Lumacaftor的新晶型及其制备方法技术领域
本发明涉及化学医药领域，特别是涉及Lumacaftor的新晶型及其制备方
法。
背景技术
Lumacaftor(式I所示化合物),由Vertex制药公司研发，与Ivacaftor联
合用于治疗12岁以上由囊肿纤维化跨膜调节因子基因F508纯合缺失变异导致
的囊肿纤维化患者。2015年7月2日，Lumacaftor/Ivacaftor联合用药以商品名
Orkambi在美国上市。
专利CN101910156B公开了Lumacaftor晶型I，该晶型的特征在于使用Cu Ka
射线得到的X射线粉末衍射中在15.2-15.6°、16.1-16.5°、14.6-15.0°、17.6-18.0°和
14.3-14.7°的峰。该晶型通过将式I化合物的盐酸盐混悬于水中得到，另外公开了
一种由式I化合物的中间体反应得到晶型I的方法。专利中公开的晶型I的制备方
法均无法直接通过式I化合物游离形式直接得到。
如本领域技术人员所知，已知化学物质的新的固体多晶型形式的存在是不
可预见的。多晶型的存在或多晶型形式的数量均不可预见。另外，在什么条件
下发生结晶并得到特定的形式，以及所述多晶型形式的特性如何，也都是不可
预测的。由于每种多晶型的特性(例如溶解度、稳定性)以及因此引起的应用与储
存的适用性不同，因此研究药物物质的所有固态形式，包括所有的多晶型形式，
对于提供具有改善的储存稳定性或可预测的溶解度特性的药物是必要的。
本申请发明人在研究过程中发现，Lumacaftor存在性质更优的另一种晶型，
该晶型稳定性好、溶解度比之现有晶型高。本发明的晶型具有预料不到的技术
效果，对于未来药物开发具有重要意义。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是克服现有技术的不足提供一种不仅稳定性
好且溶解性提高的Lumacaftor新晶型，该晶型可从游离形式直接得到，命名为
晶型A。
为解决以上技术问题，本发明采取如下技术方案：
本发明提供的晶型A，其25℃下的X射线粉末衍射图(CuKα辐射)在2theta
值为8.8°±0.2°、21.2°±0.2°、22.2°±0.2°处具有特征峰。
进一步地，晶型A的X射线粉末衍射图还在2theta值为10.6°±0.2°、
18.1°±0.2°、23.5°±0.2°中的一处或多处具有衍射峰。
更进一步的，晶型A的X射线粉末衍射图还在2theta值为9.8°±0.2°，
16.2°±0.2°，20.0°±0.2°中的一处或多处具有衍射峰。
优选地，晶型A，其25℃下的X射线粉末衍射图(CuKα辐射)在2theta值
为8.8°±0.1°、21.2°±0.1°、22.2°±0.1°处具有特征峰，在10.6°±0.1°、18.1°±0.1°、
23.5°±0.1°、9.8°±0.1°、16.2°±0.1°、20.0°±0.1°处具有衍射峰。
根据本发明的一个具体且优选方面，晶型A的X射线粉末衍射图如图1
所示。进一步地，该X射线衍射图中显示了共28个衍射峰，这些衍射峰的位
置以及峰强度如表1所示。
根据本发明的又一具体且优选方面，晶型A的X射线衍射图中显示了共
23个衍射峰，这些衍射峰的位置以及峰强度如表2所示。
根据本发明的又一具体且优选方面，晶型A的X射线衍射图中显示了共
26个衍射峰，这些衍射峰的位置以及峰强度如表3所示。
优选地，本发明提供的晶型A，在加热至195℃附近开始出现吸热峰，其
差示扫描量热分析图基本如图2所示，晶型A的熔点(起始熔化温度)为
193～197℃。
优选地，晶型A通过将Lumacaftor游离形式溶于酮类溶剂或酮类与醚类
的混合溶剂中，在20～80℃温度条件下挥发得到白色固体。
优选的温度条件为30～70℃，更优选的温度条件为40～60℃。
根据本发明，上述的酮类溶剂优选丙酮、甲基异丁基酮(MIBK)。上述的
醚类溶剂优选甲基叔丁基醚(MTBE)。
根据一个具体且优选方面，将Lumacaftor游离形式溶于甲基异丁基酮或丙
酮/甲基叔丁基醚的混合溶剂中，在50℃条件下挥发得到所述晶型A。
进一步地，Lumacaftor游离形式与所用溶剂的重量体积比为1～20mg/mL,
优选5～15mg/mL,更优选10mg/mL。
所述Lumacaftor游离形式是指式(I)化合物的固体、半固体、蜡或油形
式。
本发明的另一个目的是提供一种包含有效治疗量的Lumacaftor晶型A和
药用辅料的药用组合物。一般是将治疗有效量的Lumacaftor的晶型A与一种
或多种药用辅料混合或接触制成药用组合物或制剂，该药用组合物或制剂是以
制药领域中熟知的方式进行制备的。
更进一步的，本发明所述的药用组合物中，Lumacaftor的晶型A可用于制
备治疗囊肿纤维化药物制剂中的用途。
本发明的另一个目的是提供一种包含有效治疗量的Lumacaftor晶型A和
Ivacaftor以及药用辅料的药用组合物。一般是将治疗有效量的Lumacaftor的晶
型A和Ivacaftor以及一种或多种药用辅料混合或接触制成药用组合物或制剂，
该药用组合物或制剂是以制药领域中熟知的方式进行制备的。
更进一步的，本发明所述的药用组合物中，Lumacaftor的晶型A和Ivacaftor
联合应用于制备治疗囊肿纤维化药物制剂中的用途。
由于以上技术方案的实施，本发明与现有技术相比具有如下优点：
本发明提供了Lumacaftor的新晶型，与现有报道的结晶I相比，本发明晶
型A溶解度有很大提高，对于提高药效，减少载药量具有重要意义。此外，本
发明晶型A自身稳定性良好，且制备时操作简单，可直接通过游离形式得到，
适用于药物临床开发。
附图说明
图1为晶型A的XRPD图
图2为晶型A的DSC图
图3为晶型A的1H-NMR图
具体实施方式
以下将通过具体实施例进一步阐述本发明，但并不用于限制本发明的保护
范围。下述实施例中，所述的试验方法通常按照常规条件或制造厂商建议的条
件实施；所述的Lumacaftor游离形式通过市售的方法获得。
未注明的实验条件为常规条件。
本发明中所用到的名词解释如下：
XRPD：X射线粉末衍射
DSC：差示扫描量热分析
1H-NMR：液态核磁氢谱
本发明所述的X射线粉末衍射图在Panalytical Empyrean X射线粉末衍射
仪上采集。本发明所述的X射线粉末衍射的方法参数如下：
X射线反射参数：Cu,Kα
Kα1：1.540598；Kα2：1.544426
Kα2/Kα1强度比例：0.50
电压：45仟伏特(kV)
电流：40毫安培(mA)
扫描范围：自3.0至40.0度
本发明所述的差示扫描量热分析(DSC)图在TA Q2000上采集。本发明
所述的差示扫描量热分析(DSC)的方法参数如下：
扫描速率：10℃/min
保护气体：氮气
实施例1
晶型A的制备：
称取5.3mg的Lumacaftor游离形式溶于0.5mL的甲基异丁基酮，于50℃
缓慢挥发得到白色固体为晶型A。
本实施例得到的晶型A的X射线粉末衍射数据如表1所示。其XRPD图
如图1。综合考虑d值、低角度、强度、特征线及峰形完整等多方面因素确定，
2theta值为8.77°、21.25°、22.21°处的衍射峰为特征峰，2theta值为10.56°、
18.10°、23.46°处的衍射峰为重要的峰，2theta值为9.85°、16.23°、20.04°
处的衍射峰为次重要的峰。
表1
2theta
d间隔
强度％
8.77
10.08
52.78
9.58
9.24
13.30
9.85
8.98
24.45
10.56
8.38
35.38
11.14
7.94
11.76
12.60
7.02
11.70
13.35
6.63
10.08
14.13
6.27
20.29
15.54
5.70
19.57
16.23
5.46
28.07
17.38
5.10
20.11
17.65
5.03
14.66
18.10
4.90
40.65
18.92
4.69
16.40
20.04
4.43
32.37
21.25
4.18
83.17
22.21
4.00
100.00
23.00
3.87
18.04
23.46
3.79
43.79
24.03
3.70
8.68
24.50
3.63
7.46
25.42
3.50
4.38
26.39
3.38
9.83
27.45
3.25
10.73
28.05
3.18
14.01
28.95
3.08
1.96
30.02
2.98
3.95
34.98
2.57
2.12
晶型A的DSC图如图2所示，在加热至195℃附近开始出现吸热峰。
晶型A的1H-NMR图如图3所示，其NMR数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO)δ13.08(s,1H),9.01(s,1H),8.00-7.87(m,3H),
7.77-7.68(m,2H),7.60-7.51(m,2H),7.35(dt,J＝8.3,5.0Hz,2H),2.23(s,3H),
1.51(q,J＝4.1Hz,2H),1.16(dd,J＝7.0,4.2Hz,2H)
实施例2
晶型A的制备：
称取5.4mg的Lumacaftor游离形式溶于0.5mL的丙酮/甲基叔丁基醚(丙
酮/甲基叔丁基醚的体积比为1:2)中，于50℃缓慢挥发得到白色固体为晶型A。
本实施例得到的晶型A的X射线粉末衍射数据如表2所示。2theta值为
8.77°、21.26°、22.21°处的衍射峰为特征峰，2theta值为10.56°、18.10°、
23.46°处的衍射峰为重要的峰，2theta值为9.86°、16.24°、20.05°处的衍
射峰为次重要的峰。
表2
2theta
d间隔
强度％
8.77
10.08
55.12
9.86
8.97
17.80
10.56
8.38
35.17
11.13
7.95
4.50
12.61
7.02
6.16
14.14
6.27
29.04
15.54
5.70
13.39
16.24
5.46
26.21
17.38
5.10
10.27
17.66
5.02
9.46
18.10
4.90
35.72
18.91
4.69
10.83
20.05
4.43
24.97
21.26
4.18
100.00
22.21
4.00
90.23
22.99
3.87
17.07
23.46
3.79
31.12
24.05
3.70
6.80
24.49
3.63
9.87
25.30
3.52
2.62
26.39
3.38
8.06
27.43
3.25
7.17
28.07
3.18
11.73
实施例3
晶型A的制备：
称取10.1mg的Lumacaftor游离形式溶于1.0mL的甲基异丁基酮中，于
50℃缓慢挥发得到白色固体为晶型A。
本实施例得到的晶型A的X射线粉末衍射数据如表3所示。2theta值为
8.77°、21.26°、22.21°处的衍射峰为特征峰，2theta值为10.56°、18.10°、
23.47°处的衍射峰为重要的峰，2theta值为9.85°、16.24°、20.05°处的衍
射峰为次重要的峰。
表3
2theta
d间隔
强度％
8.77
10.08
70.87
9.85
8.98
11.77
10.56
8.38
50.38
11.15
7.94
5.84
12.62
7.02
6.50
13.36
6.63
15.57
14.14
6.27
24.94
15.54
5.70
14.46
16.24
5.46
47.68
16.76
5.29
3.05
17.38
5.10
6.13
17.65
5.02
11.64
18.10
4.90
27.67
18.91
4.69
11.92
20.05
4.43
41.72
21.26
4.18
100.00
22.21
4.00
79.65
23.01
3.87
23.02
23.47
3.79
37.10
24.03
3.70
6.64
24.49
3.63
7.32
25.30
3.52
2.01
26.42
3.37
4.81
27.46
3.25
13.07
28.06
3.18
24.23
34.94
2.57
1.39
值得说明的是，以上实施例中采用固体形式的lumacaftor作为原料的原因
是这种固体的lumacaftor更容易购买得到，而非只能使用该形式的原料。根据
发明人的试验，最终晶型的获得与制备的条件密切相关，而和原料的形式无关。
上述实施例只为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技
术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范
围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护
范围之内。