一种间甲基苯乙醇取代的6胺基Β环糊精衍生物的制备方法.pdf

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1、(10)申请公布号 CN 102816261 A (43)申请公布日 2012.12.12 C N 1 0 2 8 1 6 2 6 1 A *CN102816261A* (21)申请号 201210293886.4 (22)申请日 2012.08.17 C08B 37/16(2006.01) (71)申请人上海瑞创医药科技有限公司地址 200137 上海市浦东新区高东二路99 弄34号201室 (72)发明人邓京振 (54) 发明名称一种间甲基苯乙醇取代的6-胺基-环糊精衍生物的制备方法 (57) 摘要本发明提供一种能形成阳离子的1-（3-甲基苯乙醇）取代的6-胺基-b-环糊精衍生物。

2、的制备方法。本方法是以-环糊精为始料，通过 6位碘（溴）代、胺基取代反应等三个步骤，制备 6-1-（3-甲基苯乙醇）-胺基-6-去氧-环糊精即per-6-1-(3-methylphenyl)ethanol-a mino-6-deoxy-cyclodextrin以及其盐酸盐。该方法的最终产物产率可达6585%。同时提供利用LC-ESIMS光谱方法监测上述反应并确认最终产物的分析方法。 (51)Int.Cl. 权利要求书1页说明书3页附图1页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请权利要求书 1 页说明书 3 页附图 1 页 1/1页 2 1.一种能形成阳离。

3、子的1-（3-甲基苯乙醇）取代的6-胺基-环糊精衍生物及其盐酸盐的制备方法。 2.本方法是以-环糊精为始料，通过6位碘（溴）代、胺基取代反应等三个步骤，制备6-1-（3-甲基苯乙醇）-胺基-6-去氧-环糊精即per-6-1-(3-methylphenyl) ethanol-amino-6-deoxy -cyclodextrin，最终产物的产率6585% 。权利要求书CN 102816261 A 1/3页 3 一种间甲基苯乙醇取代的 6- 胺基 - 环糊精衍生物的制备方法技术领域 0001 本发明涉及一种能形成阳离子的1-（3-甲基苯乙醇）取代的6-胺基-环糊精衍生物的制备方。

4、法。本方法是以-环糊精为始料，通过6位碘（溴）代、胺基取代反应等三个步骤，制备6-1-（3-甲基苯乙醇）-胺基-6-去氧-环糊精即 per-6-1-(3-methylphenyl)ethanol-amino-6-deoxy-cyclodextrin以及其盐酸盐。该方法的最终产物产率可达6585%。同时涉及利用LC-ESIMS光谱方法监测上述反应并确认最终产物的分析方法。背景技术 0002 环糊精是一类天然环状低聚糖化合物，常见的有、及-环糊精。其中-环糊精最为常用，它是由七个 -D-葡萄糖单元经1，4-糖苷键环状连接而成。与其它环糊精一样，其分子结构中含有一个亲水性外表面和一个疏水。

5、性内孔洞，这一特性使其能与许多化合物形成内含复合物（包合物）。由于天然-环糊精的水溶性有限，因此限制了它作为主体化合物与客体化合物形成包合物的能力。目前被广泛使用的主要产品是其衍生物。正是由于它能与客体化合物包合物的特性，近年来，-环糊精衍生物被广泛应用于医药及食品领域包括增加药物或客体化合物在水中的溶解度，提高药物的生物利用度，增强药物或客体化合物的稳定性、安全性，降低药物毒性、缓和药物溶血性，控制药物释放速率，掩盖不良气味等等。 0003 -环糊精的结构特征决定了其的结构修饰主要针对其分子中的6，3，和4位。就其6位来说，它是修饰成疏水性及决定“内洞”深度的重要位子，可通过醚。

6、化、酯化、氧化、交联等化学反应制备6-醚、硫醚、胺类等具有不同机能的衍生物。-环糊精衍生物与客体化合物形成包合物的性质及机能包括在水中的溶解度取决于-环糊精6及3, 4 位的取代基团。-环糊精衍生物与离子型目标化合物形成的包合物在水中的溶解度还取决于目标化合物及-环糊精衍生物的离子类型。需用强调的是，环糊精与客体化合物并非是由分子中原子间的共价键形成包合物，而是分子间的空间作用形成的。因此包合物具有客体化合物原有的一切功能。 0004 本发明的目的是依据-环糊精的结构特征，发明一种即能形成阳离子即-N + H 2 -的6-胺基取代基的-环糊精衍生物，同时，在6位基团中引入一个-O。

7、H基团使其增加与带阳离子的客体化合物客体化合物包括药物在水中很容易形成溶解度很好的包合物。下述就以-环糊精为始料，通过6位6位碘（溴）代、胺基取代反应等三个步骤，制备6-1-（3-甲基苯乙醇）-胺基-6-去氧-环糊精即per-6-1-(3-methylphenyl)e thanol-amino-6-deoxy-cyclodextrin，以及其盐酸盐。利用LC-MS光谱方法监测上述反应并确认最终产物的分析方法进行阐述。发明内容说明书CN 102816261 A 2/3页 4 0005 本发明是依据-环糊精的结构特征，旨在提供一种能形成阳离子的6-胺基取代基的b-环糊精衍生物，使。

8、其即可与带阳离子的客体化合物又可以与阴离子型的客体化合物包括药物在水中形成溶解度很好的包合物。这种-环糊精衍生物是6-1-（3-甲基苯乙醇）-胺基-6-去氧-环糊精即per-6-1-(3-methylphenyl)ethanol-amino-6-de oxy-cyclodextrin。下述是其产率可达6585%以及其盐酸盐的制备方法。 0006 -环糊精（1）按Baer,H H，Berenguel, A V等（Carbohydr. Res.1992,228,307）的方法通过PPh 3 进行6位全碘代得到6-碘（溴）-6-去氧-环糊精（2）。化合物2再经过胺基取代反应生成6-1-（3-甲。

9、基苯乙醇）-胺基-6-去氧-环糊精（3）。化合物3用HCl制成其易溶水的化合物3的盐酸盐，见图1。本方法最终产物的产率可达6585%。 0007 同时提供利用LC-MS光谱方法监测上述反应并确认最终产物的分析方法。附图说明 0008 图1：化合物3的制备路线。具体实施方式 0009 下面结合实施例描述本发明的实现方案。 0010 实施例1： 6-碘-6-去氧-环糊精（2）的制备以-环糊精（1）为始料，依据Baer HH等(Carbohydr. Res. 228: 307-314) 的方法合成化合物2。实验产率为92%。 0011 6-1-（3-甲基苯乙醇）-胺基-6-去氧-环糊精（。

10、3）的制备化合物2（0.42 毫摩尔）中加入1-（3-甲基苯）乙醇胺（125毫摩尔），搅拌并加热至80 o C，反应48小时。之后反应液冷却至室温，加入5毫升甲基叔丁基醚，过滤沉淀物并用1010毫升的丙酮洗涤，真空干燥即得淡黄色固体化合物3，得率91%。R D +32 (c = 1.0 in DMF at 25 C); LC-ESIMS m/z M + 2 2+ /2, M + 3 3+ /3； 1 H NMRppm (400 MHz, CD 3 SOCD 3 ) 7.197.23（m, 21H）, 6.81 (m, 7H), 4.91 (bd, 7H, H-1), 3.73 (m, 7。

11、H, H-5), 3.69 (m, 7H, H-3), 3.67 (m, 7H, H-2), 3.40 (overlap), 2.65 (d, J = 12.5Hz, 7H, H-), 2.54 (d, J = 12.5Hz, 7H, H-), 2.02 (s, 21H, CH 3 ). 6-1-（3-甲基苯乙醇）-胺基-6-去氧-环糊精（3）盐酸盐的制备化合物3（500毫克）溶于水（4毫升）中，搅拌，加入1 N NaOH（2.1毫升，2.1毫摩尔），过滤，沉淀物分别用水（35毫升）和丙酮（35毫升）各洗涤三次后真空干燥。干燥物加入水（1毫升），搅拌，缓缓加入1 N HCl（2.2毫升，。

12、2.2毫摩尔）直到混合液变成澄清液，再加入剩余的N HCl溶液，室温下搅拌十八小时，滤出沉淀物并用丙酮（35毫升）洗涤三次，真空干燥后即得化合物3盐酸盐。滤液经真空干燥后的残留物用乙醇（4毫升）溶解，过滤，滤液在室温下放置三天，滤出沉淀物并用丙酮洗涤后经真空干燥得到额外的化合物3盐酸盐。该化合物再用水重结晶，其纯度可达9899%。 0012 化合物3的制备过程中通过LC-MS光谱方法监测上述反应并确认最终产物的分析方法。该方法的特征是，-环糊精衍生物在LC-ESIMS光谱中易出现较强的p = 说明书CN 102816261 A 3/3页 5 Mr+Maz/z 多离子峰，其中，p为出现的离子峰，Mr则是被测化合物的分子量，Ma为H或 Na被孚离子的原子量，z是电荷数量。本方法对-环糊精衍生物制备过程中监测及确认最终产物的非常简便、快速的分析方法。说明书CN 102816261 A 1/1页 6 图1 说明书附图CN 102816261 A 。

摘要
申请专利号：	CN201210293886.4	申请日：	2012.08.17
公开号：	CN102816261A	公开日：	2012.12.12
当前法律状态：	撤回	有效性：	无权
法律详情：	发明专利申请公布后的视为撤回IPC(主分类):C08B 37/16申请公布日:20121212\|\|\|公开
IPC分类号：	C08B37/16	主分类号：	C08B37/16
申请人：	上海瑞创医药科技有限公司
发明人：	邓京振
地址：	200137 上海市浦东新区高东二路99弄34号201室
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内容摘要

本发明提供一种能形成阳离子的1-（3-甲基苯乙醇）取代的6-胺基-b-环糊精衍生物的制备方法。本方法是以β-环糊精为始料，通过6位碘（溴）代、胺基取代反应等三个步骤，制备6-[1-（3-甲基苯乙醇）]-胺基-6-去氧-β-环糊精即per-6-[1-(3-methylphenyl)ethanol]-amino-6-deoxy-β-cyclodextrin以及其盐酸盐。该方法的最终产物产率可达65～85%。同时提供利用LC-ESIMS光谱方法监测上述反应并确认最终产物的分析方法。

权利要求书

1：一种能形成阳离子的 1-（3- 甲基苯乙醇）取代的 6- 胺基 -β- 环糊精衍生物及其盐酸盐的制备方法。
2：本方法是以 β- 环糊精为始料，通过 6 位碘（溴）代、胺基取代反应等三个步骤，制备 6-[1-（3- 甲基苯乙醇） ]- 胺基 -6- 去氧 -β- 环糊精即 per-6-[1-(3-methylphenyl) ethanol]-amino-6-deoxy -β-cyclodextrin，最终产物的产率 65 ～ 85% 。

说明书

一种间甲基苯乙醇取代的 6- 胺基 -β- 环糊精衍生物的制备方法
    技术领域本发明涉及一种能形成阳离子的 1-（3- 甲基苯乙醇）取代的 6- 胺基 -β- 环糊精衍生物的制备方法。本方法是以 β- 环糊精为始料，通过 6 位碘（溴）代、胺基取代反应等三个步骤，制备 6-[1-（3- 甲基苯乙醇） ]- 胺基 -6- 去氧 -β- 环糊精即 per-6-[1-(3-methylphenyl)ethanol]-amino-6-deoxy-β-cyclodextrin 以及其盐酸盐。该方法的最终产物产率可达 65 ～ 85%。同时涉及利用 LC-ESIMS 光谱方法监测上述反应并确认最终产物的分析方法。
     背景技术环糊精是一类天然环状低聚糖化合物，常见的有 α、 β 及 γ- 环糊精。其中 β- 环糊精最为常用，它是由七个 α-D- 葡萄糖单元经 1， 4- 糖苷键环状连接而成。与其它环糊精一样，其分子结构中含有一个亲水性外表面和一个疏水性内孔洞，这一特性使其能与许多化合物形成内含复合物（包合物）。由于天然 β- 环糊精的水溶性有限，因此限制了它作为主体化合物与客体化合物形成包合物的能力。目前被广泛使用的主要产品是其衍生物。正是由于它能与客体化合物包合物的特性，近年来， β- 环糊精衍生物被广泛应用于医药及食品领域包括增加药物或客体化合物在水中的溶解度，提高药物的生物利用度，增强药物或客体化合物的稳定性、安全性，降低药物毒性、缓和药物溶血性，控制药物释放速率，掩盖不良气味等等。
     β- 环糊精的结构特征决定了其的结构修饰主要针对其分子中的 6， 3，和 4 位。就其 6 位来说，它是修饰成疏水性及决定 “内洞” 深度的重要位子，可通过醚化、酯化、氧化、交联等化学反应制备 6- 醚、硫醚、胺类等具有不同机能的衍生物。 β- 环糊精衍生物与客体化合物形成包合物的性质及机能包括在水中的溶解度取决于 β- 环糊精 6 及 3, 4 位的取代基团。β- 环糊精衍生物与离子型目标化合物形成的包合物在水中的溶解度还取决于目标化合物及 β- 环糊精衍生物的离子类型。需用强调的是，环糊精与客体化合物并非是由分子中原子间的共价键形成包合物，而是分子间的空间作用形成的。因此包合物具有客体化合物原有的一切功能。
     本发明的目的是依据 β- 环糊精的结构特征，发明一种即能形成阳离子 + 即 -N H2- 的 6- 胺基取代基的 β- 环糊精衍生物，同时，在 6 位基团中引入一个 -OH 基团使其增加与带阳离子的客体化合物客体化合物包括药物在水中很容易形成溶解度很好的包合物。下述就以 β- 环糊精为始料，通过 6 位 6 位碘（溴）代、胺基取代反应等三个步骤，制备 6-[1-（3- 甲基苯乙醇） ]- 胺基 -6- 去氧 -β- 环糊精即 per-6-[1-(3-methylphenyl)e thanol]-amino-6-deoxy-β-cyclodextrin，以及其盐酸盐。利用 LC-MS 光谱方法监测上述反应并确认最终产物的分析方法进行阐述。
     发明内容本发明是依据 β- 环糊精的结构特征，旨在提供一种能形成阳离子的 6- 胺基取代基的 b- 环糊精衍生物，使其即可与带阳离子的客体化合物又可以与阴离子型的客体化合物包括药物在水中形成溶解度很好的包合物。这种 β- 环糊精衍生物是 6-[1（3- 甲基苯乙醇） ]- 胺基 -6- 去氧 -β- 环糊精即 per-6-[1-(3-methylphenyl)ethanol]-amino-6-de oxy-β-cyclodextrin。下述是其产率可达 65 ～ 85% 以及其盐酸盐的制备方法。
     β- 环糊精（ 1 ）按 Baer,H H ，Berenguel, A V 等（Carbohydr. Res.1992 ,228,307）的方法通过 PPh3 进行 6 位全碘代得到 6- 碘（溴） -6- 去氧 -β- 环糊精（2）。化合物 2 再经过胺基取代反应生成 6-[1-（3- 甲基苯乙醇） ]- 胺基 -6- 去氧 -β- 环糊精（3）。化合物 3 用 HCl 制成其易溶水的化合物 3 的盐酸盐，见图 1。本方法最终产物的产率可达 65 ～ 85%。
     同时提供利用 LC-MS 光谱方法监测上述反应并确认最终产物的分析方法。附图说明
     图1：化合物 3 的制备路线。具体实施方式
     下面结合实施例描述本发明的实现方案。
     实施例 1 ：6- 碘 -6- 去氧 -β- 环糊精（2）的制备以 β- 环糊精（1）为始料，依据 Baer HH 等 (Carbohydr. Res. 228: 307-314) 的方法合成化合物 2。实验产率为 92%。
     o6-[1-（3- 甲基苯乙醇） ]- 胺基 -6- 去氧 -β- 环糊精（3）的制备化合物 2（0.42 毫摩尔）中加入 1-（3- 甲基苯）乙醇胺（125 毫摩尔），搅拌并加热至 80 C，反应 48 小时。之后反应液冷却至室温，加入 5 毫升甲基叔丁基醚，过滤沉淀物并用 10×10 毫升的丙酮洗涤，真空干燥即得淡黄色固体化合物 3，得率 91%。[R]D +32° (c 2+ 1 = 1.0 in DMF at 25 ° C); LC-ESIMS m/z [M + 2] /2, [M + 3]3+/3 ； H NMRδppm (400 MHz, CD3SOCD3) 7.19 ～ 7.23（m, 21H） , 6.81 (m, 7H), 4.91 (bd, 7H, H-1), 3.73 (m, 7H, H-5), 3.69 (m, 7H, H-3), 3.67 (m, 7H, H-2), 3.40 (overlap), 2.65 (d, J = 12.5Hz, 7H, H-α), 2.54 (d, J = 12.5Hz, 7H, H-β), 2.02 (s, 21H, CH3).6-[1-（3- 甲基苯乙醇） ]- 胺基 -6- 去氧 -β- 环糊精（3）盐酸盐的制备化合物 3（500 毫克）溶于水（4 毫升）中，搅拌，加入 1 N NaOH（2.1 毫升， 2.1 毫摩尔），过滤，沉淀物分别用水（3×5 毫升）和丙酮（3×5 毫升）各洗涤三次后真空干燥。干燥物加入水（1 毫升），搅拌，缓缓加入 1 N HCl（2.2 毫升， 2.2 毫摩尔）直到混合液变成澄清液，再加入剩余的 N HCl 溶液，室温下搅拌十八小时，滤出沉淀物并用丙酮（3×5 毫升）洗涤三次，真空干燥后即得化合物 3 盐酸盐。滤液经真空干燥后的残留物用乙醇（4 毫升）溶解，过滤，滤液在室温下放置三天，滤出沉淀物并用丙酮洗涤后经真空干燥得到额外的化合物 3 盐酸盐。该化合物再用水重结晶，其纯度可达 98 ～ 99%。
     化合物 3 的制备过程中通过 LC-MS 光谱方法监测上述反应并确认最终产物的分析方法。该方法的特征是， β- 环糊精衍生物在 LC-ESIMS 光谱中易出现较强的 p =[Mr+Ma×z]/z 多离子峰，其中， p 为出现的离子峰， Mr 则是被测化合物的分子量， Ma 为 H 或 Na 被孚离子的原子量， z 是电荷数量。本方法对 β- 环糊精衍生物制备过程中监测及确认最终产物的非常简便、快速的分析方法。