用于合成四唑的新的试剂和 使用该试剂合成四唑的方法 【技术领域】
本发明涉及一种新的合成四唑的试剂和使用该试剂合成四唑的方法。
背景技术
下面是目前已知的将腈转化成四唑的方法。
(A)美国化学会志(J.Ame.Chem.Soc.，Vol.80，1958，pp.3908-3911)中描述的方法。该文献描述了由烷基腈或芳基腈与氯化铵/叠氮化钠或者烷基胺盐酸盐/叠氮化钠在如二甲基甲酰胺(DMF)或二乙基亚砜中反应合成相应的四唑的方法。
(B)有机化学杂志(J.Org.Chem.)，Vol.56，1991，pp.2395-2400所述的方法。该文献描述了具有空间位阻的四唑化合物的合成方法。简单言之，腈类化合物在溶剂如甲苯或二甲苯中与三烷基叠氮化锡反应合成具有空间位阻的四唑化合物。
(C)日本专利申请No.平6-73028所述方法。该申请描述了氰基苯化合物与式(R)3SnN3(其中R为具有7-18个碳原子的烷基)化合物反应合成四唑苯化合物的方法。
(D)Chemische Berichte，Vol.89，No.11(1956)，pp.2648-2653所述的方法。该文献公开了腈化合物在四氢呋喃(THF)中与氯化铝/叠氮化钠反应合成四唑化合物。
当式R-CN(其中R为任何取代基)腈化合物中基团R体积大到可导致空间位阻时，方法(A)产率很低或达到令人满意的产率需要很长的反应时间。
已知上述方法(B)和(C)能有效地合成具有空间位阻地四唑化合物；但是，三烷基锡叠氮化物很昂贵而且用于方法(B)的低级烷基锡化合物如叠氮化三丁基锡的蒸汽压很高足以产生毒性；因此，这些方法都不适用于工业生产工艺。
另外，由于其性质的关系，按方法(D)生产四唑化合物中用作试剂的氯化铝仅与有限的溶剂(典型地为四氢呋喃)相容，因而不具有通用性。
本发明的公开
本发明提供了安全，廉价以及适用于工业生产的四唑形成剂。本发明也提供了使用这些四唑形成剂生产四唑化合物的工业方法。
为了解决上述在先技术中的问题，本发明人等对工业实用性显著的，新的四唑形成剂进行了细致的研究。结果发现通过使用与碱金属叠氮化物如NaN3结合的ZnCl2可在工业上安全地生产所需的四唑化合物，这一发现导致了本发明的完成。
简言之，本发明涉及用于从式(I)的腈：
R-CN (I)(其中R为任何取代基)合成式(II)1H-四唑：(其中R定义如上)的新的有用的试剂，该试剂的特征为包含碱金属叠氮化物和氯化锌。本发明也涉及生产式(II)1H-四唑化合物：(其中R为任何取代基)的方法，其特征为在催化剂氯化锌的存在下使式(I)腈化合物：
R-CN (I)(其中R定义如上)与碱金属叠氮化物反应。进行本发明的最佳方式
用作本发明四唑形成剂组分的碱金属叠氮化合物包括叠氮化锂，叠氮化钠，叠氮化钾，叠氮化铷和叠氮化铯，其中特别优选叠氮化钠。
使用本发明四唑形成剂(即氯化锌/碱金属叠氮化物)可从式(I)腈化合物合成1H-四唑化合物，其中式(I)腈化合物不限于任何特定的化合物，本发明四唑形成剂原则上可使用任何形式的腈。换句话说，式(I)中R表示任何取代基。R的例子包括：非强制性地取代的烷基(例如，甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，仲丁基，异丁基，叔丁基，正戊基，正己基，正庚基，正辛基，正壬基，正癸基，十一烷基，十五烷基和十七烷基)；非强制性地取代的链烯基(例如，乙烯基，1-丙烯基，烯丙基，1-丁烯基，2-丁烯基和3-丁烯基)；非强制性地取代的炔基(例如，乙炔基和炔丙基)；非强制性地取代的烷氧基(例如，甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基和叔丁氧基)；非强制性地取代的烷硫基(例如，甲硫基和乙硫基)；非强制性地取代的烷基磺酰基(例如，甲磺酰基)；非强制性地取代的烷基亚磺酰基(例如，甲基亚磺酰基)；非强制性地取代的烷氨基(例如，甲氨基和乙氨基)；非强制性地取代的链烯氧基(例如，乙烯氧基，1-丙烯氧基和烯丙氧基)；非强制性地被取代的链烯硫基(例如，乙烯硫基，1-丙烯硫基和烯丙硫基)；非强制性地取代的烷氧羰基(例如，甲氧羰基，乙氧羰基，正丙氧羰基，异丙氧羰基，正丁氧羰基和叔丁氧羰基)；非强制性地取代的芳基(例如，苯基，邻甲苯基，间甲苯基，对甲苯基，邻联苯基，间联苯基，对联苯基，α-萘基和β-萘基)；非强制性地取代的芳氧基(例如苯氧基，邻甲苯氧基，间甲苯氧基，对甲苯氧基，邻联苯氧基，间联苯氧基，对联苯氧基，α-萘氧基和β-萘氧基)；非强制性地取代的芳烷基(例如，苄基和苯乙基)；非强制性地取代的芳基链烯基(例如，苯乙烯基和肉桂基)；以及非强制性地取代的杂环基(例如，2-吡啶基，3-吡啶基和4-吡啶基)。
作为可取代于上述取代基上的基团的例子包括具有1-4个碳原子的低级烷基(例如，甲基和乙基)，具有1-4个碳原子的低级烷氧基(例如，甲氧基和乙氧基)，卤素原子(例如，F，Cl，Br和I)，羟基，氨基，硝基，氰基，三氟甲基和羧基。上述取代基可被一个或多个基团取代。
更特别地，R选自氢；直链或支链，具有1-4个碳原子的非强制性地取代的烷基；直链或支链，具有1-4个碳原子的非强制性地取代的烷氧基；直链或支链，具有1-4个碳原子的非强制性地取代的烷基磺酰基；苯基；下式所示的单取代的苯基：(其中R1选自可为F，Cl，Br和I中任意一个的卤原子，具有1-4个碳原子的直链或支链烷基，具有1-4个碳原子的直链或支链烷基磺酰基，硝基，氨基和羧基)；下式所示的二取代苯基：(其中R2和R3独立地选自可为F，Cl，Br和I中任意一个的卤原子，具有1-4个碳原子的直链或支链烷基，具有1-4个碳原子的直链或支链烷氧基，具有1-4个碳原子的直链或支链烷基磺酰基，硝基，氨基和羧基)；4’-甲基联苯-2-基；下式所示基团：(其中A可为O，NH或CH2中任意一个；Z为具有选自下列结构任意一个的二价基团：R4，R5和R6独立地选自可为F，Cl，Br和I中任意一个的卤原子，具有1-4个碳原子的直链或支链烷基，具有1-4个碳原子的直链或支链烷氧基，具有1-4个碳原子的直链或支链烷基磺酰基，硝基，氨基和羧基)；下式所示的基团：(其中X和Y独立地选自CH和N，而R4，R5和R6独立地选自卤原子，可为F，Cl，Br和I中任意一个，具有1-4个碳原子的直链或支链烷基，具有1-4个碳原子的直链或支链烷氧基，具有1-4个碳原子的直链或支链烷基磺酰基，硝基，氨基和羧基)；由下面式A表示的任意一个基团：式A：(其中R7，R8，R9和R10独立地选自氢，具有1-4个碳原子的直链或支链烷基(例如，甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基或叔丁基)，羟基，苯基，可为F，Cl，Br和I中任意一个的卤原子，三氟乙酰基，五氟丙酰基，直链或支链烷氧羰基(例如，甲氧羰基或乙氧羰基)，苯基取代的具有1-4个碳原子的直链或支链烷基(例如，苄基或苯乙基)，以及羟基取代的直链或支链烷基(例如，羟甲基或2-羟基乙基))；由下式B表示的任意一个基团：式(B)：(其中R11，R12，R13和R14独立地选自氢，具有1-4个碳原子的直链或支链烷基(例如，甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基或叔丁基)，羟基，苯基，可为F，Cl，Br和I中任意一个的卤原子，三氟乙酰基，五氟丙酰基，具有1-4个碳原子的直链或支链烷氧羰基(例如甲氧羰基或乙氧羰基)，苯基取代的具有1-4个碳原子的直链或支链烷基(例如，苄基或苯乙基)，以及羟基取代的具有1-4个碳原子的直链或支链烷基(例如，羟甲基或2-羟基乙基))；以及由下式(C)表示的任意一个基团：式(C)：(其中R15，R15，R17和R18独立地选自氢，具有1-4个碳原子的直链或支链烷基(例如，甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基或叔丁基)，羟基，苯基，卤原子，可为F，Cl，Br和I中任意一个，三氟乙酰基，五氟丙酰基，具有1-4个碳原子的直链或支链烷氧羰基(例如甲氧羰基或乙氧羰基)，苯基取代的具有1-4个碳原子的直链或支链烷基(例如，苄基或苯乙基)，以及羟基取代的具有1-4个碳原子的直链或支链烷基(例如，羟甲基或2-羟基乙基))。
式(A)表示的特例如下： 化合物 No. R7 R8 R9 R10 1 n-Bu Cl H Me Et n-Pr n-Bu OH H Me Et n-Pr n-Bu CH2OH H Me Et n-Pr n-Bu CH2CH2OH 2 -Me H Me Et n-Pr n-Bu -Et H Me Et n-Pr n-Bu -CH2CH2-Ph H Me Et n-Pr n-Bu -CH2-Ph H Me Et n-Pr n-Bu 3 -COOMe H Me Et n-Pr n-Bu -COOEt H Me Et n-Pr n-Bu 4 H Me Et n-Pr n-Bu Cl -COOMe H 化合物 No. R7 R8 R9 R10 4 H Me Et n-Pr n-Bu Cl -COOEt H H Me Et n-Pr n-Bu Cl -COOMe Me H Me Et n-Pr n-Bu Cl -COOEt H Me Et n-Pr n-Bu H Cl -COOEt Et Me Et n-Pr n-Bu Cl -COOEt 5 H H Me Et n-Pr n-Bu Me H Me Et n-Pr n-Bu n-Pr H Me Et n-Pr n-Bu n-Bu H Me Et n-Pr n-Bu 6 H Me Et n-Pr n-Bu 化合物 No. R7 R8 R9 R10 7 Me H Me Et n-Pr n-Bu Et H Me Et n-Pr n-Bu n-pr H Me Et n-Pr n-Bu n-Bu H Me Et n-Pr n-Bu 8 Me H Me Et n-Pr n-Bu Et H Me Et n-Pr n-Bu n-Pr H Me Et n-Pr n-Bu n-Bu H Me Et n-Pr n-Bu 9 Me H Me Et n-Pr n-Bu Et H Me Et n-Pr n-Bu 化合物 No. R7 R8 R9 R10 9 n-Pr H Me Et n-Pr n-Bu n-Bu H Me Et n-Pr n-Bu 10 -CO-CF3 H Me Et n-Pr n-Bu -CO-CH3 H Me Et n-Pr n-Bu 11 H Me Et n-Pr n-Bu Me H Me Et n-Pr n-Bu Et H Me Et n-Pr n-Bu -ph H Me Et n-Pr n-Bu -CH2-Ph式(B)表示的基团的特例包括： 化合物 No. R11 R12 R13 12 Me Et n-Pr n-Bu H H Me Et n-Pr n-Bu Me Me Et n-Pr n-Bu Et Me Et n-Pr n-Bu H -OH Me Et n-Pr n-Bu Me Me Et n-Pr n-Bu Et 13 H Me Et n-Pr n-Bu 14 H Me Et n-Pr n-Bu -NH-CO-NH-R9 H H Me Et n-Pr n-Bu -NH-CO-NH-R9 Me 化合物 No. R11 R12 R13 14 H Me Et n-Pr n-Bu -NH-CO-NH-R9 Et 15 H Me Et n-Pr n-Bu 16 H Me Et n-Pr n-Bu -NH-R9 H H Me Et n-Pr n-Bu -NH-R9 Me H Me Et n-Pr n-Bu -NH-R9 Et H Me Et n-Pr n-Bu -NH-R9 n-Bu H Me Et n-Pr n-Bu -NH-R9 n-C5H11 17 H Me Et n-Pr n-Bu 化合物 No. R11 R12 R13 18 H H Me Et n-Pr n-Bu H -CHO H Me Et n-Pr n-Bu 19 H Me Et n-Pr n-Bu H H H Me Et n-Pr n-Bu Me H Me Et n-Pr n-Bu H Me H Me Et n-Pr n-Bu Me 20 -COOMe H Me Et n-Pr n-Bu -COOEt H Me Et n-Pr n-Bu 21 H Me Et n-Pr n-Bu -COOH 化合物 No. R11 R12 R13 21 H Me Et n-Pr n-Bu -COOMe H Me Et n-Pr n-Bu -COOEt 22 H Me Et n-Pr n-Bu H H Me Et n-Pr n-Bu Me H Me Et n-Pr n-Bu Et H Me Et n-Pr n-Bu n-Bu式(C)表示的基团的特例包括： 化合物 No. R15 R16 R17 R18 23 H H Me Et n-Pr n-Bu Et H Me Et n-Pr n-Bu n-Bu H Me Et n-Pr n-Bu -COOMe H Me Et n-Pr n-Bu -COOEt Me H Me Et n-Pr n-Bu Et H Me Et n-Pr n-Bu n-Bu H Me Et n-Pr n-Bu -COOMe H Me Et n-Pr n-Bu -COOEt 24 H Me Et n-Pr n-Bu 化合物 No. R15 R16 R17 R18 25 H Me Et n-Pr n-Bu 26 H Me Et n-Pr n-Bu 27 H Me Et n-Pr n-Bu H H H H Me Et n-Pr n-Bu Me H H Me Et n-Pr n-Bu H -COOMe H Me Et n-Pr n-Bu H -COOEt 28 H Me Et n-Pr n-Bu H H H Me Et n-Pr n-Bu -COOMe H Me Et n-Pr n-Bu -COOEt 化合物 No. R15 R16 R17 R18 28 H Me Et n-Pr n-Bu Me H H Me Et n-Pr n-Bu -COOMe H Me Et n-Pr n-Bu -COOEt 29 H Me Et n-Pr n-Bu H H Me Et n-Pr n-Bu Me H Me Et n-Pr n-Bu Et 30 H Me Et n-Pr n-Bu
使用本发明合成试剂制备1H-四唑化合物的合成典型地在大气压下，及在50-150℃的条件进行30分钟到24小时。如果需要，本发明中，四唑化合物可在反应溶剂中制备，这些溶剂的例子有甲乙酮，DMF，正丁醇，戊醇，正己醇，乙醇，异丙醇，庚醇，DMSO，氯仿，二氯乙烷，THF，二噁烷，N-甲基吡咯烷酮，1，3-二甲基咪唑烷二酮(1，3-diethylimidazolidinone)和叔丁基甲基醚。
实施例
下面的实施例用于进一步说明本发明而不以任何方式限制本发明。实施例1：5-乙氧羰基-1H-四唑的制备
在一个200mL的玻璃反应器上装备温度计，滴液漏斗和回流冷凝器，在其中装入14.4g(105.6mmol)氯化锌，13.7g(211.2mmol)叠氮化钠和70mL甲乙酮，然后将其在水浴上搅拌。在所得混合物中，在约30分钟的时间内通过滴液漏斗滴加10.15g(102.5mmol)氰基甲酸乙酯；然后，升高温度，使反应在60-70℃的内部温度下进行1小时。
反应结束后，冷却并加入过量稀盐酸，然后搅拌约1小时。真空蒸除甲乙酮并用叔丁基甲基醚萃取(连续萃取)残留的水层；用MgSO4干燥后，蒸除溶剂得到12.8g白色结晶。用苯重结晶，得到高纯度四唑衍生物11.68g(重结晶后产率：80.2％)。m.p.：90.4-91.6℃。实施例2：5-甲基-1H-四唑的制备将乙腈(50mL)，13g(95.4mmol)氯化锌和12.4g(190.7mmol)叠氮化钠装入具有温度计和回流冷凝器的100mL玻璃反应器中。搅拌的同时，将反应混合物加热回流，使反应进行约10小时。
在反应混合物中加入稀HCl，形成单层后，真空除去未反应的乙腈。萃取(连续萃取)残留物(水层)后，乙酸乙酯层用MgSO4干燥，真空蒸去溶剂，得到5-甲基-1H-四唑白色结晶。粗产物，7.4g(产率，92.5％)。m.p.：146.2-147.0℃。实施例3：5-(4’-甲基联苯基-2-基)-1H-四唑的制备
使5g(25.9mmol)4’-甲基联苯基-2-腈，7.06g(51.8mmol)氯化锌，6.73g(103.6mmol)叠氮化钠和15mL DMF的混合物在装有温度计和回流冷凝器中的50mL玻璃反应器中，在110-120℃反应15小时。
通过TLC确认原料已不存在后，冷却并在内部温度降至100℃或更低后，缓慢加入稀HCl。过滤收集沉淀出的白色结晶，用水洗涤并真空干燥，得到高纯度的四唑衍生物5.74g(产率，94.0％)。m.p.：147.5-148.5℃。实施例4：5-苯基-1H-四唑的制备
将10g(97.0mmol)苯甲腈，14.5g(106.7mmol)氯化锌，13.9g(213.3mmol)叠氮化钠和20mL DMF的混合物装入带有温度计和回流冷凝器的100mL玻璃反应器中，搅拌下，使该混合物在100-110℃的内部温度下反应30分钟。
通过FLC确定原料已不存在后，冷却并加入过量稀HCl酸化混合物，接着将该混合物在酸性状态下搅拌数小时。过滤收集沉淀出的结晶，用水洗涤，真空干燥，得到高纯度的5-苯基-1H-四唑13.7g(产率：96.6％)。m.p.：215.5-217.0℃。实施例5：5-(2-溴苯基)-1H-四唑的制备
将8.83g(48.5mmol)2-溴苯甲腈，7.27g(53.4mmol)氯化锌，6.94g(106.8mmol)叠氮化钠和10mL DMF的混合物装入带有温度计和回流冷凝器的50mL玻璃反应器中，搅拌的同时，使该混合物在100-110℃的内部温度下反应2小时。
通过TLC确定原料已不存在后，按实施例4进行后处理。得到高纯度的5-(2-溴苯基)-1H-四唑9.44g(产率，86.5％)。m.p.：181.5-182.5℃。实施例6：5-乙基-2 亚胺基-3-〔2’-(1H-四唑-5-基)-联苯-4-基〕-甲基-1，3，4-噻二唑啉的制备
最终产物按下列步骤(1)-(4)制备。(1)2-三氟乙酰氨基-5-乙基-1，3，4-噻二唑的制备
在室温下，将260mL三乙胺加入200g 2-氨基-5-乙基-1，3，4-噻二唑在3L甲苯中的悬浮液中；在冰冷却下，在该混合物中滴加265mL三氟乙酸酐，并将该混合物在室温下搅拌1小时。在反应混合物中加入水，过滤收集沉淀出的结晶。另外在滤液中加入乙酸乙酯，将有机层分出并用无水硫酸镁干燥，然后真空蒸除溶剂，得到标题化合物237.5g(60％)。(2)4-溴甲基-2’-氰基联苯的制备
在110mg四氯化碳中加入4-甲基-2’-氰基联苯(10.5g)，N-溴代琥珀酰亚胺(9.79g)和2，2’-偶氮二异丁腈(120mg)，并将该混合物加热回流2小时。趁热滤除不溶物，冷却滤液；然后，过滤收集沉淀出的结晶，得到标题化合物6.6g(44％)。(3)5-乙基-2-三氟乙酰亚氨基-3-(2’-氰基联苯-4-基)甲基-1，3，4-噻二唑啉的制备
将氢化钠(124.1g；分散在55％油中)悬浮在1.5L N，N-二甲基甲酰胺中，冰冷却下，将533.7g(1)中制备的2-三氟乙酰氨基-5-乙基-1，3，4-噻二唑加入冰冷却的悬浮液中。待释放氢气停止后，将上述(2)中制备的4-溴甲基-2’-氰基联苯(643.6g)在3LN，N-二甲基甲酰胺中的溶液滴入该混合物中。将该混合物在室温下搅拌1小时，然后在80℃搅拌5小时。将反应混合物真空浓缩；加入水和乙酸乙酯后，将有机层用水洗涤，用无水硫酸镁干燥，真空蒸除溶剂。将残留物进行硅胶柱层析，用3∶1的已烷和乙酸乙酯的混合物洗脱。粗结晶用乙醇重结晶，得到标题化合物490.8g(50％)。(4)5-乙基-2-亚氨基-3-〔2’-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基〕甲基-1，3，4-噻二唑啉的制备
在装有温度计，回流冷凝器，氯化钙管和搅拌器的100mL玻璃反应器中加入30mL n-BuOH，6.0g(44mmol)氯化锌和7.4g(113.8mmol)叠氮化钠，并将其搅拌30分钟。在该混合物中加入9.5g(22.8mmol)上述(3)中制备的5-乙基-2-三氟乙酰亚氨基-3-(2’-氰基联苯-4-基)甲基-1，3，4-噻二唑啉，将该混合物的内部温度升至105-115℃。在此温度下，使反应进行24小时。
通过TLC确定原料已反应完全后，加入适量氯仿和水；接着用10％H2SO4处理，并分出有机层。在有机层中加入5％NaOH水溶液，并将该化合物搅拌数小时；通过TLC确定水解完全后，分出水层。用3NHCl水溶液将回收的碱水层的pH值调节至5.5-6.0，这时溶液中出现白色结晶；过滤分出该结晶，干燥，得到所需化合物6.5g(粗产率，78.5％)。实施例7：5-乙基-2-亚氨基-3-〔2’-(1H-四唑-5-基)-联苯-4-基〕甲基-1，3，4-噻二唑啉的制备
在装有温度计，回流冷凝器和搅拌器的1000mL玻璃反应器中加入300mL n-BuOH，73.9g(0.54mmol)氯化锌和71.0g(1.1mol)叠氮化钠并将该混合物搅拌30分钟。在混合物中另外加入90.0g(0.28mol)5-乙基-2-亚氨基-3-(2’-氰基联苯-4-基)甲基-1，3，4-噻二唑啉，并将该混合物的内部温度加热至105-115℃，在该温度下使反应进行24小时。
通过TLC确定原料已反应完全后，加入适量氯仿和水；接着用10％H2SO4处理，并分出有机层。在有机层中加入5％氢氧化钠水溶液，并将反应混合物搅拌数小时；然后分出水层。用3N HCl水溶液将回收的碱水溶液的pH值调节至5.5-6.0，这时溶液中产生白色结晶。过滤分出该结晶，干燥，得到所需化合物76.5g(粗产率，75％)。
工业实用性
通过使用本发明四唑试剂，预期将有下列优点，因此，作为生产1H-四唑化合物的工业方法，本发明是极其有用的。(1)代替方法(B)或(C)中使用的昂贵的三烷基锡叠氮化物，本发明使用便宜的氯化锌，因而降低了原料成本。另外，可免于使用毒性很高的锡化合物(导致皮肤发疹)。(2)与方法(D)比较，本发明的方法可允许使用多种溶剂，本发明方法在使用中具有高度的灵活性。另外，氯化锌比氯化铝便宜(每分斤前者的价格是后者的约60％)；还有氯化铝需要三摩尔当量的碱金属叠氮化物，而氯化锌仅需二摩尔当量，这也使费用降低。(3)用于本发明的氯化锌/碱金属叠氮化物使用时不受具有空间位阻的腈的形式的限制，它们原则上可用于任何形式的腈。