一种作为治疗眼科疾病的新化合物技术领域
本发明涉及含有阿昔替尼(axitinib)前药、其局部眼科药物组合物和其制备方法及其用于治疗
眼科病症的用途。
阿昔替尼，即N-甲基-2-[[3-[(E)-2-吡啶-2-基乙烯基]-1H-吲唑-6-基]硫
烷基]苯甲酰胺，是一种有效的抗癌和抗血管生成剂，其具有多种活性，包括对包括VEGFR-1、VEGFR-2、
VEGFR-3、PDGFR和cKIT的抑制活性，如Herbst等人，Clin.Cancer Res.2003，9，16(增刊1)，摘要
C253所述。
技术背景
年龄相关的黄斑变性(AMD)是老年人口失明的一个主要原因，且被公认为干性AMD和湿性
AMD(Expert Opin.Ther.Patents(2010)，20(1)，103-11)。该干性或非渗出性形式包括视网膜色素
上皮(RPE)的萎缩变化和肥大变化。该干性形式以黄斑玻璃疣为特征，所述黄斑玻璃疣为含有死细胞和代
谢产物的着色区域，其使视网膜变形且最终导致急性视力丧失。具有非渗出性AMD(干性形式)的患者可
进展成湿性或渗出性或新生血管性AMD，其中病理性的脉络膜新生血管膜(CNVM)在视网膜下发展，渗漏流
体和血液，且如果保持不治疗，最终在相对较短的时间范围内导致中心致盲盘状疤痕(centrally
blindingdisciform scar)。脉络膜新生血管(CNV)，即新血管自脉络膜毛细血管网络穿过Bruch膜/RPE界
面生长到神经视网膜中，导致视网膜脱离、视网膜下和视网膜内水肿及瘢痕形成。
除了经由血液之外通向在巩膜与视网膜之间的脉络膜是困难的。眼睛由三个主要的解剖学隔室
——前房、后房和玻璃体腔构成，它们彼此具有有限的生理学相互作用。视网膜位于玻璃体腔的后部，且
受巩膜保护不受外部影响，所述巩膜是眼睛的白色的、韧性的、不渗透性壁。脉络膜血流是运载物质到脉
络膜的常用方法，且需要例如口服或静脉内施用药物。大多数药物不可通过滴眼剂或在眼睛附近的储库
(depot)递送至脉络膜。一些药物已经通过注射进眼睛的玻璃体腔而递送至视网膜且因此递送至脉络膜，
因此对注射剂要求特殊。由于阿昔替尼(axitinib)水溶性不佳，难以以注射方式给药，本专利描述化合
物为阿昔替尼(axitinib)前药，改善其水溶性或增加其亲酯性，从而能达到注射进玻璃体腔的要求，具
有较高的临床价值。
发明内容
本发明提供一种化学结构式A所示化合物。
一种式A的化合物
一种式B的化合物
一种式C的化合物
一种式D的化合物
一种式E的化合物
R1为氢；
R2为氢、烷基、被卤素取代的烷基、芳香基、烯烃基、炔烃基、酯烃基；
R3为酰基、碳酸酯的酰基，膦酰基、R4R5N-CO-；
R4为氢、烷基、烷基羰基氧基烷基、烷氧基羰基、烷基羰基、一-或二-烷基氨基烷基羰基氧基烷基；
R5为烷基氨基烷基、烷基羰基、烷基羰基氧基烷基、烷基氨基烷基羰基氧基烷基、氢、烷基、羟烷基、
氨基烷基、烷基羰基氨基烷基、烷基羰基烷基氨基二氨基、烷氧基羰基烷基氨基烷基、烷氧基羰基氨基烷
基、任选取代的苯基、任选取代的吡啶-2-基或任选取代的5-或6-元环烷基、酰基氨基烷基、烷基氨基烷基
酰氧基烷基，或基团(R4，R5)N-可形成任取代的吡咯烷、吡咯烷酮或哌啶；
R7为氢；
R8为氢、烷基、被卤素取代的烷基、芳香基、烯烃基、炔烃基、酯烃基；
R6为酰基、碳酸酯的酰基、膦酰基、R9R10N-CO-；
R9为氢、烷基、烷基羰基氧基烷基、烷氧基羰基、烷基羰基、一-或二-烷基氨基烷基羰
基氧基烷基；
R10为烷基氨基烷基、烷基羰基、烷基羰基氧基烷基、烷基氨基烷基羰基氧基烷基、氢、
烷基、羟烷基、氨基烷基、烷基羰基氨基烷基、烷基羰基烷基氨基二氨基、烷氧基羰基烷基
氨基烷基、烷氧基羰基氨基烷基、任选取代的苯基、任选取代的吡啶-2-基或任选取代的5-
或6-元环烷基、酰基氨基烷基、烷基氨基烷基酰氧基烷基，或基团(R9，R10)N-可形成任
取代的吡咯烷、吡咯烷酮或哌啶；
X为药学上可接受的阴离子。
利用本发明所得化合物通过口服给药途径给药于人。用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂，片
剂，丸剂，散剂和颗粒剂。在这些固体剂型中，本发明化合物与至少一种常规惰性辅料混合，例如淀粉，
微晶纤维素，或下述成分混合：(a)填充剂，例如乳糖、淀粉、微晶纤维素、糊精、磷酸氢钙、甘露醇；
(b)粘合剂，如淀粉浆、纤维素衍生物、聚乙烯基吡咯烷酮；(c)崩解剂，如交联羧甲纤维素钠、交联羧甲
淀粉钠、干淀粉；(d)润滑剂，如滑石粉、聚乙二醇、十二烷基磺酸钠、硬脂酸镁。
用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳液、悬浮液、溶液、糖浆。除了本发明化合物外，
液体剂型可包含本领域中常规采用的惰性稀释剂，如水和其他溶剂，增溶剂和乳化剂。
本发明化合物或药物组合物可注射给药方式于人。除了本发明化合物外，注射剂型包含本领域常
规采用的惰性稀释剂，如水和其他溶剂，增溶剂。
本发明化合物或药物组合物可滴眼液外用方式于人。除了本发明化合物外，滴眼液剂型包含本领
域常规采用的惰性稀释剂，如水和其他溶剂，增溶剂。
具体实施方式
以下将结合实施例具体说明本发明，本发明的实施例仅用于说明本发明的技术方案，并非限定本
发明的实质。
合成实例1：化合物1的合成。将阿昔替尼4.0g加入到10ml DMF中，搅拌下加入2.0g三乙胺，加
入1.5gBoc酸酐，反应1h，加入20ml水，过滤得化合物1，减压干燥后，得4.1g M-1；将4.1g M-1加入
10ml DMF中，加入37％甲醛水溶液5ml，0.05ml三乙胺，80度反应20h，加入水，
E A萃取，浓缩后柱层析得到油状物2.5g，加入10ml EA中，加入1.0g三乙胺，加入1.3g
酰氯，室温反应过夜，浓缩柱层析得2.3g M-2。M-2加入到15ml乙腈中，加入乙酸氯甲酯1.
5g，80度反应40h，浓缩后柱层析得1.6g M-3，加入到20ml甲醇中，加入2ml 1N盐
酸，回流0.5h，加入水，EA萃取得到浓缩，柱层析得到目标化合物0.9g。
合成实例2：化合物2的合成。将阿昔替尼4.0g加入到10ml DMF中，搅拌下加入2.0g三乙胺，
加入1.5gBoc酸酐，反应1h，加入20ml水，过滤得化合物1，减压干燥后，得4.0g M-1；将4.0g M-1
加入10m1 DMF中，加入37％甲醛水溶液5ml，0.05ml三乙胺，80度反应20h，加入
水，EA萃取，浓缩后柱层析得到油状物2.3g，加入10ml EA中，加入1.0g三乙胺，加入1.
3g酰氯，室温反应过夜，浓缩柱层析得2.2g M-2。M-2加入到20ml甲醇中，加入2ml 1
N盐酸，回流0.5h，加入水，EA萃取得到浓缩，柱层析得到目标化合物1.3g。
合成实例3：化合物3的合成。将化合物2，4.0g加入到10ml DMF中，，加入37％甲醛水溶液5
ml，0.05ml三乙胺，80度反应20h，加入水，EA萃取，浓缩后柱层析得到油状物2.3g。
将上述油状物加入到二氯甲烷中，加入1.2g三乙胺，于0度滴加0.6g三氯氧磷，反应过夜，加入1
ml水，有机相水洗，干燥，浓缩后柱层析得到化合物3，2.1g。
合成实例4：化合物4的合成。将4.1g M-1加入10ml DMF中，加入37％甲醛水溶液5m
l，0.05ml三乙胺，80度反应20h，加入水，EA萃取，浓缩后柱层析得到油状物2.5g，将
上述油状物加入到二氯甲烷中，加入1.2g三乙胺，于0度滴加0.6g三氯氧磷，反应过夜，加入1m
1水，有机相水洗，干燥，浓缩后柱层析得到化合物2.0，将前面所述固体加入到10ml甲醇中，加
入2ml 1N盐酸，回流0.5h，加入水，EA萃取得到浓缩，柱层析得到化合物4，1.6g。
合成实例5：化合物5的成。4.1gM-4加入到乙腈中，加入3.3g直链的12碳酸氯甲酯，5.5g碳酸
氢钠，50度反应4h，浓缩后柱层析得3.1gM-5；将M-5加入到20mlDMF中，氮气保护，加入2-乙烯基吡
啶0.7g，醋酸钯0.5g，三(邻甲基)苯基膦0.5g，二异丙基乙胺1.3g，100度反应过夜，冷却至室温，
加入水，EA萃取，干燥有机相，浓缩后柱层析得到2.8g化合物5。
合成实例6：化合物6的合成。将化合物5，6.0g加入到乙腈中，加入乙酸氯甲酯1.1g，80度反应
40h，浓缩有，这层析得到化合物6，3.5g。
合成实例7：化合物5的氢溴酸盐的合成。将化合物5，6.0g加入到15mlEA中，溶解后，加入0.5m11N
盐酸，搅拌下析晶，过滤得化合物5的氢溴酸盐5.8g。
合成实例8：化合物8的合成。将3.9g阿西替尼加入10mlDMA中，加入Cs2CO34.8g，加入3.0g磷
酸二叔丁基氯甲酯，40度反应2h，加入EA，水洗，干燥有机相，柱层析得到中间体2.6g。将中间体加入
到2ml乙酸和6ml水的溶液中，50度反应12h，浓缩后柱层析得到目标化合物1.1g。