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1、(10)申请公布号 CN 102816257 A (43)申请公布日 2012.12.12 C N 1 0 2 8 1 6 2 5 7 A *CN102816257A* (21)申请号 201210293753.7 (22)申请日 2012.08.17 C08B 37/16(2006.01) (71)申请人上海瑞创医药科技有限公司 地址 200137 上海市浦东新区高东二路99 弄34号201室 (72)发明人邓京振 (54) 发明名称 甲氧基苯丙醇取代的6-胺基-环糊精衍 生物的制备方法 (57) 摘要 本发明提供一种能形成阳离子的甲基苯丙醇 取代的6-胺基取代的-环糊精衍生物的制备 方法。。
2、本方法是以-环糊精为始料，通过6位 碘（溴）代、胺基取代反应等三个步骤，分别制备 6-1-（4-甲氧基苯基）-1-丙醇)-胺基-6-去 氧-环糊精即per-6-1-(4-methoxylphenyl) -1-propanol-amino-6-deoxy-b-cyclodextrin 及6-1-（3-甲氧基苯基）-1-丙醇)-胺基-6-去 氧-环糊精即per-6-1-(3-methoxylphenyl) -1-propanol-amino-6-deoxy-cyclodextrin 的方法。 (51)Int.Cl. 权利要求书1页 说明书2页 附图1页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12。
3、)发明专利申请 权利要求书 1 页 说明书 2 页 附图 1 页 1/1页 2 1.一种能形成阳离子的甲基苯丙醇取代的6-胺基取代的-环糊精衍生物的制备方 法。 2.本方法是以-环糊精为始料，通过6位碘（溴）代、胺基取代反应等三个步骤，分 别制备6-1-（4-甲氧基苯基）-1-丙醇)-胺基-6-去氧-环糊精即per-6-1-(4-m ethoxylphenyl)-1-propanol-amino-6-deoxy-cyclodextrin及6-1-（3-甲氧基苯 基）-1-丙醇)-胺基-6-去氧-环糊精即per-6-1-(3-methoxylphenyl)-1-propanol -amino-6。
4、-deoxy -cyclodextrin的方法。 权 利 要 求 书CN 102816257 A 1/2页 3 甲氧基苯丙醇取代的 6- 胺基 - 环糊精衍生物的制备方 法 技术领域 0001 本发明涉及一种能形成阳离子的1-（4-甲氧基苯基）-1-丙醇取代的6-胺基取代 的-环糊精衍生物的制备方法。本方法是以-环糊精为始料，通过6位碘（溴）代、胺基 取代反应等三个步骤，分别制备6-1-（4-甲氧基苯基）-1-丙醇)-胺基-6-去氧-环 糊精即per-6-1-(4-methoxylphenyl)-1-propanol-amino-6-deoxy-cyclodextrin 及6-1-（3-甲氧基。
5、苯基）-1-丙醇)-胺基-6-去氧-环糊精即per-6-1-(3-methox ylphenyl)-1-propanol-amino-6-deoxy-cyclodextrin的方法。 背景技术 0002 环糊精是一类天然环状低聚糖化合物，常见的有、及环糊精。其中-环 糊精最为常用，它是由七个 -D-葡萄糖单元经1，4-糖苷键环状连接而成。与其它环糊精 一样，其分子结构中含有一个亲水性外表面和一个疏水性内孔洞，这一特性使其能与许多 化合物形成内含复合物（包合物）。由于天然-环糊精的水溶性有限，因此限制了它作为 主体化合物与客体化合物形成包合物的能力。目前被广泛使用的主要产品是其衍生物。正 是由于。
6、它能与客体化合物包合物的特性，近年来，-环糊精衍生物被广泛应用于医药及食 品领域包括增加药物或客体化合物在水中的溶解度，提高药物的生物利用度，增强药物或 客体化合物的稳定性、安全性，降低药物毒性、缓和药物溶血性，控制药物释放速率，掩盖不 良气味等等。 0003 -环糊精的结构特征决定了其的结构修饰主要针对其分子中的6，3，和4位。就 其6位来说，它是修饰成疏水性及决定“内洞”深度的重要位子，可通过醚化、酯化、氧化、交 联等化学反应制备6- 醚、硫醚、胺类等具有不同机能的衍生物。-环糊精衍生物与客体 化合物形成包合物的性质及机能包括在水中的溶解度取决于-环糊精6及3, 4 位的取 代基团。-环糊。
7、精衍生物与离子型目标化合物形成的包合物在水中的溶解度还取决于目 标化合物及-环糊精衍生物的离子类型。需用强调的是，环糊精与客体化合物并非是由 分子中原子间的共价键形成包合物，而是分子间的空间作用形成的。因此包合物具有客体 化合物原有的一切功能。 0004 本发明的目的是依据-环糊精的结构特征，发明一种即能形成阳离子 即-N + H 2 -的6-胺基取代基的-环糊精衍生物，同时，在6位基团中引入一个-OH基团使 其增加与带阳离子的客体化合物客体化合物包括药物在水中很容易形成溶解度很好的包 合物。下述就以-环糊精为始料，通过6位6位碘（溴）代、胺基取代反应等三个步骤，分 别制备6-1-（4-甲氧基。
8、苯基）-1-丙醇)-胺基-6-去氧-环糊精即per-6-1-(4-m ethoxylphenyl)-1-propanol-amino-6-deoxy-cyclodextrin及6-1-（3-甲氧基苯 基）-1-丙醇)-胺基-6-去氧-环糊精即per-6-1-(3-methoxylphenyl)-1-propanol -amino-6-deoxy -cyclodextrin的方法。 说 明 书CN 102816257 A 2/2页 4 发明内容 0005 本发明是依据-环糊精的结构特征，旨在提供一种能形成阳离子的6-胺基 取代基的-环糊精衍生物，使其即可与带阳离子的客体化合物又可以与阴离子型的客。
9、 体化合物包括药物在水中形成溶解度很好的包合物。本发明的b-环糊精衍生物分别是 6-1-（4-甲氧基苯基）-1-丙醇)-胺基-6-去氧-环糊精即per-6-1-(4-methoxylp henyl)-1-propanol-amino-6-deoxy -cyclodextrin及6-1-（3-甲氧基苯基）-1-丙 醇)-胺基-6-去氧-环糊精即per-6-1-(3-methoxylphenyl)-1-propanol-amino-6 -deoxy -cyclodextrin。 0006 b-环糊精（1）按Baer,H H，Berenguel, A V等（Carbohydr. Res.1992,2。
10、28,307） 的方法通过PPh 3 进行6位全碘代得到6-碘（溴）-6-去氧-环糊精（2）。化合物2再经 过胺基取代反应分别生成6-1-（4-甲氧基苯基）-1-丙醇)-胺基-6-去氧-环糊精 （3）及6-1-（3-甲氧基苯基）-1-丙醇)-胺基-6-去氧-环糊精（4）。 附图说明 0007 图1：化合物3和4的制备路线。 具体实施方式 0008 下面结合实施例描述本发明的实现方案。 0009 实施例1： 6-碘-6-去氧-环糊精（2）的制备 以-环糊精（1）为始料，依据Baer HH等(Carbohydr. Res. 228: 307-314) 的方 法合成化合物2。实验产率为92%。 00。
11、10 6-1-（4-甲氧基苯基）-1-丙醇)-胺基-6-去氧-环糊精（3）的制备 化合物2（0.45 毫摩尔）中加入1-（4-甲氧基苯基）-1-丙醇胺（135毫摩尔），搅拌 并加热至80 o C，反应48小时。之后反应液冷却至室温，加入5毫升甲基叔丁基醚，过滤沉淀 物并用1010毫升的丙酮洗涤，真空干燥即得淡黄色固体化合物3，得率91%。R D +12(c = 1.0 in DMF at 25 C); LC-ESIMS m/z M + 2 2+ /2, M + 3 3+ /3； 1 H NMRppm (400 MHz, CD 3 SOCD 3 ) 7.06（d, J = 7.5Hz, 14H）。
12、, 6.67 (d, J = 7.5Hz, 14H), 4.90 (bd, 7H, H-1), 3.72 (m, 7H, H-5), 3.68 (m, 7H, H-3), 3.65 (m, 7H, H-2), 3.65（s, 21H, OCH 3 ）, 3.41 (overlap), 2.63 (d, J = 12.5Hz, 7H), 2.56 (d, J = 12.5Hz, 7H)，1.92 （m, 28H）。 0011 6-1-（3-甲氧基苯基）-1-丙醇)-胺基-6-去氧-环糊精（4）的制备 化合物4参考化合物3的方法制备。 说 明 书CN 102816257 A 1/1页 5 图1 说 明 书 附 图CN 102816257 A 。