本发明涉及用下列通式（Ⅰ）表示的新的1-β-甲基-2-硫醇取代（thiolic）的碳代青霉烯（carbapenem）衍生物： 在通式（Ⅰ）中，R1表示氢或阴离子;当R1是氢时，R2表示2-羟乙基氨基，3-羟丙基氨基，2-（R）-羟丙基氨基，2-（S）-羟丙基氨基，2-（R）-羟丁基氨基，2-（S）-羟丁基氨基，4-羟丁基氨基，1-羟甲基丙基-（R）-氨基，1-羟甲基丙基-（S）-氨基，5-羟戊基氨基，1-异丙基-2-羟乙基-（R）-氨基，1-异丙基-2-羟乙基-（S）-氨基，6-羟己基氨基，1-（1-甲基丙基）-2-羟乙基-（S）-氨基，1-（2-甲基丙基）-2-羟乙基-（R）-氨基，1-（2-甲基丙基）-2-羟乙基-（S）-氨基，2-（1，3-二羟基丙基）氨基，2，3-二羟基丙基氨基，N-（4-羟基哌啶子基），N-（2-羟甲基哌啶子基），N-（2-羟乙基哌啶子基），N-（3，3-二甲基哌啶子基），N-（3-甲基哌啶子基），N-（1，2，5，6-四氢化吡啶基），N-（2-羟甲基吡咯烷基（pyrrolidino）），N-高哌啶子基，N-噻唑基，N-硫代吗啉基或N-（3-羟甲基噻唑基）;当R1是阴离子时，R2表示下列通式（1）的N-（S-烷基硫代吗啉鎓）或下列通式（2）的N-（S-烷基噻唑鎓）阳离子：
（在上述通式（1）和（2）中，R3表示甲基或C2-C4的低级烷基）。
在作为本发明主题化合物的碳代青霉烯抗菌素中已知的化合物是抗菌的沙纳霉素，它是通过培育特异性链霉菌属类制备的，并具有抗格兰氏阳性和格兰氏阴性两种细菌的活性。（参见Kahan等人的美国专利3，950，357）。但是，这种化合物具有被称为脱氢肽酶（DHP-1）的酶分解的缺点，并由此降低了这种化合物的作用。
为了解决上述问题，MERCK and Co.，Inc.建议了一种将名为Cilastatine的DHP-1酶的抑制剂和消纳霉素一起使用的方法（参见欧洲专利48，301），但是对于Cilasta tine和消纳霉素这种复合物的使用仍存在有问题。
因此，针对上述问题，本发明的发明人进行了长期的研究以提供对于DHP-1酶稳定的碳代青霉烯抗菌素并且已合成制得了在碳代青霉烯环上具有β-甲基的新地1-β-甲基-2-硫醇取代的碳代青霉烯衍生物（Ⅰ）。本发明的发明人还发现这种新化合物对DHP-1酶十分稳定并对格兰氏阳性和格兰氏阴性两种微生物都十分有效，尤其是对具有强抗药性的被称之为绿脓杆菌的病菌具有突出的效果，这种效果是由于在1-β-甲基-碳代青霉烯衍生物（Ⅰ）中β-甲基对碳代青霉烯环的有效保护。
在本发明中，在通式（Ⅰ）的1-β-甲基-2-硫醇取代的碳代青霉烯衍生物中的碳代青霉烯环具有4个手性碳原子，因而其旋光异构体构型数最多可达16（＝24）。在这些旋光异构体构型中特别是用下列通式表示的（1R，5S，6S，8R）-构型具有优异的体内活性。
在本发明的1-β-甲基-2-硫醇取代的碳代青霉烯衍生物（Ⅰ）中，碳代青霉烯环2-位上取代的硫醇衍生物也具有根据不同情况产生的旋光异构现象并且其旋光异构体的构型数最多可达4（＝22）。在这些旋光异构体构型中，特别是用下列通式表示的（3S，5S）-构型具有突出的体内活性。
本发明的1-β-甲基-2-硫醇取代的碳代青霉烯衍生物（Ⅰ）可以由例如下列的各反应步骤来制备：
（1）在碱存在下，作为起始物的化合物（Ⅱ）与氯代磷酸二苯酯或三氯甲磺酸酐反应制备化合物（Ⅲ）的步骤。
（在上述通式（Ⅱ）和（Ⅲ）中，P1表示-COOH保护基团和X表示-OPO（OPh）2或-OSOOCF3）。
（2）通过上述的化合物（Ⅲ）在碱存在下与具有下列通式（Ⅳ）的硫醇衍生物的反应制备具有下列通式（Ⅴ）的保护的碳代青霉烯的步骤，
（在上述的通式（Ⅳ）和（Ⅴ）中，R2如通式（Ⅰ）中的定义和P2表示胺保护基团）。
（3）通过将有机溶剂，磷酸盐或4-MOPS缓冲溶液和炭/钯催化剂依次加入到所说的保护的碳代青霉烯（Ⅴ）中和通过注入氢消除保护基团来制备1-β-甲基-2-硫醇取代的碳代青霉烯衍生物（Ⅰ）的步骤。
在本发明的方法中，基团P1是通常用于保护-COOH的保护基团，例如可以是对硝基苄基或烯丙基。基团P2是用于保护胺的保护基团，例如可以是对硝基苄氧基羰基。
在本发明的1-β-甲基-2-硫醇取代的碳代青霉烯衍生物（Ⅰ）中，R1基团是阴离子的化合物通过在从步骤（2）经烷基化反应得到的保护的碳代青霉烯（Ⅴ）的R2位上生成阳离子，接着通过步骤（3）消除保护基团来制备。例如，R2为N-（S-烷基硫代吗啉鎓）的两性离子的1-β-甲基-2-硫醇取代的碳代青霉烯衍生物（Ⅰ）可以通过下列的反应历程来制备。
（在上述通式中，R8中表示甲基或C2-C4低级烷基）
由上述方法合成的两性离子的1-β-甲基-2-硫醇取代的碳代青霉烯衍生物（Ⅰ）通常是完全溶于水。适用于通过烷基化反应生成阳离子的R2是N-噻唑基或N-硫代吗啉基。在上述的烷基化反应中可以使用常用的烷基化剂，例如，可以是三氟甲磺酸甲酯和烷基卤，其中甲基磺是优选的。
下面，将通过下列的实施例来进一步描述本发明。
实施例1
（1R，5S，6S）-2-[（3S，5S）-5-（硫代吗啉-N-羰基）-1-（对硝基苄氧基羰基）吡咯烷-3-基硫代]-6-[（R）-1-羟乙基]-1-甲基碳代青霉烯-3-甲酸对硝基苄酯的制备
在氮气氛下，将（4R，5R，6S，8R）-对硝基苄基-4-甲基-6-（1-羟乙基）-1-氮杂二环（3，2，0）庚烷-3，7-二酮-2-甲酸酯（2.0克，0.0055摩尔）在乙腈中的溶液冷却至0℃并用在N，N-二异丙基乙胺（0.82毫升，0.006摩尔）中的氯代磷酸二苯酯（0.96毫升，0.006摩尔）进行处理。将得到的混合物在5℃下搅拌30分钟并使其冷却至-20℃，然后向其中加入N，N-二异丙基乙胺（0.82毫升，0.006摩尔）和硫醇化合物（2.26克，0.0055摩尔）。在-20℃下将反应混合物搅拌1小时并在0℃下再搅拌30分钟。向反应混合物中加入50毫升的乙酸乙酯，得到的有机相用10%NaHCO3和盐水溶液进行洗涤并用无水MgSO4进行干燥。除去有机溶剂和通过硅胶柱分离之后得到所需的目的产物。
1H-NMR（CDCl3）：δ1.15（d，3H，β-CH3），1.25（d，3H，CH3CHOH），2.10，2.80（m，1H，pyrr.H），2.84-2.95（bs，4H），3.35（dd，1H，C6-H），3.40-3.53（bs，5H），3.55（m，1H，pyrr.H），4.15（bs，2H，pyrr，H），4.18（dd，1H，C5-H），4.25（五重峰，1H，CH3CHOH），4.75（m，1H，pyrr.H），5.25-5.40（五重峰，2H），7.53（d，4H），7.65（d，2H），8.15（d，2H）
实施例2
（1R，5S，6S）-6-[（R）-1-羟甲基]-2-[（3S，5S）-5-（（S-甲基硫吗啉基）氨基-N-羰基）吡咯烷-3-基硫代]-1-甲基碳代青霉烯-3-甲酸的制备
将（1R，5S，6S）-2-[（3S，5S）-5-（硫代吗啉基-N-羰基）-1-（对硝基苄氧基羰基）吡咯烷-3-基硫代]-6-[（R）-1-羟乙基]-1-甲基碳代青霉烯-3-甲酸对硝基苄酯（1.0克，0.0013摩尔）在无水二氯甲烷（20毫升）中的溶液用三氟甲磺酸甲酯（0.40毫升，0.013摩尔）进行处理。在室温下搅拌2小时并除去溶剂后得到泡沫固体化合物。在该固体化合物中依次加入四氢呋喃（20毫升），盐水缓冲溶液（pH＝7）（20毫升）和炭/钯催化剂1.0克。将得到的混合物倒入氢注射器中并摇动1小时。用硅藻土过滤混合物并用乙醚洗涤滤液2次。经冷冻干燥水层和用Diaion HP-20（由三菱化学工业有限公司（Mitsubishi Chemical Industries Limited）制造的离子交换树脂的商品名称）柱进行分离得到所需的目的产物。
1H-NMR（D2O）：δ1.22（d，3H，β-CH3），1.26（d，3H，CH3CHOH），2.10，3.05（m，1H，pyrr.H），3.08-3.11（bs，4H），3.05（s，3H），3.30（dq，1H，C1-H），3.35-3.55（bs，5H），3.95-4.10（bs，2H，pyrr.H），4.25-4.30（m，2H），445（m，1H，pyrr.H）
实施例3
（1R，5S，6S）-6-[（6）-1-羟乙基]-2-[（3S，5S）-5-（（2-羟乙基）氨基羰基）吡咯烷-3-基硫代）]-1-甲基碳代青霉烯-3-甲酸的制备
在氮气氛下，将（4R，5R，6S，8R）对硝基苄基-4-甲基-6-（1-羟乙基）-1-氮杂二环（3，2，0）庚烷-3，7-二酮-2-甲酸酯（2.0克，0.0055摩尔）在乙腈（20毫升）中的溶液冷却至0℃并用N，N-二异丙基乙胺（0.82毫升，0.006摩尔）和氯代磷酸二苯酯（0.96毫升，0.006摩尔）进行处理。在5℃下将得到的混合物搅拌30分钟并将其冷却至-20℃，然后向其中加入N，N-二异丙基乙胺（0.82毫升，0.006摩尔）和（2S，4S）-2-（2-羟乙基）氨基羰基-4-巯基-1-对硝基苄氧基羰基-吡咯烷（2.26克，0.0055摩尔）。在-20℃下将反应混合物搅拌1小时并在0℃下再搅拌30分钟。向反应混合物中加入50毫升的乙酸乙酯，用10%NaHCO3和盐水溶液洗涤有机层并用无水MgSO4进行干燥从混合物中除去有机层和通过硅胶柱分离后得到固体化合物，在该固体化合物中依次加入四氢呋喃（20毫升），盐水缓冲溶液（pH＝7，20毫升）炭/钯催化剂1.0克。将得到的混合物倒入氢注射器中并摇动1小时。用硅藻土过滤反应混合物，滤液用乙醚（20毫升）洗涤2次。经冷冻干燥水层和通过Diaion HP-20柱进行分离后得到所需的目的产物。
1H-NMR（D2O）：δ1.19（d，3H，β-CH3），1.28（d，3H，CH3CHOH），2.02，2.83（m，1H，pyrr.H），3.30-3.48（m，5H，CONHCH2，pyrr.H，C6-H和C1-H），3.63-3.70（m，3H，pyrr.H和CH2OH），3.97（m，1H，pyrr.H），4.25-4.31（m，2H，C5-H和CH3CHOH），4.35（t，1H，pyrr.H）
实施例4
（1R，5S，6S）-6-[（R）-1-羟乙基]-2-[（3S，5S）-5-（（3-羟丙基）氨基羰基）吡咯烷-3-基硫代]-1-甲基碳代青霉烯-3-甲酸的制备
按照实施例3的方法步骤来进行制备，其中使用的硫醇化合物是（2S，4S）-2-（3-羟丙基）氨基羰基-4-巯基-1-对硝基苄氧基羰基吡咯烷。
1H-NMR（D2O）：δ1.19（d，3H，β-CH3），1.22（d，3H，CH3CHOH），2.05，2.87（m，1H，pyrr.H），3.29-3.46（m，5H，CONHCH2，pyrr.H，C6-H和C1-H），3.61-3.70（m，3H，pyrr，H和CH2OH），3.97（m，1H，pyrr.H），4.20-4.31（m，2H，C5-H和CH3CHOH），4.35（t，1H，pyrr.H）
实施例5
（1R，5S，6S）-6-[（R）-1-羟乙基]-2-[（3S，5S）-5-（（2-（R）-羟丙基）氨基羰基）吡咯烷-3-基硫代]-1-甲基-碳代青霉烯-3-甲酸的制备
按照实施例3的方法步骤来进行制备，其中使用的硫醇化合物是（2S，4S）-2-（2-（R）-羟丙基）氨基羰基-4-巯基-1-对硝基苄氧基羰基吡咯烷。
1H-NMR（D2O）：δ1.15-1.21（dd，6H，CH3和β-CH3），1.26（d，3H，CH3CHOH），2.05，2.93（m，1H，pyrr.H），3.20-3.48（m，5H，CONHCH2，pyrr.H，C6-H和C1-H），3.87（m，1H，pyrr.H），3.91-4.08（m，2H，pyrr，H和CHOH），4.18-4.28（m，2H，C5-H和CH3CHOH），4.50（t，1H，pyrr.H）
实施例6
（1R，5S，6S）-6-[（R）-1-羟乙基]-2-[（3S，5S）-5-（（2-（S）-羟丙基）氨基羰基）吡咯烷-3-基硫代]-1-甲基-碳代青霉烯-3-甲酸的制备
按照实施例3的方法步骤来进行制备，其中使用的硫醇化合物是（2S，4S）-2-（2-（S）-羟丙基）氨基羰基-4-巯基-1-对硝基苄氧基羰基吡咯烷。
1H-NMR（D2O）：δ1.17-1.23（dd，6H，CH3和β-CH3），1.27（d，3H，CH3CHOH），2.05，2.89（m，1H，pyrr.H），3.20-3.51（m，5H，CONHCH2pyrr.H，C6-H，和C1-H），3.77（m，1H，pyrr.H），3.91-4.10（m，2H，pyrr，H），和CHOH），4.18-4.28（m，2H，C5-H和CH3CHOH），4.50（t，1H，pyrr.H）
实施例7
（1R，5S，6S）-6-[（R）-1-羟乙基]-2-[（3S，5S）-5-（（2-（R）-羟丁基）氨基羰基）吡咯烷-3-基硫代]-1-甲基-碳代青霉烯-3-甲酸的制备
按照实施例3的方法步骤来进行制备，其中使用的硫醇化合物是（2S，4S）-2-[（2-（R）-羟丁基]氨基羰基-4-巯基-1-对硝基苄氧基羰基吡咯烷。
1H-NMR（D2O）：δ1.15（t，3H，-CH3），1.19（d，3H，β-CH3），1.28（d，3H，CH3CHOH），2.05，2.90（m，1H，pyrr.H），3.37-3.48（m，3H，CH2CH3和C1-H，3.53-3.62（m，2H，pyrr.H和C6-H），3.75（m，1H，pyrr，H），3.94-4.08（m，2H，pyrr.H和CHOH），4.25-4.31（m，2H，C5-H和CH3CHOH），4.35（t，1H，pyrr.H）
实施例8
（1R，5S，6S）-6-[（R）-1-羟乙基]-2-[（3S，5S）-5-（（2-（S）-羟丁基）氨基羰基）吡咯烷-3-基硫代]-1-甲基-碳代青霉烯-3-甲酸的制备
按照实施例3的方法步骤来进行制备，其中使用的硫醇化合物是（2S，4S）-2-（2-（S）-羟丁基）氨基羰基-4-巯基-1-对硝基苄氧基羰基吡咯烷。
1H-NMR（D2O）：δ1.15（t，3H，-CH3），1.19（d，3H，β-CH3），1.29（d，3H，CH3CHOH），2.05，2.93（m，1H，pyrr.H），3.38-3.54（m，3H，CH2CH3和C1-H，3.57-3.68（m，2H，pyrr.H和C6-H，3.75（m，1H，pyrr.H），3.94-4.10（m，2H，pyrr.H和CHOH），4.22-4.35（m，2H，C5-H和CH3CHOH），4.45（t，1H，pyrr.H）
实施例9
（1R，5S，6S）-6-[（R）-1-羟乙基]-2-[（3S，5S）-5-（（4-羟丁基）氨基羰基）吡咯烷-3-基硫代]-1-甲基碳代青霉烯-3-甲酸的制备
按照实施例3的方法步骤来进行制备，其中使用的硫醇化合物是（2S，4S）-2-（4-羟丁基）氨基羰基-4-巯基-1-对硝基苄氧基羰基吡咯烷。
1H-NMR（D2O）：δ1.19（d，3H，β-CH3），1.24（d，3H，CH3CHOH），1.51-1.62（bs，4H，CH2CH2CH2OH），2.05，2.93（m，1H，pyrr.H），3.18-3.50（m，5H，CONHCH2，pyrr.H，C6-H和C1-H），3.55（bs，2H，CH2CH2OH），3.77（m，1H，pyrr.H），4.05（m，1H，pyrr.H），4.25-4.31（m，2H，C5-H和CH3CHOH），4.45（t，1H，pyrr.H）
实施例10
（1R，5S，6S）-6-[（R）-1-羟乙基]-2[（3S，5S）-5-（（1-羟甲基）丙基-（R）-氨基羰基）吡咯烷-3-基硫代]-1-甲基碳代青霉烯-3-甲酸的制备
按照实施例3的方法步骤来进行制备，其中使用的硫醇是（2S，4S）-2-（1-羟甲基）丙基-（R）-氨基羰基-4-巯基-1-对硝基苄氧基羰基吡咯烷。
1H-NMR（D2O）：δ0.90-0.99（t，3H，CH3），1.19（d，3H，β-CH3），1.29（d，3H，CH3CHOH），1.90（m，1H，CH），2.08，2.99（m，1H，pyrr.H），3.30-3.68（m，4H，CONHCH，pyrr.H，C6-H和C1-H），3.73-3.95（m，4H，pyrr.H和CH2OH），4.08（m，1H，pyrr.H），4.25-4.31（m，2H，C5-H和CH3CHOH），4.55（t，1H，pyrr.H）
实施例11
（1R，5S，6S）-6-[（R）-1-羟乙基]-2-[（3S，5S）-5-（（1-羟甲基）丙基-（S）-氨基羰基）吡咯烷-3-基硫代]-1-甲基碳代青霉烯-3-甲酸的制备
按照实施例3的方法步骤来进行制备，其中使用的硫醇是（2S，4S）-2-（1-羟甲基）丙基-（S）-氨基羰基-4-巯基-1-对硝基苄氧基羰基吡咯烷。
1H-NMR（D2O）：δ0.90-0.98（t，3H，CH3），1.19（d，3H，β-CH3），1.29（d，3H，CH3CHOH），1.90（m，1H，CH），2.08，2.99（m，1H，pyrr.H），3.30-3.68（m，4H，CONHCH，pyrr.H，C6-H和C1-H），3.73-3.95（m，4H，pyrr.H和CH2OH），4.08（m，1H，pyrr.H），4.25-4.31（m，2H，C5-H和CH3CHOH），4.55（t，1H，pyrr.H）
实施例12
（1R，5S，6S）-6-[（R）-1-羟乙基]-2[（3S，5S）-5-（（5-羟戊基）氨基羰基）吡咯烷-3-基硫代]-1-甲基碳代青霉烯-3-甲酸的制备
按照实施例3的方法步骤来进行制备，其中使用的硫醇化合物是（2S，4S）-2-（5-羟戊基）氨基羰基-4-巯基-1-对硝基苄氧基羰基吡咯烷。
1H-NMR（D2O）：δ1.19（d，3H，β-CH3），1.25（d，3H，CH3CHOH），1.52-1.73（m，6H，3CH2），2.02，2.89（m，1H，pyrr.H），3.21-3.48（m，5H，CONHCH2，pyrr.H，C6-H和C1-H），3.58（bs，2H，CH2CH2OH），3.80（m，1H，pyrr.H），4.08（m，1H，pyrr.H），4.25（m，2H，C5-H和CH3CHOH），4.45（t，1H，pyrr.H）
实施例13
（1R，5S，6S）-6-[（R）-1-羟乙]-2[（3S，5S）-5-（（1-异丙基-2-乙基）-（R）-氨基羰基）吡咯烷-3-基硫代]-1-甲基碳代青霉烯-3-甲酸的制备
按照实施例3的方法步骤来进行制备，其中使用的硫醇化合物是（2S，4S）-2-（1-异丙基-2-羟乙基）-（R）-氨基羰基）-4-巯基-1-对硝基苄氧基羰基吡咯烷。
1H-NMR（D2O）：δ0.90-0.98（m，6H，2CH3），1.19（d，3H，β-CH3），1.29（d，3H，CH3CHOH），1.90（m，1H，CH），2.08，2.99（m，1H，pyrr.H），3.30-3.68（m，4H，CONHCH，pyrr.H，C6-H和C1-H），3.73-3.95（m，4H，pyrr.H和CH2OH），4.08（m，1H，pyrr.H），4.25-4.31（m，2H，C5-H和CH3CHOH），4.55（t，1H，pyrr.H）
实施例14
（1R，5S，6S）-6-[（R）-1-羟乙基]-2-[（3S，5S）-5-（（1-异丙基-2-羟乙基）-（S）-氨基羰基）吡咯烷-3-基硫代]-1-甲基碳代青霉烯-3-甲酸的制备
按照实施例3的方法步骤来进行制备，其中使用的硫醇化合物是（2S，4S）-2-（1-异丙基-2-羟乙基）-（S）-氨基羰基）-4-巯基-1-对硝基苄氧基羰基吡咯烷。
1H-NMR（D2O）：δ0.90-0.98（m，6H，2CH3），1.19（d，3H，β-CH3），1.29（d，3H，CH3CHOH），1.90（m，1H，CH），2.08，2.99（m，1H，pyrr.H），3.30-3.68（m，4H，CONHCH，pyrr.H，C6-H和C1-H），3.73-3.95（m，4H，pyrr.H和CH2OH），4.25-4.31（m，2H，C5-H和CH3CHOH），4.55（t，1H，pyrr.H）
实施例15
（1R，5S，6S）-6-[（R）-1-羟乙基]-2[（3S，5S）-5-（（6-羟乙基）氨基羰基）吡咯烷-3-基硫代]-1-甲基碳代青霉烯-3-甲酸的制备
按照实施例3的方法步骤来进行制备，其中使用的硫醇化合物是（2S，4S）-2-（6-羟乙基）氨基羰基-4-巯基-1-对硝基苄氧基羰基吡咯烷。
1H-NMR（D2O）：δ1.18（d，3H，β-CH3），1.24（d，3H，CH3CHOH），1.52-1.80（m，8H，4CH2），2.05，2.90（m，1H，pyrr.H），3.20-3.51（m，5H，CONHCH2，pyrr.H，C6-H和C1-H），3.55（bs，2H，CH2CH2OH），3.81（m，1H，pyrr.H），4.05（m，1H，pyrr.H），4.25-4.31（m，2H，C5-H和CH3CHOH），4.45（t，1H，pyrr.H）
实施例16
（1R，5S，6S）-6-[（R）-1-羟乙基]-2-[（3S，5S）-5-（（1-异丁基-2-羟乙基）-（R）-氨基羰基）吡咯烷-3-基硫代]-1-甲基碳代青霉烯-3-甲酸的制备
按照实施例3的方法步骤来进行制备，其中使用的硫醇化合物是（2S，4S）-2-（1-异丁基-2-羟乙基）氨基羰基-4-巯基-1-对硝基苄氧基羰基吡咯烷。
1H-NMR（D2O）：δ0.85-0.96（m，6H，2CH3），1.19-1.63（bs，9H），2.02，2.89（m，1H，pyrr.H），3.35-3.50（m，2H），3.56-3.67（dd，1H，C6-H），3.70-3.85（m，1H，pyrr.H），3.95-4.10（bs，2H，CHCH2COH），4.25-4.31（m，2H，C5-H和CH3CHOH），4.60（t，1H，pyrr.H）
实施例17
（1R，5S，6S）-6-[（R）-1-羟乙基]-2-[（3S，5S）-5-（1-（2-甲基丙基）-2-羟乙基）-（S）-氨基羰基）吡咯烷-3-基硫代]-1-甲基碳代青霉烯-3-甲酸的制备
按照实施例3的方法步骤来进行制备，其中使用的硫醇化合物是（2S，4S）-2-（1-异丁基-2-羟乙基）-（R）-氨基羰基）-4-巯基-1-对硝基苄氧基羰基吡咯烷。
1H-NMR（D2O）：δ0.85-0.96（m，6H，2CH3），1.19-1.63（bs，9H），2.02，2.89（m，1H，pyrr.H），3.35-3.50（m，2H），3.56-3.67（dd，1H，C6-H），3.70-3.85（m，1H，pyrr.H），3.95-4.10（bs，2H，CHCH2OH），4.25-4.31（m，2H，C5-H和CH3CHOH），4.62（t，1H，pyrr.H）
实施例18
（1R，5S，6S）-6-[（R）-1-羟乙基]-2-[（3S，5S）-5-（1-（2-甲基丙基）-2-羟乙基）-（S）-氨基羰基）吡咯烷-3-基硫代]-1-甲基碳代青霉烯-3-甲酸的制备
按照实施例3的方法步骤来进行制备，其中使用的硫醇化合物是（2S，4S）-2-（1-异丁基-2-羟乙基-（S）-氨基羰基）-4-巯基-1-对硝基苄氧基羰基吡咯烷。
1H-NMR（D2O）：δ0.85-0.96（m，6H，2CH3），1.19-1.63（bs，9H），2.02，2.89（m，1H，pyrr.H），3.35-3.50（m，2H），3.56-3.67（dd，1H，C6-H），3.70-3.85（m，1H，pyrr.H），3.95-4.10（bs，2H，CHCH2OH），4.25-4.31（m，2H，C5-H和CH3CHOH），4.62（t，1H，pyrr.H）
实施例19
（1R，5S，6S）-6-[（R）-1-羟乙基]-2-[（3S，5S）-5-（（2-（1，3-二羟基丙基）-氨基羰基）吡咯烷-3-基硫代]-1-甲基碳代青霉烯-3-甲酸的制备
按照实施例3的方法步骤来制备，其中使用的硫醇化合物是（2S，4S）-2-（二-（2-羟乙基）氨基羰基）-4-巯基-1-对硝基苄氧基羰基吡咯烷。
1H-NMR（D2O）：δ1.22（d，3H，β-CH3），1.33（d，3H，CH3CHOH），2.10，2.99（m，1H，pyrr.H），3.35-3.58（m，2H，C6-H和C1-H），3.63-3.88（m，6H，pyrr.H和CH2OH），4.09（m，1H，pyrr.H），4.25-4.31（m，2H，C5-H和CH3CHOH），4.55（t，1H，pyrr.H）
实施例20
（1R，5S，6S）-6-[（R）-1-羟乙基]-2-[（3S，5S）-5-（2，3-二羟基丙基）氨基羰基）吡咯烷-3-基硫代]-1-甲基碳代青霉烯-3-甲酸的制备
按照实施例3的方法步骤来进行制备，其中使用的硫醇化合物是（2S，4S）-2-（二（2，3-二羟基）丙基氨基羰基）-4-巯基-1-对硝基苄氧基羰基吡咯烷。
1H-NMR（D2O）：δ1.22（d，3H，β-CH3），1.30（d，3H，CH3CHOH），1.40-1.71（bs，2H，哌啶H），1.90-2.10（bs，3H，哌啶 H和 吡咯烷C4-H），3.15（m，1H，吡咯烷C4-H），3.30（dq，1H，C1-H），3.35-3.55（bs，5H，哌啶 H 和C6-H），3.95-4.15（bs，2H，吡咯烷 C2-H），4.25-4.30（m，2H C5-H和CH3CHOH），4.85（m，1H，吡咯烷C5-H）
实施例21
（1R，5S，6S）-6-[（R）-1-羟乙基]-2-[（3S，5S）-5-（4-羟基哌啶基-N-羰基）吡咯烷-3-基硫代]-1-甲基硫代青霉烯-3-甲酸的制备
按照实施例3的方法步骤来进行制备，其中使用的硫醇是（2S，4S）-2-（4-羟基哌啶基-N-羰基）-4-巯基-1-对硝基苄氧基羰基吡咯烷。
1H-NMR（D2O）：δ1.18（d，3H，β-CH3），1.20（d，3H，CH3CHOH），1.50-1.85（bs，5H，哌啶 H），3.40（dd，1H，C6-H），3.45-3.90（bs，3H，哌啶H），4.25（dd，1H，C5-H），4.85（m，1H，吡咯烷 C5-H）
实施例22
（1R，5S，6S）-6-[（R）-1-羟乙基]-2-[（3S，5S）-5-（2-羟甲基哌啶基-N-羰基）吡咯烷-3-基硫代]-1-甲基碳代青霉烯-3-甲酸的制备
按照实施例3的方法步骤来进行制备，其中使用的硫醇化合物是（2S，4S）-2-（2-羟甲基哌啶基-N-羰基）-4-巯基-1-对硝基苄氧基羰基吡咯烷。
1H-NMR（D2O）：δ1.18（d，3H，β-CH3），1.20（d，3H，CH3CHOH），1.50-1.85（bs，6H，哌啶 H），3.05（d，2H，CH2OH），3.40（dd，1H，C6-H），3.45-3.90（bs，3H，哌啶 H），4.25（dd，1H，C5-H），4.85（m，1H，吡咯烷 C5-H）
实施例23
（1R，5S，6S）-6-[（R）-1-羟乙基]-2-[（3S，5S）-5-（2-羟乙基哌啶基-N-羰基）吡咯烷-3-基硫代]-1-甲基碳代青霉烯-3-甲酸的制备
按照实施例3的方法步骤来进行制备，其中使用的硫醇化合物是（2S，4S）-2-（2-羟乙基哌啶基-N-羰基）-4-巯基-1-对硝基苄氧基羰基吡咯烷。
1H-NMR（D2O）：δ1.19（d，3H，β-CH3），1.22（d，3H，CH3CHOH），1.50-1.85（bs，8H，哌啶 H和CH2CH2OH），3.10（t，2H，CH2OH），3.35（dq，1H，C1-H），4.80（m，1H，吡咯烷 C5-H）
实施例24
（1R，5S，6S）-6-[（R）-1-羟乙基]-2-[（3S，5S）-5-（3，3-二甲基哌啶基-N-羰基）吡咯烷-3-基硫代]-1-甲基碳代青霉烯-3-甲酸的制备
按照实施例3的方法步骤来进行制备，其中使用的硫醇化合物是（2S，4S）-2-（3-甲基哌啶基-N-羰基）-4-巯基-1-对硝基苄氧基羰基吡咯烷。
1H-NMR（D2O）：δ0.90（d，6H，2CH3），1.20（d，3H，β-CH3），1.25（d，3H，CH3CHOH），1.35-1.65（bs，5H，哌啶 H），2.85（m，1H，吡咯烷C4-H），3.33（dq，1H，C1-H），3.45（dd，1H，C6-H），4.20（dq，1H，CH3CHOH），4.25（dd，1H，C5-H），4.82（m，1H，吡咯烷 C5-H）
实施例25
（1R，5S，6S）-6-[（R）-1-羟乙基]-2-[（3S，5S）-5-（3-甲基哌啶基-N-羰基）吡咯烷-3-基硫代]-1-甲基碳代青霉烯-3-甲酸的制备
按照实施例3的方法步骤来进行制备，其中使用的硫醇化合物是（2S，4S）-2-（3-甲基哌啶基-N-羰基）-4-巯基-1-对硝基苄氧基羰基吡咯烷。
1H-NMR（D2O）：δ0.90（d，3H，-CH3），1.20（d，3H，β-CH3），1.28（d，3H，CH3CHOH），1.50-1.85（bs，5H，哌啶 H），3.15（m，1H，哌啶C4-H），3.35（dq，1H C1-H），3.50（dd，1H，吡咯烷 C6-H），3.95-4.15（bs，4H，哌啶 H），4.25（dd，1H，C5-H），4.85（m，1H，吡咯烷 C5-H）
实施例26
（1R，5S，6S）-6-[（R）-1-羟乙基]-2-[（3S，5S）-5-（1，2，5，6-四氢化吡啶基-N-羰基）吡咯烷-3-基硫代]-1-甲基碳代青霉烯-3-甲酸的制备
按照实施例3的方法步骤来进行制备，其中使用的硫醇化合物是（2S，4S）-2-（1，2，5，6-四氢化吡啶基-N-羰基）-4-巯基-1-对硝基苄氧基羰基吡咯烷。
1H-NMR（D2O）：δ1.25（d，3H，β-CH3），1.35（d，3H，CH3CHOH），1.60-1.78（bs，2H，哌啶 H），3.12（m，1H，吡咯烷 C4-H），3.40（dq，1H，C1-H），3.55（dd，1H，C6-H），4.28（dd，1H，C5-H），4.85（m，1H，吡咯烷 C5-H），5.80-5.95（t，哌啶 CH＝CH）
实施例27
（1R，5S，6S）-6-[（R）-1-羟乙基]-2-[（3S，5S）-5-（2-羟甲基吡咯烷基-N-羰基）吡咯烷-3-基硫代]-1-甲基碳代青霉烯-3-甲酸的制备
按照实施例3的方法步骤来进行制备，其中使用的硫醇化合物是（2S，4S）-2-（2-羟甲基吡咯烷基-N-羰基）-4-巯基-1-对硝基苄氧基羰基吡咯烷。
1H-NMR（D2O）：δ1.25（d，3H，β-CH3），1.33（d，3H，CH3CHOH），1.85-2.15（bs，4H，哌啶 H），3.10（m，3H，吡咯烷 C4-H和CH2OH），3.40（dq，1H，C1-H），3.50（dd，1H，C6-H），4.28（dd，1H，C5-H），4.88（m，1H，吡咯烷 C5-H）
实施例28
（1R，5S，6S）-6-[（R）-1-羟乙基]-2-[（3S，5S）-5-（高哌啶基-N-羰基）吡咯烷-3-基硫代]-1-甲基碳代青霉烯-3-甲酸的制备
按照实施例3的方法步骤来进行制备，其中使用的硫醇化合物是（2S，4S）-2-（高哌啶基-N-羰基）-4-巯基-1-对硝基苄氧基羰基吡咯烷。
1H-NMR（D2O）：δ1.20（d，3H，β-CH3），1.25（d，3H，CH3CHOH），1.55-1.80（bs，8H，高哌啶 H），3.10（m，1H，吡咯烷C4-H），3.34（dq，1HC1-H），3.55（dd，1H，C6-H），4.28（dd，1H，C5-H），4.85（m，1H，吡咯烷 C5-H）
实施例29
（1R，5S，6S）-6-[（R）-1-羟乙基]-2-[（3S，5S）-5-（噻唑基-N-羰基）吡咯烷-3-基硫代]-1-甲基碳代青霉烯-3-甲酸的制备
按照实施例3的方法步骤来进行制备，其中使用的硫醇化合物是（2S，4S）-2-（噻唑基）羰基-4-巯基-1-对硝基苄氧基羰基吡咯烷。
1H-NMR（D2O）：δ1.23（d，3H，β-CH3），1.30（d，3H，CH3CHOH），2.08，3.55（m，1H，pyrr.H），3.33（dq，1H，C1-H），3.38-3.55（bs，5H），3.98-4.10（bs，2H，pyrr.H），4.25-4.31（m，2H），4.45（m，1H，pyrr.H）
实施例30
（1R，5S，6S）-6-[（R）-1-羟乙基]-2-[（3S，5S）-5-（2-羟甲基噻唑基-N-羰基）吡咯烷-3-基硫代]-1-甲基碳代青霉烯-3-甲酸的制备
按照实施例3的方法步骤来进行制备，其中使用的硫醇化合物是（2S，4S）-2-（2-羟甲基吡咯噻唑基-N-羰基）-4-巯基-1-对硝基苄氧基羰基吡咯烷。
1H-NMR（D2O）：δ1.23（d，3H，β-CH3），1.30（d，3H，CH3CHOH），2.08，3.55（m，1H，pyrr.H），3.10-3.21（bs，2H），3.33（dq，1H，C1-H），3.38-3.55（bs，5H），3.98-4.10（bs，2H，pyrr.H），4.25-4.31（m，2H），4.45（m，1H，pyrr.H）
实施例31
（1R，5S，6S）-6-[（R）-1-羟乙基]-2-[（3S，5S）-5-（S-甲基噻唑基-N-羰基吡咯烷）-3-基硫代]-1-甲基碳代青霉烯-3-甲酸的制备
使用实施例30的硫醇化合物按照实施例2的方法步骤进行制备。
1H-NMR（D2O）：δ1.23（d，3H，β-CH3），1.30（d，3H，CH3CHOH），2.08，3.55（m，1H，pyrr.H），3.10（s，3H），3.33（dq，1H，C1-H），3.38-3.55（bs，5H），3.98-4.10（bs，2H，pyrr.H），4.25-4.31（m，2H），4.45（m，1H，pyrr.H）