含烟酸酰胺结构的PTP1B抑制剂及其用途技术领域
本发明涉及II型糖尿病治疗的药物领域。更具体地讲，本发明涉及对II型糖尿病
具有治疗作用的一类含烟酸酰胺结构的PTP1B抑制剂、其制备方法，以及在制药上的用途。
背景技术
II型糖尿病是一种常见的代谢紊乱疾病，其特征是外周对膜岛素产生抵抗作用，
在分子水平表现为胰岛素与胰岛素受体结合后信号转导缺失。蛋白酶氨酸的磷酸化水平是
细胞内信号转导的重要调节因素，它由蛋白酶氨酸激酶(protein tyrosine kinase,PTK)
和蛋白酶氨酸磷酸酶(protein tyrosine phosphatase,PTP)共同调控。近年研究发现，蛋
白酶氨酸磷酸酶1B可以去磷酸化蛋白酶氨酸，在胰岛素信号转导通路中起着重要的负调控
作用。敲除PTPIB基因，或运用反义核昔酸(ASO)抑制体内PTP1B蛋白及mRNA的表达，不仅可
以显著提高受试小鼠对胰岛素的敏感性，而且能明显降低肥胖症的患病几率。这些研究表
明，PTP1B有可能成为治疗II型糖尿病的新靶点。
本发明公开了一类结构新颖的含烟酸酰胺结构的PTP1B抑制剂，这些化合物可用
于制备治疗II型糖尿病的药物。
发明内容
本发明的一个目的是提供一种具有通式I的良好活性的PTP1B抑制剂。
本发明的另一个目的是提供制备具有通式I的化合物的方法。
本发明的再一个目的是提供含有通式I的化合物作为有效成分在治疗II型糖尿病
方面的应用。
现结合本发明的目的对本发明内容进行具体描述。
本发明具有通式I的化合物具有下述结构式：
其中，X选自卤素取代基。
更优选通式I的化合物具有以下结构，
本发明所述通式I化合物通过以下路线合成：
化合物II在碱存在下与化合物III发生取代反应，得到化合物IV；化合物IV在DCC
(N,N'-二环己基碳化二亚胺)存在下与化合物V反应，得到VI；化合物VI被氧化剂氧化，得到
化合物I；其中，X的定义如前所述。化合物II可以按照文献方法制备(Leon Katz；et al,
Journal of Organic Chemistry,1954,19,711)。
本发明所述通式I化合物具有PTP1B的抑制作用，可作为有效成分用于制备II型糖
尿病治疗药物。本发明所述通式I化合物的活性是通过受体结合试验来验证的。
本发明的通式I化合物在相当宽的剂量范围内是有效的。例如每天服用的剂量约
在1mg-1000mg/人范围内，分为一次或数次给药。实际服用本发明通式I化合物的剂量可由
医生根据有关的情况来决定。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步的说明。需要说明的是，下述实施例仅是用于
说明，而并非用于限制本发明。本领域技术人员根据本发明的教导所做出的各种变化均应
在本申请权利要求所要求的保护范围之内。
实施例1化合物I-1的合成
A.化合物IV-1的合成
化合物II(1.55g,10mmol)、化合物III-1(2.05g,10mmol)和固体K2CO3(5.53g,
40mmol)加入30mL干燥的DMF中，室温下搅拌过夜，TLC跟踪发现反应完成。反应混合物倾倒
入200mL冰水中，搅拌，用浓盐酸调节pH＝4-5，用CH2Cl2(60mL×3)萃取，合并萃取相，用盐水
洗涤，无水硫酸钠干燥。抽滤除去干燥剂，滤液在旋转蒸发仪上蒸干，得到的残余物使用柱
层析纯化，得到化合物IV-1，白色固体。ESI-MS,m/z＝278([M-H]-)。
B.化合物VI-1的合成
化合物IV-1(1.40g,5mmol)、化合物V-1(0.43g,5mmol)、DCC(1.24g,6mmol)和4-二
甲氨基吡啶(DMAP,0.3g)溶于干燥的20mL THF中，室温下搅拌过夜，TLC跟踪发现反应完成。
反应混合物倾倒入200mL冰水中，搅拌，用CH2Cl2(60mL×3)萃取，合并萃取相，依次用2％稀
盐酸和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。抽滤除去干燥剂，滤液在旋转蒸发仪上蒸干，得到的残
余物使用柱层析纯化，得到化合物VI-1，黄白色固体。ESI-MS,m/z＝347([M+H]+)。
C.化合物I-1的合成
化合物VI-1(0.69g,2mmol)溶于10mL CH2Cl2中，室温下搅拌，加入间氯过氧苯甲酸
(mCPBA,1.72g,10mmol)，反应混合物在室温下搅拌1小时，而后升温回流3小时，TLC检测反
应完成。反应混合物倾倒入200mL冰水中，搅拌，用CH2Cl2(60mL×3)萃取，合并萃取相，依次
用饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。抽滤除去干燥剂，滤液在旋转蒸发仪上蒸
干，得到的残余物使用柱层析纯化，得到化合物I-1，白色固体。ESI-MS，m/z＝395([M+H]+)。
实施例3-9
参照实施例1操作步骤，合成了下表所列化合物。
实施例8化合物体外对PTP1B的抑制试验
将原始浓度为50mM的化合物溶液用95％DMSO进行1/2梯度稀释，共稀释11个浓度
梯度。酶活反应体系共计102μL，其中化合物加入体积为2μL。首先，在96孔板中依次加入50μ
L PTP1B蛋白，2μL不同浓度的待测化合物，震荡1min，30℃孵育30min，然后加入50μL pNPP
(对硝基苯磷酸盐)，震荡10s。测定405nm波长下吸光度随反应时间的变化，6秒测一次，测60
个点，平行测定三次，并绘制出反应过程曲线，从而计算不同浓度下各个化合物对酶的抑制
活性，利用软件GraphPad Prism 5软件进行非线性拟合分析，以剩余活性值为纵坐标，化合
物浓度对数值为横坐标绘制曲线，计算该化合物的IC50值。
测试结果见下表。
化合物
IC50(nM)
I-1
9.1
I-2
10.5
I-3
10.9
I-4
12.0
I-5
13.3
I-6
15.2
I-7
15.8
从上表结果可以看出，本发明的化合物对PTP1B具有很强的抑制作用，可以作为制
备治疗II型糖尿病的的药物。