光学活性的苯并硫氮杂化合物和它们的制备方法 本发明涉及光学活性的1，5-苯并硫氮杂化合物和它们的制备方法。由本发明的方法得到的光学活性的1，5-苯并硫氮杂化合物是制备盐酸硫氮杂酮等的重要中间体，盐酸硫氮杂酮为[(2S，3S)-顺式-3-乙酰氧基-5-[2-(二甲氨基)乙基]-2，3-二氢-2-(4-甲氧基苯基)-1，5-苯并硫氮杂-4(5H)-酮，是冠状动脉舒张药。
现在，已经知道一些制备光学活性的1，5-苯并硫氮杂化合物的方法。
这些方法的实例包括，例如(i)此方法包括用光学活性的酒石酸处理外消旋的3-(2-氨基苯基硫基)-2-羟基-3-(4-甲氧基苯基)丙酸或其酯得到两种非对映异构体盐，利用两种非对映异构体溶解度不同收集生成物(-)(2S，3S)-非对映异构体盐，并将收集到的盐转化成为光学活性1，5-苯并硫氮杂化合物[参见欧洲专利首次公开No.392547/1990]，(ii)此方法包括用光学活性的化合物如D-酒石酸、奎宁酸、二苯甲酰基-D酒石酸或d-10-樟脑磺酸处理外消旋的顺式-3-乙酰氧基-5-[2-(二甲氨基)乙基]-2，3-二氢-2-(4-甲氧基苯基)-1，5-苯并硫氮杂-4(5H)-酮得到两种非对映异构体盐，利用两种非对映异构体盐溶解度不同收集所需的非对映异构体盐，并将收集到的盐转化成为光学活性的1，5-苯并硫氮杂化合物[参见H.Inoue，S.Takeo，M.Kawazu，H.Kugita，YAKUGAKU ZASSHI，93(6)，729-732(1973)]等等。
但是，关于外消旋的-顺式-5-[2-(二低级烷基氨基)乙基]-2，3-二氢-3-羟基-2-(取代的或未取代的苯基)-1，5-取代的或未取代的苯并硫氮杂-4(5H)-酮，以手性化合物作为拆分试剂通过有择的结晶(preferentialCrystallization)的方法对苯并硫氮杂化合物进行光学拆分的任何方法是从不知道的。
一般来说，已经知道用有择的结晶的方法对外消旋化合物进行光学拆分[J.Jacques，A.Collet和S.H.Wilen，Enantiomers，Racematesand Resolutions，1981，JohnWiley & Sons，Inc.出版]。
上文所述用有择的结晶的方法进行光学拆分有利于工业应用，因为此拆分方法不用任何特殊的和昂贵的拆分试剂就可以完成。但是此方法仅能用于在溶剂中形成“外消旋混合物”的化合物，再者，不能预计某些化合物是不是能够形成外消旋混合物，以及外消旋混合物是不是能够用有择的结晶的方法光学拆分。
也就是说，为了发现用于有择结晶的光学拆分方法的苯并硫氮杂外消旋混合物结晶，制备各种所说的苯并硫氮杂化合物并进行测试是必要的。另外，已经知道大部分化合物不能形成外消旋混合物，所以要找到符合这种要求的化合物需要经过很多努力。
作为本发明充分研究的结果，发现可通过有择的结晶以高产率得到某些种类的光学活性苯并硫氮杂化合物盐，此结晶包括经济的和易于工业应用的步骤。更具体的，对各种类型的(2RS，3RS)-顺式-5-[2-(二低级烷基氨基)乙基]-2，3-二氢-3-羟基-2-(取代的或未取代的苯基)-1，5-取代的或未取代的苯并硫氮杂-4(5H)-酮或其各种光学异构体盐进行研究的结果是本发明发现苯并硫氮杂化合物的1-萘磺酸加成盐或2-氨基苯酚-4-磺酸加成盐是稳定的，并且酸加成盐形式的外消旋混合物可以通过有择的结晶拆分。因此，在所述发现的基础上完成了本发明。
本发明的目的是提供了新的光学活性的苯并硫氮杂化合物的酸加成盐以及它们的制备方法。
按照本发明，通过有择结晶的方法拆分式(I)的顺式-3-羟基-1，5-苯并硫氮杂化合物盐的外消旋混合物可以制备式(I)的光学活性顺式-3-羟基-1，5-苯并硫氮杂化合物的盐：其中环A和环B是取代的或未取代的苯环，以及R1和R2相同或不同并且是低级烷基。
而且，通过有择结晶的方法拆分式(II)的顺式-3-羟基-1，5-苯并硫氮杂化合物盐的外消旋混合物可以制备式(II)的光学活性顺式-3-羟基-1，5-苯并硫氮杂化合物的盐：其中环A和环B是取代的或未取代的苯环，以及R1和R2相同或不同并且是低级烷基。
在本发明中，式(I)和(II)的1，5-苯并硫氮杂化合物的环A和环B是未取代的苯环或在其任意位置上由选自低级烷基、低级烷氧基和卤原子取代的苯环，以及R1和R2相同或不同并且是低级烷基。
上文提到的低级烷基和低级烷氧基基团包括具有1-6个碳原子的直链和支链的烷基(如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或异丁基)，和具有1-6个碳原子的直链和支链的烷氧基(如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基或异丁氧基)。卤原子的实例包括氯原子、溴原子、氟原子或碘原子。
其中，优选的环A的实例包括式(V)的苯环：其中R是氢原子、甲基、甲氧基或氯原子。优选的环B的实例包括由甲氧基或甲基在其4-位取代的的苯环，优选的R1和R2的实例包括甲基。
更优选的环A的实例包括未取代的苯环，和更优选的环B的实例包括由甲氧基在其4-位取代的的苯环，更优选的R1和R2的实例包括甲基。
在本发明的方法中，用有择结晶的方法光学拆分1，5-苯并硫氮杂化合物(I)或(II)盐的外消旋混合物可通过下述方法完成：制备外消旋盐(I)或(II)的过饱和溶液，在溶液中接种所需相应的(2S，3S)或(2R，3R)-异构体光学活性盐的晶种以有择的沉淀和接种的盐相同的结晶。
1，5-苯并硫氮杂化合物(I)或(II)的盐的外消旋混合物的过饱和溶液可按常规方法制备，例如，用以下步骤：(1)加热溶解1，5-苯并硫氮杂化合物(I)或(II)的盐的外消旋混合物，和(2)冷却或浓缩该溶液，或者在溶液中加入另一溶剂(所述溶剂能够降低溶液中盐(I)或(II)的溶解度)。
另外，在过饱和溶液中可加入可溶的化合物(如盐酸、氯化铵和盐酸甲胺)以提高过饱和溶液的过饱和程度或稳定性。
用于制备过饱和溶液的溶剂的实例包括，例如水，醇如甲醇、乙醇或异丙醇，酮如丙酮或甲乙酮，醚如二噁烷或四氢呋喃。酰胺如乙酰胺、或二甲基甲酰胺，以及它们的混合物。
在本发明的方法中，要拆分外消旋的盐(I)或(II)，必须在过饱和溶液中接种晶种。另一方面，当过饱和溶液中的溶质是富含(2S，3R)或(2R，3S)-异构体时，常常不需要接种晶种，因为过量的异构体同时结晶出来，生成的结晶其作用类似于晶种。
虽然所用晶种的量没有特别的限制，但是所用的晶种越多，可促进拆分和使拆分更容易进行。但是优选在溶液中使用晶种的量小于1，5-苯并硫氮杂化合物盐的大约10w/w％。同时，就其使用的目的而言，优选所使用的晶种具有高光学纯度。
通过在分离出结晶后得到的母液中加入在前面的有择结晶中使用的相同外消旋混合物可重复进行有择结晶方法的光学拆分，按照上文所述的方法制备盐的过饱和溶液，和向其中接种前面所用的该盐的对映体的晶种。
另外，上文提及的外消旋盐可以固体或溶液的形式加入。重复所述加入外消旋盐和有择结晶的步骤可以得到盐(I)或(II)的光学活性异构体(即它们的(2S，3S)-异构体和(2R，3R)-异构体)。
在以工业规模实施本发明的情况下，如上文所述进行分批拆分可以得到光学活性的苯并硫氮杂化合物。另外，使用一个装置可以同时得到它们的两种光学活性的异构体，此装置有二个平行或连续安装的柱，或有二个间隔的罐，并且分别在各柱或间隔中接种两种不同异构体的晶种。
得到的顺式-3-羟基-1，5-苯并硫氮杂化合物(I)或(II)的光学活性盐可转化成其相应的游离碱。即光学活性的式(III)顺式-3-羟基-1，5-苯并硫氮杂化合物：其中的符号与上文定义相同。
把光学活性盐(I)或(II)转化成其相应的游离碱可容易的按照常规的方法完成，例如，将盐(I)或(II)溶于溶剂，在溶液中加碱，收集生成的结晶。此转化也可以在加碱之后用另一溶剂萃取该溶液并蒸发除去溶剂。
在转化步骤使用的溶剂没有特别的限制，任何能溶解顺式-3-羟基-1，5-苯并硫氮杂化合物(I)或(II)的光学活性盐的溶剂均可使用。溶剂的实例包括水，醇如甲醇、乙醇或异丙醇，酮如丙酮或甲乙酮，醚如二噁烷或四氢呋喃。酰胺如乙酰胺、或二甲基甲酰胺，以及它们的混合物。
碱的实例包括无机碱如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化钙、氢氧化镁、碳酸钾、碳酸氢钠或氢氧化铵，和有机碱如甲胺、二甲胺、三甲胺、乙胺、二乙胺、三乙胺、异丙胺、二异丙胺、吡咯烷、哌啶或piperadine。
上述碱的使用量可以是相对于1摩尔1，5-苯并硫氮杂化合物(I)或(II)的光学活性盐为1-1.5摩尔，优选1.0摩尔。
萃取光学活性的1，5-苯并硫氮杂化合物(III)所用的溶剂可优选使用化合物(III)可在其中溶解而所用碱生成的磺酸盐不溶解的溶剂。萃取溶剂的实例包括乙酸甲酯、乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、苯和甲苯。
得到的光学活性顺式-3-羟基-1，5-苯并硫氮杂化合物(III)可转化成其相应的游离碱。即光学活性的式(IV)1，5-苯并硫氮杂化合物或其药学上可接受的盐：其中R3是低级烷氧基，和其它的符号与上文定义相同。
这就是说，用下述文献中公开的常规方法可将光学活性的3-羟基-1，5-苯并硫氮杂化合物(III)转化成其相应的光学活性式(IV)的1，5-苯并硫氮杂化合物或其药学上可接受的盐：U.S.P3,562,257，日本专利第二次公开(公告)No.43785/1971，日本专利第二次公开(公告)No.18038/1978，日本专利第二次公开(公告)No.13994/1988，日本专利第一次公开(公开)No.157378/1991。
例如，式(IV)化合物可通过使式(III)化合物与式(VI)化合物或其活性衍生物缩合来制备：
R3OH (VI)其中R3是低级链烷酰基。
低级链烷酰基(R3)是指具有2-6个碳原子的直链和支链的烷酰基，如乙酰基、丙酰基、异丙酰基、丁酰基、戊酰基或己酰基。
本发明中用作起始原料的1，5-苯并硫氮杂化合物(I)或(II)的外消旋盐是新化合物。起始原料(I)或(II)可通过在适当的溶剂中用1-萘磺酸或或其盐，或者用2-氨基苯酚-4-磺酸处理1，5-苯并硫氮杂化合物而制得。例如，在适当的溶剂中加热溶解1，5-苯并硫氮杂化合物(III)和1-萘磺酸或或其盐或者2-氨基苯酚-4-磺酸，冷却该溶液并过滤沉淀结晶可制得起始原料。
制备起始原料(I)或(II)中所用的溶剂的优选实例包括水，醇如甲醇、乙醇或丙醇，这些溶剂可单独使用或使用上述溶剂中的二种或多种的混合物。其中，水和醇的混合物是优选的。
与此同时，1，5-苯并硫氮杂化合物(III)公开在ChemicalPharmaceutical Bulletin，19，p.595(1971)，等。
本发明得到的化合物(I)、(II)或(III)的光学纯度用高效液相色谱(HPLC)测定，在下述分析条件下使用手性柱：HPLC分析条件柱：CHIRALCEL OD(Diacel Chemical Industries，LTD.制备)4.6×250mm流动相：正己烷∶乙醇∶二乙胺＝85∶15∶0.1流速：0.5ml/min检测器：UV-254nm温度：35℃
用下面的参考实施例和实施例更详细的说明本发明，但这些不构成对本发明的限制。参考实施例1制备(±)-(2RS，3RS)-顺式-5-[2-(二甲氨基)乙基]-2，3-二氢-3-羟基-2-(4-甲氧基苯基)-1，5-苯并硫氮杂-4-(5H)酮·1-萘磺酸
将1-萘磺酸钠(6.91g，30mmol)在水(35ml)中加热溶解，向其中加入1N盐酸(30ml)和(±)-(2RS，3RS)-顺式-5-[2-(二甲氨基)乙基]-2，3-二氢-3-羟基-2-(4-甲氧基苯基)-1，5-苯并硫氮杂-4-(5H)酮(9.31g，25mmol)于热甲醇中的溶液，使混合物在冰冷却下静置20小时，过滤收集沉淀的结晶。在50℃干燥收集到的结晶给出上述标题的(±)-(2RS，3RS)-外消旋盐(13.50g，产率93.0％)。M.p.136-138℃IR(KBr)cm-1：3425，3045，1660，1500，1465，1295，1175，1105，1040，770，680，610。NMR(200MHz，CDCl3)δ：2.88(s，3H)，2.95(s，3H)，3.04-3.09(m，1H)，3.25-3.55(m，2H)，3.80(s，3H)，4.17-4.35(m，2H)，4.43-4.58(m，1H)，4.87(d，1H)，6.86-8.89(m，15H)。参考实施例2制备(±)-(2RS，3RS)-顺式-5-[2-(二甲氨基)乙基]-2，3-二氢-3-羟基-2-(4-甲氧基苯基)-1，5-苯并硫氮杂-4-(5H)酮·2-氨基苯酚-4-磺酸
使(±)-(2RS，3RS)-顺式-5-[2-(二甲氨基)乙基]-2，3-二氢-3-羟基-2-(4-甲氧基苯基)-1，5-苯并硫氮杂-4-(5H)酮(7.46g，20mmol)和95％2-氨基苯酚-4-磺酸(4.38g，22mmol)于甲醇(16ml)和水(48ml)的混合物中加热溶解。使混合物在冰冷却下静置20小时，过滤收集沉淀的结晶。在50℃干燥收集到的结晶给出上述标题的(±)-(2RS，3RS)-外消旋盐(10.42g，产率92.8％)。M.p.134-137℃IR(KBr)cm-1：1660，1600，1505，1465，1280，1245，1170，1100，1020，760，685，595。NMR(200MHz，DMSO-d6)δ：2.81(s，6H)，3.05-3.20(m，2H)，3.76(s，3H)，3.94-4.10(m，1H)，4.24(t，1H)，4.35-4.55(m，1H)，4.83(d，1H)，4.92(d，1H)，6.52-7.75(m，11H)。实施例1用有择结晶方法光学拆分(±)-(2RS，3RS)-顺式-5-[2-(二甲氨基)乙基]-2，3-二氢-3-羟基-2-(4-甲氧基苯基)-1，5-苯并硫氮杂-4-(5H)酮·1-萘磺酸
(A)使(±)-(2RS，3RS)-顺式-5-[2-(二甲氨基)乙基]-2，3-二氢-3-羟基-2-(4-甲氧基苯基)-1，5-苯并硫氮杂-4-(5H)酮·1-萘磺酸(5.01g)和相应的(±)-(2S，3S)-异构体盐(0.18g)在含水50w/w％的二甲基甲酰胺(DMF)溶液(20g)中加热溶解，把溶液冷却至25℃后，向其中接种(+)-(2S，3S)-异构体盐(20mg)的晶种，搅拌此混合物19小时，过滤收集沉淀的结晶，用在水中含50w/w％DMF的冷溶液洗涤，在50℃干燥，得到上文提及的(+)-(2S，3S)-异构体盐(0.55g)。[α]D25：+67.6°(c＝1，DMF)光学纯度：98.4％ee所得盐的IR和NMR谱与参考实施例1的相同。
(B)在上述步骤(A)所得到的母液中加入上述标题的(±)-(2RS，3RS)-异构体盐(0.7g)，加热溶解该混合物。在把溶液冷却至25℃以后，在溶液中接种相应的(-)-(2R，3R)-异构体盐(20mg)晶种，将混合物搅拌15小时，过滤收集沉淀的结晶，用在水中含50w/w％DMF的冷溶液洗涤，在50℃干燥，得到上文提及的(-)-(2R，3R)-异构体盐(0.15g)。[α]D25：-65.4°(c＝1，DMF) 光学纯度：95.2％ee上述产物的IR和NMR谱与参考实施例1的相同。实施例2用有择结晶方法光学拆分(±)-(3RS，3RS)-顺式-5-[2-(二甲氨基)乙基]-2，3-二氢-3-羟基-2-(4-甲氧基苯基)-1，5-苯并硫氮杂-4-(5H)酮·1-萘磺酸
使(±)-(2RS，3RS)-顺式-5-[2-(二甲氨基)乙基]-2，3-二氢-3-羟基-2-(4-甲氧基苯基)-1，5-苯并硫氮杂-4-(5H)酮·1-萘磺酸(5.37g)和相应的(-)-(2R，3R)-异构体盐(0.21g)在含水50w/w％的二甲基甲酰胺(DMF)溶液(20g)中加热溶解，把溶液冷却至25℃后，向其中接种上文提及的(-)-(2R，3R)-异构体盐(20mg)的晶种，搅拌此混合物3小时，过滤收集沉淀的结晶，用在水中含50w/w％ DMF的冷溶液洗涤，在50℃干燥，得到上文提及的(-)-(2R，3R)-异构体盐(0.37g)。[α]D25：-63.4°(c＝1，DMF)光学纯度：92.3％ee此产物的IR和NMR谱与参考实施例1的相同。实施例3用有择结晶方法光学拆分(±)-(3RS，3RS)-顺式-5-[2-(二甲氨基)乙基]-2，3-二氢-3-羟基-2-(4-甲氧基苯基)-1，5-苯并硫氮杂-4-(5H)酮·2-氨基苯酚-4-磺酸
(A)使(±)-(2RS，3RS)-顺式-5-[2-(二甲氨基)乙基]-2，3-二氢-3-羟基-2-(4-甲氧基苯基)-1，5-苯并硫氮杂-4-(5H)酮·2-氨基苯酚-4-磺酸(5.02g)和相应的(±)-(2S，3S)-异构体盐(0.25g)在水(160g)中加热溶解，把溶液冷却至40℃后，向其中接种(+)-(2S，3S)-异构体盐(30mg)的晶种，搅拌此混合物7小时，过滤收集沉淀的结晶，用冷水洗涤，在50℃干燥，得到上文提及的(+)-(2S，3S)-异构体盐(0.49g)。[α]D25：+86.0°(c＝1，MeOH)光学纯度：97.1％ee此产物的IR和NMR谱与参考实施例2的相同。
(B)把上述步骤(A)所得到的母液中的含水量调节至160g，加入上述标题的(±)-(2RS，3RS)-异构体盐(0.42g)，加热溶解该混合物使之成为溶液。在把溶液冷却至40℃以后，在溶液中接种相应的(-)-(2R，3R)-异构体盐(30mg)晶种，将混合物搅拌5小时，过滤收集沉淀的结晶，用冷水洗涤，在50℃干燥，得到上文提及的(-)-(2R，3R)-异构体盐(0.40g)。[α]D25：-83.2°(c＝1，MeOH)光学纯度：96.3％ee该产物的IR和NMR谱与参考实施例2的相同。
接着，用上文所述相同的方法(详细的条件如表1所述)重复拆分(8次)可得到(+)-(2S，3S)-和(-)-(2R，3R)-异构体盐。与此同时，每次拆分的结果(产率，光学纯度和拆分率)也列于表1。
表1编号 加入外消 旋盐的量 (*1) (g)(A1) 溶液的组成 结晶的条件外消旋盐 过量的(+)-或 (-)-异构体盐 (g)(A2) (g)(B) 晶种的量 时间 温度 (g)(C) (hr) (℃) 1 0.31 5.02 0.16(+) 0.03 3 40 2 0.20 5.02 0.10(-) 0.03 4 40 3 0.17 5.02 0.08(+) 0.03 6 40 4 0.21 5.02 0.10(-) 0.03 6 40 5 0.19 5.02 0.10(+) 0.03 8 40 6 0.24 5.02 0.12(-) 0.03 7 40 7 0.26 5.02 0.13(+) 0.03 9 40 8 0.27 5.02 0.13(-) 0.03 8 40(*1)：A1是指为了调节其中外消旋盐的量(5.02g)，在前一步结晶后得到的母液中加入的外消旋盐的量。
表2 编 号 结晶的分离 拆分率 (*2) (％) 产 率 光学纯度 (g)(D) (％ee)(E) 1 0.29(+) 97.6 3.7 2 0.22(-) 97.3 3.7 3 0.22(+) 98.2 3.8 4 0.23(-) 97.6 3.8 5 0.25(+) 97.8 5.0 6 0.28(-) 97.2 4.9 7 0.29(+) 93.7 4.8 8 0.31(-) 95.2 5.8(*2)：拆分率(％)用下式计算实施例4将(+)-(2S，3S)-顺式-5-[2-(二甲氨基)乙基]-2，3-二氢-3-羟基-2-(4-甲氧基苯基)-1，5-苯并硫氮杂-4-(5H)酮·2-氨基苯酚-4-磺酸转化成其游离碱
把(+)-(2S，3S)-顺式-5-[2-(二甲氨基)乙基]-2，3-二氢-3-羟基-2-(4-甲氧基苯基)-1，5-苯并硫氮杂-4-(5H)酮·2-氨基苯酚-4-磺酸(0.56g)(1mmol，97.8％ee)在水(30ml)中加热溶解，向其中加入碳酸氢钠(0.09g，1.1mmol)。混合物用乙酸乙酯萃取，萃取液用水洗涤，浓缩至干得到(+)-(2S，3S)-顺式-5-[2-(二甲氨基)乙基]-2，3-二氢-3-羟基-2-(4-甲氧基苯基)-1，5-苯并硫氮杂-4-(5H)酮(0.35g，93.0％)。熔点：84-86℃[α]D25：+166.1°(c＝1，MeOH)光学纯度：98.0％eeIR(KBr)cm-1：2825，1670，1610，1510，1470，1440，1365，1305，1255，1180，1130，770。NMR(200MHz，DMSO-d6)δ：2.14(s，6H)，2.22-2.35(m，1H)，2.49-2.62(m，1H)，3.63-3.76(m，1H)，3.76(s，3H)，4.20(t，1H)，4.26-4.41(m，1H)，4.50(d，1H)，4.89(d，1H)，6.87-7.70(m，8H)。
发明效果
根据本发明，具有光学活性的1，5-苯并硫氮杂化合物是制备盐酸硫氮杂酮等的重要中间体，它可以在不应用昂贵的光学活性拆分试剂的条件下很容易的得到，因此，本发明中制备上述光学活性的苯并硫氮杂化合物的优越性在于它可以应用于工业规模。