一种紫杉烷类化合物及其制备方法技术领域
本发明属于药物合成领域，涉及一种紫杉烷类化合物及其制备方法。
背景技术
卡巴他赛是一种治疗前列腺癌的二线药物，因其疗效卓越而获FDA优先审核批准
上市，用于对多烯紫杉醇无效甚至病情加重的晚期前列腺癌患者，首选的用于治疗晚期、抗
激素型前列腺癌的药物。7,10-二甲氧基-10-脱乙酰巴卡汀Ⅲ是制备卡巴他赛的重要中间
体，在制备7,10-二甲氧基-10-脱乙酰巴卡汀Ⅲ的过程中原料的7,10位羟基同时转化为甲
氧基，而很难产生只有7位转化为甲氧基的产物。如果要实现仅有7位羟基的甲基化，则需要
通过将10位和13位羟基进行基团保护，但是其具体步骤较为复杂，而且收率以及纯化都是
很难解决问题。
因此，在本领域中，期望能够找到一种可以实现7位转化为甲氧基的同时保留10位
和13位羟基的紫杉烷类化合物的制备方法。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种紫杉烷类化合物及其制备方
法。本发明的制备方法反应条件温和、操作简单，不需要对10位、13位进行保护，可直接控制
反应条件来达到选择性的在7位甲基化的目的，并且有着良好的收率以及非常容易纯化。
为达此目的，本发明采用以下技术方案：
一方面，本发明提供一种紫杉烷类化合物，所述紫杉烷类化合物具有式I所示结
构：
其中，R为氢或(4S,5R)-2-(4-甲氧基苯基)-3-N-叔丁氧羰基-4-苯基-5-甲酰基；
所述(4S,5R)-2-(4-甲氧基苯基)-3-N-叔丁氧羰基-4-苯基-5-甲酰基的结构为
其中代表基团连接位点。
另一方面，本发明提供了如上所述的紫杉烷类化合物的制备方法，所述方法为：在
催化剂的作用下，使式II所示化合物与三甲基氧鎓四氟硼酸反应，而后通过柱层析纯化得
到式I所示紫杉烷类化合物；
其中，R为氢或(4S,5R)-2-(4-甲氧基苯基)-3-N-叔丁氧羰基-4-苯基-5-甲酰基。
在本发明中，所述紫杉烷类化合物制备时的反应方程式如下：
优选地，所述催化剂为1,8-双二甲氨基萘、二异丙基氨基锂、二(三甲基硅基)氨基
锂或二(三甲基硅基)氨基钠中的任意一种或至少两种的组合，优选1,8-双二甲氨基萘。
优选地，式II所示化合物与三甲基氧鎓四氟硼酸的摩尔比为1:3-5，例如1:3,1:
3.3、1:3.5、1:3.8、1:4、1:4.3、1:4.5、1:4.8或1:5，优选1:4，当式II所示化合物与三甲基氧
鎓四氟硼酸的摩尔比为大于1:3时，反应速度过慢，很多原料无法反应；当式II所示化合物
与三甲基氧鎓四氟硼酸的摩尔比为小于1:5时，会得到更多二甲氧基产物，从而使得目标产
物减少。
优选地，式II所示化合物与催化剂的摩尔比为1:5-8，例如1:5、1:5.3、1:5.5、1:
5.8、1:6、1:6.5、1:6.8、1:7、1:7.4、1:7.8或1:8，优选1:6，为了保证式II所示化合物尽量多
地转化为式I所示化合物，其催化剂的用量需要在1:5-8，催化剂的用量过少使得反应不够
充分，而用量太多会使得产物中生成别的副产物，两种情况都会使得最终产物收率变低。
优选地，所述反应在有机溶剂中进行。
优选地，所述有机溶剂为二氯甲烷和/或三氯甲烷。
优选地，所述反应的温度为20-25℃，例如20℃、21℃、22℃、23℃、24℃或25℃，本
发明中反应温度也是关键因素，反应温度过低，反应动力不足，生成的产物过少，不易分离
得到产物，反应温度过高，使得反应中其他位的羟基被取代的机率增大，同样会造成产物过
少，并且增大了产物的分离提纯难度。
优选地，所述反应的时间为8-10h，例如8h、8.3h、8.5h、8.8h、9h、9.3h、9.5h、9.8h
或10h，优选为8h。同样，反应时间对于反应也是关键因素，反应时间短，生成的产物过少，不
易分离得到产物，反应时间过长，使得反应中其他位的羟基被取代的机率增大，同样会造成
产物过少，并且增大了产物的分离提纯难度。
优选地，所述柱层析所用流动相为二氯甲烷和乙酸乙酯，流动相体积比为二氯甲
烷:乙酸乙酯＝5-20:1，例如5:1、6:1、7:1、8:1、9:1、10:1、11:1、12:1、13:1、14:1、15:1、16:
1、17:1、18:1、19:1或20:1，优选10:1。在反应结束后，对产物进行分离的过程也是十分重要
的，如果不能选择合适的流动相以及流动相比例，则无法分离得到产物，本发明选择上述流
动相可以成功分离提纯产物。
作为本发明的优选技术方案，所述紫杉烷类化合物制备方法具体包括以下步骤：
在催化剂的作用下，使摩尔比为1:3-5的式II所示化合物与三甲基氧鎓四氟硼酸在有机溶
剂中，于20-25℃下反应8-10h，而后通过柱层析纯化，所述柱层析所用流动相为二氯甲烷和
乙酸乙酯，流动相体积比为二氯甲烷：乙酸乙酯＝20-5:1，得到式I所示紫杉烷类化合物。
本发明制备得到式I所示紫杉烷类化合物主要可用于卡巴他赛或者其中间体的杂
质研究。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
本发明利用简单的合成方法成功将原料式II所示化合物的7位羟基进行选择性甲
基化，而保留10位和13位的羟基，得到式I所示的紫杉烷类化合物，通过对反应中催化剂以
及反应物之间相对用量的选择以及对反应条件的控制，配合对后续的分离提纯条件的优
化，得到高收率、高纯度的产物，本发明的制备方法简单，适合于工业化生产。
具体实施方式
下面通过具体实施方式来进一步说明本发明的技术方案。本领域技术人员应该明
了，所述实施例仅仅是帮助理解本发明，不应视为对本发明的具体限制。
实施例1
在本实施例中制备式I所示化合物的化学反应方程如下所示：
将式II所示化合物(15g,18.6mmol)溶于二氯甲烷(300mL)中，加入1,8-双二甲氨
基萘(23.9g,111.6mmol)，室温搅拌下(25℃)，再加入三甲基氧鎓四氟硼酸(11.0g,
74.4mmol)，室温搅拌8h，抽滤反应液，滤饼用二氯甲烷洗3遍，收集滤液，浓缩后柱层析(流
动相二氯甲烷:乙酸乙酯＝10:1)得到式I所示化合物7.6g，收率50.7％，纯度99.8％
(HPLC)。
产物的核磁氢谱表征数据如下：1H NMR(CDCl3,500MHz)：δppm 7.4-8.0(m,5H,
基团中苯环上氢)，7.0-7.1(m,5H,基团上苯环上氢)，5.6(s,
1H,基团中与苯环相连的次甲基上氢)，5.0(s,1H,基团中
与羟基相连的次甲基上氢)，2.0(s,1H,中羟基上氢)，1.4(m,9H,
基团中甲基上氢)，基团上氢的位置：5.0(d,2H,4位亚甲基上氢)，4.8
(s,1H,10位次甲基上氢)，4.4(s,1H,13位次甲基上氢)，4.0(s,1H,1位次甲基上氢)，3.4(s,
1H,5位次甲基上氢)，3.2(t,3H,与7位次甲基连接的甲氧基上的氢)，3.0(s,1H,7位次甲基
上氢)，2.8(s,1H,2位次甲基上氢)，2.0(s,2H,与10位相连的羟基以及与15位相连的羟基上
氢)，1.7(m,5H,6位亚甲基上氢和与12位相连的甲基上的氢)，1.3(t,3H,与8位相连的甲基
上氢)，1.2(t,6H,与16位相连的甲基上氢)。
实施例2
在本实施例中制备式I所示化合物的化学反应方程同实施例1，制备方法如下：
将式II所示化合物(15g,18.6mmol)溶于二氯甲烷(300mL)中，加入1,8-双二甲氨
基萘(31.9g,148.8mmol)，20℃搅拌下，再加入三甲基氧鎓四氟硼酸(8.25g,55.8mmol)，室
温搅拌9h，抽滤反应液，滤饼用二氯甲烷洗3遍，收集滤液，浓缩后柱层析(流动相二氯甲烷:
乙酸乙酯＝10:1)得到式I所示化合物7.3g，收率49％，纯度99.7％(HPLC)，同样用核磁氢谱
验证了其结构的正确性。
实施例3
在本实施例中制备式I所示化合物的化学反应方程同实施例1，制备方法如下：
将式II所示化合物(15g,18.6mmol)溶于二氯甲烷(300mL)中，加入1,8-双二甲氨
基萘(19.9g,93mmol)，20℃搅拌下，再加入三甲基氧鎓四氟硼酸(13.7g,93mmol)，室温搅拌
10h，抽滤反应液，滤饼用二氯甲烷洗3遍，收集滤液，浓缩后柱层析(流动相二氯甲烷:乙酸
乙酯＝15:1)得到式I所示化合物7.5g，收率50％，纯度99.5％(HPLC)，同样用核磁氢谱验证
了其结构的正确性。
实施例4
在本实施例中制备式I所示化合物的化学反应方程如下所示：
将式II所示化合物(10g,18.4mmol)溶于二氯甲烷(200ml)中，加入1,8-双二甲氨
基萘(19.7g,92.0mmol)，25℃搅拌下，再加入三甲基氧鎓四氟硼酸(8.2g,55.2mmol)，室温
搅拌10h，抽滤反应液，滤饼用二氯甲烷洗3遍，收集滤液，浓缩后柱层析(二氯甲烷：乙酸乙
酯＝5:1)得到式I所示化合物4.5g，收率44.8％，纯度99.8％(HPLC)。
产物的核磁氢谱表征数据如下：1H NMR(CDCl3,500MHz)：δppm 7.4-8.0(m,5H,
基团中苯环上氢)，5.0(d,2H,4位亚甲基上氢)，4.8(s,1H,10位次甲基上氢)，
4.0(s,1H,1位次甲基上氢)，3.7(s,1H,13位次甲基上氢)，3.4(s,1H,5位次甲基上氢)，3.2
(t,3H,与7位次甲基连接的甲氧基上的氢)，3.0(s,1H,7位次甲基上氢)，2.8(s,1H,2位次甲
基上氢)，2.0(s,3H,与10位相连的羟基、与15位相连的羟基以及与13位相连的羟基上氢)，
1.7(m,5H,6位亚甲基上氢和与12位相连的甲基上的氢)，1.3(t,3H,与8位相连的甲基上
氢)，1.2(t,6H,与16位相连的甲基上氢)。
实施例5
在本实施例中制备式I所示化合物的化学反应方程同实施例4，制备方法如下：
将式II所示化合物(10g,18.4mmol)溶于二氯甲烷(200mL)中，加入1,8-双二甲氨
基萘(23.6g,92.0mmol)，25℃搅拌下，再加入三甲基氧鎓四氟硼酸(10.9g,73.6mmol)，室温
搅拌8h，抽滤反应液，滤饼用二氯甲烷洗3遍，收集滤液，浓缩后柱层析(二氯甲烷：乙酸乙酯
＝10:1)得到式I所示化合物6.0g，收率60％，纯度99.6％(HPLC)，同样用核磁氢谱验证了其
结构的正确性。
实施例6
在本实施例中制备式I所示化合物的化学反应方程同实施例4，制备方法如下：
将式II所示化合物(10g,18.4mmol)溶于二氯甲烷(200mL)中，加入1,8-双二甲氨
基萘(31.5g,147.2mmol)，20℃搅拌下，再加入三甲基氧鎓四氟硼酸(13.7g,92mmol)，室温
搅拌10h，抽滤反应液，滤饼用二氯甲烷洗3遍，收集滤液，浓缩后柱层析(二氯甲烷：乙酸乙
酯＝20:1)得到式I所示化合物4.8g，收率48％，纯度99.7％(HPLC)，同样用核磁氢谱验证了
其结构的正确性。
对比例1
该对比例与实施例1的不同之处仅在于三甲基氧鎓四氟硼酸的用量为37.2mmol，
即式II所示化合物与三甲基氧鎓四氟硼酸的摩尔比为1:2，其余原料以及原料用量和反应
条件均与实施例1相同，得到式I所示化合物1.8g，收率12％。
对比例2
该对比例与实施例1的不同之处仅在于三甲基氧鎓四氟硼酸的用量为111.6mmol，
即式II所示化合物与三甲基氧鎓四氟硼酸的摩尔比为1:6，其余原料以及原料用量和反应
条件均与实施例1相同，得到式I所示化合物3g，收率20％。
对比例3
该对比例与实施例4的不同之处仅在于三甲基氧鎓四氟硼酸的用量为36.8mmol，
即式II所示化合物与三甲基氧鎓四氟硼酸的摩尔比为1:2，其余原料以及原料用量和反应
条件均与实施例4相同，得到式I所示化合物1.1g，收率10.9％。
对比例4
该对比例与实施例4的不同之处仅在于三甲基氧鎓四氟硼酸的用量为110.4mmol，
即式II所示化合物与三甲基氧鎓四氟硼酸的摩尔比为1:6，其余原料以及原料用量和反应
条件均与实施例4相同，得到式I所示化合物1.45g，收率14.5％。
对比例5
该对比例与实施例1的不同之处仅在于1,8-双二甲氨基萘的用量为74.4mmol，即
式II所示化合物与三甲基氧鎓四氟硼酸的摩尔比为1:4，其余原料以及原料用量和反应条
件均与实施例1相同，得到式I所示化合物3.4g，收率23％。
对比例6
该对比例与实施例1的不同之处仅在于1,8-双二甲氨基萘的用量为167.4mmol，即
式II所示化合物与三甲基氧鎓四氟硼酸的摩尔比为1:9，其余原料以及原料用量和反应条
件均与实施例1相同，得到式I所示化合物3.6g，收率24.2％。
对比例7
该对比例与实施例4的不同之处仅在于1,8-双二甲氨基萘的用量为73.6mmol，即
式II所示化合物与三甲基氧鎓四氟硼酸的摩尔比为1:4，其余原料以及原料用量和反应条
件均与实施例1相同，得到式I所示化合物1.55g，收率15.4％。
对比例8
该对比例与实施例4的不同之处仅在于1,8-双二甲氨基萘的用量为165.6mmol，即
式II所示化合物与三甲基氧鎓四氟硼酸的摩尔比为1:9，其余原料以及原料用量和反应条
件均与实施例1相同，得到式I所示化合物1.83g，收率18.2％。
对比例9
该对比例与实施例1的不同之处仅在于将在室温下搅拌替换为在冰浴条件下反
应，仅得到式I所示化合物0.8g，收率仅为5.3％。
对比例10
该对比例与实施例4的不同之处仅在于将在室温下搅拌替换为在35℃搅拌下反
应，仅得到式I所示化合物0.7g，收率仅为7％。
由本发明实施例与对比例的对比可以看出，本发明在对反应中催化剂以及反应物
之间相对用量的选择以及对反应条件的控制，配合对后续的分离提纯条件的优化，得到高
收率、高纯度的产物。
申请人声明，本发明通过上述实施例来说明本发明的紫杉烷类化合物及其制备方
法，但本发明并不局限于上述实施例，即不意味着本发明必须依赖上述实施例才能实施。所
属技术领域的技术人员应该明了，对本发明的任何改进，对本发明产品各原料的等效替换
及辅助成分的添加、具体方式的选择等，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。