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1、(10)申请公布号 CN 104140416 A (43)申请公布日 2014.11.12 C N 1 0 4 1 4 0 4 1 6 A (21)申请号 201310173617.9 (22)申请日 2013.05.10 C07D 401/12(2006.01) A61K 31/517(2006.01) A61K 9/19(2006.01) A61P 35/00(2006.01) (71)申请人北京康辰药业有限公司 地址 100085 北京市海淀区上地三街9号嘉 华大厦A座7层707 (72)发明人王锡娟 (74)专利代理机构北京路浩知识产权代理有限 公司 11002 代理人王朋飞 (54)。
2、 发明名称 一种盐酸洛拉曲克晶型及其制备方法与应用 (57) 摘要 本发明公开了一种盐酸洛拉曲克晶型，所 述盐酸洛拉曲克晶型用粉末X射线衍射测定法 测定，以20.2 衍射角表示的X射线粉末衍 射图谱在8.993、9.205、9.342、14.296、 14.601 、17.836 、18.534 、22.041 、 22.334 、22.682 、26.792 、27.160 、 27.396、27.845、29.652和30.819处显 示出特征衍射峰。本发明所述晶型未见报道，其轮 廓分明，可完美再现，并且就过滤、干燥、稳定性、 方法配制和可加工性而言，其显示有价值的特征， 可用作抗肿瘤药物。
3、中的用途，具有广阔的应用前 景。 (51)Int.Cl. 权利要求书1页 说明书9页 附图2页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书1页 说明书9页 附图2页 (10)申请公布号 CN 104140416 A CN 104140416 A 1/1页 2 1.一种盐酸洛拉曲克晶型，其特征在于，所述盐酸洛拉曲克晶型用粉末X射线 衍射测定法测定，以20.2 衍射角表示的X射线粉末衍射图谱在8.993、9.205、 9.342 、14.296 、14.601 、17.836 、18.534 、22.041 、22.334 、22.682 、 26.792、27.160。
4、、27.396、27.845、29.652和30.819处显示出特征衍射峰。 2.根据权利要求1所述的盐酸洛拉曲克晶型，其特征在于：所述所述盐酸洛拉曲克 晶型的熔点为231-235。 3.权利要求1或2所述盐酸洛拉曲克晶型的制备方法，其特征在于：包括如下步骤： （1）将盐酸洛拉曲克粗品投入水中后加盐酸，加热至50-70使溶解至清； （2）降温至40-50，滴加丙酮使析出晶体，保温养晶； （3）继续滴加丙酮至其总体积用量为盐酸洛拉曲克质量的8-12倍，养晶； （4）搅拌下降温至20-25，养晶，过滤、干燥得到盐酸洛拉曲克晶型。 4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：所述步骤1中盐酸洛拉曲。
5、克粗品采 用如下方法制备而成： 将洛拉曲克加入到水和甲醇的混合溶液中，加入少量浓盐酸，加热使完全溶解。滴加不 良溶剂四氢呋喃至析出晶体，静置析晶后过滤得到盐酸洛拉曲克粗品。 5.根据权利要求3或4所述的制备方法，其特征在于：所述步骤1中，水的体积用量为 盐酸洛拉曲克质量的1.5-6.0倍；盐酸的体积用量为盐酸洛拉曲克质量的0.2-1.0倍。 6.根据权利要求3-5任一项所述的制备方法，其特征在于：所述步骤4为：搅拌下降温 至20-25，养晶120min，过滤，并于35真空干燥至恒重。 7.根据权利要求3-6任一项所述的制备方法，其特征在于：所述的制备方法包括如下 步骤： 将盐酸洛拉曲克5g，加。
6、入到10ml纯化水中，加浓盐酸0.25ml，升温到60使完全溶 解；降温到45滴加丙酮至析出晶体，保温养晶60分钟；继续滴加丙酮，使两次滴加的丙酮 总量至50ml；在45养晶60分钟；搅拌下慢慢降至20-25，养晶120分钟；过滤，滤饼于 35真空干燥至恒重；得到盐酸洛拉曲克晶型。 8.含有权利要求1或2任一项所述盐酸洛拉曲克晶型的药物组合物。 9.根据权利要求9所述的药物组合物，其特征在于：所述的药物组合物为冻干粉，按 重量份计，由包括如下组分的原料制备成1000瓶：盐酸洛拉曲克晶型350-450g、甘露醇 35-45g、注射用水加至3500-4500ml。 10.权利要求1或2所述盐酸洛拉。
7、曲克晶型在制备治疗抗肿瘤药物中的应用。 权 利 要 求 书CN 104140416 A 1/9页 3 一种盐酸洛拉曲克晶型及其制备方法与应用 技术领域 0001 本发明涉及一种化合物的新晶型，具体涉及一种盐酸洛拉曲克及其制备方法与应 用。 背景技术 0002 盐酸洛拉曲克国外最早由美国Agouron Pharmaceuticals公司开发。该公司 根据酶活性中心三维结构特征，采用计算机模拟药物分子技术合成了一系列胸苷酸合成 酶抑制剂，盐酸洛拉曲克为其中抑制胸苷酸合成酶活性最高的化合物之一。该公司与 Roche Switzerland合作，将盐酸洛拉曲克其作为抗肿瘤药物开发，商品名为“Thymi。
8、taq”。 该药从1994年起开始临床试验，1996年8月进入III期临床。1999年1月，Agouron Pharmaceuticals公司进行产品战略调整，将Thymitaq的全部研发权独家转让给美国 Zarix公司。但在已经公开的文献报道中，目前尚未见到关于盐酸洛拉曲克的多晶型方面的 报道。 发 明内容 0003 本发明的第一目的在于提供一种盐酸洛拉曲克晶型，该晶体形式是未见报道 的，其轮廓分明，可完美再现，并且就过滤、干燥、稳定性、方法配制和可加工性而言，其显示 有价值的特征，可用作抗肿瘤药物中的用途，具有广阔的应用前景。 0004 为实现上述目的，本发明采用如下技术方案： 0005 。
9、一种盐酸洛拉曲克晶型，其特征在于，所述盐酸洛拉曲克晶型用粉末X射线 衍射测定法测定，以20.2 衍射角表示的X射线粉末衍射图谱在8.993、9.205、 9.342 、14.296 、14.601 、17.836 、18.534 、22.041 、22.334 、22.682 、 26.792、27.160、27.396、27.845、29.652和30.819处显示出特征衍射峰。 0006 具体地，本发明所述盐酸洛拉曲克晶型具有如图1所示的粉末X射线衍射图, 所述衍射图使用日本理学RigakuD/MAXRC衍射仪测定，并根据谱线位置（布拉格角2，以 度表示）、相对丰度和晶面间距d（以表示）表。
10、示，其中晶型表示如下： 0007 说 明 书CN 104140416 A 2/9页 4 0008 所述盐酸洛拉曲克晶型的熔点为231-235。由X射线粉末衍射图和熔点可知， 本发明得到了一种全新的盐酸洛拉曲克晶体。 0009 本发明的第二目的在于提供上述盐酸洛拉曲克晶型的制备方法，所述制备方法 包括如下步骤： 0010 （1）将盐酸洛拉曲克粗品投入水中后加盐酸，加热至50-70使溶解至清； 0011 （2）降温至40-50，滴加丙酮使析出晶体，保温养晶； 0012 （3）继续滴加丙酮至其总体积用量为盐酸洛拉曲克质量的8-12倍，养晶； 0013 （4）搅拌下降温至20-25，养晶，过滤、干燥得。
11、到盐酸洛拉曲克晶型。 0014 优选为： 0015 （1）将盐酸洛拉曲克粗品投入水中后加盐酸、加热至55-60使溶解至清； 0016 （2）降温至40-50，滴加丙酮使析出晶体，保温养晶45-75min； 0017 （3）继续滴加丙酮至其总体积用量为盐酸洛拉曲克质量的8-12倍，养晶 45-75min； 说 明 书CN 104140416 A 3/9页 5 0018 （4）搅拌下降温至20-25，养晶90min以上，过滤、干燥得到盐酸洛拉曲克晶型 。 0019 其中，本发明步骤1所述盐酸洛拉曲克粗品即为现有技术公开的市售产品，具体 的获取和选择为本领域技术人员所掌握。本发明提供所述盐酸洛拉曲克。
12、粗品的一种制备方 法，但可以理解的是，本发明所述盐酸洛拉曲克粗品的制备方法包括却并不局限于以下制 备方法： 0020 将洛拉曲克加入到水和甲醇的混合溶液中，加入少量浓盐酸，加热使完全溶解。滴 加不良溶剂四氢呋喃至析出晶体，静置析晶后过滤得到盐酸洛拉曲克粗品。 0021 其中，洛拉曲克与水/甲醇复合溶剂的质量体积比为1:8-1:10，水和甲醇的体积 比为1:3-1:4；浓盐酸的体积以水体积的1/8-1/12为宜。此处的不良溶剂为四氢呋喃，其 具体的添加量以晶体尽可能析出为准，而具体的静置析晶和过滤为本领域技术人员所能够 理解的常规手段，本发明对此不作特别限定。 0022 上述方法所得盐酸洛拉曲克。
13、粗品的熔点为224-227。 0023 上述方法所得盐酸洛拉曲克粗品在相同的检测条件下，所得粉末X射线衍射图见 图2，将其与本发明要求保护的盐酸洛拉曲克晶型粉末X 射线衍射图（即图1）对比可知， 本发明通过特定的重结晶方法得到了一种全新的晶型，且将该盐酸洛拉曲克晶型与盐酸 洛拉曲克粗品或现有技术公开的盐酸洛拉曲克作药效学试验，彼此之间药效相当，无显著 差异。 0024 本发明所述盐酸洛拉曲克晶型的制备方法，步骤1中，水的体积用量为盐酸洛 拉曲克质量的1.5-6.0倍；盐酸的体积用量为盐酸洛拉曲克质量的0.2-1.0倍。 0025 本发明所述的制备方法，所述步骤4为：搅拌下降温至20-25，养晶。
14、120min，过 滤，用含丙酮85%的水溶液15ml洗涤3次滤饼，并于35真空干燥至恒重。所述的搅拌操 作中，搅拌速度优选为15-80rmp。 0026 作为本发明的最佳实施方式，优选所述制备方法包括如下步骤： 0027 将盐酸洛拉曲克5g，加入到10ml纯化水中，加浓盐酸0.25ml，升温到60使完全 溶解。降温到45滴加丙酮至析出晶体，保温养晶60分钟。继续滴加丙酮，使两次滴加的 丙酮总量至50ml。在45养晶60分钟。搅拌下慢慢降至20-25，养晶120分钟。过滤， 用含丙酮85%的水溶液15ml洗涤3次。滤饼于35真空干燥至恒重，得到得到盐酸洛拉曲 克晶型。 0028 除特殊说明外，本。
15、发明所述制备方法中，重量体积比的单位为g/ml。 0029 此外，本发明的第三目的在于保护含有上述盐酸洛拉曲克晶型的药物组合物， 具体该药物组合物包括但不限于为片剂、胶囊剂、冻干粉或输液等。本发明所述组合物可以 进一步含有药学可接受的载体。譬如当为冻干粉时，所述药学可接受的载体可以为赋形剂； 当所述组合物为片剂时，所述药学可接受的载体可以是崩解剂、赋形剂等。由于本发明所得 到的盐酸洛拉曲克晶型具有理想的理化性能，因此，本领域技术人员可以预见将其制备 成各种药物制剂后，也能进一步提供所述药物制剂的稳定性及疗效，而具体剂型及其处方 的确定为本领域技术人员所掌握。 0030 更优选地，本发明所述的药。
16、物组合物为冻干粉，所述制剂按重量份 计，由包括如 下组分的原料制备成1000瓶：盐酸洛拉曲克晶型350-450g、甘露醇35-45g、注射用水加 说 明 书CN 104140416 A 4/9页 6 至3500-4500ml；其中优选盐酸洛拉曲克晶型400g、甘露醇40g、注射用水加至4000ml后 除菌，分装，冻干。 0031 本发明所述的冻干粉针制剂，可以采用现有技术公开或教导的各种冻干方法制备 而成。本领域技术人员能够理解，由于本发明所述盐酸洛拉曲克晶型较现有技术公开的 盐酸洛拉曲克具有更为理想的性能，将其制备成冻干粉针后同样也能获得更理想的稳定 性、复溶性等以确保制剂的疗效，保证患者的。
17、用药安全。为了进一步验证上述推论，发明人 将本发明要求保护的冻干粉针制剂与相同处方及制备方法得到的现有盐酸洛拉曲克制成 的冻干粉针做质量对比，结果显示本发明所得冻干粉针剂的质量得到明显提高，进一步说 明本发明所得盐酸洛拉曲克晶型用于具体的药物组合物后，本身的性质并未发生变化， 依然具备理想的性能，从而提高了药物制剂的整体疗效。 0032 但为了获得更高质量的冻干粉针，本发明还提供了一种冻干方法，具体为：将配制 好的盐酸洛拉曲克制剂分装后放入冷冻干燥箱内，自室温起在5h内匀速降温至-30，冷 冻10h；后升温至-10，保温10h；继续升温至22干燥，保温15h，结束冻干，自动压塞，盖 铝盖、压盖。
18、。 0033 此外，本发明还进一步要求保护上述盐酸洛拉曲克晶型在制备治疗抗肿瘤药物 中的应用。本发明所述盐酸洛拉曲克晶型在药效学试验中表现出显著的抗肿瘤活性，能 够广泛应用在抗肿瘤药物的制备中。 0034 采用上述技术方案，本发明具有如下有益效果： 0035 1、本发明盐酸洛拉曲克晶型具有显著优于盐酸洛拉曲克粗品的稳定性，且收率 好，纯度高； 0036 2、将本发明所得盐酸洛拉曲克晶型进一步制备成相关制剂后，能够显著提高药 物制剂的稳定性，从而确保患者的用药安全； 0037 3、本发明所述制备方法简单易行，能够稳定且批量化生产，有利于推广应用。 附图说明 0038 图1是本发明盐酸洛拉曲克晶型。
19、的X射线粉末衍射图； 0039 图2是盐酸洛拉曲克粗品的X射线粉末衍射图。 具体实施方式 0040 下面结合附图和实施例对本发明做进一步描述。 0041 实施例1盐酸洛拉曲克粗品的制备 0042 将5g洛拉曲克加入到10ml水和33ml甲醇的混合溶液中，加入1.0ml浓盐酸，加 热使完全溶解。滴加四氢呋喃至析出晶体，按常规方法静置析晶后过滤得到盐酸洛拉曲克 粗品，其粉末X射线衍射图见图2。 0043 实施例2盐酸洛拉曲克晶型及其制备 0044 将盐酸洛拉曲克粗品（实施例1制备）5g，加入到10ml纯化水中，加浓盐酸0.25ml， 升温到60使完全溶解。降温到45滴加丙酮至析出晶体，保温养晶60。
20、分钟。继续滴加 丙酮，使两次滴加的丙酮总量至50ml。在45养晶60分钟。搅拌下慢慢降至20-25，养 晶120分钟。过滤，用含丙酮85%的水溶液15ml洗涤3次。滤饼于35真空干燥至恒重。 说 明 书CN 104140416 A 5/9页 7 得到得到盐酸洛拉曲克晶型，纯度为99.7%，收率为92.6%。 0045 如图1所示，盐酸洛拉曲克晶型用粉末X射线衍射测定法测定，以20.2 衍射角表示的X射线粉末衍射图谱在8.993、9.205、9.342、14.296、14.601、 17.836 、18.534 、22.041 、22.334 、22.682 、26.792 、27.160 、2。
21、7.396 、 27.845、29.652和30.819处显示出特征衍射峰。 0046 实施例3盐酸洛拉曲克晶型及其制备 0047 将盐酸洛拉曲克粗品（实施例1制备或市售原料）5g，加入到7.5ml纯化水中，加 浓盐酸0.1ml，升温到50使完全溶解。降温到40滴加丙酮至析出晶体，保温养晶45分 钟。继续滴加丙酮，使两次滴加的丙酮总量至40ml。在45养晶45分钟。搅拌下慢慢降 至20，养晶90分钟。过滤，用含丙酮85%的水溶液15ml洗涤3次。滤饼于35真空干 燥至恒重，得到得到盐酸洛拉曲克晶型，纯度为99.6，收率为91%。 0048 如图1所示，盐酸洛拉曲克晶型用粉末X射线衍射测定法测定。
22、， 以20.2 衍射角表示的X射线粉末衍射图谱在8.993、9.205、9.342、14.296、14.601、 17.836 、18.534 、22.041 、22.334 、22.682 、26.792 、27.160 、27.396 、 27.845、29.652和30.819处显示出特征衍射峰。 0049 实施例4盐酸洛拉曲克晶型及其制备 0050 将盐酸洛拉曲克5g粗品，加入到30ml纯化水中，加浓盐酸5ml，升温到70使完 全溶解。降温到50滴加丙酮至析出晶体，保温养晶75分钟。继续滴加丙酮，使两次滴加 的丙酮总量至60ml。在45养晶75分钟。搅拌下慢慢降至25，养晶150分钟。。
23、过滤，用 含丙酮85%的水溶液15ml洗涤3次。滤饼于35真空干燥至恒重。得到得到盐酸洛拉曲 克晶型，纯度为99.6%，收率为86%。 0051 如图1所示，盐酸洛拉曲克晶型用粉末X射线衍射测定法测定，以20.2 衍射角表示的X射线粉末衍射图谱在8.993、9.205、9.342、14.296、14.601、 17.836 、18.534 、22.041 、22.334 、22.682 、26.792 、27.160 、27.396 、 27.845、29.652和30.819处显示出特征衍射峰。 0052 实施例5盐酸洛拉曲克晶型及其制备 0053 将盐酸洛拉曲克5g粗品，加入到10ml纯化。
24、水中，加浓盐酸0.25ml，升温到65使 完全溶解。降温到42滴加丙酮至析出晶体，保温养晶55分钟。继续滴加丙酮，使两次滴 加的丙酮总量至55ml。在45养晶70分钟。搅拌下慢慢降至25，养晶180分钟。过滤， 用含丙酮85%的水溶液15ml洗涤3次。滤饼于35真空干燥至恒重。得到得到盐酸洛拉 曲克晶型。纯度为99.5%，收率为90%。 0054 如图1所示，盐酸洛拉曲克晶型用粉末X射线衍射测定法测定，以20.2 衍射角表示的X射线粉末衍射图谱在8.993、9.205、9.342、14.296、14.601、 17.836 、18.534 、22.041 、22.334 、22.682 、26。
25、.792 、27.160 、27.396 、 27.845、29.652和30.819处显示出特征衍射峰。 0055 实施例6含有盐酸洛拉曲克晶型的冻干粉 0056 取400g实施例2所制备得到的盐酸洛拉曲克晶型、40g甘露醇，加注射用水至 4000ml，溶解充分，除菌，分装后冻干，冻干方法具体为： 将配制好的盐酸洛拉曲克制剂分 装后放入冷冻干燥箱内，自室温起在5h内匀速降温至-30，保温10h；后升温至-10，保温 说 明 书CN 104140416 A 6/9页 8 10h；继续升温至22再干燥，保温15h，结束冻干，自动压塞，盖铝盖、压盖。 0057 实施例7含有盐酸洛拉曲克晶型的冻干粉。
26、 0058 取400g实施例3所制备得到的盐酸洛拉曲克晶型、35g甘露醇，加注射用水至 4000ml，溶解充分，除菌，分装后冻干，冻干方法具体为：将配制好的盐酸洛拉曲克制剂分装 后放入冷冻干燥箱内，自室温起在5h内匀速降温至-30，冷冻10h；后升温至-10，保温 10h；继续升温至22干燥，保温15h，结束冻干，自动压塞，盖铝盖、压盖。 0059 实施例8含有盐酸洛拉曲克晶型的冻干粉 0060 取450g实施例4所制备得到的盐酸洛拉曲克晶型、45g甘露醇，加注射用水至 4000ml，溶解充分，除菌，分装后冻干，冻干方法具体为：将配制好的盐酸洛拉曲克制剂分装 后放入冷冻干燥箱内，自室温起在5h。
27、内匀速降温至-30，冷冻10h；后升温至-10，保温 10h；继续升温至22再干燥，保温15h，结束冻干，自动压塞，盖铝盖、压盖。即得。 0061 实施例8含有盐酸洛拉曲克晶型的冻干粉 0062 取350g实施例2所制备得到的盐酸洛拉曲克晶型、45g甘露醇，加注射用水至 4000ml，按现有技术公开的方法冷冻干燥，分装，即得。 0063 试验例1稳定性试验 0064 本发明还进一步提供如下试验例，以对本发明的技术方案进行说明。 0065 本试验例检测了本发明所提供的盐酸洛拉曲克晶型的稳定性（试验结果均以各 试验组盐酸洛拉曲克重量计算）。 0066 试验对象： 0067 实验组1为本发明实施例2。
28、所得盐酸洛拉曲克晶型； 0068 实验组2为本发明实施例3所得盐酸洛拉曲克晶型； 0069 对照组1为盐酸洛拉曲克粗品（本发明实施例1所得）； 0070 试验方法： 0071 加速试验：将样品用小瓶包装，放入相对湿度为75%5%的密闭容 器（干燥器） 中，将干燥器放入培养箱，于402放置6个月，分别于0，1，2，3，6月各取一个包装进 行考察。 0072 长期试验：将样品用小瓶包装，贮存于温度252，相对湿度60%10%条件 下，定期取样测试。 0073 本试验结果见表1和表2： 0074 表1加速试验结果 0075 说 明 书CN 104140416 A 7/9页 9 0076 表2长期试验。
29、结果 0077 0078 说 明 书CN 104140416 A 8/9页 10 0079 试验例2 0080 本试验例检测了本发明所提供的盐酸洛拉曲克晶型所制备的冻干粉的稳定性 （试验结果均以各试验组盐酸洛拉曲克重量计算）。 0081 试验对象： 0082 实验组1为本发明实施例6所得盐酸洛拉曲克冻干粉； 0083 实验组2为本发明实施例7所得盐酸洛拉曲克冻干粉； 0084 对照组1为以盐酸洛拉曲克粗品（实施例1）为原料，按实施例6相同的处方和制 备方法得到的冻干粉； 0085 试验方法： 0086 加速试验：将冻干粉样品，按拟市售包装，在温度402，相对湿度75%5%的 条件下放置6个月，。
30、分别于0，1，2，3，6个月取样进行检验。 0087 长期试验：将供试品3批，按市售包装，贮存于温度252，相对湿度 60%10%的条件下，定期取样测试。 0088 试验结果见表3和表4. 0089 表3加速试验结果 0090 0091 说 明 书CN 104140416 A 10 9/9页 11 0092 表4长期试验结果 0093 0094 上述实施例中的实施方案可以进一步组合或者替换，且实施例仅仅是对本发明的 优选实施例进行描述，并非对本发明的构思和范围进行限定，在不脱离本发明设计思想的 前提下，本领域中专业技术人员对本发明的技术方案作出的各种变化和改进，均属于本发 明的保护范围。 说 明 书CN 104140416 A 11 1/2页 12 图1 说 明 书 附 图CN 104140416 A 12 2/2页 13 图2 说 明 书 附 图CN 104140416 A 13 。