一种芜地溴铵化合物技术领域
本发明属于医药研究领域，具体涉及一种芜地溴铵化合物的制备方法。
背景技术
芜地溴铵是一种长效抗胆碱能药物，其与毒蕈碱M1～M5受体有较高的亲和力，在气
道中通过抑制平滑肌上的M3受体而表现出气管扩张的作用。
发明内容
本发明的一个目的在于提供一种芜地溴铵化合物，采用以下方法制备：由1-氮杂二环
[2.2.2]辛-4-基(二苯基)甲醇与(2-溴乙氧基)甲基苯制备得到。
上述的芜地溴铵化合物，所述制备方法中采用乙腈、氯仿和正丙醇中的一种或多种作
为溶剂。
上述的芜地溴铵化合物，其所述的1-氮杂二环[2.2.2]辛-4-基(二苯基)甲醇，由1-
氮杂二环[2.2.2]辛烷-4-羧酸乙酯盐酸盐与有机金属试剂反应所得。
上述的芜地溴铵化合物，所述的有机金属试剂选择苯基溴化镁或苯基锂。
上述的芜地溴铵化合物，所述的1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-4-羧酸乙酯盐酸盐与有机金
属试剂反应，采用四氢呋喃、环己烷、乙醚和甲苯中的一种或多种作为反应溶剂。
本发明的化合物，其制备过程收率高，污染低，且反应步数少，无高温高压等剧烈反
应条件，适合于药物的批量生产。
本发明中的“WD”即为芜地溴铵，WD1、WD2和WD7等均为其合成的中间体。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明作进一步说明，使本领域专业技术人员可以更好地理解本发
明，但该实施例并不以任何形式限制本发明的范围。
实施例1
在5升反应瓶中加入纯化水1.228公斤和碳酸钾1.331公斤，搅拌溶解后，控温在
25±5℃下加入0.174公斤WD2，加完后继续搅拌约0.5小时。用2-甲基四氢呋喃分3次
萃取反应液，合并有机相。所得有机相先用25％氯化钠水溶液洗涤2次，再用无水硫酸钠
约0.52公斤搅拌干燥约1小时。过滤，滤饼用2-甲基四氢呋喃洗涤，所得滤液经减压浓
缩得WD2(base)。
实施例2
氮气保护下，在20升反应釜中加入用四氢呋喃1.56公斤溶解WD2的溶液，搅拌下控
温在40℃以下滴加苯基溴化镁试剂3.8升，滴毕，升温回流反应4小时。降温搅拌下控温
在40℃以下滴加1.547公斤氯化铵水溶液(25％)。滴毕，加入约1.74公斤纯化水，搅拌
后静置分液，得有机相，水相用2-甲基四氢呋喃萃取，得有机相。合并有机相，用25％氯
化钠水溶液洗涤。向所得有机相先加入1M盐酸水溶液约1.40公斤，充分搅拌后，静置分
液，得水相；向所得WD1的盐酸盐水溶液中滴加4M的氢氧化钠水溶液调pH值，有固体析
出。滴毕，继续搅拌约0.5小时，过滤，得滤饼；滤液经减压浓缩至无大量馏分流出，过
滤，得滤饼；合并两次所得滤饼，用25±5℃的纯化水洗涤，然后用25±5℃的纯化水约
2.61公斤打浆。过滤，滤饼先用25±5℃的纯化水洗涤，然后干燥得WD1：1H NMR(300MHz,
DMSO-d6)δ(ppm)：1.581-1.628(m，6H)，2.629-2.676(m，6H)，5.401(s，1H)，7.133-7.281
(m，6H)，7.511-7.537(m，4H)。13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：26.87，38.10，
74.55，80.22，125.94，126.94，128.55，146.07。(+)-ESI-MS：[M+H]+294.1。
中间体WD1对起始原料WD2的摩尔收率约72％。
实施例3
在氮气保护下，将苯基锂(1.5-1.7M的环己烷/乙醚溶液(70：30)，30.0毫升，
48.00mmol)的溶液冷却至-30℃，在-30℃下，0.5小时内缓慢滴加WD2(2.27g，12.35mmol)
的THF(30毫升)溶液到反应混合物中。将反应液加热到室温反应16小时，加入水淬灭
反应，混合液在真空下蒸发至干，加入水和乙酸乙酯，得白色固体沉降出来，过滤得固体，
得WD1(1.19g)。水相进一步用乙酸乙酯萃取，将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，
减压浓缩得粗产物，粗产物用乙酸乙酯和己烷处理，过滤得WD1。WD1(1.05g)：1H NMR(300
MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：1.581-1.628(m，6H)，2.629-2.676(m，6H)，5.401(s，1H)，
7.133-7.281(m，6H)，7.511-7.537(m，4H)。13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：26.87，
38.10，74.55，80.22，125.94，126.94，128.55，146.07。(+)-ESI-MS：[M+H]+294.1。
总收率(2.24g，60.7％)。
实施例4
在氮气保护下，将WD2(1.83g，10.00mmol)的甲苯溶液(45毫升)冷却到-15℃，
在-15℃下缓慢加入2M苯基锂(在20毫升二丁醚中)，反应完全后，加入水(22毫升)
和正丁醇(8毫升)，将该混合液加热到75℃，除去水层，有机层用水(10毫升)洗涤，
加入甲苯(10毫升)，蒸馏该混合液直到蒸除30毫升溶剂为止，然后冷却至20℃，搅拌
过夜，过滤出产物，用甲苯(2×3毫升)洗涤，并在40℃下真空干燥得白色固体WD1(1.67g，
57％)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：1.581-1.628(m，6H)，2.629-2.676(m，
6H)，5.401(s，1H)，7.133-7.281(m，6H)，7.511-7.537(m，4H)。13C NMR(75MHz，
DMSO-d6)δ(ppm)：26.87，38.10，74.55，80.22，125.94，126.94，128.55，146.07。
(+)-ESI-MS：[M+H]+294.1。
实施例5
在3升反应瓶中加入7.92公斤乙腈和0.88公斤WD7，搅拌下加入1公斤WD1，升温
回流反应。反应结束后，降温至5±5℃，并保持在该温度下搅拌析晶约0.5小时，过滤，
滤饼用25±5℃的乙酸乙酯约4.70M1公斤洗涤后，在乙酸乙酯约7.83公斤中打浆约1小
时，。过滤，滤饼先用乙酸乙酯公斤洗涤，干燥，得芜地溴铵(WD)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)
δ(ppm)：1.982-2.207(t，6H)，3.409(brs，2H)，3.481-3.528(t，6H)，3.832(brs，
2H)，4.508(s，2H)，5.940(s，1H)，7.230-7.339(m，11H)，7.539-7.564(d,4H)。
13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：24.98，37.06，54.32，62.45，62.86，71.91，
79.38,，126.52，127.28，127.55，127.58，128.08，128.23，137.60，144.61。(+)-ESI-MS：
[M-Br-]+428.2586。芜地溴铵对中间体WD1的摩尔收率约87％。
实施例6
向WD1(6.60g，22.4mmol)的400毫升CH3CN/CHCl3溶液(体积比为2：3)中加入WD7(4.62
毫升，29.2mmol)，该混合液在60℃下搅拌16小时。反应液冷却至室温并浓缩，将乙酸乙
酯(400毫升)加入到固体中，混合物搅拌1小时后过来，固体溶解于甲醇(250毫升)
中，并加热到60℃，溶液趁热过滤，然后冷却到室温，将反应液浓缩为低体积的甲醇(约
40毫升)，过滤得固体，固体中加入水150毫升，混合物在55℃下快速搅拌40分钟，冷
却至室温，过滤得固体，用水洗涤，45℃下真空干燥16小时得芜地溴铵(4.82g，43.3％)：
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：1.982-2.207(t，6H)，3.409(brs，2H)，3.481-3.528
(t，6H)，3.832(brs，2H)，4.508(s，2H)，5.940(s，1H)，7.230-7.339(m，11H)，
7.539-7.564(d,4H)。13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：24.98，37.06，54.32，62.45，
62.86，71.91，79.38,，126.52，127.28，127.55，127.58，128.08，128.23，137.60，
144.61。(+)-ESI-MS：[M-Br-]+428.2586。
实施例7
将WD1(6.34g，21.61mmol)和WD7(5.14g，23.90mmol)在正丙醇(25毫升)中的溶
液回流13小时，用不少于1小时将溶液降温到50-55℃，搅拌40分钟，诱导析晶。在不
少于1小时将该混合液冷却到17-23℃，并搅拌60分钟，继续在不少于1小时将该混合液
降温到0-5℃，保温2小时，过滤得产物，用正丙醇洗涤两次，在50℃下真空干燥得白色
固体芜地溴铵(9.56g，87.0％)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：1.982-2.207(t，
6H)，3.409(brs，2H)，3.481-3.528(t，6H)，3.832(brs，2H)，4.508(s，2H)，5.940
(s，1H)，7.230-7.339(m，11H)，7.539-7.564(d,4H)。13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：
24.98，37.06，54.32，62.45，62.86，71.91，79.38,，126.52，127.28，127.55，127.58，
128.08，128.23，137.60，144.61。(+)-ESI-MS：[M-Br-]+428.2586。