苯基取代的1，4二氢吡啶.pdf

    本发明涉及新型苯基取代的1，4-二氢吡啶类，其制备方法及其在医药中的应用，更具体是作为对脑有活性的药剂。

    早就有所透露，某些二氢吡啶类如硝苯吡酯具有脑活性（参见German Offenlegungsschrift 28 15 578）具有循环系统活性的二氢吡啶也曾被披露，它在4位具有一个被卤素、CN或CF₃取代的苯环（参见German Offenlegungsschrift 2 117 572，German Offenlegungsschrift 2 117 573和EP 007 293）。

    本发明涉及选择通式Ⅰ的新型4-苯基取代的1，4-二氢吡啶类及其盐，

    

    其中，R¹和R³是相同或不同的，表示具有不超过8个碳原子的直链或支链烷基，它还可被具有不超过6个碳原子的直链或支链的烷氧基或羟基任意取代，或它们表示具有3至7个碳原子的环烷基，以及

    R²表示如下式的基团：

    

    其中，R⁴和R⁵是相同的或不同的，表示卤素、氰基、乙炔基、三氟甲氧基、甲基、甲硫基、三氟甲基或具有不多于4个碳原子的直链或支链烷氧基，或者R⁴或R⁵表示氢。

    本发明更具体涉及符合式（Ⅰ）的实施例1～124中的新型化合物。

    生理上可接受的盐是根据本发明的化合物与无机酸或有机酸的盐。优选的盐是与无机酸比如氢氯酸、氢溴酸、磷酸或硫酸的盐，或与有机羧酸或磺酸如醋酸、马来酸、富马酸、苹果酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、苯甲酸或甲烷磺酸、乙烷磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸或萘二磺酸的盐。

    根据本发明的化合物具有立体异构的形式，它们可表现为本象和镜象（对映体）或也可不表现为本象和镜象（非对映体）。本发明既涉及到对映体形式也涉及到外消旋形式;以及非对映体混合物。就像非对映体一样，外消旋形式也可用公知的方法分离为立体异构上单一的组分。

    优选的化合物是通式（Ⅰ）的化合物及其盐，其中

    R¹和R³是相同的或不同的，表示具有不超过8个碳原子的直链或支链烷基，它们可被具有不超过5个碳原子的直链或支链烷氧基或羟基任意取代，它们也可表示环丙基、环戊基、环己基或环庚基，

    R²表示如下式的基团：

    

    其中

    R⁴与R⁵是相同的或不同的，表示氟、溴、氯、氰基、乙炔基、三氟甲氧基、甲基、甲硫基、三氟甲基或具有不超过3个碳原子的直链或支链烷氧基，或R⁴或R⁵表示氢。

    特别要强调指出的是通式（Ⅰ）的新化合物，其中R³表示-（CH₂）n-OR⁶基团，而n表示2～4的数，R⁶表示氢或具有1～4个碳原子的烷基，更具体说是在式Ⅰ的化合物中R³表示-CH₂CH₂-O-CH₃基团，R¹是与R³相同或不同，表示具有不超过8个碳原子的直链或支链烷基，它们可被羟基或具有1～4个碳原子的烷氧基任意取代，或表示环丙基、环戊基、环己基或环庚基。

    式中R²表示一个氰苯基，而且它作为第二苯基取代基还带有氟、氯或CF₃的通式Ⅰ的化合物也是有特别意义的。在式中在苯基R²的2位或3位上被选自氯、氟、氰基和CF₃的基团取代（但不包括2，3-二氯苯基）的通式Ⅰ化合物具有特别的意义。

    非常具体优选的通式（Ⅰ）的化合物如下：

    （±）4-（2-氟苯基）-1，4-二氢-2，6-二甲基吡啶-3，5-二甲酸异丙基，2-甲氧基乙基酯

    （±）4-（2-氟苯基）-1，4-二氢-2，6-二甲基吡啶-3，5-二甲酸异丙基，2-甲氧基乙基酯

    （-）4-（2-氟苯基）-1，4-二氢-2，6-二甲基吡啶-3，5-二甲酸异丙基，2-甲氧基乙基酯

    （±）4-（2，3-二氟苯基）-1，4-二氢-2，6-二甲基吡啶-3，5-二甲酸异丙基，2-甲氧基乙基酯

    （+）4-（2，3-二氟苯基）-1，4-二氢-2，6-二甲基吡啶-3，5-二甲酸异丙基，2-甲氧基乙基酯

    （-）4-（2，3-二氟苯基）-1，4-二氢-2，6-二甲基吡啶-3，5-二甲酸异丙基，2-甲氧基乙基酯

    （±）4-（2，5-二氟苯基）-1，4-二氢-2，6-二甲基吡啶-3，5-二甲酸异丙基，2-甲氧基乙基酯

    （+）4-（2，5-二氟苯基）-1，4-二氢-2，6-二甲基吡啶-3，5-二甲酸异丙基，2-甲氧基乙基酯

    （-）4-（2，5-二氟苯基）-1，4-二氢-2，6-二甲基吡啶-3，5-二甲酸异丙基，2-甲氧基乙基酯

    （±）4-（2，6-二氟苯基）-1，4-二氢-2，6-二甲基吡啶-3，5-二甲酸异丙基，2-甲氧基乙基酯

    （+）4-（2，6-二氟苯基）-1，4-二氢-2，6-二甲基吡啶-3，5-二甲酸异丙基，2-甲氧基乙基酯

    （-）4-（2，6-二氟苯基）-1，4-二氢-2，6-二甲基吡啶-3，5-二甲酸异丙基，2-甲氧基乙基酯

    （±）4-（2，5-二氯苯基）-1，4-二氢-2，6-二甲基吡啶-3，5-二甲酸异丙基，2-甲氧基乙基酯

    （+）4-（2，5-二氯苯基）-1，4-二氢-2，6-二甲基吡啶-3，5-二甲酸异丙基，2-甲氧基乙基酯

    （-）4-（2，5-二氯苯基）-1，4-二氢-2，6-二甲基吡啶-3，5-二甲酸异丙基，2-甲氧基乙基酯

    （±）4-（2-氯-6-氟苯基）-1，4-二氢-2，6-二甲基吡啶-3，5-二甲酸异丙基，2-甲氧基乙基酯

    （+）4-（2-氯-6-氟苯基）-1，4-二氢-2，6-二甲基吡啶-3，5-二甲酸异丙基，2-甲氧基乙基酯

    （-）4-（2-氯-6-氟苯基）-1，4-二氢-2，6-二甲基吡啶-3，5-二甲酸异丙基，2-甲氧基乙基酯

    （±）4-（2-氟-3-三氟甲基苯基）-1，4-二氢-2，6-二甲基吡啶-3，5-二甲酸异丙基，2-甲氧基乙基酯

    （+）4-（2-氟-3-三氟甲基苯基）-1，4-二氢-2，6-二甲基吡啶-3，5-二甲酸异丙基，2-甲氧基乙基酯

    （-）4-（2-氟-3-三氟甲基苯基）-1，4-二氢-2，6-二甲基吡啶-3，5-二甲酸异丙基，2-甲氧基乙基酯

    （±）4-（3-氯-2-氰基苯基）-1，4-二氢-2，6-二甲基吡啶-3，5-二甲酸异丙基，2-甲氧基乙基酯

    （+）4-（3-氯-2-氰基苯基）-1，4-二氢-2，6-二甲基吡啶-3，5-二甲酸异丙基，2-甲氧基乙基酯

    （-）4-（3-氯-2-氰基苯基）-1，4-二氢-2，6-二甲基吡啶-3，5-二甲酸异丙基，2-甲氧基乙基酯

    （±）4-（2-氰基苯基）-1，4-二氢-2，6-二甲基吡啶-3，5-二甲酸异丙基，2-甲氧基乙基酯

    （+）4-（2-氰基苯基）-1，4-二氢-2，6-二甲基吡啶-3，5-二甲酸异丙基，2-甲氧基乙基酯

    （-）4-（2-氰基苯基）-1，4-二氢-2，6-二甲基吡啶-3，5-二甲酸异丙基，2-甲氧基乙基酯

    （±）4-（3-氰基苯基）-1，4-二氢-2，6-二甲基吡啶-3，5-二甲酸叔丁基，2-甲氧基乙基酯

    （+）4-（3-氰基苯基）-1，4-二氢-2，6-二甲基吡啶-3，5-二甲酸叔丁基，2-甲氧基乙基酯

    （-）4-（3-氰基苯基）-1，4-二氢-2，6-二甲基吡啶-3，5-二甲酸叔丁基，2-甲氧基乙基酯

    （±）4-（3-氰基苯基）-1，4-二氢-2，6-二甲基吡啶-3，5-二甲酸环庚基，2-甲氧基乙基酯

    （+）4-（3-氰基苯基）-1，4-二氢-2，6-二甲基吡啶-3，5-二甲酸环庚基，2-甲氧基乙基酯

    （-）4-（3-氰基苯基）-1，4-二氢-2，6-二甲基吡啶-3，5-二甲酸环庚基，2-甲氧基乙基酯

    （±）4-（2-氯-3-氰基苯基）-1，4-二氢-2，6-二甲基吡啶-3，5-二甲酸环庚基，2-甲氧基乙基酯

    （+）4-（2-氯-3-氰基苯基）-1，4-二氢-2，6-二甲基吡啶-3，5-二甲酸环庚基，2-甲氧基乙基酯

    （-）4-（2-氯-3-氰基苯基）-1，4-二氢-2，6-二甲基吡啶-3，5-二甲酸环庚基，2-甲氧基乙基酯

    （±）4-（2-氟-3-三氟甲基苯基）-1，4-二氢-2，6-二甲基吡啶-3，5-二甲酸环庚基，2-甲氧基乙基酯

    （+）4-（2-氟-3-三氟甲基苯基）-1，4-二氢-2，6-二甲基吡啶-3，5-二甲酸环庚基，2-甲氧基乙基酯

    （-）4-（2-氟-3-三氟甲基苯基）-1，4-二氢-2，6-二甲基吡啶-3，5-二甲酸环庚基，2-甲氧基乙基酯

    （±）4-（2-氟-3-三氟甲基苯基）-1，4-二氢-2，6-二甲基吡啶-3，5-二甲酸二甲氧基乙基，甲基酯

    （+）4-（2-氟-3-三氟甲基苯基）-1，4-二氢-2，6-二甲基吡啶-3，5-二甲酸二甲氧基乙基，甲基酯

    （-）4-（2-氟-3-三氟甲基苯基）-1，4-二氢-2，6-二甲基吡啶-3，5-二甲酸二甲氧基乙基，甲基酯

    （±）4-（2-氰基-3-氯苯基）-1，4-二氢-2，6-二甲基吡啶-3，5-二甲酸环庚基，2-甲氧基乙基酯

    （+）4-（2-氰基-3-氯苯基）-1，4-二氢-2，6-二甲基吡啶-3，5-二甲酸环庚基，2-甲氧基乙基酯

    （-）4-（2-氰基-3-氯苯基）-1，4-二氢-2，6-二甲基吡啶-3，5-二甲酸环庚基，2-甲氧基乙基酯。

    本发明还涉及根据本发明通式（Ⅰ）的化合物的制备方法，其特征在于：

    [A]通式（Ⅱ）的醛先与通式（Ⅲ）的乙酰醋酸酯反应，

    

    其中R²的定义同前面，

    

    其中R¹的定义同前面，

    如果合适分离出通式（Ⅳ）的相应的亚基化合物，

    

    其中R¹及R²的定义同前面，

    然后，在氨或铵盐存在下使之在惰性溶剂中与通式（Ⅴ）的化合物反应，

    

    其中R³的定义同前面，

    或者直接同通式（Ⅵ）的烯胺衍生物反应，

    

    其中R³的定义同前面，或者

    [B]通式（Ⅱ）的醛先与通式（Ⅴ）的化合物反应，如果合适分离出通式（Ⅶ）的亚基化合物，

    

    其中R²和R³的定义同前面，及

    在下一步中，在氨或铵盐存在下，将其在惰性溶剂中与通式（Ⅲ）的化合物反应，或者直接与通式（Ⅷ）的烯胺羧酸衍生物反应，

    

    其中R¹的定义同前面，或者

    [C]通式（Ⅸ）的化合物在碱存在下，在惰性溶剂中与通式（Ⅹ）的化合物反应，

    

    其中R²的定义同前面，

    A的定义同前面R¹或R³，以及

    B与-CO-基一起形成一个活性羧酸衍生物，

    

    其中R⁶的定义同前面R¹或R³，

    而且在纯酯对映体地情况下，如果合适，纯对映体羧酸先通过活性酸衍生物阶段与相应的醇反应。

    用下面的反应式可举例说明根据本发明的方法：

    

    

    在此情况下适用于方法[A]和[B]的溶剂是在反应条件下不发生变化的所有有机惰性溶剂。最好包括醇类（如甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇）或醚类（如二乙醚、二噁烷、四氢呋喃、二甲基乙二醇醚或二甲基二乙二醇醚）、乙腈或酰胺类（如六甲基磷酰胺或二甲基甲酰胺）或醋酸，或卤代烃（如二氯甲烷、四氯化碳）或烃类（如苯或甲苯）。也可使用上述各种溶剂的混合物。优选使用异丙醇、四氢呋喃、甲醇、二噁烷和二甲基甲酰胺。

    适用于方法[C]的溶剂是除了醇和醋酸以外的上述溶剂。

    适用的碱一般是环状胺（如哌啶）、C₁～C₃的三烷基和二烷基胺（如二乙胺、三乙胺）或吡啶或二甲胺基吡啶。依据不同的特定反应阶段优选用哌啶、二甲基胺基吡啶和吡啶。

    使用的助剂最好是缩合剂，它们也是一种碱。在这里优选的常用缩合剂有碳化二亚胺类（如N，N′-二乙基碳化二亚胺、N，N′-二丙基碳化二亚胺、N，N′-二异丙基碳化二亚胺和N，N′-二环己基碳化二亚胺、N-（3-二甲基氨基异丙基）-N′-乙基碳化二亚胺盐酸盐），或羰基化合物（如羰基二咪唑），或1，2-噁唑鎓化合物（如2-乙基-5-苯基-1，2-噁唑鎓-3-磺酸盐或2-叔丁基-5-甲基异噁唑鎓过氯酸盐），或酰基胺基化合物（如2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1，2-二氢喹啉），或丙烷膦酸酐，或氯甲酸异丁酯，或苯并三唑氧基-三（二甲基胺基）鏻六氟磷酸盐。优选N，N′-二环己基碳化二亚胺和羰基二咪唑。

    适于活化羧酸的碱一般是碱金属碳酸盐（如碳酸钠或碳酸钾），或有机碱，像三烷基胺（如三乙胺、N-乙基吗啉、N-甲基哌啶或二异丙基乙基胺，或二甲基胺基吡啶、1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一-7-烯（DBU）或1，5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯（DBN））。优选二甲胺基吡啶。

    碱的用量一般相对于1摩尔通式（Ⅱ）和（Ⅸ）的化合物各使用0.01～1摩尔，优选用0.05～0.1摩尔。

    助剂的用量一般相对于1摩尔通式（Ⅱ）和（Ⅸ）的化合物各使用1～3摩尔，优选用1～1.5摩尔。

    方法[A]和[B]的反应温度可在比较宽的范围内变化。反应一般在从-20℃至200℃的温度下进行，优选从0℃至110℃。

    这些反应可在常压、高压或减压（例如从0.5至5巴）下进行，优选在常压下进行。

    当根据本发明的方法实施时，可使用任何所希望的参与反应的物质比。不过反应一般是在具有摩尔量的反应物下进行的。

    适于活化羧酸的反应剂就是常用的反应剂，如无机卤化物（像亚硫酰氯、三氯化磷或五氯化磷），或羰基二咪唑、碳化二亚胺（如环己基碳化二亚胺或1-环己基-3-[2-（N-甲基吗啉基）乙基]-碳化二亚胺对甲苯基磺酸盐或N-羟基邻苯二甲酰亚胺或N-羟基苯并三唑。

    此外，再通过按照通常的方法分离通式（Ⅰ）的化合物的非对映体混合物，（式中R¹或R³表示一个对映形态纯手征性的基团），然后制备对映形态上纯的羧酸，如有必要再通过与适当的醇进行酯化来转变为对映形态上纯的二氢吡啶，从而得到对映形态上的纯形式。

    适当的手征形酯基是所有的对映形态上纯的醇，如1-苯基乙醇、乳酸、乳酸酯、苯乙醇酸、苯乙醇酸酯、2-氨基醇类、蔗糖衍生物和许多在对映形态上纯的醇类。

    一般既可以用分级结晶，用柱色法，也可以用逆流分配法进行非对映体的分离。哪一种办法最好必须视具体状况来定，有时联合使用不同的单个方法也是可行的。

    优选在醚（如二乙醚或四氢呋喃）、在二甲基甲酰胺、二氯甲烷、氯仿、乙腈或甲苯中进行对映形态上纯的二氢吡啶的酯化。

    通式（Ⅱ）的醛本身是公知的，可用普通的方法制备。

    通式（Ⅲ）和（Ⅴ）的乙酰醋酸酯和通式（Ⅵ）和（Ⅷ）的烯胺衍生物也都是公知的。

    在有些情况下通式（Ⅸ）的活性酸衍生物是公知的，也可是新型的并能用普通方法制备。

    通式（Ⅹ）的化合物是公知的。

    通式（Ⅳ）和（Ⅶ）的化合物大多数是公知的，或能用普通方法制备。

    给出上述制备方法仅用于说明。制备通式（Ⅰ）的化合物并不限于这些方法，但是对这些方法的任何改变对于制备按照本发明的化合物都是以同样的方式是适用的。

    根据本发明的化合物显示出其范围可预见且有用的活性。

    根据本发明的化合物是对中枢神经系统的L型钙通道有选择性的钙通道配合体。例如通过对鼠脑和鼠心脏中DHP约束点约束亲和力的比较就能看到此选择性。

    该化合物对学习和记忆能力有积极的影响，如同在典型的学习和记忆模型（比如水迷宫、Morris迷宫、自动Skinner盒中的被动回避及记忆测试）中它对鼠显示出增强能力的影响。如同在按照Porsolt确认法进行的鼠泳试验中它们表现的活性，它们具有抗抑郁的潜力。

    钙流量

    为了测量钙流量，使用了培养的PC12细胞悬浮液。在37℃下在加有要研究的活性化合物的普通培养介质中培育该细胞。为使该细胞去极化。加入同时含有放射性钙（⁴⁵Ca²⁺）的具有高浓度钾的活化介质。在规定的时间间隔后，加入冷却到0℃的介质，以便中心放射性钙向细胞内的流动。然后测定经采集并干燥后细胞中的放射性。为了测量抑制值的0%限，使用了二甲基亚砜（DMSO），用10^-6摩尔/升的哌咪清测定了100%抑制值。

    约束鉴定

    按照D.R.Rampe、A.Rutledge、R.A.Janis和D.J.Triggle等在Can.Journ.Physiol.Pharmacol.65（1987）1452中叙述的方法测定在鼠脑或鼠心脏中对PN    200-110约束点的约束亲和力。

    水迷宫

    将几只24个月大的Wistar鼠放在有冷水（14～15℃）并且竖直隔板分隔的塑料槽（120×50×40厘米）的入口处。为了找到能让动物逃离水槽的梯子，动物必须游过这些隔板。记录下找到出口所需要的时间和在路上出错的次数。在此情况下，如果游入了一个盲区，或游过了在背着出口方向在槽中划出的一块想象方形区的边界就算是一次错误。

    将鼠放在迷宫中，直至让它们找到出口，但最长为300秒。然后将它们取出，在红光下烘干并保暖。然后它们返回自己的笼子中。

    在典型的实验中，通过预测试确定两组等同的动物组（安慰剂和测试物，各n＝15）。然后这些动物进行6次试验，每天两次。在试验前30分钟口服测试物或安慰剂。测试物与安慰剂加强学习与记忆能力效果的度量就是找到出口时间的减少量、错误次数减少量和完全找到出口的动物数的增加量。

    按照Porsolt的鼠泳测试

    在预测试中，在一个高为40厘米，直径20厘米的玻璃筒中，装入17厘米高的25℃的水，然后向其中放入数只青年鼠。在水中放置20分钟后取出这些鼠，并在灯下保暖30分钟。在此预试验中，所有鼠都企图从玻璃筒中逃出，直到约15分钟后，它们就处于无望状态（“行为绝望”，无希望行为）。24小时以后，开始像前一天那样将鼠放入玻璃筒中的试验，但这次时间只有5分钟。记录下在这5分钟内小鼠表现绝望的时间长度。在此情况下，一个鼠若竖直地飘浮在水中，只做很小的动作以保持其头露在水面之上就被认为是处于绝望。口服安慰剂或测试物三次，分别在测试前23小时、5小时和1小时，也就是在预试验后1小时、19小时和23小时时服药，服药量0.25、0.5、1、5、10毫克/千克，每组n＝6）。从与安慰剂相比绝望期时间的减少能看出测试物的抗抑郁效果。

    作为其药理学性能的结果，按照本发明的化合物能用于制药，用来治疗中枢变性疾患，例如在痴呆症（多发梗阻性痴呆、MID、轻度变性痴呆PDD、早老性痴呆症、HIV痴呆和其它类型的痴呆）、振颤麻痹症或肌萎缩性侧索硬化症中的治疗。

    此活性化合物还适合治疗老年脑功能疾患、器质性脑综合症（OBS）和老年性记忆力损害（AAMI）等症。

    这类化合物还可用于预防和控制脑循环疾病（如脑局部缺血、中风）后遗症及蛛网膜下出血后遗症，以及用来治疗脑外伤。

    它们适于治疗抑郁症和狂躁症。再一个应用领域是治疗偏头痛、由比如外伤、代谢疾患（如糖尿病、中毒）、微生物或自我免疫疾患等引起的神经疾病、成瘾疾患和戒瘾综合症等。

    根据本发明化合物是对中枢神经系统L型Ca²⁺通道具有选择性的Ca²⁺拮抗剂。

    这个选择性超过了已知的有脑活性Ca²⁺拮抗剂二氢吡啶类的硝苯吡酯和硝苯胺甲酯。这比如在与鼠脑及鼠心脏中DHP（PN-200 100）抑制点的抑制亲和力中看到这一点[参见D.R.Rampe、A.Rutledge、R.A.Janis和D.J.Triggle的Can.Journ.Physiol.Pharmacol.65（1987），1452]

    实施例号    Ki(脑)[nM]    Ki(心)[nM]    选择性

    硝苯吡酯    2.4    4.6    1.9

    硝苯胺吡酯    32    14    0.44

    12    7.2    72    10

    15    2.0    11.3    5.7

    18    8.2    28    3.4

    30    1.7    8.0    4.7

    33    3.6    7.9    2.2

    本发明也包括一类药制剂，它们除了含有惰性、无毒和适于药用的助剂和赋形剂以外还含有通式（Ⅰ）的一种或几种化合物，或者它们由一种或几种通式（Ⅰ）的活性化合物组成，本发明还包括制备这类药剂的方法。

    在这些制剂中通式（Ⅰ）的活性化合物的含量应占混合物总重量的0.1至99.5%，优选占混合物总重量的0.5至95%。

    除了通式（Ⅰ）的活性化合物之外，该药制剂也可含有其它的药理活性化合物。

    可以通过通常已知的方法，比如用赋形剂或助剂的方式制备上述药制剂。

    一般已经验证，最好每24小时服用式（Ⅰ）活性化合物的总剂量为约0.01至约100毫克/千克体重，优选为约0.1至约20毫克/千克体重，如果合适以分成几份的剂量服用，以达到预期效果。

    然后，有时偏离上述的数量，即根据治疗对象的类型与体重，根据对药的个体反应，根据疾病的种类和轻重，根据制剂和服药方法的类型以及根据服药的时间与间隔来决定也是很好的。

    如果不加以另外的说明，在每个例子中都用氧化硅凝胶薄层色谱（铝箔，二氧化硅凝胶60F254，E，Merck）测定显示的R_f值。在紫外光下进行观察和/或用1%的高锰酸钾溶液或用钼磷酸溶液喷涂使物质斑点变为可见。

    在0.040～0.064毫米，E.Merck的二氧化硅凝胶60上进行快速（或译闪式）色谱（见Still等J.Org.Chem.43  2923，1978;对于更简单的分离问题见Aldrichimica  Acta  18，25.1985）。用溶剂梯度洗脱意味着：用非极性纯溶剂作为开始的混合组分，然后逐渐加入极性洗脱组分直至洗脱出所需的产物（薄层色谱检验）。

    在所有产品的情况下，最后在约0.1毫米tlg下蒸出溶剂。

    原料化合物

    实施例Ⅰ

    2-乙酰基-3-（2-氟苯基）-2-丙烯酸2-甲氧基乙酯

    

    将10克（80毫摩尔）2-氟苯甲醛溶于含有13克（80毫摩尔）乙酰醋酸2-甲氧基乙酯的200毫升异丙醇中。在此溶液中加入新配制的1.0毫升哌啶及0.5毫升冰醋酸在10毫升异丙醇中的溶液，并在40℃将其搅拌过夜。浓缩此混合物，将残溶液于甲苯，再浓缩此溶液，并在300毫升二氧化硅凝胶上过滤来提纯残液（洗脱液：甲苯/醋酸乙酯100∶1～10∶1）得到15克黄色油状的目的化合物，它立即进行下一步反应。

    实施例Ⅱ

    2-乙酰基-3-（2，4-二氟苯基）-2-丙烯酸2-甲氧基乙酯

    

    在含有5.7克（35毫摩尔）乙酰醋酸2-甲氧基乙酯的100毫升异丙醇中溶解5.0克（35毫摩尔）的2，4-二氟苯甲醛。在此溶液中加入新配制的1.0毫升哌啶及0.5毫升冰醋酸在5毫升异丙醇中的溶液，并在40℃将其搅拌过夜。浓缩此混合物，将残液溶于甲苯，再次浓缩此溶液并用二氧化硅凝胶100毫升过滤来提纯残液（洗脱液：甲苯/醋酸乙酯100∶1），得到5克的黄色油状目的化合物，然后立即进行下一步反应。

    实施例Ⅲ

    4-（2-氯-6-氟苯基）-3-环戊基氧羰基-1，4-二氢-2，6-二甲基吡啶-5-羧酸

    

    将98克（0.22摩尔）4-（2-氯-6-氟苯基）-3-（2-氰乙基-环戊基氧羰基-1，4-二氢-2，6-二甲基吡啶-5-甲酸溶于400毫升1，2-二甲氧基乙烷中，该混合物与400毫升1N氢氧化钠溶液一起在室温下搅拌过夜。将该溶剂体积减少到大约一半，用二氯甲烷洗涤此溶液，用2N盐酸（pH＝2）酸化水相。用二氯甲烷萃取两次，用水洗有机相，用硫酸钠干燥，浓缩并用醚重结晶，得到42克固体目的化合物，熔点约120°（分解）。

    实施例Ⅳ

    4-（2-氯-6-氟苯基）-1，4-二氢-5-（1-咪唑基羰基）-2，6-二甲基吡啶-3-甲酸环戊酯

    

    在33.0克（83毫摩尔）的4-（2-氯-6-氟苯基）-3-环戊基氧羰基-1，4-二氢-2，6-二甲基吡啶-5-甲酸溶于350毫升四氢呋喃的溶液中加入13.6克（83毫摩尔）羰基二咪唑，混合物被加热回流3小时。薄层色谱（二氧化硅凝胶，甲苯/醋酸乙酯1∶1）检验表示反应完成，在此之后，将该反应混合物浓缩，将残液溶于醋酸乙酯，将该溶液用水洗涤两次，用硫酸钠干燥并再次浓缩。目的化合物从乙醚中沉淀出，是熔点150℃的白色晶体，产率29.7克。

    制备实施例

    实施例1

    4-（2-氟苯基）-1，4-二氢-2，6-二甲基吡啶-3，5-二甲酸丙基，2-甲氧基乙酯

    

    将4.0克（约15毫摩尔）从实施例Ⅰ中得到的化合物在100毫升异丙醇中与2.2克（15毫摩尔）3-氨基-2-丁烯酸异丙酯一起加热回流过夜。在薄层色谱检验（SiO₂，甲苯/醋酸乙酯5∶1）表明完全转化之后，将该反应混合物浓缩，用甲苯溶解残液，再将溶液浓缩，然后用二氧化硅凝胶（洗脱液：甲苯/醋酸乙酯100∶1～5∶1）过滤来提纯残液。得到晶状的黄色油状物，再在-15℃下用甲醇将其重结晶，得到2.8克（48%）的目的化合物。

    熔点：99-100℃。

    实施例2

    （-）-4-（3-氰基苯基）-1，4-二氢-2，6-二甲基吡啶-3，5-二甲酸环庚基，2-甲氧基乙酯

    

    在50毫升四氢呋喃中，将5.0克（14毫摩尔）（-）-4-（3-氰基苯基）-1，4-二氢-2，6-二甲基-3-（2-甲氧基）乙氧基羰基吡啶-5-甲酸[可用色谱分离处于手性稳定相的外消旋单羧酸而得到]与分子筛（4A）一起搅拌30分钟。然后加入2.3克（14毫摩尔）羰基二咪唑，将该混合物加热到回流1小时，过滤出分子筛，并将滤液浓缩。将残液溶于30毫升环庚醇中，在加入一满小铲N，N-二甲基-4-氨基吡啶之后，在100℃加热6小时。以甲苯/醋酸乙酯、二氯甲烷/异丙醇和环己烷/醋酸乙酯混合物，在二氧化硅凝胶上重复进行色谱，再用二异丙醚/环己烷进行重结晶，得到1.0克（16%）白色晶体目的化合物。

    熔点：98-99℃。

    [α]²⁰_D＝-24.2°（c＝0.9，CHCl₃）

    以类似于实施例1和实施例2的方法，再将外消旋产物进行色谱分离在手形固定相（Daicli公司的Chiralce和Chiralpak）得到对映形态纯的目的化合物。

    

    

    

    

    实施例51

    5-（2，4-二氟苯基）-1，4-二氢-2，6-二甲基吡啶-3，5-二甲酸2-甲氧基乙基，异丙酯

    

    在50毫升异丙醇中将5.0克（约18毫摩尔）的实施例Ⅳ的化合物与2.5克（18毫摩尔）3-氨基-2-丁烯酸异丙酯一起加热回流过夜。在用薄层色谱检验（SiO₂，甲苯/醋酸乙酯5∶1）表明完全转化以后，将该反应混合物浓缩，残液溶于甲苯，将该溶液再次浓缩，再用少量甲醇进行重结晶将残液提纯。得到2.8克（39%）的目的化合物。

    熔点：123～126℃。

    用类似于实施例1、2和51的方法制备如表2、3、4、5、6及7中所示的化合物。

    表2

    

    实施例号 R⁴R⁵熔点[℃]

    52    3-F    H    90-93

    53    2-Cl    4-Cl    116-118

    54    3-Cl    4-Cl    55-60

    55    3-Cl    5-Cl    100-102

    56    2-Cl    6-Cl    100

    57    2-F    5-Cl    100-101

    58    3-Cl    4-Cl    79-81

    59 2-CH₃3-F 136

    60    2-C≡CH    3-Cl    146

    61    2-Cl    5-C≡CH    100-103

    62    2-C≡CH    4-F    82-85

    63 3-OCF₃H 45

    64 2-SCH₃5-Br 97-98

    65 2-OCH₃3-F 136

    66 2-OCH₃6-F 112

    67 2-OCH₃5-F 104

    68 2-F 5-OCH₃0.35^a)

    69    3-Cl    H    143

    70 2-OCH₃6-Cl 135

    71    2-Cl    5-CN    155-157

    72 2-OCH₃5-Cl 143

    73    2-F    5-F    oil

    a）＝环己烷/醋酸乙酯    1∶1

    表3

    

    b）甲苯∶醋酸乙酯    10∶1

    表4

    

    表5

    

    c）＝甲苯∶醋酸乙酯    3∶1

    表5续

    

    d）＝甲苯∶醋酸乙酯    1∶1

    

    

    

    实施例107

    （-）-4-（3-氰苯基）-1，4-二氢-2，6-二甲基吡啶-3，5-二甲酸甲基，2-甲氧基乙酯

    

    在40毫升四氢呋喃中将3.6克（10毫摩尔）（-）-4-（3-氰苯基）-1，4-二氢-3-（2-甲氧基）乙氧基羰基-2，6-二甲基吡啶-5-甲酸与分子筛（4A）一起搅拌30分钟。然后加入1.6克（10毫摩尔）羰基二咪唑，并将该混合物在60℃加热0.5小时，过滤掉分子筛并浓缩滤液。将残液溶于40毫升甲醇中并在80℃加热6小时。用甲苯/醋酸乙酯混合物（1∶0～3∶1）在二氧化硅凝胶上重复进行色谱分离，得到1.4克油状物，通过与二乙醚一起研制进行结晶，得到1.1克（30%）无色晶体，熔点：103～104℃。

    [α]²⁰_D＝-7.0°（c＝1.2;CHCl₃）

    用与实施例107相似的方法或通过将外消旋产物进行色谱分离，在手形固定相（Daicel公司的Chiralcel和Chiralpak）上得到对映形态纯的化合物（在下面用＊表示），这样得到了在表8中所示的化合物。

    

    实施例113

    4-（2-氟-3-三氟甲基苯基）-1，4-二氢-2，6-二甲基吡啶-3，5-二甲酸二（2-甲氧基乙）酯

    

    在3.0克（15.6毫摩尔）2-氟-3-三氟甲基苯甲醛溶于50毫升二噁烷形成的溶液中加入5毫升25%的浓氨水及5.0克（31.2毫摩尔）乙酰醋酸2-甲氧基乙酯，然后将混合物加热回流，直至用薄层色谱检验（二氧化硅凝胶，甲苯/醋酸乙酯5∶1）表明已完全转化为止。将该混合物浓缩，残液分两次溶于甲苯，再次浓缩该溶液。从甲苯中结晶出1.4克（19%）熔点为148℃的目的化合物。

    以类似于实施例113的方法重复表9中所示的各实施例：

    表9

    

    用类似于实施例107的方法从咪唑酮制备表10中所示的化合物。