)，8.37(1H，d，J＝5.6Hz)，7.45(3H，m)，7.24-7.17(4H，m)，7.07(5H，m)，6.75-6.49(3H，bm)，5.35(2H，s)，4.36(1H，bs)，4.04(1H，bs)，3.58(2H，m)，3.34(2H，d，J＝6.7Hz)，2.72(4H，bs)，2.60(3H，s)，2.40(3H，s)，1.84(4H，bs)和1.25-1.13(3H，bm)；13C-NMR；δ170.8，153.6，142.1，142.0，139.9，137.5，137.0，136.4，134.8，129.6，129.4，127.6，121.3，104.9，77.3，54.4，53.8，50.8，47.1，23.5，21.3和14.1。
实施例14
(S)-4-甲基-2-[[4-(1H-2-甲基咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基甲基)苯甲酰]-[3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]丙-2E-烯基]-氨基]-戊酸乙酯
(a)(S)-4-甲基-1-[3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]-丙-2E-烯基]-氨基戊酸乙酯
用粉状3A分子筛(2克)和L-亮氨酸乙酯(221毫克，1.39毫摩尔)处理3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]-丙-2E-烯醛(420毫克，1.26毫摩尔)在DCM(20毫升)中的溶液。让反应物搅拌120小时，过滤并减压浓缩得到褐色油状的亚胺。残留物再悬浮于无水甲醇(15毫升)中，在冰-盐浴中冷却，在惰性气氛下用硼氢化钠(50毫克，1.31毫摩尔)处理。让反应物搅拌2小时，减压除去溶剂。残留物溶于DCM，并用饱和碳酸氢钠洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩得到(S)-4-甲基-1-[3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]-丙-2E-烯基]-氨基戊酸乙酯的褐色油(585mg，94％)。1H-NMR；δ(CDCl3)，7.42(1H，t，J＝7.8Hz)，7.23-7.06(6H，bm)，6.83-6.61(3H，m)，4.20(3H，m)，3.47-3.22(2H，m)，3.18(2H，d，J＝6.9Hz)，2.52(4H，m)，2.41(3H，s)，1.77(4H，m)，1.51(1H，t，J＝7.2Hz)，1.27(5H，m)和0.97-0.90(6H，m)。
(b)(S)-4-甲基-2-[[4-(1H-2-甲基咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基甲基)-苯甲酰]-[3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]丙-2E-烯基]氨基)-戊酸乙酯。
将(S)-4-甲基-1-[3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]丙-2E-烯基]-氨基戊酸乙酯(570毫克，1.20毫摩尔)、4-(1H-2-甲基咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基甲基)苯甲酸二盐酸盐(408毫克，1.20毫摩尔)、EDC(345毫克，1.80毫摩尔)、N-甲基吗啉(264微升，2.40毫摩尔)和HOAt(20毫克)在DMF(10毫升)中的溶液在室温下搅拌8天。减压除去溶剂，残留物在DCM和饱和碳酸氢钠溶液之间分配。有机层用硫酸钠干燥。过滤并减压除去溶剂得到褐色油。产物经硅胶柱层析、用5-12％在DCM中的甲醇洗脱来纯化。合并含产物的流份，除去溶剂得到(S)-4-甲基-2-[[4-(1H-2-甲基咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基甲基)-苯甲酰]-[3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]丙-2E-烯基]氨基]-戊酸乙酯的褐色油(58毫克，8％)。1H-NMR；δ(MeOD)，8.65(1H，s)，8.08(1H，d，J＝5.6Hz)，7.39(1H，t，J＝7.7Hz)，7.33(1H，d，J＝5.6Hz)，7.29(1H，d，J＝7.7Hz)，7.25(1H，d，J＝7.8Hz)，7.10-7.03(4H，m)，6.96(1H，d，J＝7.9Hz)，6.90(1H，m)，6.82-6.74(1H，m)，6.70(1H，d，J＝7.8Hz)，6.61(1H，d，J＝7.6Hz)，6.52和6.48(1H，2×s)，6.28(1H，d，J＝15.6Hz)，5.42和5.39(2H，2×s)，4.47和4.16(1H，2×m)，3.96-3.91(4H，m)，3.95(1H，d，J＝7.0Hz)，3.93(1H，d，J＝7.0Hz)，2.92(2H，bs)，2.87(2H，bs)，2.44和2.43(3H，2×s)，2.19和2.17(3H，2×s)，1.82-1.70(4H，m)，1.61-1.53(2H，m)，1.08-1.00(4H，m)，0.76和0.74(4H，2×d，J＝6.5Hz)，0.52(1H，d，J＝6.3Hz)和0.39(1H，d，J＝6.2Hz)；13C-NMR；δ(MeOD)，174.0，172.6，172.1，158.0，157.8，156.8，155.9，155.2，147.7，147.5，142.4，141.1，140.5，139.3，139.2，139.1，138.5，127.2，137.0，135.4，135.2，133.8，133.1，131.4，131.3，130.6，130.5，128.6，128.5，128.3，128.2，124.2，123.5，122.6，121.9，107.5，62.9，62.4，61.6，58.2，54.7，52.4，48.0，46.4，39.2，39.1，26.3，25.4，24.0，23.4，22.9，22.4，22.0，21.3，14.6，14.4和13.9。
实施例15
N-苄基-4-(1H-2-甲基咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基甲基)-N-[3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]丙-2E-烯基]-苯甲酰胺
(a)苄基-[3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]-丙-2E-烯基]-胺
用粉状3A分子筛(2.0克)和苄胺(181微升，1.65毫摩尔)处理3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]-丙-2E-烯醛(500毫克，1.50毫摩尔)在DCM(20毫升)中的溶液。让反应物搅拌18小时，过滤并减压浓缩得到油状的亚胺。残留物再悬浮于无水甲醇(15毫升)中，在冰-盐浴中冷却，在惰性气氛下用硼氢化钠(57毫克，1.49毫摩尔)处理。让反应物搅拌2小时，减压除去溶剂。残留物溶于DCM，并用饱和碳酸氢钠洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩得到苄基-[3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]-丙-2E-烯基]-胺的褐色油(658mg，约100％)。1H-NMR；δ(CDCl3)，7.46-7.20(14H，m)，6.99-6.91(1H，m)，3.88(2H，s)，3.52(2H，dd，J＝5.6和1.3Hz)，3.20(2H，d，J＝7.0Hz)，2.54(4H，bs)，2.41(2H，s)和1.78(4H，bs)。
(b)N-苄基-4-(1H-2-甲基咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基甲基)-N-[3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]丙-2E-烯基]-苯甲酰胺
将苄基-(E)-[3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]丙-2E-烯基]-胺(645毫克，1.52毫摩尔)、4-(1H-2-甲基咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基甲基)苯甲酸钠盐(440毫克，1.52毫摩尔)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳化二亚胺盐酸盐(437毫克，2.28毫摩尔)和HOAt(20毫克)在DMF(20毫升)中的溶液在室温下搅拌48小时。减压除去溶剂，残留物在DCM和盐水之间分配。有机层用硫酸钠干燥。过滤并减压除去溶剂得到褐色泡物沫状。产物经硅胶柱层析、用5-10％在DCM中的甲醇洗脱来纯化。合并含产物的流份，除去溶剂得到N-苄基-4-(1H-2-甲基咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基甲基)-N-[3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]丙-2E-烯基]-苯甲酰胺的橙色胶状物(245毫克，24％)。1H-NMR；((CDCl3)，9.02(1H，s)，8.37(1H，d，J＝5.6Hz)，7.49(3H，m)，7.36(4H，m)，7.22(5H，m)，7.09(5H，m)，6.74-6.49(3H，m)，5.37(2H，bs)，4.83(1H，m)，4.59(1H，m)，4.31(1H，m)，3.98(1H，m)，3.39(2H，m)，2.77(4H，m)，2.60(3H，s)，2.41(3H，s)和1.87(4H，m)；13C-NMR；((CDCl3)，171.3，156.8，156.6，154.1，153.5，153.3，142.0，141.8，140.3，139.7，137.0，136.8，136.5，136.3，136.1，134.5，133.0，131.8，129.5，129.3，129.1，128.9，128.7，128.3，127.8，127.6，126.7，126.3，121.4，121.2，120.7，120.2，104.8，54.2，54.0，53.6，53.5，51.9，49.7，47.6，46.9，46.4，46.0，29.6，23.3，21.2和14.0。
实施例16
N-丙基-4-(1H-2-甲基咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基甲基)-N-[3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]丙-2E-烯基]-苯甲酰胺
(a)丙基-[3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]-丙-2E-烯基]-胺
用无水硫酸镁(2克)和丙胺(136微升，1.65毫摩尔)处理3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]-丙-2E-烯醛(500毫克，1.50毫摩尔)在DCM(20毫升)中的溶液。让反应物搅拌18小时，过滤并减压浓缩得到褐色油状的亚胺。残留物再悬浮于无水甲醇(15毫升)中，在冰-盐浴中冷却，在惰性气氛下用硼氢化钠(55毫克，1.45毫摩尔)处理。让反应物搅拌2小时，减压除去溶剂。残留物溶于DCM，并用饱和碳酸氢钠洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩得到丙基-[3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]-丙-2E-烯基]-胺的褐色油(542mg，96％)。1H-NMR；δ(CDCl3)，7.42(1H，t，J＝7.8Hz)，7.23-7.07(6H，m)，7.06-6.90(1H，m)，6.69(2H，m)，3.48(2H，dd，J＝6.1和1.3Hz)，3.19(2H，d，J＝7.0Hz)，2.66(2H，t，J＝7.2Hz)，2.54(4H，bs)，2.41(3H，s)，1.80-1.75(4H，m)，1.63-1.49(2H，m)，0.96(3H，t，J＝7.4Hz)。
(b)N-丙基-4-(1H-2-甲基咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基甲基)-N-[3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]丙-2E-烯基]-苯甲酰胺
将丙基-[3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]丙-2E-烯基1-胺(530毫克，1.41毫摩尔)、4-(1H-2-甲基咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基甲基)苯甲酸钠盐(408毫克，1.41毫摩尔)、EDC(406毫克，2.12毫摩尔)和HOAt(20毫克)在DMF(20毫升)中的溶液在室温下搅拌48小时。减压除去溶剂，残留物在DCM和盐水之间分配。有机层用硫酸钠干燥。过滤并减压除去溶剂得到褐色泡沫状物。产物经硅胶柱层析、用5-10％在DCM中的甲醇洗脱来纯化。合并含产物的流份，除去溶剂得到N-丙基-4-(1H-2-甲基咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基甲基)-N-[3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]丙-2E-烯基]-苯甲酰胺的检色泡沫状物(308毫克，35％)。1H-NMR；δ(CDCl3)，9.02(1H，s)，8.38(1H，d，J＝5.4Hz)，7.45(3H，m)，7.24-7.06(9H，bm)，6.75-6.48(3H，bm)，5.36(2H，s)，4.36(1H，m)，4.05(1H，m)3.52(1H，m)，3.38(2H，d，J＝6.6Hz)，3.23(1H，m)，2.77(4H，bs)，2.60(3H，s)，2.40(3H，s)，1.87(4H，bs)，1.69(2H，m)和0.97-0.75(3H，m)；13C-NMR；δ(CDCl3)，171.0，156.9，153.6，142.0，141.9，140.3，139.8，137.4，137.0，136.8，136.3，134.6，132.7，131.4，129.7，129.5，129.3，127.7，127.5，126.3，121.3，121.2，120.7，120.1，104.9，54.3，54.1，53.7，50.7，50.3，47.0，46.9，46.1，23.4，21.7，21.2，20.4，14.0，11.3和11.0。
实施例17
N-环己基-4-(1H-2-甲基咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基甲基)-N-[3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]丙基]-苯甲酰胺在氢气氛下使N-环己基-4-(1H-2-甲基咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基甲基)-N-[3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]丙-2E-烯基]-苯甲酰胺(300毫克，0.45毫摩尔)在甲醇(15毫升)中的溶液在钯催化剂(30毫克，10％钯碳)存在下激烈搅拌18小时。过滤除去催化剂并减压除去溶剂。使用C-18硅胶，用85％甲醇、15％0.01M磷酸氢二铵缓冲液洗脱进行制备HPLC使产物纯化。合并含产物的流份，并除去溶剂。将残留物溶于DCM并用饱和碳酸氢钠溶液和水洗涤，有机层用硫酸镁干燥。过滤并减压浓缩得到N-环己基-4-(1H-2-甲基咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基甲基)-N-[3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]丙基]-苯甲酰胺的米色泡沫状物(58毫克，19％)。1H-NMR；δ(CDCl3)，9.03(1H，s)，8.37(1H，bs)，7.44-7.38(4H，m)，7.34-7.02(8H，m)，6.66(1H，d，J＝7.8Hz)，5.35(2H，s)，3.48-3.28(2H，bm)，3.18(2H，d，J＝7.0Hz)，2.93-2.83(1H，bm)，2.63-0.88(14H，m)，2.60(3H，s)，2.58-2.52(4H，bm)，2.39(3H，s)和1.80-1.74(4H，bm)；13C-NMR；δ(CDCl3)，147.0，135.6，133.7，130.3，129.9，129.1，123.2，122.9，122.5，120.6，119.9，114.4，113.1，98.4，52.5，48.2，47.6，40.6，35.2，29.6，25.2，22.4，19.2，18.5，17.0，14.8和7.6。
实施例18
N-环丙基-4-(1H-2-甲基咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基甲基)-N-[3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]丙-2E-烯基]-苯甲酰胺
(a)环丙基-[3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]-丙-2E-烯基1-胺
用粉状的3A分子筛(2克)和环丙胺(100微升，1.44毫摩尔)处理3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]-丙-2E-烯醛(241毫克，0.73毫摩尔)在DCM(15毫升)中的溶液。让反应物搅拌18小时，过滤并减压浓缩得到褐色油状的亚胺。残留物再悬浮于无水甲醇(10毫升)中，在冰-盐浴中冷却，在惰性气氛下用硼氢化钠(30毫克，0.73毫摩尔)处理。让反应物搅拌2小时，减压除去溶剂。残留物溶于DCM，并用饱和碳酸氢钠洗涤。有机层用硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩得到环丙基-[3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]-丙-2E-烯基]-胺的淡褐色油(228mg，84％)。1H-NMR；δ(CDCl3)，7.39(1H，t，J＝7.7Hz)，7.22-7.17(3H，m)，7.10-7.03(3H，m)，6.93(1H，dt，J＝15.6，6.2Hz)，6.66(1H，d，J＝15.6Hz)，6.60(1H，d，J＝15.6Hz)，3.52(2H，d，J＝5.8Hz)，3.17(2H，d，J-6.9Hz)，2.56-2.47(4H，m)，2.38(3H，s)，2.28-2.20(1H，m)，1.78-1.71(4H，m)，0.50-0.36(4H，m)。
(b)N-环丙基-4-(1H-2-甲基咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基甲基)-N-[3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]丙-2E-烯基]-苯甲酰胺
将环丙基-[3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]丙-2E-烯基]-胺(228毫克，0.61毫摩尔)、4-(1H-2-甲基咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基甲基)苯甲酸钠盐(212毫克，0.73毫摩尔)、EDC(175毫克，0.92毫摩尔)和HOAt(10毫克)在DMF(15毫升)中的溶液在室温下搅拌120小时。减压除去溶剂，残留物在DCM和盐水之间分配。有机层用硫酸镁干燥。过滤并减压除去溶剂得到褐色泡沫状物。产物经硅胶柱层析、用10-25％在DCM中的甲醇洗脱来纯化。合并含产物的流份，除去溶剂得到N-环丙基-4-(1H-2-甲基咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基甲基)-N-[3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]丙-2E-烯基]-苯甲酰胺的褐色泡沫状物(174毫克，46％)。1H-NMR；δ(CDCl3)，9.00(1H，s)，8.34(1H，d，J＝5.5Hz)，7.54(2H，d，J＝7.8Hz)，7.44(1H，t，J＝7.8Hz)，7.30-7.13(5H，m)，7.08(2H，d，J＝7.8Hz)，7.05(2H，d，J＝7.8Hz)，6.98-6.85(1H，m)，6.70(1H，d，J＝7.8Hz)，6.70-6.62(1H，m)，5.35(2H，s)，4.33(2H，bs)，3.51(2H，d，J＝7.2Hz)，3.00-2.88(5H，bm)，2.57(3H，s)，2.38(3H，s)，1.97-1.90(4H，m)和0.70-0.45(4H，bm)；13C-NMR；δ(CDCl3)，155.9，154.1，153.3，145.2，141.8，141.6，140.1，139.6，137.5，137.1，136.1，133.9，131.7，130.0，129.2，129.1，128.0，125.8，123.4，121.0，120.4，105.7，53.0，46.9，23.2，21.0，13.9和9.8。
实施例19
(R，S)-4-(1H-2-甲基咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基甲基)苯甲酸3-[6-(3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]丁-3E-烯-2-基酯
(a)4-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]-丁-3E-烯-2-醇
在-78℃下滴加甲基溴化镁溶液(1.56ml，3.0M在乙醚中，4.67毫摩尔)处理搅拌着的3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]-丙-2E-烯醛(1.41克，4.24毫摩尔)在无水THF(50毫升)中的溶液。让反应混合物慢慢温热到室温(约2小时)。反应用水(3毫升)淬灭，减压除去THF。残留物溶于1MHCl，然后用固体碳酸氢钠碱化到pH8。产物用乙酸乙酯(×3)萃取。合并有机层，用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。产物经柱层析纯化，用5％在DCM中的甲醇洗脱，合并含产物的流份，除去溶剂得到4-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]-丁-3E-烯-2-醇的淡褐色泡沫状物(544mg，37％)。1H-NMR；δ(CDCl3)，7.43(1H，t，J＝7.8Hz)，7.24-7.18(3H，m)，7.11-7.06(3H，m)，6.94(1H，dd，J＝15.6和5.8Hz)，6.71-6.64(2H，m)，4.60-4.55(1H，m)，3.23(2H，d，J＝7.0Hz)，2.58(4H，bs)，2.41(3H，s)，1.82-1.77(4H，m)，1.41(3H，d，J＝6.5Hz)。
(b)(R，S)-4-(1H-2-甲基咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基甲基)苯甲酸4-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]丁-3E-烯-2-基酯
用4-(1H-2-甲基咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基甲基)苯甲酸钠(466毫克，1.61毫摩尔)、EDC(420毫克，2.19毫摩尔)和DMAP(20毫克)处理4-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]-丁-3-烯-2E-醇(510毫克，1.46毫摩尔)在DCM(15毫升)中的溶液。使反应混合物在室温下搅拌96小时。反应混合物在DCM和饱和碳酸氢钠溶液之间分配。分离有机层，用硫酸镁干燥。过滤并减压浓缩。产物经柱层析纯化，用4％甲醇/DCM洗脱。合并含产物的流份，除去溶剂得到(R，S)-4-(1H-2-甲基咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基甲基)苯甲酸4-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]丁-3E-烯-2-基酯的米色泡沫状物(93毫克，11％)。1H-NMR；δ(CDCl3)，9.04(1H，s)，8.38(1H，d，J＝5.6Hz_)，8.08(2H，d，J＝8.3Hz)，7.43(1H，t，J＝7.8Hz)，7.25-7.06(9H，m)，6.96(1H，dd，J＝6.2，15.6Hz)，6.71(2H，m)，5.83(1H，m)，5.40(2H，s)，3.27(2H，d，J＝7.1Hz)，2.64(4H，bs)，2.60(3H，s)，2.40(3H，s)，1.81(4H，bs)和1.56(3H，d，J＝6.6Hz)；13C-NMR；δ(CDCl3)，159.8，151.9，148.4，148.3，137.2，136.8，136.6，135.1，134.6，131.9，131.5，129.8，127.9，125.8，125.4，124.4，124.0，123.5，121.0，116.0，115.4，99.6，66.2，49.3，48.7，41.9，18.2，16.0，15.2和6.8。
实施例20
N-环己基-4-(1H-2-甲基咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基甲基)-N-[3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-氯苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]-丙-2E-烯基]苯甲酰胺
(a)3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-氯苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]-丙-2E-烯醛
用制备3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]-丙-2E-烯醛(实施例3a)的相似方法来制备3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-氯苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]-丙-2E-烯醛。1H-NMR；δ(CDCl3)，9.79(1H，dd，J＝7.8，2.0Hz)，7.75(1H，t，J＝7.7Hz)，7.70-7.34(4H，m)，7.25-7.09(4H，m)，6.94(1H，d，J＝7.8Hz)，3.17(2H，d，J＝7.0Hz)，2.52(4H，bs)，1.83-1.72(4H，m)。
(b)环己基-[3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-氯苯基)丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]-丙-2E-烯基]胺
用活化的粉状3A分子筛(2克)和环己胺(75毫克，0.76毫摩尔)处理3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-氯苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]-丙-2E-烯醛(252毫克，0.69毫摩尔)在DCM(15毫升)中的溶液。让反应物搅拌18小时，过滤并减压浓缩得到褐色油状的亚胺。残留物再悬浮于无水甲醇(10毫升)，在冰-盐浴中冷却，在惰性气氛下用硼氢化钠(25毫克，6.55毫摩尔)处理。让反应物搅拌2.5小时，减压除去溶剂。残留物溶于DCM(10毫升)，用盐水洗涤。有机层用硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到环己基-[3-[6-[3-吡咯烷基-1-(4-氯苯基)丙-1E-烯基1-吡啶-2-基]-丙-2E-烯基]胺的黄色油(280毫克，96％)。1H-NMR；δ(CDCl3)，7.70-7.34(3H，m)，7.22-7.09(4H，m)，6.99-6.84(1H，m)，6.70-6.59(2H，m)，3.52(2H，dd，J＝6.0和1.0Hz)，3.25(1H，m)，3.16(2H，d，J＝7.0Hz)，2.54(4H，bs)，1.97-1.93(2H，m)，1.80-1.75(5H，m)，1.74-1.72(1H，m)，1.30-1.18(6H，m)。
(c)N-环己基-4-(1H-2-甲基咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基甲基)-N-[3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-氯苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]丙-2E-烯基]苯甲酰胺
将环己基-[3-[6-[3-吡咯烷基-1-(4-氯苯基)丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]-丙-2E-烯基]胺(280毫克，0.66毫摩尔)、4-(1H-2-甲基咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基甲基)苯甲酸钠盐(231毫克，0.80毫摩尔)、EDC(153毫克，0.80毫摩尔)和HOAt(20毫克)在DMF(15毫升)中的溶液在室温下搅拌96小时。减压除去溶剂，残留物在DCM和盐水之间分配。有机层用硫酸镁干燥。过滤并减压除去溶剂得到褐色泡沫状物。产物经硅胶柱层析纯化，用5-20％DCM中的甲醇洗脱。合并含产物的流份，除去溶剂得到N-环己基-4-(1H-2-甲基咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基甲基)-N-[3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-氯苯基)-丙-]E-烯基]-吡啶-2-基]丙-2E-烯基]苯甲酰胺的白色泡沫状物(190毫克，42％)。1H-NMR；δ(CDCl3)，8.97(1H，s)，8.31(1H，d，J＝5.2Hz)，7.42(1H，t，J＝7.8Hz)，7.37-7.32(4H，m)，7.15-7.04(6H，m)，6.72-6.30(3H，m)，5.25(2H，s)，4.34-4.19(2H，m)，2.84-2.55(3H，m)，3.41-3.38(3H，m)，2.84(4H，bs)，2.55(3H，s)，1.86-1.50(10H，m)和0.99(2H，m)；13C-NMR；δ(CDCl3)，153.6，142.1，140.4，139.9，136.9，136.0，135.8，134.0，132.4，131.8，131.2，131.0，129.0，127.3，126.5，126.2，120.8，120.4，104.9，59.1，54.8，53.5，47.1，43.2，31.9，30.8，25.9，25.7，25.0，23.4和14.1。
实施例21
N-4-四氢吡喃基-4-(1H-2-甲基咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基甲基)-N-[3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]吡啶-2-基]-丙-2E-烯基]-苯甲酰胺。
(a)4-氨基-四氢吡喃
在氩气氛下使悬浮在无水甲醇(50毫升)中的四氢吡喃酮(1.0克，10.0毫摩尔)、乙酸铵(7.69克，100.0毫摩尔)、3A分子筛粉末(2.5克)和氰基硼氢化钠(1.25克，20.0毫摩尔)的混合物回流2小时，并冷却到室温。过滤悬浮液，减压浓缩。残留物在DCM和水之间分配。有机层用1M HCl(×2)萃取。合并的萃取液用5M氢氧化钠溶液碱化，用DCM萃取。合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩得到4-氨基-四氢吡喃的无色油(120毫克，12％)。1H-NMR；δ(CDCl3)，3.95-3.86(2H，m)，3.38-3.27(2H，m)，2.85-2.73(1H，m)，1.79-1.67(2H，m)，1.40-1.24(2H，m)。
(b)4-四氢吡喃基-[3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]-丙-2E-烯基]-胺。
用粉末状3A分子筛(3克)和4-氨基-四氢吡喃(200毫克，2.0毫摩尔)处理3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]-丙-2E-烯醛(400毫克，1.20毫摩尔)在DCM(20毫升)中的溶液。让反应物搅拌18小时，过滤并减压浓缩得到褐色油状的亚胺。残留物再悬浮于无水甲醇(15毫升)，在冰-盐浴中冷却，在惰性气氛下用硼氢化钠(45毫克，1.19毫摩尔)处理。让反应物搅拌2小时，减压除去溶剂。残留物溶于DCM并用饱和碳酸氢钠洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩得到含4-四氢吡喃基-[3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]-丙-2E-烯基]胺的褐色油状不纯的混合物，它可直接用于偶合步骤21(c)而无需进一步纯化。
(c)N-4-四氢吡喃基-4-(1H-2-甲基咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基甲基)-N-[3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]丙-2E-烯基]苯甲酰胺
将4-四氢吡喃基-[3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]-丙-2E-烯基]胺(粗制物)、4-(1H-2-甲基咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基甲基)苯甲酸钠盐(382毫克，1.32毫摩尔)、EDC(345毫克，1.80毫摩尔)和HOAt(8毫克)在DMF(10毫升)中的溶液在室温下搅拌96小时。减压除去溶剂，残留物在DCM和盐水之间分配。有机层用硫酸钠干燥。过滤并减压除去溶剂得到褐色泡沫状物。产物经硅胶柱层析纯化，用10-25％在DCM中的甲醇洗脱。合并含产物的流份，除去溶剂得到N-4-四氢吡喃基-4-(1H-2-甲基咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基甲基)-N-[3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-氯苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]丙-2E-烯基]苯甲酰胺的褐色泡沫状物(145毫克，16％)。1H-NMR；δ(CDCl3)，9.02(1H，s)，8.37(1H，s)，7.43(1H，t，J＝7.8Hz)，7.40(2H，bs)，7.22-6.39(8H，bm)，7.21(2H，d，J＝7.9Hz)，7.07(2H，d，J＝7.9Hz)，5.36(2H，bs)，4.70-3.14(9H，bm)，2.66(4H，bs)，2.59(3H，bs)，2.39(3H，s)，2.00-1.88(2H，m)，1.82(4H，bs)和1.81-1.59(2H，m)；13C-NMR；δ(CDCl3)，153.5，148.1，142.1，142.0，140.3，139.8，137.2，136.8，136.2，134.9，131.4，129.6，129.2，127.3，126.3，121.1，120.1，104.8，67.5，54.5，53.9，47.0，23.4，21.2和14.0。
实施例22
N-丁基-4-(1H-2-甲基咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基甲基)-N-[3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]丙-2E-烯基]-苯甲酰胺
(a)丁基-[3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]-丙-2E-烯基1-胺
用无水硫酸镁(2克)和丁胺(150微升，1.52毫摩尔)处理(E)-3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]-丙-2E-烯醛(458毫克，1.38毫摩尔)在DCM(20毫升)中的溶液。让反应物搅拌18小时，过滤并减压浓缩得到褐色油状的亚胺。残留物再悬浮于无水甲醇(15毫升)中，在冰-盐浴中冷却，在惰性气氛下用硼氢化钠(53毫克，1.39毫摩尔)处理。让反应物搅拌2小时，减压除去溶剂。残留物溶于DCM，并用饱和碳酸氢钠洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩得到丁基-[3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]-丙-2E-烯基]-胺的褐色油(517mg，96％)。1H-NMR；δ(CDCl3)，7.42(1H，t，J＝7.8Hz)，7.23-7.17(6H，m)，6.98-6.87(1H，m)，6.70-6.60(2H，m)，3.48(2H，dd，J＝6.0和1.2Hz)，3.19(2H，d，J＝7.0Hz)，2.69(2H，t，J＝7.0Hz)，2.54(4H，bs)，2.41(3H，s)，1.80-1.75(4H，m)，1.59-1.45(2H，m)，1.42-1.26(2H，m)，0.94(3H，t，J＝7.2Hz)。
(b)N-丁基-4-(1H-2-甲基咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基甲基)-N-[3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]丙-2E-烯基]-苯甲酰胺
将丁基-[3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]丙-2E-烯基]-胺(502毫克，1.29毫摩尔)、4-(1H-2-甲基咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基甲基)苯甲酸钠盐(411毫克，1.42毫摩尔)、EDC(372毫克，1.94毫摩尔)和HOAt(20毫克)在DMF(15毫升)中的溶液在室温下搅拌48小时。减压除去溶剂，残留物在DCM和盐水之间分配。有机层用硫酸钠干燥。过滤并减压除去溶剂得到褐色泡沫状物。产物经硅胶柱层析、用5-10％在DCM中的甲醇洗脱来纯化。合并含产物的流份，除去溶剂得到N-丁基-4-(1H-2-甲基咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基甲基)-N-[3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]丙-2E-烯基]-苯甲酰胺的橙色泡沫状物(413毫克，50％)。1H-NMR；δ(CDCl3)，9.03(1H，s)，8.38(1H，d，J＝5.6Hz)，7.45(3H，m)，7.24-7.04(9H，m)，6.74(3H，bm)，5.36(2H，s)，4.35(0.8H，bs)，4.04(1.2H，s)3.56(2H，m)，3.28(2H，d，J＝7.0Hz)，2.62(7H，m)，2.40(3H，s)，1.82(4H，bs)和1.66-0.76(7H，bm)；13C-NMR；δ(CDCl3)，170.9，157.1，153.5，153.3，142.7，142.0，141.9，140.3，139.8，137.2，136.9，136.3，134.9，132.8，131.5，129.6，129.2，127.5，126.3，121.2，120.5，120.0，104.9，54.5，53.9，50.7，48.4，47.0，46.1，45.0，30.5，29.3，23.4，21.3，20.2，19.7，14.0，13.9和13.6。
实施例23
N-戊基-4-(1H-2-甲基咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基甲基)-N-[3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基)-吡啶-2-基]丙-2E-烯基]-苯甲酰胺
(a)戊基-[3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]-丙-2E-烯基]-胺
用无水硫酸镁(5克)和戊胺(465微升，4.01毫摩尔)处理3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]-丙-2E-烯醛(1.11克，3.34毫摩尔)在DCM(50毫升)中的溶液。让反应物搅拌18小时，过滤并减压浓缩得到褐色油状的亚胺。残留物再悬浮于无水甲醇(15毫升)中，在冰-盐浴中冷却，在惰性气氛下用硼氢化钠(133毫克，3.51毫摩尔)处理。让反应物搅拌2小时，减压除去溶剂。残留物溶于DCM，并用饱和碳酸氢钠洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩得到戊基-[3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]-丙-2E-烯基]-胺的褐色油(1.38克，94％)，该胺可直接用于偶合反应23(b)中。
(b)N-戊基-4-(1H-2-甲基咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基甲基)-N-[3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]丙-2E-烯基]-苯甲酰胺
将戊基-[3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]丙-2E-烯基]-胺(1.28克，3.17毫摩尔)、4-(1H-2-甲基咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基甲基)苯甲酸钠盐(1.26克，3.45毫摩尔)、EDC(911毫克，4.76毫摩尔)和HOAt(10毫克)在DMF(15毫升)中的溶液在室温下搅拌120小时。减压除去溶剂，残留物在DCM和盐水之间分配。有机层用硫酸镁干燥。过滤并减压除去溶剂得到褐色胶状物。产物经硅胶柱层析、用10％在DCM中的甲醇洗脱来纯化。合并含产物的流份，除去溶剂得到N-戊基-4-(1H-2-甲基咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基甲基)-N-[3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]丙-2E-烯基]-苯甲酰胺的褐色泡沫状的(589毫克，28％)。1H-NMR；δ(MeOD)，9.00(1H，s)，8.35(1H，d，J＝5.5Hz)，7.45(3H，m)，7.11(9H，m)，6.56(3H，m)，5.33(2H，s)，4.33(0.8H，m)，4.02(1.2H，m)，3.51(0.8H，m)，6.23(3.2H，m)，2.57(7H，s)，2.37(3H，s)，1.77(4H，m)和1.20(9H，m)；13C-NMR；δ(MeOD)，169.3，154.8，152.8，150.8，140.5，138.4，138.2，137.2，136.6，134.7，134.4，133.7，132.3，129.5，126.8，126.3，125.2，124.7，124.5，124.2，117.5，117.4，116.3，103.5，51.5，50.9，48.3，46.4，42.8，26.3，25.7，25.2，24.0，20.2，19.5，19.0，17.4，10.4和9.9。
实施例24
N-壬基-4-(1H-2-甲基咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基甲基)-N-[3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]丙-2E-烯基]-苯甲酰胺
(a)壬基-[3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]-丙-2E-烯基]-胺
用粉末状的3A分子筛(1.5克)和壬胺(211微升，1.15毫摩尔)处理3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]-丙-2E-烯醛(319毫克，0.96毫摩尔)在DCM(15毫升)中的溶液。让反应物搅拌18小时，过滤并减压浓缩得到黄色油状的亚胺。残留物再悬浮于无水甲醇(15毫升)中，在冰-盐浴中冷却，在惰性气氛下用硼氢化钠(36毫克，0.96毫摩尔)处理。让反应物搅拌2小时，减压除去溶剂。残留物溶于DCM，并用饱和碳酸氢钠洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩得到壬基-[3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]-丙-2E-烯基]-胺的褐色油(462mg，被过量壬胺污染)。1H-NMR；δ(CDCl3)，7.42(1H，t，J＝7.7Hz)，7.23-7.17(3H，m)，7.13-7.06(3H，m)，6.93(1H，dt，J＝15.8，6.1Hz)，6.68(1H，d，J＝7.9Hz)，6.63(1H，d，J＝15.8Hz)，3.48(2H，dd，J＝6.1，1.4Hz)，3.19(2H，d，J＝7.1Hz)，2.68(2H，t，J＝7.2Hz)，2.57-2.49(4H，m)，2.41(3H，m)，1.81-1.75(4H，m)，1.58-1.46(2H，m)，1.36-1.22(13H，m)和0.89(3H，t，J＝6.9Hz)。
(b)N-壬基-4-(1H-2-甲基咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基甲基)-N-[3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]丙-2E-烯基]-苯甲酰胺
将壬基-[3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]丙-2E-烯基]-胺(462毫克，1.0毫摩尔)、4-(1H-2-甲基咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基甲基)苯甲酸钠盐(349毫克，1.2毫摩尔)、EDC(288毫克，1.5毫摩尔)和HOAt(10毫克)在DMF(10毫升)中的溶液在室温下搅拌96小时。减压除去溶剂，残留物在DCM和盐水之间分配。有机层用硫酸镁干燥。过滤并减压除去溶剂得到褐色泡沫物。产物经硅胶柱层析、用15-25％在DCM中的甲醇洗脱来纯化。合并含产物的流份，除去溶剂得到N-壬基-4-(1H-2-甲基咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基甲基)-N-[3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]丙-2E-烯基]-苯甲酰胺的褐色泡沫状物(386毫克，54％)。1H-NMR；δ(CDCl3)，9.02(1H，s)，8.36(1H，d，J＝5.5Hz)，7.47-7.40(3H，m)，7.25-6.97(9H，m)，6.88-6.44(3H，m)，3.35(2H，s)，4.40-4.26(0.8H，m)，4.08-3.99(1.2H，m)，3.67-3.48*1.2H，m)，3.31(2H，d，J＝7.0Hz)，3.30-3.18(0.8H，m)，2.76-2.60(4H，bm)，2.58(3H，s)，2.39(3H，s)，1.89-1.76(4H，bm)，1.72-1.04(14H，m)和0.85(3H，t，J＝6.6Hz)；13C-NMR；δ(CDCl3)，170.8，157.0，153.4，142.9，142.0，141.9，140.3，139.8，137.2，136.9，136.7，136.2，134.9，132.7，131.4，129.6，129.2，127.5，126.2，121.2，120.5，119.9，104.8，54.4，53.8，50.6，48.6，47.0，46.0，45.2，31.7，29.3，29.1，28.4，27.1，26.9，26.4，23.4，22.6，21.2和14.0。
实施例25
N-己基-4-(1H-2-甲基咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基甲基)-N-[3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]丙-2E-烯基]-苯甲酰胺
(a)己基-[3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]-丙-2E-烯基]-胺
用硫酸镁(5克)和己胺(465微升，4.01毫摩尔)处理3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]-丙-2E-烯醛(1.11克，3.34毫摩尔)在DCM(50毫升)中的溶液。让反应物搅拌18小时，过滤并减压浓缩得到绿色油状的亚胺。残留物再悬浮于无水甲醇(15毫升)中，在冰-盐浴中冷却，在惰性气氛下用硼氢化钠(131毫克，3.47毫摩尔)处理。让反应物搅拌2小时，减压除去溶剂。残留物溶于DCM，并用饱和碳酸氢钠洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩得到己基-[3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]-丙-2E-烯基]-胺的褐色油(1.37克，约100％)。该胺可直接用于偶合反应25(b)。
(b)N-己基-4-(1H-2-甲基咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基甲基)-N-[3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]丙-2E-烯基]-苯甲酰胺
将己基-[3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]丙-2E-烯基]-胺(1.37克，3.30毫摩尔)、4-(1H-2-甲基咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基甲基)苯甲酸钠盐(1.31克，3.63毫摩尔)、EDC(949毫克，4.95毫摩尔)和HOAt(10毫克)在DMF(15毫升)中的溶液在室温下搅拌168小时。减压除去溶剂，残留物在DCM和盐水之间分配。有机层用硫酸镁干燥。过滤并减压除去溶剂得到褐色泡沫状物。产物经硅胶柱层析、用20％在DCM中的甲醇洗脱来纯化。合并含产物的流份，除去溶剂得到N-己基-4-(1H-2-甲基咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基甲基)-N-[3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]丙-2E-烯基]-苯甲酰胺的褐色泡沫状物(699毫克，32％)。1H-NMR；δ(CDCl3)，9.02(1H，s)，8.36(1H，d，J＝5.3Hz)，7.41(3H，m)，7.19(4H，m)，7.06(5H，m)，6.75(2.5H，m)，6.70(0.5H，d，J＝8.0Hz)，5.34(2H，bs)，4.34(0.8H，bd，J＝4.7Hz)，4.01(1.2H，bd，J＝2.7Hz)，3.52(0.8H，bt，J＝7.3Hz)，3.21(1.2H，m)，3.17(2H，d，J＝6.9Hz)，2.58(3H，s)，2.51(4H，m)，2.38(3H，s)，1.75(4H，m)，1.65(1.2H，m)，1.51(0.8H，m)，1.20(6H，m)和0.85(3H，m)；13C-NMR；δ(CDCl3)，170.8，157.5，153.5，153.2，142.1，142.0，141.4，140.3，139.8，136.9，136.9，136.6，136.2，1 35.4，135.3，133.0，131.6，130.7，129.7，129.3，129.1，127.6，127.5，126.2，121.1，120.9，120.3，119.7，54.8，54.2，50.2，48.5，47.0，46.0，45.0，31.6，31.1，28.3，27.1，26.6，26.1，23.5，22.6，22.4，21.3和14.0。
实施例26
N-甲基-4-(1H-2-甲基咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)-N-[3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]丙-2E-烯基]-苯甲酰胺
用EDC(380毫克，1.98毫摩尔)和HOBt(270毫克，1.98毫摩尔)处理4-(1H-2-甲基咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)苯甲酸(WO 9214734，500毫克，1.98毫摩尔)在DCM(15毫升)中的悬浮液。让反应物在室温下搅拌3小时。使反应混合物在DCM和盐水之间分配。分离有机层，用硫酸镁干燥。过滤并减压浓缩得到无色油状物。将油溶于DMF(10毫升)，用甲基-[3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]-丙-2E-烯基]胺(250毫克，0.72毫摩尔)的DMF(2毫升)中的溶液处理，并在40℃下搅拌18小时。减压除去溶剂，残留物在DCM和盐水之间分配。分离出有机层，用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并减压除去溶剂得到褐色油。产物经硅胶柱层析、用10-14％在DCM中的甲醇洗脱来纯化。合并含产物的流份，除去溶剂得到N-甲基-4-(1H-2-甲基咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)-N-[3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]丙-2E-烯基]-苯甲酰胺的白色固体(45毫克，11％)。1H-NMR；δ(CDCl3)，9.02(1H，bs)，8.36(1H，bs)，7.77(2H，d，J＝6.7Hz)，7.46-7.37(3H，m)，7.24-7.21(3H，m)，7.10-6.90(5H，m)，6.74-6.59(2H，m)，4.43(1H，bs)，4.20(1H，bs)，3.60(2H，bs)，3.16和3.14(3H，2×s)，3.04(4H，bs)，2.55(3H，s)，2.39(3H，s)和1.98(4H，bs)；13C-NMR；δ(CDCl3)，170.6，155.8，154.2，152.9，142.4，141.7，140.8，139.7，138.0，137.1，136.9，136.0，133.6，132.7，131.3，129.5，129.2，128.7，126.7，121.6，121.3，120.7，105.2，53.7，53.4，53.1，49.1，37.4，33.4，23.2，21.1和14.4。
实施例27
(R，S)-4-(1H-2-甲基咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基甲基)苯甲酸(E)-1-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]己-1-烯-3-基酯
(a)1-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]-己-1E-烯-3-醇
在-78℃下滴加正丙基氯化镁溶液(1.53ml，2.0M在乙醚中，3.06毫摩尔)处理搅拌着的3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]-丙-2E-烯醛(925毫克，2.78毫摩尔)在无水THF(30毫升)中的溶液。让反应混合物慢慢温热到室温(约2小时)。反应用水(3毫升)淬灭，减压除去THF。残留物溶于1MHCl，然后用固体碳酸氢钠碱化到pH8。产物用乙酸乙酯(×3)萃取。合并有机层，用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。产物经柱层析纯化，用5-8％在DCM中的甲醇洗脱，合并含产物的流份，除去溶剂得到1-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]-己-1E-烯-3-醇的淡粉红色泡沫状物(593mg，57％)。1H-NMR；δ(CDCl3)，7.44(1H，t，J＝7.7Hz)，7.24-7.18(3H，m)，7.12-7.07(3H，m)，6.89(1H，dd，J＝15.7和6.2Hz)，6.68(2H，m)，4.38(1H，m)，3.35(2H，d，J＝7.1Hz)，2.41(4H，bs)，1.86(3H，s)，1.71-1.61(2H，m)，1.58-1.42(2H，m)，1.47(3H，t，J＝7.0Hz)。
(b)(R，S)-4-(1H-2-甲基咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基甲基)苯甲酸1-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]己-1E-烯-3-基酯
用4-(1H-2-甲基咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基甲基)苯甲酸钠盐(255毫克，0.88毫摩尔)、EDC(230毫克，1.20毫摩尔)和DMAP(20毫克)处理3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]-己-5E-烯-4-醇(300毫克，0.80毫摩尔)在DCM(10毫升)中的溶液。使反应混合物在室温下搅拌96小时。反应混合物在DCM和饱和碳酸氢钠溶液之间分配。分离有机层，用硫酸镁干燥。过滤并减压浓缩。产物经柱层析纯化，用5-15％甲醇/DCM洗脱。合并含产物的流份，除去溶剂得到(R，S)-4-(1H-2-甲基咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基甲基)苯甲酸-1-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]己-1E-烯-3-基酯的褐色泡沫状物(93毫克，19％)。1H-NMR；δ(CDCl3)，9.04(1H，s)，8.37(1H，d，J＝5.6Hz)，8.07(2H，d，J＝8.3Hz)，7.40(1H，t，J＝7.8Hz)，7.27-7.02(9H，bm)，6.91(1H，dd，J＝6.7，15.6Hz)，6.68(2H，m)，5.72(1H，m)，5.39(2H，s)，3.18(2H，d，J＝7.1Hz)，2.59(3H，s)，2.52(4H，bs)，2.39(3H，s)，1.87(2H，m)，1.76(4H，bs)，1.47(2H，m)和0.96(3H，t，J＝7.3Hz)；13C-NMR；δ(CDCl3)，165.1，157.3，153.6，153.4，142.1，142.0，141.6，140.3，139.8，139.7，136.9，136.6，153.4，132.0，131.8，130.7，130.6，130.2，129.7，129.1，126.1，121.1，120.5，104.7，75.0，54.8，54.1，47.1，36.6，23.4，21.2，18.5，14.0和13.8。
实施例28
N-乙基-N-[3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基)-吡啶-2-基]-丙-2E-烯基]-3-(1H-2-甲基咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)-丙酰胺
(a)3-(1H-2-甲基咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)-丙酸叔丁酯
用三乙胺(6.5毫升，46.4毫摩尔)处理4-氯-3-硝基吡啶(2.94g，18.54毫摩尔)和β-丙氨酸-叔丁酯盐酸盐(5.05g，27.8毫摩尔)在DMF(30毫升)中的溶液，在室温下搅拌50小时。减压除去溶剂，残留物在DCM和水之间分配。分离出有机层，用硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩得到暗色的油。残留物溶于甲醇(50毫升)，用钯催化剂(500毫克，10％钯碳)处理，在氢气氛下搅拌24小时。通过过滤除去催化剂，并减压除去溶剂。残留物溶于乙酸(50毫升)和乙酸酐(50毫升)的混合物中。所得的溶液在140℃下加热28小时，冷却并减压浓缩。产物经柱层析纯化，用7％在DCM中的甲醇洗脱。合并含产物的流份，除去溶剂得到3-(1H-2-甲基咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)-丙酸叔丁酯的淡黄色油(1.54克，32％)。1H-NMR；δ(CDCl3)，8.98(1H，s)，8.42(1H，d，J＝6.9Hz)，7.38(1H，d，J＝6.7Hz)，4.41(2H，t，J＝6.8Hz)，2.73(2H，t，J＝6.7Hz)，2.70(3H，s)，1.35(9H，s)。
(b)3-(1H-2-甲基咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)-丙酸
将3-(1H-2-甲基咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)-丙酸叔丁酯(1.54克，5.9毫摩尔)在三氟乙酸(50毫升)中的溶液在室温下静置过夜。减压浓缩反应混合物得到褐色胶状物。加入乙酸乙酯得到3-(1H-2-甲基咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)-丙酸的褐色固体，它通过过滤收集(1.08克，89％)。1H-NMR；δ(MeOD)，9.15(1H，s)，8.56(1H，d，J＝6.8Hz)，8.27(1H，d，J＝6.9Hz)，4.70(2H，t，J＝7.2Hz)，2.98(2H，t，J＝7.3Hz)，2.84(3H，s)。
(c)N-乙基-N-[3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]丙-2E-烯基]-3-(1H-2-甲基咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)-丙酰胺
将乙基-[3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]丙-2E-烯基]-胺(380毫克，1.05毫摩尔)、4-(1H-2-甲基咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)丙酸(180毫克，0.86毫摩尔)、EDC(247毫克，1.29毫摩尔)和HOAt(10毫克)在DMF(15毫升)中的溶液在室温下搅拌96小时。减压除去溶剂，残留物在DCM和盐水之间分配。有机层用硫酸镁干燥。过滤并减压除去溶剂得到褐色泡沫状物。产物经硅胶柱层析、用在DCM中的10％甲醇和1％三乙胺洗脱来纯化。合并含产物的流份，除去溶剂得到N-乙基-N-[3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]-丙-2E-烯基]-3-(1H-2-甲基咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)-丙酰胺(91毫克，17％)。1H-NMR；δ(MeOD)，8.68(0.5H，s)，8.56(0.5H，s)，8.20(0.5H，d，J＝5.9Hz)，7.98(0.5H，d，J＝5.5Hz)，7.61(0.5H，d，J＝5.9Hz)，7.45(1.5H，m)，7.17(2H，d，J＝8.0Hz)，7.07(0.5H，d，J＝7.2Hz)，7.00(2H，m)，6.90(1.5H，m)，6.73(1H，t，J＝6.1Hz)，6.51(1H，m)，6.36(0.4H，d，J＝15.9Hz)，6.12(0.6H，d，J＝15.8Hz)，4.48(2H，m)，4.02(2H，m)，3.52(2H，m)，3.24(2H，m)，2.93(6H，m)，2.64(1.1H，s)，2.60(1.9H，s)，2.28(3H，s)，1.82(4H，m)和0.95(3H，m)；13C-NMR；δ(MeOD)，171.8，171.5，158.1，157.9，157.0，157.0，155.1，147.1，147.0，142.0，141.8，141.5，140.8，140.7，139.1，138.4，135.6，132.8，131.7，131.2，130.9，130.7，130.5，124.8，124.6，122.6，122.5，121.7，107.7，54.8，54.8，54.6，50.1，48.0，43.6，42.8，41.6，41.5，33.2，33.0，30.7，24.1，21.3，14.2，13.8和13.1。
实施例29
N-环己基-N-[3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]-丙-2E-烯基]-4-(1H-2-甲基咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)-丁酰胺
(a)4-(1H-2-甲基咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)-丁酸乙酯
用实施例28(a)所述的相同方法，采用4-氨基丁酸乙酯(3.0克，17.9毫摩尔)来制备4-(1H-2-甲基咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)-丁酸乙酯(688毫克，75％)。1H-NMR；δ(CDCl3)，8.98(1H，s)，8.39(1H，d，J＝5.5Hz)，7.28(1H，d，J＝5.6Hz)，4.15(4H，m)，2.65(3H，s)，2.37(2H，t，J＝6.9Hz)，2.11(2H，m)，1.25(3H，t，J＝7.3Hz)。
(b)4-(1H-2-甲基咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)-丁酸钠盐
用氢氧化钠水溶液(3.04ml，1.01M溶液，3.07毫摩尔)处理-4-(1H-2-甲基咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)-丁酸乙酯(688毫克，2.93毫摩尔)在THF和水的混合物(4：1，10毫升)中的溶液。让反应物在40℃下温热18小时。减压除去溶剂得到4-(1H-2-甲基咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)-丁酸钠盐的淡黄色固体(680毫克，96％)。1H-NMR；δ(MeOD)，8.67(1H，d，J＝0.9Hz)，8.19(1H，d，J＝5.8Hz)，7.56(1H，dd，J＝5.5，0.9Hz)，4.20(2H，t，J＝7.4Hz)，2.58(3H，s)，2.11(2H，t)，1.96(2H，s)。
(c)N-环己基-N-[3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]丙-2E-烯基]-4-(1H-2-甲基咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)-丁酰胺
将环己基-[3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]丙-2E-烯基]-胺(990毫克，2.37毫摩尔)、4-(1H-2-甲基咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)丁酸钠盐(680毫克，2.82毫摩尔)、EDC(681毫克，3.60毫摩尔)和HOAt(10毫克)在DMF(15毫升)中的溶液在室温下搅拌96小时。减压除去溶剂，残留物在DCM和盐水之间分配。有机层用硫酸镁干燥。过滤并减压除去溶剂得到褐色泡沫状物。产物经硅胶柱层析、用在DCM中的15％甲醇和1％三乙胺洗脱来纯化。合并含产物的流份，除去溶剂得到N-环己基-N-[3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]-丙-2E-烯基]-3-(1H-2-甲基咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)-丁酰胺的米色泡沫状物(279毫克，19％)。1H-NMR；δ(CDCl3)，8.67(0.5H，s)，8.61(0.5H，s)，8.15(0.5H，d，J＝5.7Hz)，8.11(0.5H，d，J＝5.7Hz)，7.43(2H，m)，7.10(3H，m)，6.94(2H，d，J＝8.1Hz)，6.85(0.5H，t，J＝6.9Hz)，6.60(3.5H，m)，4.26(1H，t，J＝7.3Hz)，4.17(1H，t，J＝7.4Hz)，4.10(2H，m)，3.13(2H，m)，2.51(8H，m)，2.25(3H，s)，2.01(2H，m)和1.50(16H，m)；13C-NMR；δ(MeOD)，170.2，169.2，154.8，152.7，152.5，152.1，151.2，140.4，140.3，138.0，137.9，136.9，136.4，134.6，134.4，134.2，132.4，129.1，129.0，128.3，126.8，126.2，125.4，125.1，118.2，118.1，117.3，117.0，103.4，103.3，54.6，51.5，50.8，42.0，40.5，40.4，40.4，40.1，28.7，27.6，27.3，26.8，26.4，23.1，22.9，22.3，22.0，21.9，21.2，9.7和9.6。
实施例30
N-环己基-3-氟-4-(1H-2-甲基咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基甲基)-N-[3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]-丙-2E-烯基]-苯甲酰胺
(a)3-氟-4-(1H-2-甲基咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基甲基)苯甲酸钠盐
用文献报道的制备4-(1H-2-甲基咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基甲基)苯甲酸钠盐的相似的化学方法来制备3-氟-4-(1H-2-甲基咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基甲基)苯甲酸钠盐。1H-NMR；δ(MeOD)，8.71(1H，d，J＝0.79Hz)，8.18(1H，d，J＝5.8Hz)，7.62-7.53(2H，m)，7.43(1H，d，J＝5.5Hz)，6.97(1H，t，J＝7.7Hz)，5.49(2H，s)，2.56(3H，s)。
(b)N-环己基-3-氟-4-(1H-2-甲基咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基甲基)-N-[3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]-丙-2E-烯基]-苯甲酰胺
将环己基-[3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]丙-2E-烯基]-胺(1.13克，2.72毫摩尔)、4-(1H-2-甲基咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基甲基)苯甲酸钠盐(920毫克，3.00毫摩尔)、EDC(780毫克，4.08毫摩尔)和HOAt(370毫克，2.72毫摩尔)在DMF(15毫升)中的溶液在室温下搅拌96小时。减压除去溶剂，残留物在DCM和盐水之间分配。有机层用硫酸镁干燥。过滤并减压除去溶剂得到褐色泡沫状物。产物经硅胶柱层析、用5-15％在DCM中的甲醇洗脱来纯化。合并含产物的流份，除去溶剂得到N-环己基-3-氟-4-(1H-2-甲基咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基甲基)-N-[3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]-丙-2E-烯基]-苯甲酰胺的淡褐色泡沫状物(747毫克，40％)。1H-NMR；δ(CDCl3)，9.03(1H，s)，8.39(1H，d，J＝5.6Hz)，7.43(1H，t，J＝7，8Hz)，7.27-7.07(9H，m)，6.78(4H，m)，5.39(2H，s)，4.23(2.3H，m)，3.98(0.7H，m)，3.26(2H，d，J＝6.7Hz)，2.64(7H，bs)，2.40(3H，s)，1.80(4H，bs)和1.62-1.06(10H，bm)；13C-NMR；δ(CDCl3)，161.8，157.8，157.1，153.4，142.0，141.9，140.1，139.7，136.9，136.5，135.0，131.8，131.3，130.6，129.6，129.0，128.2，123.2，123.0，122.6，120.8，119.7，114.5，114.1，104.7，59.1，54.9，54.4，53.8，50.4，47.2，43.2，41.3，41.2，31.8，30.6，25.6，24.9，23.4和13.8。
实施例31
N-环己基-3-甲氧基-4-(1H-2-甲基咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基甲基)-N-[3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]-丙-2E-烯基]-苯甲酰胺
(a)3-甲氧基-4-(1H-2-甲基咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基甲基)苯甲酸钠盐
用文献报道的制备4-(1H-2-甲基咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基甲基)苯甲酸钠盐的相似的化学方法来制备3-甲氧基-4-(1H-2-甲基咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基甲基)苯甲酸钠盐。1H-NMR；δ(MeOD)，7.99(1H，d，J＝0.8Hz)，7.45(1H，d，J＝5.8Hz)，6.80(1H，d，J＝1.3Hz)，6.73-6.67(2H，m)，6.19(1H，d，J＝7.8Hz)，4.06(3H，s)，3.03(3H，s)。
(b)N-环己基-3-甲氧基-4-(1H-2-甲基咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基甲基)-N-[3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]-丙-2E-烯基]-苯甲酰胺
将环己基-[3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]丙-2E-烯基]-胺(1.05克，2.53毫摩尔)、4-(1H-2-甲基咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基甲基)苯甲酸钠盐(890毫克，2.78毫摩尔)、EDC(730毫克，4.08毫摩尔)和HOAt(370毫克，2.72毫摩尔)在DMF(15毫升)中的溶液在室温下搅拌48小时。减压除去溶剂，残留物在DCM和盐水之间分配。有机层用硫酸镁干燥。过滤并减压除去溶剂得到褐色泡沫状物。产物经硅胶柱层析、用5-15％在DCM中的甲醇洗脱来纯化。合并含产物的流份，除去溶剂得到N-环己基-3-甲氧基-4-(1H-2-甲基咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基甲基)-N-[3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]-丙-2E-烯基]-苯甲酰胺的淡褐色泡沫状物(646毫克，37％)。1H-NMR；δ(CDCl3)，9.00(1H，s)，8.34(1H，d，J＝5.5Hz)，7.42(1H，t，J＝7.8Hz)，7.22-6.70(13H，m)，5.31(2H，bs)，4.23-3.56(6H，bm)，3.30(2H，d，J＝6.2Hz)，2.67(4H，bs)，2.60(3H，s)，2.39(3H，s)和1.82-1.06(14H，m)；13C-NMR；δ(CDCl3)，156.7，153.9，141.7，140.5，139.8，137.2，136.6，134.8，131.7，131.2，129.5，129.2，127.2，124.0，120.9，119.9，118.3，109.1，105.1，55.5，54.1，53.6，42.9，32.0，25.7，23.4，21.1和13.9。
药理实施例1
对[3H]-美吡拉敏与Hela-S3细胞上组胺-1受体结合的抑制作用
通过同位素标记和过滤技术来测定对[3H]-美吡拉敏与Hela-S3细胞(美国典型培养物保藏中心)上的组胺-1受体结合的抑制作用。在JOUAN CR 422离心机上以1000转/分使细胞在缓冲液(25毫升，0.5％牛血清蛋白、0.1％叠氮化钠、磷酸盐缓冲的盐水(PBS))中的悬液离心5分钟，收集，再悬浮于缓冲液(25毫升)中，再离心。用血细胞计数器计数，再悬浮于缓冲液，使最终浓度为4.5×106细胞/毫升。将Hela-S3细胞悬浮液(1毫升)一份加入每个含25微升赋形剂(50％DMSO/缓冲液)或25微升供试化合物溶液(溶于DMSO，用足量PBS稀释到最终浓度为1μM)和25微升[3H]-美吡拉敏(由Amersham International提供，用PBS稀释到3nM)的试管中。将各管混和，在37℃下培养30分钟，然后在4℃下以2000转/分离心2分钟。除去上清液将细胞再浮于缓冲液中(重复×2)。将细胞悬浮于300微升2∶1的1M氢氧化钠和1％十二烷基硫酸钠的溶液中。让各管静置过夜，然后将内容物转移到闪烁瓶中，用10毫升OPTIPHASE MP闪烁液(OPTIPHASE MP是商标)处理，在闪烁计数器上计数放射性。用阿司咪唑(5×10-5M)代替供试化合物来测定不能置换的结合(NDB)。赋形剂对照样品的总结合计数用“TB表示”，与拮抗剂的总结合计数用“TBA”表示，则特异性结合百分数(SB％)可从下式确定。SB%=(TBA-NDB)×100%(TB-NDB)]]>结果：
实施例 1μM时的特异性结合％
1 16
2 15
3 19
4 42
5 16
6 29
7 40
8 34
9 63
10 62
11 60
12 64
13 30
16 30
17 58
22 31
26 26
药理实施例2
对PAF诱导的血小板聚集的抑制
通过耳缘静脉静注戊巴比妥钠18毫克/毫升使雄性新西兰白兔(3.0-3.5kg)麻醉。暴露气管并与呼吸泵(Harvard，英国)连接用以进行人工换气。暴露颈动脉并插管，使动物放血。以1份柠檬酸盐：9份血的比率在含有柠檬酸三钠(3.8％w/v)的注射器中收集全血。
收集的血在室温(21℃)下以180×g离心15分钟以制备富血小板血浆(PRP)。剩余的血然后在室温下以1800×g离心10分钟得到贫血小板血浆(PPP)。
用Technicon H1血细胞差示分析器(Bayer Diagnostics，英国)测量PRP的血小板计数，并用PPP调节使最终血小板计数为500,000个血小板/微升血浆，这是兔子正常的生理血小板计数。在使用前让经校正的PRP在室温下平衡30分钟。
用四通道聚集计数器(PAP-4C，BioData，美国)以下列方法进行聚集研究：将每份400微升的PRP放在硅烷化的小池中，在聚集计数器的加热端于37℃培养1到2分钟。用PPP(在硅烷化小池中放置500微升)调节基线(100％聚集)。将PRP放入聚集计数器的测量穴内，并加上搅拌棒。将样品以1000转/分的速度搅拌。开机将聚集水平调节到0％。将供试合物或赋形剂(50微升)加入PRP，注意对基线的任何。在供试化合物或赋形剂加入后3分钟，向PRP加入PAF(100ng/ml，每份50微升)。在加入PAF后的4分钟内测定聚集，记录4分钟内的最大聚集水平。
不同浓度的供试化合物以一式三份来进行研究。样品的数据以聚集％来表示，供试化合物的与赋形剂数据进行比较可得出对PAF诱导的聚集的抑制％，从中可确定IC50值。
PAF从原始储备溶液(10毫克/毫升，在乙醇中)用含BSA(0.25％w/v)的灭菌盐水(NaCl0.9％w/v)配制。供试化合物用含等摩尔1N HCl(v/v)的灭菌盐水或用DMSO中配制成1×10-3M的储备溶液。
下列结果包括与对照化合物A。化合物A根据EP-A-260613(G.D.Searle)所述制备，它不是本发明的一部分。比较此结果可见，本发明化合物都具有H1拮抗活性的片断，它们与化合物A相比显示出改进的PAF拮抗活性。
结果
实施例 PAF-诱导的血小板聚集
IC50(nM)
1 2100
2 542
3 1480
4 167
5 2200
6 333
7 133
8 92
9 43
10 2010
11 176
12 58
13 238
16 130
17 315
22 62
化合物A 74000
药理实施例3
麻醉的豚鼠由组胺诱导的支气管收缩
通过管饲法给予供试化合物或赋形剂口服后，通过腹腔内注射60毫克/kg戊巴比妥钠(Sagatal，May&Baker，英国)使雄性Dunkin-Hartley豚鼠(350-400克)麻醉。通过在颈部中线切开进行气管插管，与小动物呼吸器(Harvard，英国)连接。以30次呼吸/分钟的速率使动物进行人工换气，其潮流气量为8-10毫升，用与呼吸回路的一侧支连接的生理压力传感器(p23×L型，Spectramed，美国)测量使静息气管充气压为15mmHg，。
对颈静脉进行插管以给予普萘洛尔和进行组胺的输注。对颈动脉进行插管以便通过生理压力传感器(P23XL型，Spectramed，USA)测量动脉血压。血压和气管充气压被记录在热阵列(thermal array)图表记录器上(TA4000型，GouldElectronics，英国)。
经适当的平衡期之后，给予普萘洛尔(1mg/kg静注，及3mg/kg s.c.，SigmaChemical Co.英国)以抑制给予组胺后释放的任何儿茶酚胺。
在给予供试化合物或赋形剂口服后一小时时开始输注组胺(10微克/kg分钟，灌注速度为10毫升/小时，用灌注泵，型号为Perfuser securer FT，B.Braun，德国)。将经药物处理动物的气管充气压和血压的改变与用赋形剂处理的动物的改变进行比较，并确定ED50。研究每个动物给予供试化合物一次的情况。
结果
实施例 ED50(mg/kg)，p.o.或抑制％
3 0.40
4 0.85
13 1.00
16 在10毫克/kg时为46％
20 1.00
药理实施例4
麻醉豚鼠由PAF诱导的支气管收缩
给予供试化合物或赋形剂口服后通过腹腔内注射60毫克/kg戊巴比妥钠(Sagatal，May&Baker，英国)使雄性Dunkin-Hartley豚鼠(350-400克)麻醉。通过颈部中线切开进行气管插管，与小动物呼吸器(Harvard，英国)连接。以30次呼吸/分钟的速率对动物进行人工换气，其潮流气量为8-10毫升，用与呼吸回路的一侧支连接的生理压力传感器(P23XL型，Sperctramed，美国)测量，使静息气管充气压为15mmHg。
对颈静脉进行插管以给予推注剂量的普萘洛尔以及随后给予推注剂量的PAF。对颈动脉进行插管以便通过生理压力传感器(P23XL型，Spectramed，美国)测量动脉血压。血压和气管充气压被记录在热阵列图表记录器上(TA4000型，Gould Electronics，英国)。
在给予PAF前10分钟给予普萘洛尔(1mg/kg静注，及3mg/kg s.c.，SigmaChemical Co.英国)以防止给予PAF后可能释放的任何儿茶酚胺的支气管扩张作用。在给予供试化合物或赋形剂口服后一小时时给予PAF(100ng/kg，静脉推注〕。将经药物处理的动物的气管充气压和血压与用赋形剂处理的动物的改变进行比较，确定其抑制率。研究每个动物给予供试化合物的一次后的情况。结果
实施例 ED50(mg/kg)，p.o.
3 5.8
4 1.55
13 2.55
16 1.55
20 4.20