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稠环化合物及其用途
    技术领域 本发明涉及具有葡糖激酶活化作用的稠环化合物， 并且用作糖尿病等的治疗剂。
     发明背景
     葡糖激酶 ( 在本说明书中有时缩写为 GK)(EC2.7.1.1) 是在哺乳动物中发现的四 种己糖激酶之一， 并且还称为己糖激酶 IV。GK 是将葡萄糖催化转化为葡糖 -6- 磷酸的酶， 这种转化是糖酵解的第一步。GK 主要存在于胰腺 β 细胞和肝中， 并且在胰腺 β 细胞中起 到胞外葡萄糖浓度的传感器的作用， 限定葡萄糖刺激的胰岛素分泌。在肝中， GK 的酶反应 成为限速因素， 并且调节糖原合成和糖酵解。 在葡萄糖浓度为 1mM 或低于 1mM 时， 不同于 GK 的三种己糖激酶 (I、 II、 III) 达到最大酶活性。与此相反， GK 对葡萄糖显示了低亲合性， 并 且具有 8-15mM 的 Km 值， 接近于生理血糖水平。相应地， 出现 GK 介导的促进胞内葡萄糖代 谢， 这相当于血糖从正常血糖 (5mM) 变为餐后高血糖 (10-15mM)。
     近年来， Matschinsky 等人在 1984 年提出的学说 (GK 在胰腺 β 细胞和肝细胞中 起到葡萄糖传感器的作用 ) 已经通过分析葡糖激酶转基因小鼠得到证明 ( 参见 J.Biol. Chem.， 1995， vol.270， 第 30253-30256 页 ； J.Biol.Chem.， 1997， vol.272， 第 22564-22569 页； J.Biol.Chem.， 1997， vol.272，第 22570-22575 页 ； NIPPON RINSHO， 2002， vol.60，第 523-534 页 ； 和 Cell， 1995， vol.83， 第 69-78 页 )。也就是说， GK 杂合体有缺陷的小鼠显示 了高血糖症， 并且进一步的， 显示了失调的葡萄糖刺激的胰岛素分泌反应。 GK 纯合子缺陷的 小鼠在出生之后不久死亡， 同时表现出显著的高血糖和尿糖。另一方面， GK 过表达的小鼠 ( 异种类型 ) 显示了降低的血糖水平、 血糖清除率提高、 肝脏糖原含量提高等。由此发现， 可以清楚的是， GK 在系统葡萄糖动态平衡中起重要作用。换句话说， 降低 GK 活性引起胰岛 素分泌不足和降低肝葡萄糖代谢， 这会形成葡糖耐量减弱和糖尿病。 反之， 由于过表达而使 GK 活化或提高 GK 活性， 促进胰岛素分泌和促进肝葡萄糖代谢， 这会提高葡萄糖的系统性使 用， 从而提高葡糖耐量。
     另外， 从关于 GK 基因异常主要在 MODY2 家族中的报告进行分析 (Maturity Onset Diabetes of the Young)， 可以清楚的是， GK 还在人中起到葡萄糖传感器的作用， 并且在葡 萄糖动态平衡中起到关键作用 ( 参见 Nature， 1992， vol.356， 第 721-722 页 )。在 GK 基因 异常状态下， 由于 GK 对葡萄糖的亲合性降低 (Km 值提高 ) 和 Vmax 降低， 胰岛素分泌的血糖 阈值提高， 并且胰岛素分泌器官能力降低。在肝中， 由于 GK 活性降低， 观察到葡萄糖吸收 降低、 促进糖原异生、 糖原合成降低和肝胰岛素抵抗。另一方面， 还发现具有突变的家族提 高 GK 活性。在这种家族中， 观察到了与血浆胰岛素浓度提高有关的空腹低血糖 ( 参见 New England Journal Medicine， 1998， vol.338， 第 226-230 页 )。
     如上所述， 在哺乳动物 ( 包括人 ) 中， GK 起到葡萄糖传感器的作用， 并且在血糖调 节中起重要作用。另一方面， 认为使用 GK 的葡萄糖传感器系统来控制血糖在许多 II 型糖 尿病患者中开创治疗糖尿病的新方式。尤其是， 由于期望 GK 活性物质在胰腺 β 细胞中显 示胰岛素促分泌剂作用和在肝中促进葡萄糖吸收和抑制葡萄糖释放， 所以， 它可以用作 II 型糖尿病的预防或治疗药物。
     近年来， 已经清楚的是， 胰腺 β 细胞类型葡糖激酶在大鼠脑的摄食中心 ( 腹内侧 下丘脑 ： VMH) 局部表达。存在于 VMH 中的神经细胞的亚型被称作葡萄糖响应性神经元， 并 且在体重控制中起重要作用。从电生理学实验可知， 在对葡萄糖浓度 (5-20mM) 的生理变化 的响应过程中， 神经元被活化。然而， 由于在胰腺 β 细胞 ( 不同于胰腺 β 细胞和肝 ) 分泌 胰岛素的情况下， 认为 VHM 的葡萄糖浓度传感器系统具有葡糖激酶所介导的机理， 所以能 够活化 VHM 的葡糖激酶的药物不但具有提供调节效果的可能性、 而且具有改善肥胖症的可 能性。
     如上所述， 能够活化 GK 的药物用作预防或治疗糖尿病、 糖尿病并发症、 肥胖症等 的药物。
     对于吲哚化合物， 已经报道了下列化合物。
     (1) 已经报道了下式代表的化合物
     其中
     R 1、 R 2、 R 3、 R 4、 R6 和 R7 独 立 地 是 氢 原 子， 卤 素 原 子， 硝 基， -CN， -OH， -COOH， -CF3， -NR10R11， 其中 R10 和 R11 独立地是氢原子， C1-6 烷基， -CO-C1-6 烷基， 羧基 -C1-6 烷基， -C-C1-6 烷基 -COOH， -SO2CH3， 芳基等， C1-6 烷基， C3-8 环烷基， 杂芳基等 ；
     R5 是 C1-6 烷基等 ； 和
     A 是任选取代的噻唑基等，
     该化合物是葡糖激酶活化剂， 其用于治疗糖尿病等 (WO 2005/049019(PTL 1))。
     (2) 已经报道了下式代表的化合物
     其中
     环 A 是任选取代的 6 元环，
     W 是 O， S(O)m 其中 m 是 0、 1 或 2， CR5R6 其中 R5 和 R6 独立地是氢原子或 C1-6 烷基， 或 NR7 其中 R7 是氢原子或 R3′ -Y′ - 其中 R3′是任选取代的烃基团， 任选取代的羟基， 任 选取代的巯基， 任选取代的氨基或任选取代的杂环基团， 且 Y′是键， CO， S(O)q 其中 q 是 0、
     1 或 2， 或 CR8′ R9′其中 R8′和 R9′独立地是氢原子或 C1-6 烷基，
     Y 是键， CO， S(O)p， 其中 p 是 0、 1 或 2， 或 CR8R9 其中 R8 和 R9 独立地是氢原子或 C1-6 烷基，
     R3 是任选取代的烃基团， 任选取代的羟基， 任选取代的巯基， 任选取代的氨基或任 选取代的杂环基团，
     Z 是键， CO， O， S(O)n 其中 n 是 0、 1 或 2， 或 NR10 其中 R10 是氢原子或 C1-6 烷基，
     R1 是氢原子， 卤素原子， 任选取代的烃基团， 任选取代的羟基或任选取代的巯基， 2
     R 是氢原子， 任选取代的烃基团， 任选取代的羟基， 任选取代的巯基， 任选取代的 氨基或任选取代的杂环基团， 或 1 2
     R 和 R 彼此键合形成任选取代的环，
     该化合物是葡糖激酶活化剂 (WO 2006/112549(PTL 2))。
     (3) 已经报道了下式代表的化合物
     其中
     R1 是任选取代的芳基或任选取代的杂芳基 ；
     R11 是任选取代的芳基， 5 至 7 元脂肪族杂环基团， 或任选取代的 5 或 6 元杂芳基 ； 2
     R 是甲酰基， OH， C1-6 烷基， -CH3-aFa， -OCH3-aFa， 其中 a 是 1 至 3， 氨基， 氰基， 卤素原 子或 -(CH2)1-4-OH ；
     R3 是 C1-6 烷基， -(CH2)1-6-OH， -C(O)-OC1-6 烷基， -(CH2)1-6-OC1-6 烷基， -(CH2)1-6-NH2， 氰基， -C(O)-C1-6 烷基， 卤素原子， C2-6 烯基， -O-C1-6 烷基， -COOH 或 OH ； 4
     R 是氢原子或 C1-6 烷基 ；
     Y 是碳原子或氮原子 ；
     Z1 是 -O-， -S-， -S(O)- 或 S(O)2- ；
     Z2 是 -O-， -S-， -S(O)-， S(O)2- 或 -CH2-， 其任选被卤素原子、 C1-6 烷基等取代， 或是 单键 ；
     Y1、 Y2、 Y3 和 Y4 中的至少两个独立地是碳原子， 其它的是碳原子或氮原子 ；
     环 A 是杂芳基 ；
     X 是碳原子或氮原子 ；
     m是0至2； 和
     q 是 0 至 2，
     该化合物是葡糖激酶活化剂， 其用于治疗糖尿病、 肥胖症等 (WO2007/037534(PTL
     3))。 然而， 上述现有的文章都没有公开下面的式 (I)。
     引用列表
     专利文献
     PTL 1 ： WO 2005/049019
     PTL 2 ： WO 2006/112549
     PTL 3 ： WO 2007/037534
     发明概述
     本发明的目的是提供用作药物 ( 例如用于预防或治疗糖尿病、 肥胖症等的药物 ) 的葡糖激酶活化剂。
     本发明人进行了深入的研究， 并且发现式 (I) 代表的化合物或其盐 [ 在下文缩写 为化合物 (I)]
     其中
     环 A 是任选进一步取代的 6 元环 ；
     环 B 是任选取代的 5 至 7 元含氮杂环 ；
     W1 和 W2 独立地是 O， S， SO， SO2 或 NR4， 其中 R4 是氢原子或 C1-6 烷基 ；
     R1 是取代的甲基， 任选取代的 C2-6 烷基， 任选取代的 C3-10 环烷基， 任选取代的 C6-14 芳基或任选取代的杂环基 ；
     R2 是任选取代的 C1-6 烷基或任选取代的 C3-10 环烷基 ； 和 3
     R 是氢原子或卤素原子，
     条 件 是， N- 甲 基 -4-[(1- 甲 基 -1H- 四 唑 -5- 基 ) 硫 基 ]-2-(1， 3- 噻 唑 -2- 基 )-1H- 吲哚 -7- 胺除外，
     意想不到地具有优越的葡糖激酶活化作用以及作为药学产品的优越性能， 例如稳 定性等， 且可以是安全的， 并且用作药物， 由此完成本发明。
     相应地， 本发明涉及
     [1] 式 (I) 代表的化合物或其盐 ：
     其中环 A 是任选进一步取代的 6 元环 ；
     环 B 是任选取代的 5 至 7 元含氮杂环 ；
     W1 和 W2 独立地是 O， S， SO， SO2 或 NR4， 其中 R4 是氢原子或 C1-6 烷基 ；
     R1 是取代的甲基， 任选取代的 C2-6 烷基， 任选取代的 C3-10 环烷基， 任选取代的 C6-14 芳基或任选取代的杂环基 ；
     R2 是任选取代的 C1-6 烷基或任选取代的 C3-10 环烷基 ； 和 3
     R 是氢原子或卤素原子，
     条 件 是， N- 甲 基 -4-[(1- 甲 基 -1H- 四 唑 -5- 基 ) 硫 基 ]-2-(1， 3- 噻 唑 -2- 基 )-1H- 吲哚 -7- 胺除外 ；
     [2] 式 (I) 代表的化合物或其盐 ：
     其中
     环 A 是任选进一步取代的 6 元环 ；
     环 B 是任选取代的 5 至 7 元含氮杂环 ；
     W1 和 W2 独立地是 O， S， SO， SO2 或 NR4， 其中 R4 是氢原子或 C1-6 烷基 ；
     R1 是任选取代的 C3-10 环烷基， 任选取代的 C6-14 芳基或任选取代的杂环基 ； 2
     R 是任选取代的 C1-6 烷基或任选取代的 C3-10 环烷基 ； 和 3
     R 是氢原子或卤素原子，
     条 件 是， N- 甲 基 -4-[(1- 甲 基 -1H- 四 唑 -5- 基 ) 硫 基 ]-2-(1， 3- 噻 唑 -2- 基 )-1H- 吲哚 -7- 胺除外 ；
     [3] 式 (I) 代表的化合物或其盐 ：
     其中 环 A 是任选进一步取代的 6 元环 ； 环 B 是任选取代的 5 至 7 元含氮杂环 ； W1 和 W2 独立地是 O， S， SO， SO2 或 NR4， 其中 R4 是 C1-6 烷基 ； R1 是任选取代的 C3-10 环烷基， 任选取代的 C6-14 芳基或任选取代的杂环基 ； 2 R 是任选取代的 C1-6 烷基或任选取代的 C3-10 环烷基 ； 和 R3 是氢原子或卤素原子 ；[4] 式 (I) 代表的化合物或其盐 ：
     其中 环 A 是任选进一步取代的 6 元环 ； 环 B 是任选取代的 5 至 7 元含氮杂环 ； W1 和 W2 独立地是 O， S， SO 或 SO2 ； 1 R 是任选取代的 C3-10 环烷基， 任选取代的 C6-14 芳基或任选取代的杂环基 ； 2 R 是任选取代的 C1-6 烷基或任选取代的 C3-10 环烷基 ； 和 3 R 是氢原子或卤素原子 ； [5] 上述 [1] 的化合物或其盐， 其中环 A 是苯 ； [6] 上述 [1] 的化合物或其盐， 其中环 B 是任选取代的 5 元含氮杂环 ； [7] 上述 [1] 的化合物或其盐， 其中 W1 和 W2 两个都是 O ； [8] 上述 [1] 的化合物或其盐， 其中 R1 是任选取代的 C6-14 芳基或任选取代的杂环 [9] 上述 [1] 的化合物或其盐， 其中 R2 是任选取代的 C1-6 烷基 ； [10] 上述 [1] 的化合物或其盐， 其中 R3 是氢原子 ； [11] 上述 [1] 的化合物或其盐， 其中 环 A 是苯， 环 B 是任选取代的 5 元含氮杂环 ； W1 和 W2 两个都是 O， R1 是任选取代的 C6-14 芳基或任选取代的杂环基团， R2 是任选取代的 C1-6 烷基， 和 3 R 是氢原子 ； [12] 式 (II) 代表的化合物或其盐 [ 在下文缩写为化合物 (II)]基；
     其中 环 A 是任选进一步取代的 6 元环 ；环 B 是任选取代的 5 至 7 元含氮杂环 ；
     W1 和 W2 独立地是 O， S， SO 或 SO2 ； 1
     R 是任选取代的 C3-10 环烷基， 任选取代的 C6-14 芳基或任选取代的杂环基 ； 2
     R 是任选取代的 C1-6 烷基或任选取代的 C3-10 环烷基 ； 和 3
     R 是氢原子或卤素原子 ；
     [13]2-[2-(7- 甲 氧 基 -5-{[6-( 甲 磺 酰 基 ) 吡 啶 -3- 基 ] 氧 基 }-1H- 吲 哚 -2- 基 )-4， 5- 二氢 -1， 3- 噻唑 -5- 基 ]-N- 甲基乙酰胺或其盐 ；
     [14]2-(2-{7-(2- 甲氧基 -1- 甲基乙氧基 )-5-[4-( 甲磺酰基 ) 苯氧基 ]-1H- 吲 哚 -2- 基 }-4， 5- 二氢 -1， 3- 噻唑 -5- 基 ) 乙醇或其盐 ；
     [15]2- 甲基 -1-{2-[7-(1- 甲基乙氧基 )-5-{[5-( 甲磺酰基 ) 吡啶 -2- 基 ] 氧 基 }-1H- 吲哚 -2- 基 ]-4， 5- 二氢 -1， 3- 噻唑 -5- 基 } 丙 -2- 醇或其盐 ；
     [16]N-(2- 羟 基 -2- 甲 基 丙 基 )-2-[2-(7- 甲 氧 基 -5-{[6-( 甲 磺 酰 基 ) 吡 啶 -3- 基 ] 氧基 }-1H- 吲哚 -2- 基 )-4， 5- 二氢 -1， 3- 噻唑 -5- 基 ] 乙酰胺或其盐 ；
     [17]2-[2-(7- 乙 氧 基 -5-{[6-( 甲 磺 酰 基 ) 吡 啶 -3- 基 ] 氧 基 }-1H- 吲 哚 -2- 基 )-4， 5- 二氢 -1， 3- 噻唑 -5- 基 ]-N- 甲基乙酰胺或其盐 ； [18]N-[2- 羟基丙基 ]-2-[2-(7- 甲氧基 -5-{[6-( 甲磺酰基 ) 吡啶 -3- 基 ] 氧 基 }-1H- 吲哚 -2- 基 )-4， 5- 二氢 -1， 3- 噻唑 -5- 基 ] 乙酰胺或其盐 ；
     [19] 上述 [I] 的化合物或其盐的前药 ；
     [20] 包含上述 [I] 的化合物或其盐或其前药的葡糖激酶活化剂 ；
     [21] 包含上述 [I] 的化合物或其盐或其前药的药物 ；
     [22] 上述 [21] 的药物， 其是预防或治疗糖尿病或肥胖症的药物 ；
     [23] 预防或治疗哺乳动物的糖尿病或肥胖症的方法， 包括给予哺乳动物上述 [I] 的化合物或其前药 ；
     [24] 上述 [I] 的化合物或其前药在制备用于预防或治疗糖尿病或肥胖症的药物 中的用途 ；
     等。
     发明的效果
     由于化合物 (I) 具有优越的葡糖激酶活化作用， 所以化合物 (I) 用作药物， 例如预 防或治疗糖尿病、 肥胖症等的药物。
     发明的详细说明
     除非另作说明， 否则在本说明书中， “卤素原子” 是指氟原子， 氯原子， 溴原子或碘 原子。
     除非另作说明， 否则在本说明书中， “C1-3 亚烷基二氧基” 是指亚甲基二氧基、 亚乙 基二氧基等。
     除非另作说明， 否则在本说明书中， “C1-6 烷基” 是指甲基， 乙基， 丙基， 异丙基， 丁 基， 异丁基， 仲丁基， 叔丁基， 戊基， 异戊基， 新戊基， 1- 乙基丙基， 己基， 异己基， 1， 1- 二甲基 丁基， 2， 2- 二甲基丁基， 3， 3- 二甲基丁基， 2- 乙基丁基等。
     除非另作说明， 否则在本说明书中， “C2-6 烷基” 是指乙基， 丙基， 异丙基， 丁基， 异丁 基， 仲丁基， 叔丁基， 戊基， 异戊基， 新戊基， 1- 乙基丙基， 己基， 异己基， 1， 1- 二甲基丁基， 2，
     2- 二甲基丁基， 3， 3- 二甲基丁基， 2- 乙基丁基等。
     除非另作说明， 否则在本说明书中， “C1-6 烷氧基” 是指甲氧基， 乙氧基， 丙氧基， 异 丙氧基， 丁氧基， 异丁氧基， 仲丁氧基， 叔丁氧基等。
     除非另作说明， 否则在本说明书中， “C1-6 烷氧基 - 羰基” 是指甲氧羰基， 乙氧羰基， 丙氧羰基， 叔丁氧羰基等。
     除非另作说明， 否则在本说明书中， “C1-6 烷基 - 羰基” 是指乙酰基， 丙酰基， 丁酰基， 异丁酰基， 戊酰基， 异戊酰基， 己酰基等。
     下面详细描述式中使用的每个符号。
     R1 是取代的甲基， 任选取代的 C2-6 烷基， 任选取代的 C3-10 环烷基， 任选取代的 C6-14 芳基或任选取代的杂环基。
     R1 的 “任选取代的 C2-6 烷基” 的 “C2-6 烷基” 和 “取代的甲基” 的 “甲基” 在可取代的 位置任选具有 1 至 3 个取代基。
     取代基的实例包括
     (1)C3-10 环烷基 ( 例如环丙基， 环己基 ) ；
     (2) 任选被 1 至 3 个选自下列的取代基取代的 C6-14 芳基 ( 例如苯基， 萘基 ) ：
     (a) 任选被 1 至 3 个卤素原子取代的 C1-6 烷基， (b) 羟基， (c)C1-6 烷氧基， 和 (d) 卤素原子 ； (3) 任选被 1 至 3 个选自下列的取代基取代的芳香杂环基团 ( 例如噻吩基， 呋喃基， 吡啶基， 嘧啶基， 哒嗪基， 唑基， 噻唑基， 四唑基， 二唑基， 吡嗪基， 喹啉基， 吲哚基 ) ： (a) 任选被 1 至 3 个卤素原子取代的 C1-6 烷基，
     (b) 羟基，
     (c)C1-6 烷氧基， 和
     (d) 卤素原子 ；
     (4) 任选被 1 至 3 个选自下列的取代基取代的非芳香杂环基团 ( 例如四氢呋喃 基， 吗啉基， 硫吗啉基， 哌啶基， 吡咯烷基， 哌嗪基， 二氧杂环戊烯基， 二氧戊环基， 1， 3- 二 氢 -2- 苯并呋喃基， 噻唑烷基， 噻唑啉基 ) ：
     (a) 任选被 1 至 3 个卤素原子取代的 C1-6 烷基，
     (b) 羟基，
     (c)C1-6 烷氧基，
     (d)C1-6 烷基 - 羰基，
     (e)C1-6 烷基磺酰基，
     (f) 氧代基团， 和
     (g) 卤素原子 ；
     (5) 任选被选自下列的取代基单或二取代的氨基 ：
     (a) 任选被 1 至 3 个选自羟基和 C1-6 烷基磺酰基 ( 例如甲磺酰基 ) 的取代基取代 的 C1-6 烷基，
     (b)C1-6 烷基 - 羰基，
     (c) 任选被 1 至 3 个 C6-14 芳基 ( 例如苯基 ) 取代的 C1-6 烷氧基 - 羰基，
     (d)C6-14 芳基 - 羰基 ( 例如， 苯甲酰基 )，
     (e)C7-13 芳烷基 - 羰基 ( 例如苄基羰基， 苯乙基羰基 )，
     (f) 任选被选自 C1-6 烷基、 C6-14 芳基 ( 例如苯基 ) 和 C7-13 芳烷基 ( 例如苄基 ) 的 取代基单或二取代的氨基甲酰基，
     (g)C1-6 烷基磺酰基 ( 例如甲磺酰基， 乙磺酰基， 异丙基磺酰基 )，
     (h) 任选被 1 至 3 个 C1-6 烷基取代的 C6-14 芳基磺酰基 ( 例如苯磺酰， 1- 萘磺酰基， 2- 萘磺酰基 )，
     (i)C7-13 芳烷基磺酰基 ( 例如苄基磺酰基 )，
     (j) 任选被 1 至 3 个选自羟基和 C1-6 烷基的取代基取代的 C3-10 环烷基 ( 例如环己 基 )，
     (k) 芳香杂环基团 ( 例如三唑基 )， 和
     (l) 非芳香杂环基团 ( 例如四氢噻喃基， 1- 氧化四氢噻喃基， 1， 1- 二氧化四氢噻喃 基)；
     (6) 脒基 ；
     (7) 任选被 1 至 3 个卤素原子取代的 C1-6 烷基 - 羰基 ；
     (8) 任选被 1 至 3 个卤素原子取代的 C1-6 烷氧基 - 羰基 ；
     (9) 任选被 1 至 3 个氨基 [ 所述氨基每个任选被选自 C1-6 烷基和芳香杂环基 - 磺 酰基 ( 例如噻吩基磺酰基 ) 的取代基单或二取代 ] 取代的芳香杂环基 - 羰基 ( 例如噻吩基 羰基， 吲哚基羰基 ) ；
     (10) 任选被 1 至 3 个选自下列的取代基取代的非芳香杂环基 - 羰基 ( 例如哌啶基 羰基， 哌嗪基羰基， 吗啉基羰基， 硫吗啉基羰基， 1- 氧化硫吗啉基羰基， 1， 1- 二氧化硫吗啉 基羰基， 吡咯烷基羰基， 氮杂环丁烷基羰基 ) ：
     (a) 羟基，
     (b) 任选被 1 至 3 个羟基取代的 C1-6 烷基，
     (c) 卤素原子，
     (d) 羧基，
     (e)C1-6 烷氧基 - 羰基，
     (f) 氨基， 和
     (g)C1-6 烷基磺酰基 ；
     (11) 任选被 1 至 3 个卤素原子取代的 C1-6 烷基磺酰基 ( 例如甲磺酰基， 乙磺酰 基)；
     (12) 任选被选自下列的取代基单或二取代的氨基甲酰基 ：
     (a) 任选被 1 至 3 个选自羟基、 C1-6 烷氧基、 C1-6 烷基磺酰基 ( 例如甲磺酰基 ) 和芳 香杂环基团 ( 例如呋喃基 ) 的取代基取代的 C1-6 烷基，
     (b)C6-14 芳基 ( 例如， 苯基 )，
     (c)C7-13 芳烷基 ( 例如， 苄基 )，
     (d)C1-6 烷氧基，
     (e)C3-10 环烷基 ( 例如环丙基 )，(f)C1-6 烷基磺酰基 ( 例如甲磺酰基 )，
     (g) 芳香杂环基团 ( 例如三唑基， 四唑基 )， 和
     (h) 非芳香杂环基团 ( 例如四氢吡喃基 ) ；
     (13) 任选被 C1-6 烷基单或二取代的硫代氨甲酰基， 其中 C1-6 烷基任选被 1 至 3 个 卤素原子取代 ；
     (14) 任选被 C1-6 烷基单或二取代的氨磺酰基， 其中 C1-6 烷基任选被 1 至 3 个卤素 原子取代 ；
     (15) 羧基 ；
     (16) 羟基 ；
     (17) 任选被 1 至 3 个选自下列的取代基取代的 C1-6 烷氧基 ：
     (a) 卤素原子，
     (b) 羧基，
     (c)C1-6 烷氧基， 和
     (d)C1-6 烷氧基 - 羰基 ；
     (18) 任选被 1 至 3 个卤素原子取代的 C2-6 烯氧基 ( 例如乙烯基氧基 ) ；
     (19)C3-10 环烷基氧基 ( 例如环己基氧基 ) ；
     (20) 任选被 1 至 3 个卤素原子取代的 C7-13 芳烷氧基 ( 例如苄氧基 ) ；
     (21)C6-14 芳氧基 ( 例如， 苯氧基， 萘氧基 ) ；
     (22)C1-6 烷基 - 羰基氧基 ( 例如乙酰氧基， 叔丁基羰基氧基 ) ；
     (23) 巯基 ；
     (24) 任选被 1 至 3 个选自下列的取代基取代的 C1-6 烷硫基 ( 例如甲硫基， 乙硫 基)：
     (a) 卤素原子，
     (b)C6-14 芳基， 和
     (c) 羧基 ；
     (25)C6-14 芳硫基 ( 例如， 苯硫基， 萘硫基 ) ；
     (26) 任选被 1 至 3 个 C1-6 烷基取代的芳香杂环基 - 硫基 ( 例如四唑基硫基 ) ；
     (27) 磺基 ；
     (28) 氰基 ；
     (29) 叠氮基 ；
     (30) 硝基 ；
     (31) 亚硝基 ；
     (32) 卤素原子 ；
     (33)C1-6 烷基亚磺酰基 ( 例如甲基亚磺酰基 ) ；
     (34)C3-10 环烷基 -C1-6 烷氧基 ( 例如环丙基甲氧基 ) ；
     (35)C1-3 亚烷基二氧基 ；
     (36) 任选被 1 至 3 个氨基 [ 所述氨基每个任选被选自 C1-6 烷基和芳香杂环基 - 磺 酰基 ( 例如噻吩基磺酰基 ) 的取代基单或二取代 ] 取代的芳香杂环基 - 羰基硫基 ( 例如吲 哚基羰基硫基 ) ；(37) 甲酰基 ； (38) 芳香杂环基 - 氧基 ( 例如嘧啶基氧基， 吡嗪基氧基 ) ； (39)C1-6 烷基磺酰氧基 ( 例如甲磺酰基氧基 ) ； (40)C2-6 烯基 - 羰基 ( 例如乙烯基羰基 ) ； (41) 任选被 1 至 3 个 C1-6 烷基取代的非芳香杂环基 - 羰基氧基 ( 例如吗啉基羰基氧基 ) ； (42) 二叔丁基苯基硅氧基 ；
     等。当使用两个或多个取代基时， 取代基可以相同或不同。 1
     R 的 “任选取代的 C3-10 环烷基” 的 “C3-10 环烷基” 的实例包括 ： 环丙基， 环丁基， 环 戊基， 环己基， 环庚基， 环辛基等。
     上述 C3-10 环烷基任选与苯环缩合， 形成稠环基团。稠环基团的实例包括茚满基， 二氢萘基， 四氢萘基， 芴基等。另外， 上述 C3-10 环烷基包括交叉连接的烃基团， 例如二环 [2.2.1] 庚基， 二环 [2.2.2] 辛基， 二环 [3.2.1] 辛基， 二环 [3.2.2] 壬基， 二环 [3.3.1] 壬 基， 二环 [4.2.1] 壬基， 二环 [4.3.1] 癸基， 金刚烷基， 降冰片基等。 1
     R 的 “任选取代的 C3-10 环烷基” 的 “C3-10 环烷基” 在可取代的位置任选具有 1 至 3 个取代基。
     取代基的实例包括
     (1) 作为 R1 的 “任选取代的 C2-6 烷基” 的 “C2-6 烷基” 任选具有的取代基所举例说 明的基团 ；
     (2) 任选被 1 至 3 个选自下列的取代基取代的 C1-6 烷基
     (a) 卤素原子，
     (b) 羧基，
     (c) 羟基，
     (d) 任选被 1 至 3 个选自羧基和 C1-6 烷氧基 - 羰基的取代基取代的 C1-6 烷氧基，
     (e)C1-6 烷基 - 羰基，
     (f)C1-6 烷氧基 - 羰基，
     (g)C1-6 烷基 - 羰基氧基 ( 例如乙酰氧基， 叔丁基羰基氧基 ) ；
     (h) 任选被选自下列的取代基单或二取代的氨基甲酰基 ：
     (i) 任选被 1 至 3 个选自羧基、 羟基、 C1-6 烷氧基、 C1-6 烷氧基 - 羰基、 氨基和 C1-6 烷 基磺酰基的取代基取代的 C1-6 烷基，
     (ii) 任选被 1 至 3 个选自 C1-6 烷基、 羧基、 羟基、 C1-6 烷氧基 - 羰基、 氨基和 C1-6 烷 基磺酰基的取代基取代的 C3-10 环烷基，
     (iii) 任选被 1 至 3 个选自 C1-6 烷基、 羧基、 羟基、 C1-6 烷氧基 - 羰基和氨基的取代 基取代的 C1-6 烷基磺酰基， 和
     (iv) 任选被选自 C1-6 烷基、 羧基、 羟基、 C1-6 烷氧基 - 羰基和 C1-6 烷基磺酰基的取代 基单或二取代的氨基，
     (i) 任选被 1 至 3 个 C1-6 烷基取代的芳香杂环基团 ( 例如噻吩基， 四唑基， 咪唑基， 呋喃基， 吡啶基 )，
     (j) 任选被 1 至 3 个选自 C1-6 烷基 - 羰基和氧代基团的取代基取代的非芳香杂环
     15102056924 A CN 102056931说明书二唑基， 六氢吡嗪并12/144 页基团 ( 例如四氢呋喃基， 哌啶基， 哌嗪基， 吗啉基， 二氢 六氢吡嗪并 [2， 1-c][1， 4]
     嗪基 ( 例如嗪基 )， 硫吗啉基， 1- 氧化硫吗啉基 )，(k) 任选被选自下列的取代基单或二取代的氨基 ：
     (i) 任选被 1 至 3 个选自非芳香杂环基团 ( 例如吗啉基 )、 C1-6 烷氧基和 C1-6 烷基 磺酰基的取代基取代的 C1-6 烷基， 和
     (ii)C3-10 环烷基 ( 例如环丙基， 环己基 )，
     (l) 任选被 1 至 3 个羧基取代的 C1-6 烷基磺酰基，
     (m) 任选被 1 至 3 个选自羧基、 C1-6 烷氧基 - 羰基、 羟基和氨基甲酰基的取代基取 代的 C1-6 烷硫基，
     (n) 任选被 C1-6 烷基单或二取代的膦酰基，
     (o) 非芳香杂环基 - 羰基 ( 例如吗啉基羰基 )，
     (p) 芳香杂环基 - 羰基 ( 例如噻吩基羰基， 吲哚基羰基 ) ；
     (q) 氰基， 和
     (r) 任选被 1 至 3 个选自羧基和 C1-6 烷氧基 - 羰基的取代基取代的 C6-14 芳氧基 ；
     (3) 任选被 1 至 3 个选自下列的取代基取代的 C2-6 烯基 ( 例如乙烯基， 1- 丙烯基 ) ：
     (a) 卤素原子，
     (b) 羧基，
     (c)C1-6 烷氧基 - 羰基， 和
     (d) 氨基甲酰基 ；
     (4) 任选被 1 至 3 个选自下列的取代基取代的 C7-13 芳烷基 ( 例如苄基 ) ：
     (a) 任选被 1 至 3 个卤素原子取代的 C1-6 烷基，
     (b) 羟基，
     (c)C1-6 烷氧基， 和
     (d) 卤素原子 ；
     等。当使用两个或多个取代基时， 取代基可以相同或不同。 1
     R 的 “任选取代的 C6-14 芳基” 的 “C6-14 芳基” 的实例包括苯基， 萘基， 蒽基， 菲基， 苊 基， 联苯基等。这些当中， 优选苯基， 1- 萘基， 2- 萘基等。 1
     R 的 “任选取代的 C6-14 芳基” 的 “C6-14 芳基” 在可取代的位置任选具有 1 至 3 个取 1 代基。取代基的实例包括 ： 与R 的 “任选取代的 C3-10 环烷基” 的 “C3-10 环烷基” 任选具有的 取代基相似的那些取代基。当使用两个或多个取代基时， 取代基可以相同或不同。 1
     R 的 “任选取代的杂环基团” 的 “杂环基团” 的实例包括 ： 芳香杂环基团和非芳香 杂环基团。
     芳香杂环基团的实例包括 ： 4 至 7 元 ( 优选 5 或 6 元 ) 单环的芳香杂环基团， 作为 环构成原子， 除碳原子以外， 还含有 1 至 4 个选自氧原子、 硫原子 ( 硫原子任选氧化 ) 和氮 原子的杂原子， 还包括稠合的芳香杂环基团。 稠合的芳香杂环基团的实例包括 ： 衍生自稠环 的基团， 其中相当于 4 至 7 元单环芳香杂环基团的环与 1 或 2 个选自含有 1 或 2 个氮原子 的 5 或 6 元芳香杂环 ( 例如， 吡咯， 咪唑， 吡唑， 吡嗪， 吡啶， 嘧啶 )、 含有一个硫原子的 5 元芳 香杂环 ( 例如， 噻吩 ) 和苯环的环进行缩合， 等。
     芳香杂环基团的优选实例包括 ：单环的芳香杂环基团， 例如呋喃基 ( 例如 2- 呋喃基， 3- 呋喃基 )， 噻吩基 ( 例如 2- 噻吩基， 3- 噻吩基 )， 吡啶基 ( 例如 2- 吡啶基， 3- 吡啶基， 4- 吡啶基 )， 嘧啶基 ( 例如 2- 嘧 啶基， 4- 嘧啶基， 5- 嘧啶基 )， 哒嗪基 ( 例如 3- 哒嗪基， 4- 哒嗪基 )， 吡嗪基 ( 例如 2- 吡嗪 基 )， 吡咯基 ( 例如 1- 吡咯基， 2- 吡咯基， 3- 吡咯基 )， 咪唑基 ( 例如 1- 咪唑基， 2- 咪唑 基， 4- 咪唑基， 5- 咪唑基 )， 吡唑基 ( 例如 1- 吡唑基， 3- 吡唑基， 4- 吡唑基 )， 噻唑基 ( 例 唑基， 5唑基 )， 异 唑基， 二唑基 ( 例如 1， 2， 4二唑 -3- 基， 1， 2， 4-如 2- 噻唑基， 4- 噻唑基， 5- 噻唑基 )， 异噻唑基 ( 例如 4- 异噻唑基 )， 唑基 ( 例如 2唑基， 4二 唑 -5- 基， 1， 3， 4唑 -2- 基 )， 噻 二 唑 基 ( 例 如 1， 3， 4- 噻 二 唑 -2- 基， 1， 2， 4- 噻 二唑 -3- 基， 1， 2， 4- 噻二唑 -5- 基 )， 三唑基 ( 例如 1， 2， 4- 三唑 -1- 基， 1， 2， 4- 三唑 -3- 基， 1， 2， 3- 三唑 -1- 基， 1， 2， 3- 三唑 -2- 基， 1， 2， 3- 三唑 -4- 基 )， 四唑基 ( 例如四唑 -1- 基， 四唑 -5- 基 )， 三嗪基 ( 例如 1， 2， 4- 三嗪 -1- 基， 1， 2， 4- 三嗪 -3- 基 ) 等 ；
     稠合的杂环基团， 例如喹啉基 ( 例如 2- 喹啉基， 3- 喹啉基， 4- 喹啉基， 6- 喹啉基 )， 异喹啉基 ( 例如 3- 异喹啉基 )， 喹唑啉基 ( 例如 2- 喹唑啉基， 4- 喹唑啉基 )， 喹喔啉基 ( 例 如 2- 喹喔啉基， 6- 喹喔啉基 )， 苯并呋喃基 ( 例如 2- 苯并呋喃基， 3- 苯并呋喃基 )， 苯并噻 吩基 ( 例如 2- 苯并噻吩基， 3- 苯并噻吩基 )， 苯并 唑基 ( 例如 7- 苯并异 唑基 ( 例如 2- 苯并 唑基 )， 苯并异 唑基 )， 苯并噻唑基 ( 例如 2- 苯并噻唑基 )， 苯并咪唑基 ( 例如苯并咪唑 -1- 基， 苯并咪唑 -2- 基， 苯并咪唑 -5- 基 )， 苯并三唑基 ( 例如 1H-1， 2， 3- 苯并三 唑 -5- 基 )， 吲哚基 ( 例如吲哚 -1- 基， 吲哚 -2- 基， 吲哚 -3- 基， 吲哚 -5- 基 )， 吲唑基 ( 例 如 1H- 吲唑 -3- 基 )， 吡咯并吡嗪基 ( 例如 1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡嗪 -2- 基， 1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡嗪 -6- 基 )， 咪唑并吡啶基 ( 例如 1H- 咪唑并 [4， 5-b] 吡啶 -2- 基， 1H- 咪唑并 [4， 5-c] 吡啶 -2- 基， 2H- 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -3- 基 )， 咪唑并吡嗪基 ( 例如 1H- 咪唑并 [4， 5-b] 吡嗪 -2- 基 )， 咪唑并噻唑基 ( 例如咪唑并 [2， 1-b] 噻唑 -5- 基 ) 吡唑并吡啶基 ( 例如 1H- 吡唑并 [4， 3-c] 吡啶 -3- 基 )， 吡唑并噻吩基 ( 例如 2H- 吡唑并 [3， 4-b] 噻吩 -2- 基 )， 吡唑并三嗪基 ( 例如吡唑并 [5， 1-c][1， 2， 4] 三嗪 -3- 基 ) 等 ；
     等。
     非芳香杂环基团的实例包括 ： 4 至 7 元 ( 优选 5 或 6 元 ) 单环的非芳香杂环基团， 作为环构成原子， 除碳原子以外， 还含有 1 至 4 个选自氧原子、 硫原子 ( 硫原子任选氧化 ) 和氮原子的杂原子， 还包括稠合的非芳香杂环基团。 稠合的非芳香杂环基团的实例包括 ： 衍 生自稠环的基团， 其中相当于 4 至 7 元单环非芳香杂环基团的环与 1 或 2 个选自 5 或 6 元 芳香或非芳香杂环 ( 包含 1 或 2 个氮原子 )( 例如吡咯， 咪唑， 吡唑， 吡嗪， 吡啶， 嘧啶， 吡咯 烷， 咪唑烷， 吡唑烷， 哌啶， 哌嗪 )、 包含一个硫原子的 5 元芳香或非芳香杂环 ( 例如噻吩， 四 氢噻吩 ) 和苯环的环进行缩合， 其中上述基团是部分饱和的， 等。
     非芳香杂环基团的优选实例包括 ：
     单环的非芳香杂环基团， 例如四氢呋喃基 ( 例如 2- 四氢呋喃基 )， 吡咯烷基 ( 例如 1- 吡咯烷基 )， 哌啶基 ( 例如哌啶子基， 2- 哌啶基， 3- 哌啶基， 4- 哌啶基 )， 吗啉基 ( 例如吗 啉代 )， 硫吗啉基 ( 例如硫吗啉代 )， 1- 氧化硫吗啉基 ( 例如 1- 氧化硫吗啉 -4- 基 )， 1， 1- 二 氧化硫吗啉基 ( 例如 1， 1- 二氧代硫吗啉 -4- 基 )， 哌嗪基 ( 例如 1- 哌嗪基， 2- 哌嗪基， 3- 哌 嗪基 )， 六亚甲基亚胺基 ( 例如六亚甲基亚胺 -1- 基 )， 唑烷基 ( 例如17唑烷 -2- 基 )， 噻唑烷基 ( 例如噻唑烷 -2- 基 )， 咪唑烷基 ( 例如咪唑烷 -2- 基， 咪唑烷 -3- 基 )， 唑啉基102056924 A CN 102056931说明书14/144 页( 例如唑啉 -2- 基 )， 噻唑啉基 ( 例如噻唑啉 -2- 基 )， 咪唑啉基 ( 例如咪唑啉 -2- 基， 咪唑 二唑基 ( 例如 4， 5- 二氢 -1， 2， 4二唑 -3- 基 )， 硫代 唑烷基啉 -3- 基 )， 二氧杂环戊烯基 ( 例如 1， 3- 二氧杂环戊烯 -4- 基 )， 二氧戊环基 ( 例如 1， 3- 二 氧戊环 -4- 基 )， 二氢 ( 例如 2- 硫代 -1， 3唑烷 -5- 基 )， 吡喃基 ( 例如 4- 吡喃基 )， 四氢吡喃基 ( 例如 4- 四氢吡喃基 )， 噻喃基 ( 例如 4- 噻喃基 )， 四氢噻喃基 ( 例如 4- 四氢噻喃基 )， 1- 氧化四氢噻 喃基 ( 例如 1- 氧化四氢噻喃 -4- 基 )， 1， 1- 二氧化四氢噻喃基 ( 例如 1， 1- 二氧化四氢噻 喃 -4- 基 )， 吡唑烷基 ( 例如吡唑烷 -1- 基 )， 四氢嘧啶基， 二 1， 3- 二 烷 -4- 基， 1， 3- 二 烷 -5- 基， 1， 4- 二 如 4H-1， 3- 二 英 -2- 基， 4H-1， 3- 二 烷基 ( 例如 1， 3烷 -2- 基， 烷 -2- 基 )， 二 烯基 (dioxenyl)( 例英 -4- 基， 4H-1， 3- 二英 -5- 基， 4H-1， 3- 二 英 -5- 基 ) 等 ； 稠合的非芳英 -6- 基， 2， 3- 二氢 -1， 4- 二英 -2- 基， 2， 3- 二氢 -1， 4- 二香杂环基团， 例如二氢吲哚基 ( 例如 2， 3- 二氢 -1H- 异吲哚 -1- 基 )， 二氢异吲哚基 ( 例如 1， 3- 二氢 -2H- 异吲哚 -2- 基 )， 二氢苯并呋喃基 ( 例如 2， 3- 二氢 -1- 苯并呋喃 -5- 基 )， 二氢苯并二氧杂环己二烯基 ( 例如 2， 3- 二氢 -1， 4- 苯并二氧杂环己二烯基 )， 二氢苯并二 氧杂环庚三烯基 ( 例如 3， 4- 二氢 -2H-1， 5- 苯并二氧杂环庚三烯基 )， 四氢苯并呋喃基 ( 例 如 4， 5， 6， 7- 四氢 -1- 苯并呋喃 -3- 基 )， 色烯基 ( 例如 4H- 苯并吡喃 -2- 基， 2H- 苯并吡 喃 -3- 基 )， 二氢喹啉基 ( 例如 1， 2- 二氢喹啉 -4- 基 )， 四氢喹啉基 ( 例如 1， 2， 3， 4- 四氢 喹啉 -4- 基 )， 二氢异喹啉基 ( 例如 1， 2- 二氢异喹啉 -4- 基 )， 四氢异喹啉基 ( 例如 1， 2， 3， 4- 四氢异喹啉 -4- 基 )， 二氢酞嗪基 ( 例如 1， 4- 二氢酞嗪 -4- 基 )， 六氢吡嗪并 ( 例如六氢吡嗪并 [2， 1-c][1， 4]
     嗪基嗪基 ) 等 ；等。
     R1 的 “任选取代的杂环基团” 的 “杂环基团” 在可取代的位置任选具有 1 至 3 个取 代基。取代基的实例包括 ： 与 R1 的 “任选取代的 C3-10 环烷基” 的 “C3-10 环烷基” 任选具有的 取代基相似的那些取代基。当使用两个或多个取代基时， 取代基可以相同或不同。
     优选， R1 是任选取代的 C6-14 芳基 ( 优选苯基 ) 或任选取代的杂环基团 ( 优选芳香 杂环基团 ( 优选吡啶基 ))。
     C6-14 芳基或杂环基团的取代基的优选实例包括
     (1)C1-6 烷基磺酰基 ( 优选甲磺酰基 )，
     (2) 任选被 1 至 3 个 C1-6 烷氧基 ( 优选甲氧基 ) 取代的 C1-6 烷基 ( 优选甲基 )， 等， 尤其优选 C1-6 烷基磺酰基 ( 优选甲磺酰基 )。
     更优选， R1 是任选被 1 至 3 个 C1-6 烷基磺酰基 ( 优选甲磺酰基 ) 取代的 C6-14 芳基 ( 优选苯基 )。
     在另一个实施方案中， 更优选， R1 是 C6-14 芳基 ( 优选苯基 ) 或杂环基团 ( 优选芳 香杂环基团 ( 优选吡啶基 ))， 每个任选被 1 至 3 个选自下列的取代基取代 ：
     (1)C1-6 烷基磺酰基 ( 优选甲磺酰基 )， 和
     (2) 任选被 1 至 3 个 C1-6 烷氧基 ( 优选甲氧基 ) 取代的 C1-6 烷基 ( 优选甲基 )。
     在实施方案中， 尤其优选， R1 是 C6-14 芳基 ( 优选苯基 ) 或杂环基团 ( 优选芳香杂 环基团 ( 优选吡啶基 ))， 每个任选被 1 至 3 个 C1-6 烷基磺酰基 ( 优选甲磺酰基 ) 取代。
     R2 是任选取代的 C1-6 烷基或任选取代的 C3-10 环烷基。
     R2 的 “任选取代的 C1-6 烷基” 的 “C1-6 烷基” 在可取代的位置任选具有 1 至 3 个取代基。取代基的实例包括 ： 与 R1 的 “任选取代的 C2-6 烷基” 的 “C2-6 烷基” 任选具有的取代基 相似的那些取代基。当使用两个或多个取代基时， 取代基可以相同或不同。 2
     R 的 “任选取代的 C3-10 环烷基” 的实例包括与 R1 的 “任选取代的 C3-10 环烷基” 相 似的那些。
     优选， R2 是任选取代的 C1-6 烷基 ( 优选甲基， 乙基， 异丙基 )。
     C1-6 烷基的取代基的优选实例包括
     (1)C6-14 芳基 ( 优选， 苯基 )，
     (2) 任选被 1 至 3 个选自下列的取代基取代的芳香杂环基团 ( 优选吡啶基， 咪唑 基)：
     (a) 卤素原子 ( 优选氯原子 )， 和
     (b)C1-6 烷基 ( 优选甲基 )，
     (3) 非芳香杂环基团 ( 优选四氢吡喃基 )，
     (4) 羟基，
     (5)C1-6 烷氧基 ( 优选甲氧基 )，
     (6) 二叔丁基苯基硅氧基，
     等。
     更优选， R2 是任选被 1 至 3 个选自下列的取代基取代的 C1-6 烷基 ( 优选甲基， 乙基， 异丙基 ) ：
     (1)C6-14 芳基 ( 优选， 苯基 )，
     (2) 任选被 1 至 3 个选自下列的取代基取代的芳香杂环基团 ( 优选吡啶基， 咪唑 基)：
     (a) 卤素原子 ( 优选氯原子 )， 和
     (b)C1-6 烷基 ( 优选甲基 )，
     (3) 非芳香杂环基团 ( 优选四氢吡喃基 )，
     (4) 羟基，
     (5)C1-6 烷氧基 ( 优选甲氧基 )， 和
     (6) 二叔丁基苯基硅氧基。
     R3 是氢原子或卤素原子。
     优选 R3 是氢原子。
     环 A 是任选进一步取代的 6 元环。
     环A的 “任选进一步取代的 6 元环” 的 “6 元环” 的实例包括 ： 苯， 环己烯， 环己二 烯， 6 元芳香杂环和 6 元非芳香杂环。
     6 元芳香杂环的实例包括 ： 相当于 R1 的 “任选取代的杂环基团” 的 “杂环基团” 所 举例说明的芳香杂环基团的环中的 6 元环， 具体地说， 吡啶， 哒嗪， 嘧啶， 吡嗪， 三嗪等。 1
     6 元非芳香杂环的实例包括 ： 相当于 R 的 “任选取代的杂环基团” 的 “杂环基团” 所举例说明的非芳香杂环基团的环中的 6 元环， 具体地说， 哌啶， 哌嗪， 吗啉， 硫吗啉， 吡喃， 四氢吡喃， 噻喃， 四氢噻喃， 1- 氧化四氢噻喃， 1， 1- 二氧化四氢噻喃， 四氢嘧啶， 二
     烷等。环A的 “任选进一步取代的 6 元环” 的 “6 元环” 优选苯。 1 1 2 2 除了 -W -R 和 -W -R 以外， 环A的 “任选进一步取代的 6 元环” 的 “6 元环” 在可取代的位置还任选具有 1 或 2 个取代基。取代基的实例包括 ： 与 R1 的 “任选取代的 C3-10 环烷 基” 的 “C3-10 环烷基” 任选具有的取代基相似的那些取代基。当使用两个或多个取代基时， 取代基可以相同或不同。
     “6 元环” 的取代基的优选实例包括卤素原子 ( 优选氟原子 ) 等。
     优选， 环 A 是除了 -W1-R1 和 -W2-R2 以外还任选被 1 至 3 个卤素原子 ( 优选氟原子 ) 取代的 6 元环 ( 优选苯 )。
     更优选， 环 A 是没有取代基的 6 元环 ( 优选苯 )(-W1-R1 和 -W2-R2 除外 )。
     环 B 是任选取代的 5 至 7 元含氮杂环。
     环B的 “任选取代的 5 至 7 元含氮杂环” 的 “5 至 7 元含氮杂环” 的实例包括 ： 相 1 当于 R 的 “任选取代的杂环基团” 的 “杂环基团” 的环中的包含至少一个氮原子的 5 至 7 元 环， 具体地说， 吡啶， 嘧啶， 哒嗪， 吡嗪， 吡咯啉， 咪唑， 吡唑， 噻唑， 异噻唑， 唑， 异 噻唑啉， 咪唑啉， 二氢 噻唑烷， 咪唑烷， 唑啉，
     唑，二唑， 噻二唑， 三唑， 四唑， 三嗪， 吡咯烷， 哌啶， 吗啉， 硫吗啉， 哌嗪， 六亚甲基亚胺， 唑烷， 二唑啉， 吡唑烷， 四氢嘧啶等。 环B的 “任选取代的 5 至 7 元含氮杂环” 的 “5 至 7 元含氮杂环” 优选是 5 元含氮 杂环 ( 优选噻唑啉， 噻唑， 噻二唑 )， 更优选 5 元含氮非芳香杂环 ( 优选噻唑啉 )。
     环B的 “任选取代的 5 至 7 元含氮杂环” 的 “5 至 7 元含氮杂环” 在可取代的位置 1 任选具有 1 至 5 个 ( 优选 1 至 3 个 ) 取代基。取代基的实例包括 ： 与R 的 “任选取代的 C3-10 环烷基” 的 “C3-10 环烷基” 任选具有的取代基相似的那些取代基。当使用两个或多个取代基 时， 取代基可以相同或不同。
     当使用两个或多个取代基时， 两个取代基组合键合到 “任选取代的环” 的单个原子 或相邻的原子上。
     “任选取代的环” 的 “环” 的实例包括 ： C3-10 环烷烃， C3-10 环烯烃， C4-10 环二烯烃， C6-14 芳基， 杂环等。
     C3-10 环烷烃的实例包括 ： 与 R1 的 “任选取代的 C3-10 环烷基” 的 “C3-10 环烷基” 相当 的环。
     C6-14 芳烃的实例包括 ： 与 R1 的 “任选取代的 C6-14 芳基” 的 “C6-14 芳基” 相当的环。 1
     杂环的实例包括 ： 与R 的 “任选取代的杂环基团” 的 “杂环基团” 所举例说明的芳 香杂环基团和非芳香杂环基团相当的环。
     C3-10 环烯烃的实例包括环丙烯， 环丁烯， 环戊烯， 环己烯， 环庚烯， 环辛烯等。
     C4-10 环二烯烃的实例包括 1， 3- 环戊二烯， 1， 3- 环己二烯， 1， 4- 环己二烯， 1， 3- 环 庚二烯等。
     “任选取代的环” 的 “环” 在可取代的位置任选具有 1 至 3 个取代基。取代基的实 1 例包括 ： 与R 的 “任选取代的 C3-10 环烷基” 的 “C3-10 环烷基” 任选具有的取代基相似的那些 取代基。当使用两个或多个取代基时， 取代基可以相同或不同。
     取代基的优选实例包括
     (1) 任选被 1 至 3 个选自下列的取代基取代的 C1-6 烷基 ( 优选甲基， 乙基 ) ：
     (a) 羟基，
     (b) 氨基甲酰基，
     (c) 羧基，(d)C1-6 烷氧基 - 羰基 ( 优选乙氧羰基 )， 和 (e) 非芳香杂环基团 ( 优选硫吗啉基， 1- 氧化硫吗啉基 )， (2)C1-6 烷氧基 - 羰基 ( 优选乙氧羰基 )， 等。 在另一个实施方案中， 取代基的优选实例包括 (1) 任选被 1 至 3 个选自下列的取代基取代的 C1-6 烷基 ( 优选， 甲基， 乙基， 异丁基)： (a) 羟基，
     (b) 任选被选自下列的取代基单或二取代的氨基甲酰基 ：
     (i) 任选被 1 至 3 个选自羟基和 C1-6 烷氧基 ( 优选甲氧基 ) 的取代基取代的 C1-6 烷基 ( 优选甲基， 乙基， 丙基， 异丁基 )， 和
     (ii)C3-10 环烷基 ( 优选环丙基 )，
     (c)C1-6 烷氧基 ( 优选甲氧基 )，
     (d) 羧基，
     (e)C1-6 烷氧基 - 羰基 ( 优选乙氧羰基 )，
     (f) 非芳香杂环基团 ( 优选硫吗啉基， 1- 氧化硫吗啉基 )， 和
     (g) 非芳香杂环基 - 羰基 ( 优选吗啉基羰基 )，
     (2)C1-6 烷氧基 - 羰基 ( 优选乙氧羰基 )，
     等。
     优选， 环 B 是任选被 1 至 3 个选自下列的取代基取代的 5 至 7 元含氮杂环 ( 优选 5 元含氮杂环 ( 优选噻唑啉， 噻唑， 噻二唑 )， 更优选 5 元含氮非芳香杂环 ( 优选噻唑啉 )) ：
     (1) 任选被 1 至 3 个选自下列的取代基取代的 C1-6 烷基 ( 优选甲基， 乙基 ) ：
     (a) 羟基，
     (b) 氨基甲酰基，
     (c) 羧基，
     (d)C1-6 烷氧基 - 羰基 ( 优选乙氧羰基 )， 和
     (e) 非芳香杂环基团 ( 优选硫吗啉基， 1- 氧化硫吗啉基 )， 和
     (2)C1-6 烷氧基 - 羰基 ( 优选乙氧羰基 )。
     在另一个实施方案中， 优选， 环 B 是任选被 1 至 3 个选自下列的取代基取代的 5 至 7 元含氮杂环 ( 优选 5 元含氮杂环 ( 优选噻唑啉， 噻唑， 噻二唑 )， 更优选 5 元含氮非芳香杂 环 ( 优选噻唑啉 )) ：
     (1) 任选被 1 至 3 个选自下列的取代基取代的 C1-6 烷基 ( 优选， 甲基， 乙基， 异丁 基)：
     (a) 羟基，
     (b) 任选被选自下列的取代基单或二取代的氨基甲酰基 ：
     (i) 任选被 1 至 3 个选自羟基和 C1-6 烷氧基 ( 优选甲氧基 ) 的取代基取代的 C1-6 烷基 ( 优选甲基， 乙基， 丙基， 异丁基 )， 和
     (ii)C3-10 环烷基 ( 优选环丙基 )，
     (c)C1-6 烷氧基 ( 优选甲氧基 )，
     (d) 羧基， (e)C1-6 烷氧基 - 羰基 ( 优选乙氧羰基 )， (f) 非芳香杂环基团 ( 优选硫吗啉基， 1- 氧化硫吗啉基 )， 和 (g) 非芳香杂环基 - 羰基 ( 优选吗啉基羰基 )， 和 (2)C1-6 烷氧基 - 羰基 ( 优选乙氧羰基 )。 在式 (I) 中， 下式代表的结构是指衍生自双环的基团， 其中双环由环 A 和具有一个共用键的吡咯环形成 ( 也就 是说， 它们进行缩合 )。涉及双环形成的环 A 和吡咯环的键的多重性是相同的。例如， 当下 式代表的结构
     是下式代表的结构时环A是 “苯” 。 1 2
     W 和 W 独立地是 O， S， SO， SO2 或 NR4， 其中 R4 是氢原子或 C1-6 烷基。
     W1 和 W2 优选独立地是 O， S， SO 或 SO2。 1 2
     更优选， W 和 W 两个都是 O。
     化合物 (I) 不包括 N- 甲基 -4-[(1- 甲基 -1H- 四唑 -5- 基 ) 硫基 ]-2-(1， 3- 噻 唑 -2- 基 )-1H- 吲哚 -7- 胺。
     化合物 (I) 优选下面的化合物。
     [ 化合物 (A’ -I)]
     化合物 (I)， 其中
     环 A 是苯 ；
     环 B 是任选取代的 5 元含氮杂环 ；
     W1 和 W2 两个都是 O ；
     R1 是任选取代的 C6-14 芳基或任选取代的杂环基团 ；
     R2 是任选取代的 C1-6 烷基 ； 和
     R3 是氢原子。
     [ 化合物 (A-I)]
     化合物 (I)， 其中
     环 A 是没有取代基 (-W1-R1 和 -W2-R2 除外 ) 的 6 元环 ( 优选苯 ) ；
     环 B 是任选被 1 至 3 个选自下列的取代基取代的 5 至 7 元含氮杂环 ( 优选 5 元含 氮杂环 ( 优选噻唑啉， 噻唑， 噻二唑 )， 更优选 5 元含氮非芳香杂环 ( 优选噻唑啉 )) ：
     (1) 任选被 1 至 3 个选自下列的取代基取代的 C1-6 烷基 ( 优选甲基， 乙基 ) ：
     (a) 羟基，
     (b) 氨基甲酰基，
     (c) 羧基，
     (d)C1-6 烷氧基 - 羰基 ( 优选乙氧羰基 )， 和
     (e) 非芳香杂环基团 ( 优选硫吗啉基， 1- 氧化硫吗啉基 )， 和
     (2)C1-6 烷氧基 - 羰基 ( 优选乙氧羰基 ) ；
     W1 和 W2 两个都是 O ；
     R1 是任选被 1 至 3 个 C1-6 烷基磺酰基 ( 优选甲磺酰基 ) 取代的 C6-14 芳基 ( 优选苯 基)；
     R2 是任选被 1 至 3 个选自下列的取代基取代的 C1-6 烷基 ( 优选甲基， 异丙基 ) ：
     (1)C6-14 芳基 ( 优选， 苯基 )，
     (2) 任选被 1 至 3 个选自下列的取代基取代的芳香杂环基团 ( 优选吡啶基， 咪唑 基)：
     (a) 卤素原子 ( 优选氯原子 )， 和
     (b)C1-6 烷基 ( 优选甲基 )，
     (3) 非芳香杂环基团 ( 优选四氢吡喃基 )，
     (4) 羟基，
     (5)C1-6 烷氧基 ( 优选甲氧基 )， 和
     (6) 二叔丁基苯基硅氧基 ； 和 3
     R 是氢原子。
     [ 化合物 (B-I)]
     化合物 (I)， 其中
     环 A 是除了 -W1-R1 和 -W2-R2 以外还任选被 1 至 3 个卤素原子 ( 优选氟原子 ) 取代 的 6 元环 ( 优选苯 ) ；
     环 B 是任选被 1 至 3 个选自下列的取代基取代的 5 至 7 元含氮杂环 ( 优选 5 元含 氮杂环 ( 优选噻唑啉， 噻唑， 噻二唑 )， 更优选 5 元含氮非芳香杂环 ( 优选噻唑啉 )) ：
     (1) 任选被 1 至 3 个选自下列的取代基取代的 C1-6 烷基 ( 优选， 甲基， 乙基， 异丁 基)：
     (a) 羟基，
     (b) 任选被选自下列的取代基单或二取代的氨基甲酰基 ：
     (i) 任选被 1 至 3 个选自羟基和 C1-6 烷氧基 ( 优选甲氧基 ) 的取代基取代的 C1-6 烷基 ( 优选甲基， 乙基， 丙基， 异丁基 )， 和(ii)C3-10 环烷基 ( 优选环丙基 )，
     (c)C1-6 烷氧基 ( 优选甲氧基 )，
     (d) 羧基，
     (e)C1-6 烷氧基 - 羰基 ( 优选乙氧羰基 )，
     (f) 非芳香杂环基团 ( 优选硫吗啉基， 1- 氧化硫吗啉基 )， 和
     (g) 非芳香杂环基 - 羰基 ( 优选吗啉基羰基 )， 和
     (2)C1-6 烷氧基 - 羰基 ( 优选乙氧羰基 ) ；
     W1 和 W2 两个都是 O ；
     R1 是 C6-14 芳基 ( 优选苯基 ) 或杂环基团 ( 优选芳香杂环基团 ( 优选吡啶基 ))， 每 个任选被 1 至 3 个选自下列的取代基取代 ：
     (1)C1-6 烷基磺酰基 ( 优选甲磺酰基 )， 和
     (2) 任选被 1 至 3 个 C1-6 烷氧基 ( 优选甲氧基 ) 取代的 C1-6 烷基 ( 优选甲基 ) ；
     R2 是任选被 1 至 3 个选自下列的取代基取代的 C1-6 烷基 ( 优选甲基， 乙基， 异丙 基)：
     (1)C6-14 芳基 ( 优选， 苯基 )，
     (2) 任选被 1 至 3 个选自下列的取代基取代的芳香杂环基团 ( 优选吡啶基， 咪唑 基)：
     (a) 卤素原子 ( 优选氯原子 )， 和
     (b)C1-6 烷基 ( 优选甲基 )，
     (3) 非芳香杂环基团 ( 优选四氢吡喃基 )，
     (4) 羟基，
     (5)C1-6 烷氧基 ( 优选甲氧基 )， 和
     (6) 二叔丁基苯基硅氧基 ； 和 3
     R 是氢原子。
     化合物 (I) 当中， 化合物 (II) 是优选的， 更优选下面的化合物。
     [ 化合物 (A-II)]
     化合物 (II)， 其中
     环 A 是苯 ；
     环 B 是任选取代的 5 元含氮杂环 ；
     W1 和 W2 两个都是 O ；
     R1 是任选取代的 C6-14 芳基或任选取代的杂环基团 ；
     R2 是任选取代的 C1-6 烷基 ； 和 3
     R 是氢原子。
     [ 化合物 (B-II)]
     化合物 (II)， 其中
     环 A 是除了 -W1-R1 和 -W2-R2 以外还任选被 1 至 3 个卤素原子 ( 优选氟原子 ) 取代 的 6 元环 ( 优选苯 ) ；
     环 B 是任选被 1 至 3 个选自下列的取代基取代的 5 至 7 元含氮杂环 ( 优选 5 元含 氮杂环 ( 优选噻唑啉， 噻唑， 噻二唑 )， 更优选 5 元含氮非芳香杂环 ( 优选噻唑啉 )) ：(1) 任选被 1 至 3 个选自下列的取代基取代的 C1-6 烷基 ( 优选， 甲基， 乙基， 异丁基)： (a) 羟基，
     (b) 任选被选自下列的取代基单或二取代的氨基甲酰基 ：
     (i) 任选被 1 至 3 个选自羟基和 C1-6 烷氧基 ( 优选甲氧基 ) 的取代基取代的 C1-6 烷基 ( 优选甲基， 乙基， 丙基， 异丁基 )， 和
     (ii)C3-10 环烷基 ( 优选环丙基 )，
     (c)C1-6 烷氧基 ( 优选甲氧基 )，
     (d) 羧基，
     (e)C1-6 烷氧基 - 羰基 ( 优选乙氧羰基 )，
     (f) 非芳香杂环基团 ( 优选硫吗啉基， 1- 氧化硫吗啉基 )， 和
     (g) 非芳香杂环基 - 羰基 ( 优选吗啉基羰基 )， 和
     (2)C1-6 烷氧基 - 羰基 ( 优选乙氧羰基 ) ；
     W1 和 W2 两个都是 O ；
     R1 是 C6-14 芳基 ( 优选苯基 ) 或杂环基团 ( 优选芳香杂环基团 ( 优选吡啶基 ))， 每 个任选被 1 至 3 个选自下列的取代基取代 ：
     (1)C1-6 烷基磺酰基 ( 优选甲磺酰基 )， 和
     (2) 任选被 1 至 3 个 C1-6 烷氧基 ( 优选甲氧基 ) 取代的 C1-6 烷基 ( 优选甲基 ) ；
     R2 是任选被 1 至 3 个选自下列的取代基取代的 C1-6 烷基 ( 优选甲基， 乙基， 异丙 基)：
     (1)C6-14 芳基 ( 优选， 苯基 )，
     (2) 任选被 1 至 3 个选自下列的取代基取代的芳香杂环基团 ( 优选吡啶基， 咪唑 基)：
     (a) 卤素原子 ( 优选氯原子 )， 和
     (b)C1-6 烷基 ( 优选甲基 )，
     (3) 非芳香杂环基团 ( 优选四氢吡喃基 )，
     (4) 羟基，
     (5)C1-6 烷氧基 ( 优选甲氧基 )， 和
     (6) 二叔丁基苯基硅氧基 ； 和 3
     R 是氢原子。
     化合物 (I) 或化合物 (II)[ 在下文缩写为化合物 (I)] 可以是盐形式， 例如， 与无 机碱成的盐， 与有机碱成的盐， 与无机酸成的盐， 与有机酸成的盐， 与碱性或酸性氨基酸成 的盐， 等。
     与无机碱成的盐的优选实例包括 ： 碱金属盐 ； 例如钠盐、 钾盐等 ； 碱土金属盐 ； 例 如钙盐、 镁盐等 ； 铝盐 ； 铵盐等。
     与有机碱成的盐的优选实例包括与下列成的盐 ： 三甲胺， 三乙胺， 吡啶， 甲基吡啶， 乙醇胺， 二乙醇胺， 三乙醇胺， 二环己基胺， N， N- 二苄基乙二胺等。
     与无机酸成的盐的优选实例包括与下列成的盐 ： 盐酸， 氢溴酸， 硝酸， 硫酸， 磷酸 等。
     与有机酸成的盐的优选实例包括与下列成的盐 ： 甲酸， 乙酸， 三氟乙酸， 富马酸， 草 酸， 酒石酸， 马来酸， 柠檬酸， 琥珀酸， 苹果酸， 甲磺酸， 苯磺酸， 对甲苯磺酸等。
     与碱性氨基酸成的盐的优选实例包括与下列成的盐 ： 精氨酸， 赖氨酸， 鸟氨酸等。
     与酸性氨基酸成的盐的优选实例包括与下列成的盐 ： 天冬氨酸， 谷氨酸等。
     化合物 (I) 的前药是指一种化合物， 其在活体中、 在生理条件下由于酶、 胃酸等而 反应转变为化合物 (I)， 即， 由于酶致氧化、 还原、 水解等而可以转变为化合物 (I) 的化合 物； 由于胃酸等而水解等转变为化合物 (I) 的化合物。化合物 (I) 的前药可以是如下获得 的化合物 ： 使化合物 (I) 中的氨基酰化、 烷基化或磷酰化 ( 例如， 使化合物 (I) 中的氨基 二十酰化、 丙氨酰化、 戊氨基羰基化、 (5- 甲基 -2- 氧代 -1， 3- 二氧杂环戊烯 -4- 基 ) 甲氧 羰基化、 四氢呋喃基化、 吡咯烷基甲基化、 新戊酰氧基甲基化或叔丁基化所获得的化合物 ) ； 使化合物 (I) 中的羟基酰化、 烷基化、 磷酰化或硼酸化所获得的化合物 ( 例如， 使化合物 (I) 中的羟基乙酰化、 棕榈酰化、 丙酰化、 新戊酰化、 琥珀酰化、 富马酰化、 丙氨酰化或二甲基 氨基甲基羰基化所获得的化合物 ) ； 使化合物 (I) 中的羧基酯化或酰胺化所获得的化合物 ( 例如， 使化合物 (I) 中的羧基乙基酯化、 苯基酯化、 羧甲基酯化、 二甲基氨基甲基酯化、 新 戊酰氧基甲基酯化， 乙氧基羰基氧基乙基酯化、 酞基酯化、 (5- 甲基 -2- 氧代 -1， 3- 二氧杂环 戊烯 -4- 基 ) 甲基酯化、 环己基氧基羰基乙基酯化或甲基酰胺化所获得的化合物 )， 等。这 些化合物可以按照本身已知的方法、 由化合物 (I) 来制备。
     化合物 (I) 的前药也可以是在生理条件下可以转变为化合物 (I) 的化合物， 例如， 描述在下列中的那些 ： IYAKUHIN NO KAIHATSU(Development of Pharmaceuticals)， Vol.7， Design of Molecules， 第 163-198 页， HIROKAWA SHOTEN 出版 (1990)。
     化合物 (I) 的前药的优选具体实例包括 ： 在式 (I) 所代表结构中的吡咯部分的氨 基
     被酰化、 烷基化、 磺酰化或磷酰化的化合物。 3 14 35 125
     可以用同位素 ( 例如， H， C， S， I 等 ) 标记化合物 (I)。
     此外， 化合物 (I) 可以是非水合物或水合物。
     氘转化的化合物 ( 其中 1H 已经转变为 2H(D)) 也包括在化合物 (I) 中。
     化合物 (I) 或其前药 ( 在下文有时缩写为本发明的化合物 ) 显示了低毒性， 并且 可以用作预防或治疗哺乳动物 ( 例如人， 小鼠， 大鼠， 兔子， 狗， 猫， 牛， 马， 猪， 猴子 ) 后面所 提及的各种疾病， 可以以其本身使用或与药理学可接受的载体等混合， 得到药物组合物。
     在这里， 通常作为药物制剂的材料所使用的各种有机或无机载体用作药理学可接 受的载体， 对于固体剂型， 以赋形剂、 润滑剂、 粘合剂和崩解剂形式加入 ； 对于液体剂型， 以 溶剂、 助溶剂、 助悬剂、 等渗剂、 缓冲剂或安抚剂的形式加入， 等。 在必要时， 还可以使用药物 制剂的添加剂， 例如防腐剂， 抗氧化剂， 着色剂， 甜味剂等。
     赋形剂的优选实例包括 ： 乳糖， 蔗糖， D- 甘露糖醇， D- 山梨糖醇， 淀粉， α- 淀粉， 糊
     精， 结晶纤维素， 低取代的羟丙基纤维素， 羧甲基纤维素钠， 阿拉伯胶， 支链淀粉， 轻质无水 硅酸， 合成硅酸铝， 偏硅酸铝镁， 等。
     润滑剂的优选实例包括 ： 硬脂酸镁， 硬脂酸钙， 滑石粉， 胶态二氧化硅， 等。
     粘合剂的优选实例包括 α- 淀粉， 蔗糖， 凝胶， 阿拉伯胶， 甲基纤维素， 羧甲纤维 素， 羧甲基纤维素钠， 结晶纤维素， 蔗糖， D- 甘露糖醇， 海藻糖， 糊精， 支链淀粉， 羟丙基纤维 素， 羟丙基甲基纤维素， 聚乙烯吡咯烷酮等。
     崩解剂的优选实例包括 ： 乳糖， 蔗糖， 淀粉， 羧甲纤维素， 羧甲纤维素钙， 交联羧甲 纤维素钠， 羧甲基淀粉钠， 轻质无水硅酸， 低取代的羟丙基纤维素， 等。
     溶剂的优选实例包括 ： 注射用水， 生理盐水， 林格溶液， 乙醇， 丙二醇， 聚乙二醇， 芝 麻油， 玉米油， 橄榄油和棉子油， 等。
     助溶剂的优选实例包括 ： 聚乙二醇， 丙二醇， D- 甘露糖醇， 海藻糖， 苯甲酸苄酯， 乙 醇， 三氨基甲烷， 胆固醇， 三乙醇胺， 碳酸钠， 柠檬酸钠， 水杨酸钠和乙酸钠， 等。
     助悬剂的优选实例包括 ： 表面活性剂， 例如十八烷基三乙醇胺， 月桂基硫酸钠， 月 桂基氨基丙酸， 卵磷脂， 苯扎氯铵， 苄索氯铵， 单硬脂酸甘油酯等 ； 亲水性聚合物， 例如聚乙 烯醇， 聚乙烯吡咯烷酮， 羧甲基纤维素钠， 甲基纤维素， 羟甲基纤维素， 羟乙基纤维素， 羟丙 基纤维素等 ； 聚山梨酸酯和聚氧乙烯氢化蓖麻油， 等。 等渗剂的优选实例包括 ： 氯化钠， 甘油， D- 甘露糖醇， D- 山梨糖醇， 葡萄糖， 等。
     缓冲剂的优选实例包括 ： 缓冲液， 例如磷酸盐， 乙酸盐， 碳酸盐， 柠檬酸盐等。
     安抚剂的优选实例包括苯甲醇， 等。
     防腐剂的优选实例包括 ： 对氧基苯甲酸酯， 氯丁醇， 苯甲醇， 苯乙醇， 脱氢乙酸， 山 梨酸， 等。
     抗氧化剂的优选实例包括亚硫酸盐， 抗坏血酸盐等。
     着色剂的优选实例包括 ： 水溶性的食用焦油色素 ( 例如， 食品色素， 例如食品色素 红 2 号和 3 号， 食品色素黄 4 号和 5 号， 食品色素蓝 1 号和 2 号， 等 )， 不溶于水的色淀颜料 ( 例如， 上述水溶性的食用焦油色素的铝盐 )， 天然色素 ( 例如， β 胡萝卜素， 叶绿素， 氧化 铁红 ) 等。
     甜味剂的优选实例包括 ： 糖精钠， 甘草酸二钾， 阿斯巴甜， 蛇菊， 等。
     上述药物组合物的剂型是， 例如， 口服药物， 例如片剂 ( 包括糖衣片， 膜包衣片， 舌 下片和口服崩解的片剂 )， 胶囊剂 ( 包括软胶囊和微胶囊 )， 颗粒剂， 粉剂， 锭剂， 糖浆剂， 乳 剂， 混悬剂， 膜剂 ( 例如口服崩解的膜剂 ) 等 ； 肠胃外药物， 例如注射剂 ( 例如皮下注射剂， 静脉注射剂， 肌内注射剂， 腹膜内注射剂， 滴注液 )， 外用药物 ( 例如透皮制剂， 软膏剂 )， 栓 剂 ( 例如直肠栓剂， 阴道栓剂 )， 丸剂， 鼻制剂， 肺制剂 ( 吸入剂 )， 眼制剂等。这些可以通过 口服或肠胃外 ( 例如局部、 直肠、 静脉内给药等 ) 途径安全地给予。
     这些药物可以是控释制剂， 例如快速释放制剂和缓释制剂 ( 例如缓释微胶囊 )。
     药物组合物可以按照药物制剂领域通常使用的方法来制备， 例如日本药典中描述 的方法， 等。在下面详细描述制剂的具体制备方法。
     尽管药物组合物中的本发明化合物的含量可以根据本发明化合物的剂型、 剂量等 来变化， 但其是例如大约 0.1 至 100wt％。
     本发明的化合物具有优越的 GK 活化作用， 并且可以用作预防或治疗哺乳动物 ( 例
     如人， 牛， 马， 狗， 猫， 猴子， 小鼠， 大鼠， 尤其是人 ) 的各种疾病的药物。另外， 因为本发明的 化合物具有选择性的 GK 活化作用， 所以它显示了低毒性 ( 例如， 急性毒性， 慢性毒性， 心脏 毒性， 致癌性， 遗传毒性 )， 这会引起更小的副作用。
     本发明的化合物可以用作预防或治疗糖尿病 ( 例如 I 型糖尿病， II 型糖尿病， 妊娠 期糖尿病， 肥胖性糖尿病等 ) 的药物 ； 预防或治疗肥胖症的药物 ； 预防或治疗高脂血症 ( 例 如高甘油三酯血症， 高胆固醇血症， 低 HDL- 血症， 餐后高脂血症等 ) 的药物 ； 预防或治疗动 脉硬化的药物 ； 预防或治疗葡糖耐量受损 (IGT) 的药物 ； 和预防葡糖耐量受损发展为糖尿 病的药物。
     对于糖尿病的诊断标准， 在 1999 年， Japan Diabetes Society 报道了新的诊断标 准。
     根据该报道， 糖尿病是显示下列任一项的病症 ： 空腹血糖水平 ( 静脉内血浆的葡 萄糖浓度 ) 不小于 126mg/dl， 75g 口服葡萄糖耐量试验 (75g OGTT)2 小时水平 ( 静脉内血 浆的葡萄糖浓度 ) 不小于 200mg/dl 和非空腹血糖水平 ( 静脉内血浆的葡萄糖浓度 ) 不小 于 200mg/dl。不属于上述糖尿病和不同于 “空腹血糖水平 ( 静脉内血浆的葡萄糖浓度 ) 小 于 110mg/dl 或 75g 口服葡萄糖耐量试验 (75g OGTT)2 小时水平 ( 静脉内血浆的葡萄糖浓 度 ) 小于 140mg/dl” ( 正常型 ) 的病症被称作 “边界类型” 。
     另外， ADA(American Diabetes Association) 和 WHO 报告了糖尿病的新的诊断标 准。
     根据这些报道， 糖尿病是显示空腹血糖水平 ( 静脉内血浆的葡萄糖浓度 ) 不小 于 126mg/dl 和 75g 口服葡萄糖耐量试验 2 小时水平 ( 静脉内血浆的葡萄糖浓度 ) 不小于 200mg/dl 的病症。
     按照上述 ADA 和 WHO 的报道， 葡糖耐量受损是显示 75g 口服葡萄糖耐量试验 2 小时 水平 ( 静脉内血浆的葡萄糖浓度 ) 不小于 140mg/dl 并且小于 200mg/dl 的病症。按照 ADA 的报道， 显示空腹血糖水平 ( 静脉内血浆的葡萄糖浓度 ) 不小于 100mg/dl 和小于 126mg/ dl 的病症被称作 IFG( 空腹血糖受损 )。按照 WHO 的报道， 在 IFG( 空腹血糖受损 (Impaired Fasting Glucose)) 之中， 显示 75g 口服葡萄糖耐量试验 2 小时水平 ( 静脉内血浆的葡萄糖 浓度 ) 不小于 110mg/dl 并且小于 126mg/dl 的病症被称作 IFG( 空腹葡萄糖障碍 (Impaired Fasting Glycemia))。
     按照上述新的诊断标准所确定的内容， 本发明的化合物也可以用作预防或治疗糖 尿病、 边界类型、 葡糖耐量受损、 IFG( 空腹血糖受损 ) 和 IFG( 空腹葡萄糖障碍 ) 的药物。此 外， 本发明的化合物可以防止边界类型、 葡糖耐量受损、 IFG( 空腹血糖受损 ) 或 IFG( 空腹 葡萄糖障碍 ) 发展为糖尿病。
     本发明的化合物还可以用作预防或治疗例如下列疾病的药物 ： 糖尿病并发症 [ 例 如， 神经病， 肾病， 视网膜病， 白内障， 巨血管病， 骨质减少， 高渗性糖尿病性昏迷， 感染性疾 病 ( 例如， 呼吸道感染， 尿路感染， 肠胃感染， 表皮软组织感染， 下肢感染 )， 糖尿病性足病变 ( 例如， 坏疽， 溃疡 )， 口腔干燥， 听觉减退， 脑血管病症， 周围血液循环病症， 糖尿病性腹泻， 肥胖症， 骨质疏松症， 恶病质 ( 例如， 癌性恶病质， 结核病性恶病质， 糖尿病性恶病质， 血液 病性恶病质， 内分泌病性恶病质， 感染性恶病质或获得性免疫缺陷综合征引发的恶病质 )， 脂肪肝， 高血压症， 多囊卵巢综合症， 肾病 ( 例如， 糖尿病性肾病， 肾小球肾炎， 肾小球硬化症， 肾病综合症， 高血压性肾硬化， 终末期肾病， 肾盂肾炎， 肾积水 )， 肌萎缩， 心肌梗塞， 心绞 痛， 脑血管病症 ( 例如， 脑梗塞， 脑中风 )， 糖类代谢异常， 脂类代谢异常， 胰岛素抵抗综合 症， 综合症 X， 代谢性综合症 ( 按照上述 WHO 的报告， 与 II 型糖尿病、 葡糖耐量受损和胰岛 素抵抗中的至少一种， 肥胖症、 脂类代谢异常、 高血压症和微量白蛋白尿中的至少两种同时 有关的状况 )， 库兴氏综合症， 高胰岛素血症， 高胰岛素血症 - 引起的感觉失调， 肿瘤 ( 例如 白血病， 乳腺癌， 前列腺癌， 皮肤癌 )， 过敏性肠综合症， 急性或慢性腹泻， 炎性疾病 ( 例如慢 性类风湿性关节炎， 变形性脊椎炎， 骨关节炎， 腰痛， 痛风， 手术后或外伤性炎症， 肿胀， 神经 痛， 咽喉炎， 膀胱炎， 肝炎 ( 包括非酒精性脂肪肝炎 )， 肺炎， 胰腺炎， 炎性肠病， 溃疡性结肠 炎， 胃粘膜损伤 ( 包括由阿司匹林所引起的胃粘膜损伤 )， 内脏脂肪综合症， 阿尔海默氏疾 病， 脑血管痴呆， 抑郁症等。
     本发明的化合物还可以用于改善胰岛素抵抗， 促进或提高胰岛素分泌， 减少内脏 脂肪， 抑制内脏脂肪的积聚， 改善糖类代谢， 改善脂类代谢 ( 包括抑制氧化的 LDL 产生， 改善 脂蛋白代谢， 降低血液残余物 )， 改善冠状动脉的代谢， 预防或治疗心血管并发症， 预防或治 疗心力衰竭并发症， 预防或治疗排卵停止， 预防或治疗多毛症， 预防或治疗雄激素过多症， 改善胰腺 (β 细胞 ) 功能， 胰腺 (β 细胞 ) 的再生， 促进胰腺 (β 细胞 ) 的再生， 等。
     本发明的化合物还可以用于上述各种疾病 ( 例如， 心血管状况， 例如心肌梗塞等 ) 的二级预防和抑制其发展。
     本发明的化合物尤其用作预防或治疗 II 型糖尿病、 肥胖性糖尿病等的药物。
     尽管本发明化合物的剂量可以根据给药的患者、 给药途径、 靶向疾病、 症状等来变 化， 但在例如口服给予成年糖尿病患者的情况下， 通常以大约 0.01-100mg/kg 体重的剂量 给予本发明的化合物， 优选 0.05-30mg/kg 体重， 更优选 0.1-10mg/kg 体重。这种剂量优选 一天给予 1 至 3 次。
     本发明的化合物可以与下列药物组合使用 ： 例如， 糖尿病治疗剂， 糖尿病并发症的 治疗剂， 高脂血症的治疗剂， 抗高血压药物， 抗肥胖药物， 利尿药， 化学治疗剂， 免疫治疗剂， 抗血栓形成药物， 骨质疏松症的治疗剂， 抗痴呆药物， 勃起功能障碍改善药物， 尿频或尿失 禁的治疗剂， 尿痛的治疗剂等 ( 在下文称为组合药物 )。在这种情况下， 对本发明化合物和 组合药物的给予时间没有限制。这些可以同时给予用药患者， 或以交错方式给予。此外， 本 发明的化合物和组合药物可以以两种制剂形式给予， 每个含有活性组分， 或可以以含有两 种活性组分的单制剂形式给药。
     根据临床使用剂量， 可以适当地确定组合药物的剂量。 可以根据给药患者、 给药途 径、 靶向疾病、 病症、 组合物等， 适当地确定本发明化合物和组合药物的比例。例如， 当给药 患者是人时， 每 1 个重量份数的本发明的化合物， 组合药物的使用量是 0.01-100 重量份。
     糖尿病治疗剂的实例包括 ： 胰岛素制剂 ( 例如， 从牛或猪的胰腺提取的动物胰岛 素制剂 ； 使用大肠杆菌或酵母菌基因合成的人胰岛素制剂 ； 锌胰岛素 ； 鱼精蛋白锌胰岛素 ； 胰岛素的片段或衍生物 ( 例如， INS-1)， 口服胰岛素制剂 )， 胰岛素增敏剂 ( 例如， 吡格列酮 或其盐 ( 优选盐酸盐 )， 罗格列酮或其盐 ( 优选马来酸盐 )， 替赛格列他 (Tesaglitazar)， 罗 格 里 扎 (Ragaglitazar)， 莫 格 他 唑 (Muraglitazar)， 依 格 列 酮 (Edaglitazone)， Metaglidasen， 那格列扎 (Naveglitazar)， MG-131， THR-0921)， α- 葡糖苷酶抑制剂 ( 例 如， 伏格列醇， 阿卡波糖， 米格列醇， 乙格列酯 )， 双胍类 ( 例如， 二甲双胍， 丁福明或其盐( 例如， 盐酸盐， 富马酸盐， 琥珀酸盐 ))， 胰岛素促分泌剂 [ 磺酰脲 ( 例如， 甲苯磺丁脲， 格列本脲， 格列齐特， 氯磺丙脲， 妥拉磺脲， 醋酸己脲， 格列吡脲， 格列美脲， 格列吡嗪， 格列 丁唑 )， 瑞格列奈， 那格列萘， 米格列奈或其钙盐水合物 ]， 二肽基 - 肽酶 IV 抑制剂 ( 例如 Alogliptin 或其盐 ( 优选苯甲酸盐 )， 维格列汀， 西他列汀， 沙格列汀， T-6666， TS-021)， β3 激动剂 ( 例如 J-9677)， 葡萄糖 - 依赖性胰岛素促分泌剂 ( 例如 TAK-875)， GPR40 激动剂 ( 例如描述在 WO2006083781A1 和 US 2007/0265332A1 中的化合物 )， GPR119 激动剂 ( 例如 MBX-2982， PSN-821， APD-668)， GLP-1 受体激动剂 [ 例如， GLP-1， GLP-1MR 药物， NN-2211， AC-2993(exendin-4)， BIM-51077， Aib(8， 35)hGLP-1(7， 37)NH2， CJC-1131]， Amylin 激 动 剂 ( 例如， 普兰林肽 )， 磷酸酪氨酸磷酸酶抑制剂 ( 例如， 钒酸钠 )， 糖异生抑制剂 ( 例如， 糖原磷酸化酶抑制剂， 葡萄糖 -6- 磷酸酶抑制剂， 胰高血糖素拮抗剂 )， SGLT( 钠 - 葡萄糖 协同转运蛋白 ) 抑制剂 ( 例如， T-1095)， 11β- 羟甾醇脱氢酶抑制剂 ( 例如， BVT-3498， dapagliflozin， remogliflozin)， 脂联素或其激动剂， IKK 抑制剂 ( 例如 S-2868)， 瘦素抵抗 改善药物， 抑生长素受体激动剂， 葡糖激酶活化剂 ( 例如， Ro-28-1675)， GIP( 糖依赖性胰岛 素释放肽 ) 等。
     糖尿病性并发症治疗剂的实例包括 ： 醛糖还原酶抑制剂 ( 例如， 脱瑞司他， 依 帕 司 他， 折 那 司 他， 唑 泊 司 他， 米 那 司 他 (Minalrestat)， 法 地 司 他， CT-112， 雷尼司他 (AS-3201))， 神经营养因子和其增强药物 ( 例如 NGF， NT-3， BDNF， 描述在 WO01/14372 中的神 经营养蛋白产生 - 分泌促进剂 ( 例如， 4-(4- 氯苯基 )-2-(2- 甲基 -1- 咪唑基 )-5-[3-(2- 甲 基苯氧基 ) 丙基 ] 甲酰基噻唑 唑 ))， 神经再生 - 促进剂 ( 例如 Y-128)， PKC 抑制剂 ( 例如， 鲁伯斯塔 甲磺酸盐 (ruboxistaurin mesylate))， AGE 抑制剂 ( 例如 ALT-946， 匹马吉定， 溴化 N- 苯 (ALT-766)， ALT-711， EXO-226， Pyridorin， 吡哆胺 )， 活性氧清除剂 ( 例 如， 硫辛酸 )， 脑血管扩张剂 ( 例如， 硫必利 (tiapuride)， 美西律 )， 抑生长素受体激动剂 (BIM23190)， 细胞凋亡信号调节激酶 -1(ASK-1) 抑制剂， 等。
     高脂血症治疗剂的实例包括 ： HMG-CoA 还原酶抑制剂 ( 例如普伐他汀， 辛伐他汀， 洛伐他汀， 阿托伐他汀， 氟伐他汀， 匹伐他汀， 罗苏伐他汀和其盐 ( 例如钠盐， 钙盐 ))， 鲨烯 合成酶抑制剂 ( 拉帕司他或其盐 ( 优选乙酸盐 )， 贝特类 (fibrate) 化合物 ( 例如苯扎贝 特， 氯贝特， 双贝特 (Simfibrate)， 克利贝特 )， ACAT 抑制剂 ( 例如阿伐麦布 (avasimibe)， 依鲁麦布 (Eflucimibe))， 阴离子交换树脂 ( 例如考来烯胺 )， 普罗布考， 烟酸药物 ( 例如尼 可莫尔， 戊四烟酯 )， 二十碳五烯酸乙酯， 植物甾醇 ( 例如大豆甾醇， γ- 谷维素 ) 等。
     抗高血压药的实例包括 ： 血管紧张素转化酶抑制剂 ( 例如卡托普利， 依那普利， 地 拉普利 )， 血管紧张素 II 拮抗剂 ( 例如坎地沙坦酯， 氯沙坦， 依普罗沙坦， 丙戊沙坦， 替米 沙坦， 伊贝沙坦， 他索沙坦， 1-[[2 ′ -(2， 5- 二氢 -5- 氧代 -4H-1， 2， 4二唑 -3- 基 ) 联 苯 -4- 基 ] 甲基 ]-2- 乙氧基 -1H- 苯并咪唑 -7- 羧酸 )， 钙拮抗剂 ( 例如马尼地平， 硝苯地 平， 氨氯地平， 依福地平， 尼卡地平 )， 钾通道开放剂 ( 例如左克罗卡林， L-27152， AL 0671， NIP-121)， 可乐定等。
     抗肥胖药物的实例包括 ： 作用于中枢神经系统的抗肥胖药物 ( 例如， 右芬氟拉 明， 芬氟拉明， 苯丁胺， 西布曲明， 安非拉酮， 右旋安菲他明， 氯苯咪吲哚， 苯丙醇胺， 氯苄雷 司； MCH 受体拮抗剂 ( 例如， SB-568849 ； SNAP-7941 ； 描述在 WO01/82925 和 WO01/87834 中 的化合物 ) ； 神经肽 Y 拮抗剂 ( 例如 CP-422935) ； 大麻素受体拮抗剂 ( 例如， SR-141716，SR-147778) ； 生长素释放肽拮抗剂 )， 胰脂肪酶抑制剂 ( 例如奥利司他， ATL-962)， β3 激动 剂 ( 例如 J-9677)， 减食欲肽 ( 例如， 瘦素， CNTF( 睫状神经营养因子 ))， 缩胆囊肽激动剂 ( 例如， 林替曲特， FPL-15849)， 拒食剂 ( 例如 P-57) 等。
     利尿剂的实例包括 ： 黄嘌呤衍生物 ( 例如水杨酸钠和可可碱， 水杨酸钙和可可 碱 )， 噻嗪制剂 ( 例如乙噻嗪， 环戊噻嗪， 三氯噻嗪， 双氢氯噻嗪， 双氢氟噻嗪， 苄基双氢氯噻 嗪， 戊氟噻嗪， 多噻嗪， 氯甲噻嗪 )， 抗醛甾酮制剂 ( 例如螺甾内酯， 三氨蝶啶 )， 碳酸脱水酶 抑制剂 ( 例如乙酰唑胺 )， 氯苯磺酰胺制剂 ( 例如氯噻酮， 美夫西特， 吲达帕胺 )， 阿佐塞米， 异山梨醇， 依他尼酸， 吡咯他尼， 布美他尼， 利尿磺胺等。
     化学治疗剂的实例包括 ： 烷基化剂 ( 例如环磷酰胺， 异环磷酰胺 )， 代谢拮抗物 ( 例如甲氨蝶呤， 5- 氟尿嘧啶和它们的衍生物 )， 抗肿瘤抗生素 ( 例如丝裂霉素， 多柔比 星 )， 植物源的抗肿瘤剂 ( 例如长春新碱， 长春地辛， 紫杉醇 )， 顺铂， 卡铂， 依托泊苷等。这 些当中， 优选 Furtulon 或 NeoFurtulon， 其是 5- 氟尿嘧啶衍生物， 等。
     免疫治疗剂的实例包括 ： 微生物或细菌组份 ( 例如胞壁酰二肽衍生物， 溶链菌 (Picibanil))， 具有免疫增强活性的多糖 ( 例如蘑菇多糖， 裂裥菌素， 云芝多糖 )， 利用遗传 工程技术获得的细胞因子 ( 例如干扰素， 白细胞介素 (IL))， 集落刺激因子 ( 例如粒细胞集 落刺激因子， 红细胞生成素 ) 等， 优选白细胞介素， 例如 IL-1、 IL-2、 IL-12 等。
     抗血栓形成的药物的实例包括 ： 肝素 ( 例如， 肝素钠， 肝素钙， 达肝素钠 )， 华法林 ( 例如， 华法林钾 )， 抗凝血酶药物 ( 例如， 阿加曲班 (aragatroban))， 溶解血栓的药物 ( 例 如， 尿激酶， 替来激酶， 阿替普酶， 那替普酶， 孟替普酶， 帕米普酶 )， 血小板聚集抑制剂 ( 例 如， 噻氯匹定盐酸盐， 西洛他唑， 二十碳五烯酸乙酯， 贝前列素钠， 沙格雷酯盐酸盐 )， 等。
     骨质疏松症治疗剂的实例包括 ： 阿法骨化醇， 骨化三醇， 依降钙素， 鲑鱼降钙素， 雌 三醇， 依普黄酮， 利塞膦酸二钠， 帕米膦酸二钠， 阿仑膦酸钠水合物， 因卡膦酸二钠等。
     抗痴呆药物的实例包括他克林， 多奈哌齐， 利凡斯的明， 加兰他敏等。
     勃起功能障碍促进剂的实例包括阿扑吗啡， 西地那非柠檬酸盐等。
     尿频或尿失禁治疗剂的实例包括黄酮哌酯盐酸盐， 盐酸羟丁宁， 丙哌维平盐酸盐 等。
     尿痛治疗剂的实例包括乙酰胆碱脂酶抑制剂 ( 例如地斯的明 (distigmine)) 等。
     此外， 在动物模型和临床状况中确定的恶病质改善作用的药物， 例如， 环氧合酶抑 制剂 ( 例如吲哚美辛 )， 黄体酮衍生物 ( 例如醋酸甲地孕酮 )， 糖皮质激素 ( 例如地塞米 松 )， 甲氧氯普胺药物， 四氢大麻酚药物， 脂肪代谢改善药物 ( 例如二十碳五烯酸 )， 生长激 素， IGF-1， 或恶病质 - 诱发因素的抗体， 例如 TNF-α， LIF， IL-6， 制瘤素 M 等， 可以与本发明 的化合物组合使用。
     组合药物优选胰岛素制剂， 胰岛素增敏剂， α- 葡糖苷酶抑制剂， 双胍， 胰岛素促分 泌剂 ( 优选磺酰脲 ) 等。
     上述组合药物中的两种或多种可以以合适比例的组合形式使用。
     当本发明的化合物与组合药物组合使用时， 考虑到这些药物的抵消作用， 可以将 其量降低在安全范围内。尤其是， 胰岛素增敏剂、 胰岛素促分泌剂 ( 优选磺酰脲 ) 和双胍的 剂量可以低于正常剂量。因此， 可以安全地防止可能由这些药物所引起的副作用。另外， 可 以降低糖尿病性并发症的治疗剂、 高脂质血症的治疗剂和抗高血压药的剂量， 由此可以有效地防止可能由这些药物所引起的副作用。
     化合物 (I) 可以例如按照示于下列反应路线 1、 2、 3 或 4 中的方法制备。
     反应路线 1
     其中 R6、 R6’ 和 R6” 独立地是氢原子， 任选取代的 C1-6 烷基或任选取代的 C6-14 芳基 ； 7 8 9 10 R、 R、 R 和 R 独立地是氢原子或上述环 B 的 “取代基” ； 其它符号如上所述。 6 6 6
     R、 R ′或 R ” 的 “任选取代的 C1-6 烷基” 的实例包括 ： 与 R2 的 “任选取代的 C1-6 烷 基” 相似的那些， 优选甲基和乙基。
     R6、 R6′或 R6” 的 “任选取代的 C6-14 芳基” 的实例包括 ： 与 R1 的 “任选取代的 C6-14 芳 基” 相似的那些， 优选苯基和 4- 甲氧基苯基。
     可以按照描述在下列中的方法、 由化合物 (2) 来制备化合物 (I-B) ： Angew.Chem.， Int.Ed.， 2003， vol.42， 第 83 页 ； Tetrahedron， 1999， vol.55， 第 10271 页， 等。
     该反应如下进行 ： 化合物 (2) 与三苯基膦氧化物和三氟甲磺酸酐或五氯化磷反 应。
     该反应在没有溶剂的条件下或在对反应惰性的溶剂中进行。对溶剂没有特别 限制， 只要反应可以进行即可， 其实例包括 ： 醚例如乙醚， 二异丙醚， 二苯醚， 四氢呋喃， 1，
     4- 二烷， 1， 2- 二甲氧基乙烷等 ； 腈例如乙腈， 丙腈等 ； 芳香烃例如苯， 甲苯等 ； 饱和烃例如环己烷， 己烷等 ； 卤代烃例如二氯甲烷， 氯仿， 四氯化碳， 三氯乙烯等， 等。 这些溶剂可以以合 适比例的混合物形式使用。 所使用的三苯基膦氧化物的量通常是每 1mol 化合物 (2) 使用 1 至 10mol， 优选 1 至 6mol。
     所使用的三氟甲磺酸酐或五氯化磷的量通常是每 1mol 化合物 (2) 使用 1 至 10mol， 优选 1 至 6mol。
     反应温度通常是 -70℃至 100℃， 优选 -30℃至 60℃。反应时间一般是 0.5 至 20 小时， 优选 0.5 至 6 小时。
     用作该反应起始原料的化合物 (2) 可以例如按照示于下述反应路线 5 的方法或与 其类似的方法制备。
     反应路线 2
     其中 G 是硝基， 任选保护的氨基或任选保护的羟基 ； X1 是卤素原子 ； R22 是上述 R1 和 R2 的任一项 ； 当 R22 是 R1 时， W22 是 W1， 或当 R22 是 R2 时， W22 是 W2 ； 当 R22 是 R1 时， W23 是 W2， 或 22 2 23 1 当 R 是 R 时， W 是W ； E 是羟基或离去基团 ； 其它符号如上所述。
     “离去基团” 的实例包括 ： 卤素原子 ； 任选卤代的 C1-6 烷基磺酰氧基 ( 例如甲磺酰氧 基， 乙磺酰氧基， 三氯甲磺酰基氧基， 三氟甲磺酰基氧基 ) ； 任选具有 1 至 3 个选自 C1-6 烷基、 C1-6 烷氧基和硝基的 C6-10 芳基磺酰氧基 ( 例如苯基磺酰基氧基， 间硝基苯基磺酰基氧基， 对 甲苯磺酰氧基 ) ； C1-6 烷氧基磺酰氧基 ； C6-10 芳氧基磺酰氧基等。
     G的 “任选保护的氨基” 的氨基的保护基的实例包括下述那些。
     G的 “任选保护的羟基” 的羟基的保护基的实例包括下述那些。
     化合物 (3) 可以如下制备 ： 按照本身已知的方法 ( 例如， 描述在 “Jikken Kagaku Koza(Experimental Chemistry Course)” ， 第 4 版， vol.19， 第 424 至 467 页中的方法 ) 或 与其类似的方法， 用卤化剂将化合物 (1) 卤化。
     卤化剂的实例包括 N- 氯琥珀酰亚胺， N- 溴琥珀酰亚胺， 碘， 苄基三甲基二氯碘酸铵等。
     该反应优选在对反应惰性的溶剂中进行。对溶剂没有特别限制， 只要反应可以进 行即可， 其实例包括 ： 醇例如甲醇， 乙醇， 丙醇， 异丙醇， 丁醇， 叔丁醇等 ； 有机酸例如乙酸， 甲酸等 ； 醚例如 1， 4- 二 烷， 四氢呋喃， 乙醚， 叔丁基甲基醚， 二异丙醚， 1， 2- 二甲氧基乙烷等 ； 酯例如甲酸乙酯， 乙酸乙酯， 乙酸正丁酯， 乙酸叔丁基酯等 ； 卤代烃例如二氯甲烷， 氯 仿， 1， 2- 二氯乙烷， 四氯化碳， 三氯乙烯等 ； 烃例如正己烷， 苯， 甲苯等 ； 酰胺例如甲酰胺， N， N- 二甲基甲酰胺， N， N- 二甲基乙酰胺等 ； 腈例如乙腈， 丙腈等 ； 亚砜例如二甲亚砜等 ； 环丁 砜； 六甲基磷酰胺 ； 水等。这些溶剂可以以合适比例的混合物形式使用。所使用的卤化剂的量通常是每 1mol 化合物 (1) 使用 1 至 10mol， 优选 1 至 3mol。
     反应温度通常是 -30℃至 120℃， 优选 -10℃至 100℃。
     反应时间一般是 0.5 至 24 小时， 优选 1 至 20 小时。
     化合物 (3-2) 可以如下制备 ： 按照本身已知的方法 ( 例如描述在 Synthesis， 2005， 第 1706 页 ； Organic Letters， 2003， 第 3843 页等中的方法 ) 或与其类似的方法， 在金 属试剂的存在下， 化合物 (3) 与化合物 (3-1) 进行反应。
     用于该反应的金属试剂的实例包括 ： 钯试剂， 例如乙酸钯 (II)， 二氯双 ( 三苯基 膦 ) 钯 (II)， 四 ( 三苯基膦 ) 钯 (0) 等 ； 铜试剂， 例如碘化亚铜 (I)， (1， 10- 菲咯啉 ) 二 ( 三 苯基膦 ) 硝酸亚铜 (I) 等。这些可以以合适比例的混合物形式使用。
     当在共同存在的碱中进行时， 可以提高反应收率。碱的实例包括 ： 碱金属氢氧化 物， 例如氢氧化锂， 氢氧化钠， 氢氧化钾等 ； 碱土金属氢氧化物， 例如氢氧化镁， 氢氧化钙等 ； 碱金属碳酸盐， 例如碳酸钠， 碳酸钾， 碳酸铯等 ； 碱金属碳酸氢盐， 例如碳酸氢钠， 碳酸氢钾 等； 碱金属磷酸盐， 例如磷酸钾， 磷酸钠等 ； 碱金属 C1-6 醇化物， 例如甲醇钠， 乙醇钠， 叔丁醇 钾等 ； 有机碱， 例如三甲胺， 三乙胺， 二异丙基乙胺， 吡啶， 甲基吡啶， N- 甲基吡咯烷， N- 甲基 吗啉， 1， 5- 二氮杂双环 [4.3.0]-5- 壬烯， 1， 4- 二氮杂双环 [2.2.2] 辛烷， 1， 8- 二氮杂双环 [5.4.0]-7- 十一碳烯等， 等。
     该反应优选在对反应惰性的溶剂中进行。溶剂的实例包括上述化合物 (3) 的制备 方法中所举例说明的那些溶剂。另外， 上述有机碱例如三乙胺、 吡啶等可以用作溶剂。
     所使用的化合物 (3-1) 的量通常是每 1mol 化合物 (3) 使用 1 至 5mol， 优选 1 至 3mol。
     所使用的金属试剂的量通常是每 1mol 化合物 (3) 使用 0.05 至 3mol， 优选 0.1 至 1mol。
     所使用的碱的量通常是每 1mol 化合物 (3) 使用 1 至 10mol， 优选 1 至 3mol。
     反应温度通常是 -30℃至 140℃， 优选 -10℃至 100℃。
     尽管反应时间根据所使用的金属试剂的种类和量而改变， 但一般是 0.5 至 24 小 时， 优选 1 至 20 小时。
     当 G 是保护的氨基或保护的羟基时， 化合物 (3-3) 可以如下制备 ： 对化合物 (3-2) 进行一般在肽化学过程等中所使用的脱保护 ( 例如酸处理， 碱处理， 催化还原等 )( 如果需 要的话 )。
     当 G 是硝基时， 化合物 (3-3) 可以通过用还原剂将化合物 (3-2) 还原来制备。
     还原剂的实例包括 ： 金属， 例如铁， 锌， 锡等 ； 硫化物， 例如连二亚硫酸钠等 ； 等。
     根据还原剂的种类， 适当地确定所使用的还原剂的量。 例如， 每 1mol 化合物 (3-2) 所使用的金属的量一般是 1 至 20mol， 优选 1 至 5mol， 每 1mol 化合物 (3-2) 所使用的硫化 物的量一般是 1 至 20mol， 优选 1 至 5mol。
     该还原反应还可以通过氢化反应来进行。 在这种情况下， 使用催化剂例如钯碳， 钯 黑， 二氧化铂， 阮内镍， 阮内钴， 三氯化铁等。
     相对于化合物 (3-2) 所使用的催化剂的量通常是 5 至 1000wt％， 优选大约 10 至 300wt％。
     氢化反应还可以使用气体氢或各种氢源来进行。 氢源的实例包括甲酸， 甲酸铵， 三乙基甲酸胺， 次膦酸钠， 肼等。
     所使用的氢源的量通常是每 1mol 化合物 (3-2) 使用 1 至 100mol， 优选 1 至 5mol。
     还原反应优选在对反应惰性的溶剂中进行。对溶剂没有特别限制， 只要反应可以 进行即可， 其实例包括 ： 醇例如甲醇， 乙醇， 1- 丙醇， 2- 丙醇， 叔丁醇等 ； 醚例如乙醚， 二异丙 醚， 二苯醚， 四氢呋喃， 1， 4- 二 烷， 1， 2- 二甲氧基乙烷等 ； 芳香烃例如苯， 甲苯等 ； 饱和烃 例如环己烷， 己烷等 ； 酰胺例如 N， N- 二甲基甲酰胺， N， N- 二甲基乙酰胺， 六甲基磷酰胺等 ； 有机酸例如甲酸， 乙酸， 丙酸， 三氟乙酸， 甲磺酸等。 这些溶剂可以以合适比例的混合物形式 使用。
     尽管反应时间根据所使用的还原剂的种类和量而改变， 但一般是 0.5 至 100 小时， 优选 1 至 50 小时。
     反应温度通常是 -20 至 120℃， 优选 0 至 80℃。
     化合物 (I) 可以通过化合物 (3-3) 与化合物 (19) 或化合物 (20) 的反应来制备。
     当 E 是羟基时， 该反应按照本身已知的方法进行， 例如， 描述在 Synthesis( 第 1 页 )(1981) 中的方法， 或与其类似的方法。具体地说， 该反应通常在不会不利地影响反应的 溶剂中、 在有机磷化合物和亲电试剂的存在下进行。
     有机磷化合物的实例包括三苯基膦， 三丁基膦等。
     亲电试剂的实例包括 ： 偶氮二羧酸二乙基酯， 偶氮二羧酸二异丙基酯， 偶氮基二羰 基二哌嗪等。
     所使用的有机磷化合物和亲电试剂的量通常是每 1mol 化合物 (3-3) 分别优选使 用 1 至 5mol。
     所使用的化合物 (19) 或化合物 (20) 的量通常是每 1mol 化合物 (3-3) 使用 1 至 10mol， 优选 1 至 3mol。
     该反应优选在对反应惰性的溶剂中进行。对溶剂没有特别限制， 只要反应可以进 行即可， 其实例包括 ： 醚例如乙醚， 四氢呋喃， 二 烷等 ； 卤代烃例如氯仿， 二氯甲烷等 ； 芳 香烃例如苯， 甲苯， 二甲苯等 ； 酰胺例如 N， N- 二甲基甲酰胺等 ； 亚砜例如二甲亚砜等， 等。 这 些溶剂可以以合适比例的混合物形式使用。
     反应温度通常是 -50 至 150℃， 优选 -10 至 100℃。
     反应时间一般是 0.5 至 20 小时， 优选 1 至 15 小时。
     当 E 是离去基团时， 该反应按照常规方法、 在碱的存在下进行。 碱的实例包括 ： 无机碱例如氢氧化钾， 氢氧化钠， 碳酸氢钠， 碳酸钾， 碳酸铯等 ； 胺 例如吡啶， 三乙胺， N， N- 二甲基苯胺， 1， 8- 二氮杂双环 [5.4.0] 十一碳 -7- 烯等 ； 金属氢化 物例如氢化钾， 氢化钠等 ； 碱金属醇化物例如甲醇钠， 乙醇钠， 叔丁醇钾等 ； 烷基锂例如正 丁基锂， 叔丁基锂， 甲基锂等。
     所使用的碱的量通常是每 1mol 化合物 (3-3) 优选使用 1 至 5mol。
     所使用的化合物 (19) 或化合物 (20) 的量通常是每 1mol 化合物 (3-3) 使用 1 至 10mol， 优选 1 至 3mol。
     该反应优选在对反应惰性的溶剂中进行。对溶剂没有特别限制， 只要反应可以进
     行即可， 其实例包括 ： 芳香烃例如苯， 甲苯， 二甲苯等 ； 醚例如四氢呋喃， 二烷， 乙醚等 ； 酮例如丙酮， 2- 丁酮等 ； 卤代烃例如氯仿， 二氯甲烷等 ； 酰胺例如 N， N- 二甲基甲酰胺等 ； 亚砜例如二甲亚砜等， 等。这些溶剂可以以合适比例的混合物形式使用。
     反应温度通常是 -50 至 150℃， 优选 -10 至 100℃。
     反应时间一般是 0.5 至 20 小时， 优选 1 至 15 小时。
     化合物 (I) 还可以通过化合物 (3-3) 与烷基化剂的反应来制备。
     烷基化剂的实例包括 ： 重氮甲烷类似物例如重氮甲烷， 三甲基甲硅烷基重氮甲烷 等； 硫酸二烷基酯例如硫酸二甲酯， 硫酸二乙酯等。
     所使用的烷基化剂的量通常是每 1mol 化合物 (3-3) 优选使用 1 至 5mol。
     该反应优选在对反应惰性的溶剂中进行。对溶剂没有特别限制， 只要反应可以 进行即可， 其实例包括 ： 芳香烃例如苯， 甲苯， 二甲苯等 ； 醚例如四氢呋喃， 二 烷， 乙醚等 ； 酮例如丙酮， 2- 丁酮等 ； 腈例如乙腈， 丙腈等 ； 卤代烃例如氯仿， 二氯甲烷等 ； 酰胺例如 N， N- 二甲基甲酰胺等 ； 亚砜例如二甲亚砜等 ； 水等。这些溶剂可以以合适比例的混合物形式 使用。
     当使用硫酸二烷基酯等时， 反应可以在碱的存在下进行。 碱的实例包括 ： 无机碱例 如氢氧化钾， 氢氧化钠， 碳酸氢钠， 碳酸钾， 碳酸铯等 ； 胺例如吡啶， 三乙胺， N， N- 二甲苯胺， 1， 8- 二氮杂双环 [5.4.0] 十一碳 -7- 烯等 ； 金属氢化物例如氢化钾， 氢化钠等 ； 碱金属醇化 物例如甲醇钠， 乙醇钠， 叔丁醇钾等 ； 烷基锂例如正丁基锂， 叔丁基锂， 甲基锂等。
     所使用的碱的量通常是每 1mol 化合物 (3-3) 优选使用 1 至 5mol。
     反应温度通常是 -50 至 150℃， 优选 -10 至 120℃。
     反应时间一般是 0.5 至 100 小时， 优选 1 至 60 小时。
     用作该反应起始原料的化合物 (1) 可以按照示于下述反应路线 8 的方法、 本身已 知的方法或与其类似的方法制备。
     用作该反应起始原料的化合物 (3-1)、 化合物 (19) 和化合物 (20) 可以按照本身已 知的方法或与其类似的方法制备。
     反应路线 3
     其中 R11、 R11′、 R13 和 R14 独立地是氢原子， 或上述环 B 的 “取代基” ； R12 是任选取代 的 C1-6 烷基或任选取代的 C3-10 环烷基 ； R15 是任选取代的 C1-6 烷基或任选取代的芳基 ； R16 和 R17 独立地是氢原子 ； C1-6 烷基， 其任选被 1 至 3 个选自下列的取代基取代 ： 羧基， 羟基， C1-6 烷氧基， C1-6 烷氧基 - 羰基， 氨基和 C1-6 烷基磺酰基 ； C3-10 环烷基， 其任选被 1 至 3 个选自下 列的取代基取代 ： C1-6 烷基， 羧基， 羟基， C1-6 烷氧基， C1-6 烷氧基 - 羰基， 氨基和 C1-6 烷基磺酰 基； C1-6 烷基磺酰基， 其任选被 1 至 3 个选自下列的取代基取代 ： C1-6 烷基， 羧基， 羟基， C1-6 烷 氧基 - 羰基和氨基 ； 或任选被选自下列的取代基单或二取代的氨基 ： C1-6 烷基， 羧基， 羟基， 16 17 C1-6 烷氧基 - 羰基和 C1-6 烷基磺酰基， 或 R 和 R 结合任选形成任选被 1 至 3 个选自下列的 取代基取代的含氮杂环 ( 例如吗啉 ) ： C1-6 烷基， 羧基， 羟基， C1-6 烷氧基 - 羰基， 氨基和 C1-6 烷基磺酰基 ； 其它符号如上所述。 12
     R 或 R15 的 “任选取代的 C1-6 烷基” 的实例包括与 R2 的 “任选取代的 C1-6 烷基” 相 似的那些。
     “任选取代的 C3-10 环烷基” 的实例包括与 R1 的 “任选取代的 C3-10 环烷基” 相 R12 的 似的那些。
     R15 的 “任选取代的 C6-14 芳基” 的实例包括与 R1 的 “任选取代的 C6-14 芳基” 相似的那些。 化合物 (I-B′ ) 可以使用化合物 (4) 来制备 ( 三步 )。
     在第一步中， 可以使化合物 (4) 进行酰胺化反应， 制备化合物 (5)。
     该反应按照本身已知的方法进行， 例如， (A) 用缩合剂 ( 例如二环己基碳二亚胺 ) 使化合物 (4) 或其盐和氨或其盐直接缩合的方法， 或 (B) 化合物 (4) 或其盐的羧基的反应 性衍生物与氨或其盐适当地反应的方法， 等。
     化合物 (4) 的羧基的反应性衍生物的实例包括
     1) 酰卤 ；
     2) 酰基叠氮化物 ；
     3) 与酸 ( 例如取代的磷酸， 例如二烷基磷酸， 苯基磷酸， 二苯基磷酸， 二苄基磷酸， 卤代磷酸等 ； 二烷基亚磷酸 ； 亚硫酸 ； 硫代硫酸 ； 硫酸 ； 磺酸例如甲磺酸等 ； 脂肪族羧酸例 如甲酸， 乙酸， 丙酸， 丁酸， 异丁酸， 新戊酸， 戊酸， 异戊酸， 三氯乙酸等 ； 芳香羧酸例如苯甲酸 等 ) 的混合酸酐 ；
     4) 对称酸酐 ；
     5) 用咪唑、 4- 取代咪唑、 二甲基吡唑、 三唑或四唑活化的酰胺 ；
     6) 活化酯， 例如氰基甲基酯， 甲氧基甲基酯， 二甲基亚氨基甲基酯， 乙烯基酯， 炔丙 基酯， 对硝基苯基酯， 三氯苯基酯， 五氯苯基酯， 甲磺酰基苯酯， 苯基偶氮基苯酯， 苯基硫酯， 对硝基苯基酯， 对羟甲苯基硫酯 (p-cresyl thioester)， 羧甲基硫酯， 吡喃基酯， 吡啶基酯， 哌啶基酯， 8- 喹啉基硫基酯等 ；
     7) 与 N- 羟基化合物 ( 例如 N， N- 二甲基羟氨， 1- 羟基 -2-(1H)- 吡啶酮， N- 羟基 琥珀酰亚胺， N- 羟基邻苯二甲酰亚胺， 1- 羟基 -1H- 苯并三唑 ) 的酯 ；
     等。按照所使用的化合物 (4) 的种类， 适当地确定这些反应性衍生物。
     化合物 (4) 或羧基的反应性衍生物的盐的优选实例包括 ： 与碱成的盐， 例如碱金 属盐 ( 例如钠盐， 钾盐等 )， 碱土金属盐 ( 例如钙盐， 镁盐等 )， 铵盐， 有机碱盐 ( 例如三甲胺 盐， 三乙胺盐， 吡啶盐， 甲基吡啶盐， 二环己基胺盐， N， N- 二苄基乙二胺盐等 ) 等。
     氨或其盐的实例包括氨水， 乙酸铵， 氯化铵， 1- 羟基苯并三唑氨络合物等。
     当酰卤用作羧基的反应性衍生物时， 反应在碱的存在下、 在不会不利地影响反应 的溶剂中进行。
     碱的实例包括 ： 碱金属氢氧化物例如氢氧化锂， 氢氧化钠， 氢氧化钾等 ； 碱土金 属氢氧化物例如氢氧化镁， 氢氧化钙等 ； 碱金属碳酸盐， 例如碳酸钠， 碳酸钾等 ； 碱金属碳 乙醇钠， 叔丁醇钾等 ； 酸氢盐， 例如碳酸氢钠， 碳酸氢钾等 ； 碱金属 C1-6 醇化物例如甲醇钠， 有机碱例如三甲胺， 三乙胺， 二异丙基乙胺， 吡啶， 甲基吡啶， N- 甲基吡咯烷， N- 甲基吗 啉， 1， 5- 二氮杂双环 [4.3.0]-5- 壬烯， 1， 4- 二氮杂双环 [2.2.2] 辛烷， 1， 8- 二氮杂双环 [5.4.0]-7- 十一碳烯等 ； 氨基化锂例如甲基锂， 正丁基锂， 仲丁基锂， 叔丁基锂等， 等。
     所使用的碱的量通常是每 1mol 化合物 (4) 使用 1 至 10mol， 优选 1 至 3mol。
     不会不利地影响反应的溶剂的实例包括 ： 卤代烃例如氯仿， 二氯甲烷等 ； 芳香烃
     例如苯， 甲苯等 ； 醚例如四氢呋喃， 1， 4- 二烷， 乙醚等 ； 乙酸乙酯， 水等。这些溶剂可以以合适比例的混合物形式使用。
     所使用的氨或其盐的量通常是每 1mol 化合物 (4) 使用 1 至 10mol， 优选 1 至 5mol。反应温度通常是 -30℃至 100℃， 优选 0℃至 50℃。
     反应时间一般是 0.5 至 20 小时， 优选 1 至 15 小时。
     当混合酸酐用作羧基的反应性衍生物时， 反应如下进行 ： 在不会不利地影响反应 的溶剂中， 在碱 ( 例如三乙胺， N- 甲基吗啉， N， N- 二甲基苯胺， 碳酸氢钠， 碳酸钠， 碳酸钾等 ) 的存在下， 化合物 (4) 与氯碳酸酯 ( 例如氯碳酸甲酯， 氯碳酸乙酯， 氯碳酸异丁酯等 ) 反应， 而后使得到的化合物与氨或其盐反应。
     所使用的氯碳酸酯的量通常是每 1mol 化合物 (4) 使用 1 至 5mol， 优选 1 至 3mol。
     所使用的碱的量通常是每 1mol 化合物 (4) 使用 1 至 10mol， 优选 1 至 3mol。
     所使用的氨或其盐的量通常是每 1mol 化合物 (4) 使用 1 至 10mol， 优选 1 至 5mol。
     不会不利地影响反应的溶剂的实例包括 ： 卤代烃例如氯仿， 二氯甲烷等 ； 芳香烃 例如苯， 甲苯等 ； 醚例如四氢呋喃， 1， 4- 二 烷， 乙醚等 ； 乙酸乙酯， 水等。这些溶剂可以以 合适比例的混合物形式使用。
     反应温度通常是 -30℃至 100℃。
     反应时间通常是 0.5 至 20 小时。
     当使用游离酸或其盐形式的化合物 (4) 时， 反应在对反应惰性的溶剂中、 在常规 缩合剂例如碳二亚胺 ( 例如 N， N′ - 二环己基碳二亚胺， N- 环己基 -N′ - 吗啉基乙基碳 二亚胺， N- 环己基 -N′ -(4- 二乙基氨基环己基 ) 碳二亚胺， N， N′ - 二乙基碳二亚胺， N， N′ - 二异丙基碳二亚胺， N- 乙基 -N′ -(3- 二甲基氨基丙基 ) 碳二亚胺等 )， N， N′ - 羰基 二 (2- 甲基咪唑 )， 磷酸三烷基酯， 多磷酸酯 ( 例如多磷酸乙基酯， 多磷酸异丙基酯等 )， 三 氯氧磷， 叠氮化磷酸二苯酯， 亚硫酰氯， 草酰氯， 卤代甲酸低级烷基酯 ( 例如氯甲酸乙酯， 氯 甲酸异丙基酯等 )， 三苯基膦， N- 羟基苯并三唑， 1-( 对氯苯磺酰氧基 )-6- 氯 -1H- 苯并三 N′ - 二甲基甲酰胺与亚硫酰氯、 光气、 氯甲酸三氯甲酯、 三氯 唑， Vilsmeier- 试剂 ( 通过 N， 氧磷等的反应来制备 ) 等的存在下进行。
     所使用的缩合剂的量通常是每 1mol 化合物 (4) 使用 1 至 5mol， 优选 1 至 3mol。
     所使用的氨或其盐的量通常是每 1mol 化合物 (4) 使用 1 至 10mol， 优选 1 至 5mol。
     如果需要的话， 该反应可以在碱的存在下进行。碱的实例包括三乙胺， N- 甲基吗 啉， N， N- 二甲苯胺， 碳酸氢钠， 碳酸钠， 碳酸钾等。
     所使用的碱的量通常是每 1mol 化合物 (4) 使用 1 至 10mol， 优选 1 至 3mol。
     不会不利地影响反应的溶剂的实例包括 ： 卤代烃例如氯仿， 二氯甲烷等 ； 芳香烃 例如苯， 甲苯等 ； 醚例如四氢呋喃， 1， 4- 二 烷， 乙醚等 ； 乙酸乙酯， 水等。这些溶剂可以以 合适比例的混合物形式使用。
     反应温度通常是 -30℃至 100℃， 优选 0℃至 60℃。反应时间一般是 0.5 至 20 小 时， 优选 1 至 15 小时。
     当酰基叠氮化物、 对称酸酐、 活化酰胺、 活化酯、 与 N- 羟基化合物的酯等用作羧基 的反应性衍生物时， 反应可以按照本身已知的方法进行。
     用作该反应起始原料的化合物 (4) 可以按照示于下述反应路线 6 的方法或与其类 似的方法制备。
     在第二步中， 化合物 (6) 可以通过化合物 (5) 与脱水剂的反应来制备。
     脱水剂的实例包括乙酸酐， 三氟乙酸酐， 五氧化二磷， 五氯化磷， 三氯氧磷， 亚硫酰氯， 草酰氯， 1， 3- 二环己基碳二亚胺， 氰脲酰氯等。
     如果需要的话， 该反应可以在碱的存在下进行。 碱的实例包括有机碱例如三乙胺， 吡啶， 4- 二甲基氨基吡啶， 二异丙基乙胺等 ； 无机碱例如碳酸钠， 碳酸钾等， 等。
     该反应在没有溶剂的条件下或在对反应惰性的溶剂中进行。溶剂的实例包括卤 代烃例如氯仿， 二氯甲烷等 ； 芳香烃例如苯， 甲苯等 ； 醚例如四氢呋喃， 二 烷， 乙醚等 ； 酯 例如乙酸甲酯， 乙酸乙酯， 乙酸正丁酯， 乙酸叔丁基酯等 ； 酰胺例如 N， N- 二甲基甲酰胺， N， N- 二甲基乙酰胺等 ； 亚砜例如二甲亚砜等， 等。这些溶剂可以以合适比例的混合物形式使 用。
     所使用的脱水剂和碱的量通常是每 1mol 化合物 (5) 分别使用 1 至 10mol， 优选 1 至 3mol。
     反应温度通常是 -30℃至 120℃， 优选 -10℃至 100℃。反应时间一般是 0.5 至 20 小时， 优选 1 至 15 小时。
     在第三步中， 化合物 (I-B′ ) 可以由化合物 (6) 制备。
     该反应按照 Eur.J.Med.Chem.， (1993， vol.28， 第 29 页 ) 描述的方法、 通过化合物 (6) 与化合物 (7) 的反应来进行。
     该反应在没有溶剂的条件下或在对反应惰性的溶剂中进行。对溶剂没有特别限 制， 只要反应可以进行即可， 其实例包括 ： 醇例如甲醇， 乙醇， 1- 丙醇， 2- 丙醇， 叔丁醇等 ； 醚 例如 1， 4- 二 烷， 四氢呋喃， 乙醚， 叔丁基甲基醚， 二异丙醚， 1， 2- 二甲氧基乙烷等 ； 酯例 如甲酸乙酯， 乙酸乙酯， 乙酸正丁酯等 ； 卤代烃例如二氯甲烷， 氯仿， 四氯化碳， 三氯乙烯等 ； 烃例如正己烷， 苯， 甲苯等 ； 腈例如乙腈， 丙腈等， 等。这些溶剂可以以合适比例的混合物形 式使用。
     如果需要的话， 该反应可以在酸的存在下进行。酸的实例包括无机酸， 例如盐酸， 硫酸等 ； 路易斯酸例如三卤化硼 ( 例如三氯化硼， 三氟化硼 )， 四卤化钛 ( 例如四氯化钛， 四 溴化钛 )， 卤化铝 ( 例如氯化铝， 溴化铝 ) 等 ； 有机酸例如乙酸， 甲酸， 三氟乙酸等， 等。
     所使用的化合物 (7) 和酸的量通常是每 1mol 化合物 (6) 分别使用 0.1 至 10mol， 优选 1 至 3mol。
     反应温度通常是 -30℃至 120℃， 优选 0℃至 100℃。反应时间一般是 0.5 至 20 小 时， 优选 1 至 15 小时。
     用作该反应起始原料的化合物 (7) 可以按照本身已知的方法、 或与其类似的方法 制备。 化合物 (I-C) 可以使用化合物 (5) 来制备 ( 两步 )。
     在第一步中， 化合物 (8) 可以通过化合物 (5) 与五硫化二磷或 Lawesson 试剂的反 应来制备。
     该反应在没有溶剂的条件下或在对反应惰性的溶剂中进行。对溶剂没有特别 限制， 只要反应可以进行即可， 其实例包括 ： 醚例如乙醚， 二异丙醚， 二苯醚， 四氢呋喃， 1，
     4- 二烷， 1， 2- 二甲氧基乙烷等 ； 芳香烃例如苯， 甲苯等 ； 饱和烃例如环己烷， 己烷等 ； 卤代烃例如二氯甲烷， 氯仿， 四氯化碳， 三氯乙烯等 ； 碱例如吡啶， N， N- 二甲苯胺， 等， 等。这些溶 剂可以以合适比例的混合物形式使用。
     所使用的五硫化二磷或 Lawesson 试剂的量通常是每 1mol 化合物 (5) 使用 0.5 至10mol， 优选 0.5 至 3mol。
     反应温度通常是 -30℃至 140℃， 优选 -10℃至 120℃。反应时间一般是 0.5 至 20 小时， 优选 1 至 15 小时。
     在第二步中， 化合物 (I-C) 可以在化合物 (10) 的存在下、 通过化合物 (8) 与化合 物 (9) 的反应来制备。该反应按照 J.Org.Chem.， (2002， vol.67， 第 4595 页 ) 描述的方法 进行。
     该反应在没有溶剂的条件下或在对反应惰性的溶剂中进行。对溶剂没有特别 限制， 只要反应可以进行即可， 其实例包括 ： 醚例如乙醚， 二异丙醚， 二苯醚， 四氢呋喃， 1， 4- 二 烷， 1， 2- 二甲氧基乙烷等 ； 芳香烃例如苯， 甲苯等 ； 饱和烃例如环己烷， 己烷等 ； 卤代 烃例如二氯甲烷， 氯仿， 四氯化碳， 三氯乙烯等， 等。 这些溶剂可以以合适比例的混合物形式 使用。
     所使用的化合物 (9) 的量通常是每 1mol 化合物 (8) 使用 1 至 10mol， 优选 1 至 4mol。
     所使用的化合物 (10) 的量通常是每 1mol 化合物 (8) 使用 0.1 至 10mol， 优选 0.1 至 4mol。
     反应温度通常是 -30℃至 140℃， 优选 -10℃至 120℃。反应时间一般是 0.5 至 20 小时， 优选 1 至 15 小时。
     用作该反应起始原料的化合物 (9) 和 (10) 可以按照本身已知的方法或与其类似 的方法制备。
     化合物 (I-D) 可以通过对化合物 (I-C) 进行还原反应来制备。
     用于该反应的还原剂的实例包括 ： 金属氢化物， 例如氢化铝， 二异丁基氢化铝， 三 丁基氢化锡等 ； 金属氢配合化合物， 例如氢化铝锂， 硼氢化钠， 硼氢化锂， 硼氢化钙等 ； 硼烷 复合物， 例如硼烷 - 四氢呋喃复合物， 硼烷 - 二甲硫醚复合物等 ； 烷基硼烷， 例如 (2- 甲基 戊 -2 基 ) 硼烷 (thexylborane)， 二异戊基硼烷 (disiamylborane) 等 ； 二硼烷 (diborane) 等。
     根据还原剂的种类， 适当地确定所使用的还原剂的量。 例如， 每 1mol 化合物 (I-C) 所使用的金属氢化物或金属氢配合化合物的量一般是 0.25 至 10mol， 优选 0.5 至 5mol， 每 1mol 化合物 (I-C) 所使用的硼烷复合物、 烷基硼烷或二硼烷的量一般是 1 至 10mol， 优选 1 至 5mol。
     还原反应优选在对反应惰性的溶剂中进行。对溶剂没有特别限制， 只要反应可以 进行即可， 其实例包括 ： 醇例如甲醇， 乙醇， 1- 丙醇， 2- 丙醇， 叔丁醇等 ； 醚例如乙醚， 二异丙 烷， 1， 2- 二甲氧基乙烷等 ； 芳香烃例如苯， 甲苯等 ； 饱和烃醚， 二苯醚， 四氢呋喃， 1， 4- 二例如环己烷， 己烷等 ； 酰胺例如 N， N- 二甲基甲酰胺， N， N- 二甲基乙酰胺， 六甲基磷酸三酰胺 等； 有机酸例如甲酸， 乙酸， 丙酸， 三氟乙酸， 甲磺酸等， 等。 这些溶剂可以以合适比例的混合 物形式使用。
     尽管反应时间根据所使用的还原剂的种类和量而改变， 但一般是 0.5 至 100 小时， 优选 1 至 50 小时。反应温度通常是 -20 至 120℃， 优选 0 至 80℃。
     化合物 (I-E) 可以通过化合物 (I-C) 的水解反应来制备。水解反应使用酸或碱并 按照常规方法来进行。酸的实例包括 ： 无机酸例如盐酸， 硫酸等 ； 路易斯酸例如三氯化硼， 三溴化硼， 三 氯化铝， 三溴化铝等 ； 有机酸例如三氟乙酸， 对甲苯磺酸等， 等。 路易斯酸可以与硫醇 ( 例如 乙硫醇 ) 或硫化物 ( 例如二甲硫醚 ) 结合使用。
     碱的实例包括 ： 碱金属氢氧化物例如氢氧化锂， 氢氧化钠， 氢氧化钾， 氢氧化钡等 ； 碱金属碳酸盐例如碳酸钠， 碳酸钾等 ； 碱金属 C1-6 醇化物例如甲醇钠， 乙醇钠， 叔丁醇钾等 ； 有机碱例如三乙胺， 咪唑， 甲脒等， 等。
     所使用的酸或碱的量通常是每 1mol 化合物 (I-C) 使用 0.5 至 10mol， 优选 0.5 至 6mol。
     水解反应在没有溶剂的条件下、 或在对反应惰性的溶剂中进行。对溶剂没有特别 限制， 只要反应可以进行即可， 其实例包括 ： 醇例如甲醇， 乙醇， 丙醇等 ； 芳香烃例如苯， 甲 苯等 ； 饱和烃例如环己烷， 己烷等 ； 有机酸例如甲酸， 乙酸等 ； 醚例如四氢呋喃， 1， 4- 二 烷， 1， 2- 二甲氧基乙烷等 ； 酰胺例如 N， N- 二甲基甲酰胺， N， N- 二甲基乙酰胺等 ； 卤代烃例 如二氯甲烷， 氯仿， 四氯化碳， 1， 2- 二氯乙烷等 ； 腈例如乙腈， 丙腈等 ； 酮例如丙酮， 甲基乙 基酮等 ； 亚砜例如二甲亚砜等 ； 水等。这些溶剂可以以合适比例的混合物形式使用。
     反应时间一般是 10 分钟至 60 小时， 优选 10 分钟至 12 小时。反应温度通常是 -10 至 200℃， 优选 0 至 120℃。
     化合物 (I-F) 可以通过化合物 (I-E) 或其羧基的反应性衍生物或其盐与化合物 (11) 的反应来制备。
     化合物 (I-E) 的羧基的反应性衍生物的实例包括 ： 反应路线 3 中由化合物 (4) 制 备化合物 (5) 的反应中所举例说明的那些。
     该反应用与反应路线 3 中由化合物 (4) 制备化合物 (5) 的反应相同的方式来进 行。
     所使用的化合物 (11) 的量通常是每 1mol 化合物 (I-E) 使用 1 至 10mol， 优选 1 至 5mol。
     反应温度通常是 -30℃至 100℃， 优选 0℃至 80℃。反应时间一般是 0.5 至 20 小 时， 优选 1 至 15 小时。
     用作该反应起始原料的化合物 (11) 可以按照本身已知的方法、 或与其类似的方 法制备。
     反应路线 4
     其中 R18 是任选取代的 C1-6 烷基或任选取代的 C1-6 烷氧基 ； R19 是任选被 1 至 3 个 卤素原子取代的 C1-6 烷基 ； L1 是离去基团 ； 其它符号如上所述。 1
     L 的 “离去基团” 的实例包括上述 E 所举例说明的那些。
     化合物 (I-G) 可以通过化合物 (8) 与化合物 (12) 的反应来制备。
     如果需要的话， 该反应可以在酸或碱的存在下进行。
     酸的实例包括无机酸， 例如盐酸， 硫酸等 ； 路易斯酸例如三卤化硼 ( 例如三氯化 硼， 三氟化硼 )， 四卤化钛 ( 例如四氯化钛， 四溴化钛 )， 卤化铝 ( 例如氯化铝， 溴化铝 ) 等 ； 有机酸例如乙酸， 甲酸， 三氟乙酸等， 等。
     碱的实例包括 ： 有机碱例如三乙胺， 吡啶， 4- 二甲基氨基吡啶， 二异丙基乙胺等 ； 无机碱例如氢氧化钠， 氢氧化钾， 碳酸钠， 碳酸钾等。
     该反应在没有溶剂的条件下或在对反应惰性的溶剂中进行。对溶剂没有特别 限制， 只要反应可以进行即可， 其实例包括 ： 醚例如乙醚， 二异丙醚， 二苯醚， 四氢呋喃， 1，
     4- 二烷， 1， 2- 二甲氧基乙烷等 ； 芳香烃例如苯， 甲苯等 ； 饱和烃例如环己烷， 己烷等 ； 酰胺例如 N， N- 二甲基甲酰胺， N， N- 二甲基乙酰胺， 六甲基磷酰胺等， 等。这些溶剂可以以合适 比例的混合物形式使用。
     当使用酸时， 所使用的化合物 (12) 和酸的量通常是每 1mol 化合物 (8) 分别使用 1 至 10mol， 优选 1 至 3mol。尽管反应时间根据化合物 (8)、 化合物 (12) 和酸的种类和量而改变， 但通常是 0.5 小时至 100 小时， 优选 1 小时至 50 小时。反应温度通常是 -20 至 120℃， 优选 0 至 80℃。
     当使用碱时， 所使用的化合物 (12) 和碱的量通常是每 1mol 化合物 (8) 分别使用 1 至 10mol， 优选 1 至 3mol。
     尽管反应时间根据化合物 (8)、 化合物 (12) 和碱的种类和量而改变， 但通常是 1 至 100 小时， 优选 1 至 50 小时。反应温度通常是 -20℃至 120℃， 优选 0℃至 80℃。
     化合物 (12) 可以按照本身已知的方法或与其类似的方法来制备。
     化合物 (14) 可以通过化合物 (4) 或其羧基的反应性衍生物或其盐与化合物 (13) 的反应来制备。
     化合物 (4) 或其盐的羧基的反应性衍生物的实例包括 ： 反应路线 3 中由化合物 (4) 制备化合物 (5) 的反应中所举例说明的那些。
     该反应用与反应路线 3 中由化合物 (4) 制备化合物 (5) 的反应相同的方式来进 行。
     化合物 (14) 还可以使用化合物 (4) 或其羧基的反应性衍生物或其盐来制备 ( 两 步 )。
     第一步， 化合物 (15) 可以通过化合物 (4) 或其羧基的反应性衍生物或其盐与肼或 其盐的反应来制备。
     化合物 (4) 或其盐的羧基的反应性衍生物的实例包括 ： 反应路线 3 中由化合物 (4) 制备化合物 (5) 的反应中所举例说明的那些。
     肼或其盐的实例包括水合肼， 盐酸肼， 硫酸肼等。
     所使用的肼或其盐的量通常是每 1mol 化合物 (4) 使用 1 至 10mol， 优选 1 至 5mol。
     该反应用与反应路线 3 中由化合物 (4) 制备化合物 (5) 的反应相同的方式来进 行。
     在第二步中， 化合物 (14) 可以通过化合物 (15) 与化合物 (16) 的反应来制备。
     该反应在不会不利地影响反应的溶剂中进行。 不会不利地影响反应的溶剂的实例 包括 ： 卤代烃例如氯仿， 二氯甲烷等 ； 芳香烃例如苯， 甲苯等 ； 醚例如四氢呋喃， 二 醚等， 乙酸乙酯， 水等。这些溶剂可以以合适比例的混合物形式使用。 如果需要的话， 该反应可以在碱的存在下进行。碱的实例包括 ： 有机碱例如三乙 胺， 吡啶， 4- 二甲基氨基吡啶， 二异丙基乙胺等 ； 无机碱例如氢氧化钠， 氢氧化钾， 碳酸钠， 碳酸钾等。
     所使用的化合物 (16) 和碱的量通常是每 1mol 化合物 (15) 分别使用 1 至 10mol， 优选 1 至 3mol。
     反应温度通常是 -30℃至 100℃， 优选 -10℃至 80℃。反应时间一般是 0.5 至 20 小时， 优选 1 至 15 小时。
     化合物 (13) 和 (16) 可以按照本身已知的方法或与其类似的方法制备。
     化合物 (I-H) 可以通过化合物 (14) 与五硫化二磷或 Lawesson 试剂的反应来制 备。
     该反应在没有溶剂的条件下或在对反应惰性的溶剂中进行。对溶剂没有特别 限制， 只要反应可以进行即可， 其实例包括 ： 醚例如乙醚， 二异丙醚， 二苯醚， 四氢呋喃， 1，
     44烷， 乙102056924 A CN 102056931说明书41/144 页4- 二烷， 1， 2- 二甲氧基乙烷等 ； 芳香烃例如苯， 甲苯等 ； 饱和烃例如环己烷， 己烷等 ； 卤代烃例如二氯甲烷， 氯仿， 四氯化碳， 1， 2- 二氯乙烷等 ； 碱例如吡啶， N， N- 二甲基苯胺， 等， 等。 这些溶剂可以以合适比例的混合物形式使用。
     所使用的五硫化二磷或 Lawesson 试剂的量通常是每 1mol 化合物 (14) 使用 0.5 至 10mol， 优选 0.5 至 3mol。
     反应温度通常是 -30℃至 100℃， 优选 -10℃至 80℃。反应时间一般是 0.5 至 20 小时， 优选 1 至 15 小时。
     化合物 (2) 可以例如按照下面的方法制备。
     反应路线 5
     其中每个符号如以上所定义。
     化合物 (2) 可以通过化合物 (4) 或其羧基的反应性衍生物或其盐与化合物 (17) 的反应来制备。
     化合物 (4) 或其盐的羧基的反应性衍生物的实例包括 ： 反应路线 3 中由化合物 (4) 制备化合物 (5) 的反应中所举例说明的那些。
     该反应用与反应路线 3 中由化合物 (4) 制备化合物 (5) 的反应相同的方式来进 行。如果需要的话， 该反应可以在碱的存在下进行。
     所使用的化合物 (17) 的量通常是每 1mol 化合物 (4) 使用 1 至 10mol， 优选 1 至 3mol。
     所使用的碱的量通常是每 1mol 化合物 (4) 使用 1 至 10mol， 优选 1 至 3mol。
     反应温度通常是 -30℃至 100℃， 优选 0℃至 80℃。反应时间一般是 0.5 至 20 小 时， 优选 1 至 15 小时。
     用作该反应起始原料的化合物 (17) 可以按照本身已知的方法、 或与其类似的方 法制备。
     化合物 (4) 可以例如按照下面的方法制备。
     反应路线 6
     其中 R21 是任选取代的 C1-6 烷基 ； 其它符号如上所述。 21 R 的 “任选取代的 C1-6 烷基” 的实例包括与 R2 的 “任选取代的 C1-6 烷基” 相似的那 化合物 (4) 可以使用化合物 (18-A) 或化合物 (18-B) 作为起始原料来制备 ( 两些。
     步 )。 在第一步中， 化合物 (21) 可以通过化合物 (18-A) 与化合物 (19) 的反应来制备。 或者， 化合物 (21) 还可以通过化合物 (18-B) 与化合物 (20) 的反应来制备。或者， 化合物 (21) 还可以通过化合物 (18-A) 或化合物 (18-B) 与烷基化剂的反应来制备。 该反应用与反 应路线 2 中由化合物 (3-3) 制备化合物 (I) 的反应相同的方式来进行。
     在第二步中， 可以使化合物 (21) 进行水解反应， 制备化合物 (4)。
     该反应用与反应路线 3 中由化合物 (I-C) 制备化合物 (I-E) 的反应相同的方式来 进行。
     用作该反应起始原料的化合物 (19) 和 (20) 可以按照本身已知的方法或与其类似 的方法制备。
     作为该反应起始原料的化合物 (18-A) 或化合物 (18-B) 可以例如按照下面的方法 制备。
     反应路线 7
     其中 H-X 是无机酸， 例如盐酸， 硫酸等， 或有机酸， 例如乙酸， 甲酸， 三氟乙酸等， 每 个符号如上所述。
     化合物 (25) 可以通过化合物 (26) 与化合物 (27) 的反应来制备。
     该反应在没有溶剂的条件下或在对反应惰性的溶剂中进行。对溶剂没有特别 限制， 只要反应可以进行即可， 其实例包括 ： 醚例如乙醚， 二异丙醚， 二苯醚， 四氢呋喃， 1，
     4- 二烷， 1， 2- 二甲氧基乙烷等 ； 芳香烃例如苯， 甲苯等 ； 饱和烃例如环己烷， 己烷等 ； 酰胺例如 N， N- 二甲基甲酰胺， N， N- 二甲基乙酰胺， 六甲基磷酰胺等， 等。这些溶剂可以以合适 比例的混合物形式使用。 该反应可以通过使用酸催化剂来促进。 酸催化剂的实例包括 ： 无机酸例如盐酸， 硫 酸等 ； 路易斯酸例如三卤化硼 ( 例如三氯化硼， 三氟化硼 )， 四卤化钛 ( 例如四氯化钛， 四溴 化钛 )， 卤化铝 ( 例如氯化铝， 溴化铝 ) 等 ； 有机酸例如乙酸， 甲酸， 三氟乙酸等， 等。
     所使用的化合物 (27) 和酸催化剂的量通常是每 1mol 化合物 (26) 分别使用 1 至 10mol， 优选 1 至 3mol。
     尽管反应时间根据所使用的化合物 (26)、 化合物 (27) 和酸催化剂的种类和量而
     改变， 但通常是 0.5 小时至 100 小时， 优选 1 小时至 50 小时。 反应温度通常是 -20 至 120℃， 优选 0 至 80℃。
     化合物 (25) 还可以通过使化合物 (1) 进行杰甫 - 克林曼 (Japp-Klingemann) 反 应 [Org.Reactions， 1959， vol.10， 第 143 页 ； J.Chem.Soc.， 1927， 第 1 页 ] 来制备。
     该反应通过化合物 (23)( 其是按照本身已知的方法、 通过化合物 (1) 与酸 (H-X) 和亚硝酸钠的反应来制备的 ) 与化合物 (24) 在碱的存在下进行反应来进行的。
     碱的实例包括 ： 碱金属氢氧化物例如氢氧化锂， 氢氧化钠， 氢氧化钾等 ； 碱土金属 氢氧化物例如氢氧化镁， 氢氧化钙等 ； 碱金属碳酸盐例如碳酸钠， 碳酸钾等 ； 碱金属碳酸氢 盐例如碳酸氢钠， 碳酸氢钾等 ； 有机碱例如三甲胺， 三乙胺， 二异丙基乙胺， 吡啶， 甲基吡啶， N- 甲基吡咯烷， N- 甲基吗啉， 1， 5- 二氮杂双环 [4.3.0]-5- 壬烯， 1， 4- 二氮杂双环 [2.2.2] 辛烷， 1， 8- 二氮杂双环 [5.4.0]-7- 十一碳烯等， 等。
     该反应优选在对反应惰性的溶剂中进行。对溶剂没有特别限制， 只要反应可以进 行即可， 其实例包括 ： 醇例如甲醇， 乙醇， 丙醇， 异丙醇， 丁醇， 叔丁醇等 ； 醚例如 1， 4- 二 烷， 四氢呋喃， 乙醚， 二苯醚， 叔丁基甲基醚， 二异丙醚， 1， 2- 二甲氧基乙烷等 ； 卤代烃例如 二氯甲烷， 氯仿， 四氯化碳， 三氯乙烯， 氯苯， 1， 2- 二氯苯等 ； 烃例如正己烷， 苯， 甲苯， 二甲 苯等 ； 酰胺例如甲酰胺， N， N- 二甲基甲酰胺， N， N- 二甲基乙酰胺等 ； 腈例如乙腈， 丙腈等 ； 水等。这些溶剂可以以合适比例的混合物形式使用。
     所使用的化合物 (24) 的量通常是每 1mol 化合物 (23) 使用 1 至 10mol， 优选 1 至 3mol。
     所使用的碱的量通常是每 1mol 化合物 (23) 使用 1 至 10mol， 优选 1 至 3mol。
     所使用的该酸 (H-X) 的量通常是每 1mol 该化合物 (1) 使用 1 至 10mol， 优选 1 至 5mol。
     所使用的亚硝酸钠的量通常是每 1mol 化合物 (1) 使用 1 至 5mol， 优选 1 至 3mol。
     反应时间通常是 1 小时至大约 100 小时， 优选 1 小时至 50 小时。反应温度通常 是 -20℃至 120℃， 优选 0℃至 80℃。
     化合物 (18-C) 可以通过化合物 (25) 进行 Fischer 方法 [Berichte， 1883， vol.16， 第 2241 页 ] 来制备。
     通过将化合物 (25) 与酸一起加热来进行该反应。
     酸的实例包括 ： 氯化锌， 盐酸， 硫酸， 乙酸， 氟化硼， 多磷酸， 五氧化二磷， 甲磺酸， 甲 苯磺酸等。这些可以以合适比例的混合物形式使用。
     所使用的酸的量通常是每 1mol 化合物 (25) 使用 0.1 至 10mol， 优选 0.5 至 3mol。
     该反应优选在没有溶剂的条件下或在对反应惰性的溶剂中进行。 对溶剂没有特别 限制， 只要反应可以进行即可， 其实例包括 ： 化合物 (25) 的制备方法中所举例说明的那些 溶剂。
     尽管反应时间根据所使用的酸的种类和量而改变， 但一般是 0.5 至 100 小时， 优选 1 至 50 小时。反应温度通常是 0℃至 200℃， 优选 50℃至 190℃。
     化 合 物 (18-C) 还 可 以 通 过 化 合 物 (28) 进 行 Reissert 方 法 [Berichte， 1897， vol.30， 1030 页 ] 来制备 ( 两步 )。
     在第一步中， 化合物 (30) 可以通过化合物 (28) 与化合物 (29) 在碱的存在下进行反应来制备。在第二步中， 使化合物 (30) 进行还原反应来制备化合物 (18-C)。
     用于第一步的碱的实例包括 ： 碱金属 C1-6 醇化物， 例如甲醇钠， 乙醇钠， 乙醇钾， 叔 丁醇钾等， 等。
     该反应优选在对反应惰性的溶剂中进行。对溶剂没有特别限制， 只要反应可以进 行即可， 其实例包括 ： 化合物 (25) 的制备方法中所举例说明的那些溶剂。
     所使用的化合物 (29) 和碱的量通常是每 1mol 化合物 (28) 分别使用 1 至 10mol， 优选 1 至 3mol。
     反应温度通常是 -30℃至 140℃， 优选 -10℃至 110℃。反应时间一般是 0.5 至 20 小时， 优选 1 至 15 小时。
     在第二步中， 使用还原剂进行还原反应。
     还原剂的实例包括 ： 金属例如铁， 锌， 锡等 ； 硫化物例如连二亚硫酸钠等 ； 等。
     根据还原剂的种类， 适当地确定所使用的还原剂的量。例如， 每 1mol 化合物 (30) 所使用的金属的量一般是 1 至 20mol， 优选 1 至 5mol， 每 1mol 化合物 (30) 所使用的硫化物 的量一般是 1 至 20mol， 优选 1 至 5mol。
     还原反应还可以通过氢化反应来进行。 在这种情况下， 可以使用例如催化剂， 例如 钯碳， 钯黑， 二氧化铂， 阮内镍， 阮内钴， 三氯化铁等。
     相对于化合物 (30) 所使用的催化剂的量通常是 5 至 1000wt ％， 优选大约 10 至 300wt％。
     氢化反应还可以使用氢气或各种氢源来进行。 氢源的实例包括甲酸， 甲酸铵， 三乙 基甲酸胺， 次膦酸钠， 肼等。
     所使用的氢源的量通常是每 1mol 化合物 (30) 使用大约 1 至 100mol， 优选大约 1 至 5mol。
     还原反应优选在对反应惰性的溶剂中进行。对溶剂没有特别限制， 只要反应可以 进行即可， 其实例包括 ： 醇例如甲醇， 乙醇， 1- 丙醇， 2- 丙醇， 叔丁醇等 ； 醚例如乙醚， 二异丙 醚， 二苯醚， 四氢呋喃， 1， 4- 二 烷， 1， 2- 二甲氧基乙烷等 ； 芳香烃例如苯， 甲苯等 ； 饱和烃 例如环己烷， 己烷等 ； 酰胺例如 N， N- 二甲基甲酰胺， N， N- 二甲基乙酰胺， 六甲基磷酰胺等 ； 有机酸例如甲酸， 乙酸， 丙酸， 三氟乙酸， 甲磺酸等。 这些溶剂可以以合适比例的混合物形式 使用。
     尽管反应时间根据所使用的还原剂和催化剂的种类和量而改变， 但一般是 0.5 至 100 小时， 优选 1 至 50 小时。反应温度通常是 -20℃至 120℃， 优选 0℃至 80℃。 化合物 (18-A) 或化合物 (18-B) 可以如下制备 ： 使化合物 (18-C)( 其中 G 是保护 的氨基， 保护的硫基或保护的羟基 ) 进行肽化学过程等所通常使用的脱保护， 例如酸处理， 碱处理， 催化还原等 ( 如果需要的话 )。
     化合物 (24)、 (26)、 (27)、 (28) 和 (29) 可以按照本身已知的方法或与其类似的方 法来制备。
     化合物 (1) 还可以例如按照下面的反应路线所示的方法制备。
     反应路线 8
     其中 Y 是卤素原子 ； 其它符号如上所述。
     化合物 (1) 可以使用化合物 (31) 作为起始原料分两步来制备。
     在第一步中， 化合物 (33) 可以通过化合物 (31) 与化合物 (32) 的反应来制备。
     如果需要的话， 该反应可以在碱的存在下进行。
     碱的实例包括 ： 有机碱例如三乙胺， 吡啶， 4- 二甲基氨基吡啶， 二异丙基乙胺等 ； 无机碱例如氢氧化钠， 氢氧化钾， 碳酸钠， 碳酸钾， 氢化钠等， 等。
     该反应在没有溶剂的条件下或在对反应惰性的溶剂中进行。对溶剂没有特别 限制， 只要反应可以进行即可， 其实例包括 ： 醚例如乙醚， 二异丙醚， 二苯醚， 四氢呋喃， 1，
     4- 二烷， 1， 2- 二甲氧基乙烷等 ； 芳香烃例如苯， 甲苯等 ； 饱和烃例如环己烷， 己烷等 ； 酰胺例如 N， N- 二甲基甲酰胺， N， N- 二甲基乙酰胺， 六甲基磷酰胺等， 等。这些溶剂可以以合适 比例的混合物形式使用。
     当使用碱时， 所使用的化合物 (32) 和碱的量通常是每 1mol 化合物 (31) 分别使用 1 至 10mol， 优选 1 至 3mol。
     尽管反应时间根据化合物 (31)、 化合物 (32) 和碱的种类和量而改变， 但通常是 0.5 至 100 小时， 优选 1 至 50 小时。反应温度通常是 -20℃至 120℃， 优选 0℃至 80℃。
     在第二步中， 可以使化合物 (33) 进行还原反应， 制备化合物 (1)。
     还原反应用与反应路线 7 中由化合物 (30) 制备化合物 (18-C) 的反应相同的方式 来进行。
     用作该反应起始原料的化合物 (31) 和 (32) 可以按照本身已知的方法或与其类似 的方法制备。
     化合物 (17) 还可以例如按照下面的方法制备。
     反应路线 9
     其中 L2 是离去基团， 其它符号如上所述。 2
     L 的 “离去基团” 的实例包括上述 E 所举例说明的那些。
     化合物 (36) 可以按照已知的方法 [J.Org.Chem.Soc.， 1963， vol.28， 第 1240 页 ； Tetrahedron， 2003， vol.59， 第 4979 页 ]、 由化合物 (34) 来制备。
     该反应是在碱的存在下、 通过化合物 (34) 与化合物 (35) 和硝基甲烷的反应来进 行的。
     该反应在没有溶剂的条件下或在对反应惰性的溶剂中进行。对溶剂没有特别 限制， 只要反应可以进行即可， 其实例包括 ： 醚例如乙醚， 二异丙醚， 二苯醚， 四氢呋喃， 1，
     4- 二烷， 1， 2- 二甲氧基乙烷等 ； 芳香烃例如苯， 甲苯等 ； 饱和烃例如环己烷， 己烷等 ； 酰胺例如 N， N- 二甲基甲酰胺， N， N- 二甲基乙酰胺， 六甲基磷酰胺等 ； 腈例如乙腈， 丙腈等 ； 卤代 烃例如二氯甲烷， 氯仿， 1， 2- 二氯乙烷， 四氯化碳， 三氯乙烯等。 这些溶剂可以以合适比例的 混合物形式使用。
     碱的实例包括 ： 胺例如吡咯烷， 哌嗪， 吗啉， 乙二胺等， 等。
     所使用的碱的量通常是每 1mol 化合物 (34) 使用 0.01 至 10mol， 优选 0.05 至 2mol。
     所使用的化合物 (35) 的量通常是每 1mol 化合物 (34) 使用 1 至 10mol， 优选 1 至 3mol。
     所使用的硝基甲烷的量通常是每 1mol 化合物 (34) 使用 1 至 50mol， 优选 1 至 10mol。尽管反应时间根据所使用的化合物 (34)、 化合物 (35)、 硝基甲烷和碱的种类和量 而改变， 但通常是大约 0.5 小时至 100 小时， 优选 1 小时至 50 小时。反应温度通常是 0℃至 200℃， 优选 25℃至 100℃。
     化合物 (36) 还可以由化合物 (34) 制备 ( 三步 )。
     在第一步中， 化合物 (37) 如下制备 ： 在碱的存在下， 使化合物 (34) 与硝基甲烷 进行 Henry 反应 [J.Org.Chem.， 1963， vol.28， 第 1240 页 ； Synthesis， 1994， 190 页 ； J.Am. Chem.Soc.， 2003， vol.125， 第 3700 页 ]。
     该反应在没有溶剂的条件下或在对反应惰性的溶剂中进行。对溶剂没有特别限 制， 只要反应可以进行即可， 其实例包括 ： 醇例如甲醇， 乙醇， 叔丁醇等 ； 醚例如乙醚， 二异 丙醚， 二苯醚， 四氢呋喃， 1， 4- 二 烷， 1， 2- 二甲氧基乙烷等 ； 芳香烃例如苯， 甲苯等 ； 饱和 烃例如环己烷， 己烷等 ； 酰胺例如 N， N- 二甲基甲酰胺， N， N- 二甲基乙酰胺， 六甲基磷酰胺 等； 腈例如乙腈， 丙腈等 ； 卤代烃例如二氯甲烷， 氯仿， 1， 2- 二氯乙烷， 四氯化碳， 三氯乙烯 等。这些溶剂可以以合适比例的混合物形式使用。
     碱的实例包括 ： 碱金属 C1-6 醇化物例如甲醇钠， 乙醇钠， 乙醇钾， 叔丁醇钾等， 等。
     所使用的碱的量通常是每 1mol 化合物 (34) 使用 0.01 至 10mol， 优选 0.05 至 2mol。
     所使用的硝基甲烷的量通常是每 1mol 化合物 (34) 使用 1 至 50mol， 优选 1 至 10mol。
     尽管反应时间根据所使用的化合物 (34)、 硝基甲烷和碱的种类和量而改变， 但通 常是大约 0.5 小时至 100 小时， 优选 1 小时至 50 小时。反应温度通常是 0℃至 200℃， 优选 25℃至 100℃。
     在第二步中， 可以使化合物 (37) 进行脱水反应， 制备化合物 (38)。
     该反应在没有溶剂的条件下或在对反应惰性的溶剂中进行。对溶剂没有特别 限制， 只要反应可以进行即可， 其实例包括 ： 醚例如乙醚， 二异丙醚， 二苯醚， 四氢呋喃， 1， 4- 二 烷， 1， 2- 二甲氧基乙烷等 ； 芳香烃例如苯， 甲苯等 ； 饱和烃例如环己烷， 己烷等 ； 酰胺 例如 N， N- 二甲基甲酰胺， N， N- 二甲基乙酰胺， 六甲基磷酰胺等 ； 腈例如乙腈， 丙腈等 ； 卤代 烃例如二氯甲烷， 氯仿， 1， 2- 二氯乙烷， 四氯化碳， 三氯乙烯等 ； 吡啶等。这些溶剂可以以合 适比例的混合物形式使用。
     脱水反应通常用脱水剂进行。脱水剂的实例包括 ： 氯化剂例如亚硫酰氯， 磷酰氯 等； 磺酰化试剂例如甲磺酰氯， 甲磺酸酐等 ； 乙酰化剂例如乙酰氯， 乙酸酐， 三氟乙酸酐等， 等。 所使用的脱水剂的量通常是每 1mol 化合物 (37) 使用 1 至 10mol， 优选 1 至 3mol。
     如果需要的话， 该反应可以在碱的存在下进行。 碱的实例包括 ： 碱金属氢氧化物例 如氢氧化锂， 氢氧化钠， 氢氧化钾等 ； 碱土金属氢氧化物例如氢氧化镁， 氢氧化钙等 ； 碱金 属碳酸盐例如碳酸钠， 碳酸钾等 ； 碱金属碳酸氢盐例如碳酸氢钠， 碳酸氢钾等 ； 碱金属 C1-6 醇化物例如甲醇钠， 乙醇钠， 叔丁醇钾等 ； 有机碱例如三甲胺， 三乙胺， 二异丙基乙胺， 吡啶， 甲基吡啶， N- 甲基吡咯烷， N- 甲基吗啉， 1， 5- 二氮杂双环 [4.3.0]-5- 壬烯， 1， 4- 二氮杂双 环 [2.2.2] 辛烷， 1， 8- 二氮杂双环 [5.4.0]-7- 十一碳烯等 ； 氨基化锂例如甲基锂， 正丁基 锂， 仲丁基锂， 叔丁基锂等， 等。
     所使用的碱的量通常是每 1mol 化合物 (37) 使用 1 至 10mol， 优选 1 至 3mol。
     反应温度通常是 -30℃至 200℃， 优选 -10℃至 80℃。反应时间一般是 0.5 至 20 小时， 优选 1 至 15 小时。
     在第三步中， 化合物 (36) 可以通过化合物 (38) 与化合物 (35) 在碱的存在下进行 反应来制备。
     该反应在没有溶剂的条件下或在对反应惰性的溶剂中进行。对溶剂没有特别限 制， 只要反应可以进行即可， 其实例包括 ： 醇例如甲醇， 乙醇， 叔丁醇等 ； 醚例如乙醚， 二异 丙醚， 二苯醚， 四氢呋喃， 1， 4- 二 烷， 1， 2- 二甲氧基乙烷等 ； 芳香烃例如苯， 甲苯等 ； 饱和 烃例如环己烷， 己烷等 ； 酰胺例如 N， N- 二甲基甲酰胺， N， N- 二甲基乙酰胺， 六甲基磷酰胺 等； 腈例如乙腈， 丙腈等 ； 卤代烃例如二氯甲烷， 氯仿， 1， 2- 二氯乙烷， 四氯化碳， 三氯乙烯 等。这些溶剂可以以合适比例的混合物形式使用。
     碱的实例包括上述第二个步骤中所举例说明的那些碱。
     所使用的化合物 (35) 的量通常是每 1mol 化合物 (38) 使用 1 至 10mol， 优选 1 至 2mol。
     所使用的碱的量通常是每 1mol 化合物 (38) 使用 0.05 至 10mol， 优选 0.1 至 3mol。
     反应温度通常是 -30℃至 100℃， 优选 -10℃至 80℃。反应时间一般是 0.5 至 20 小时， 优选 1 至 15 小时。
     化合物 (17-A) 可以通过化合物 (36) 进行还原反应来制备。
     还原反应可以例如使用还原剂来进行。还原剂的实例包括 ： 金属氢化物例如氢 化铝， 二异丁基氢化铝， 三丁基氢化锡等 ； 金属氢化物络合物例如氢化铝锂， 硼氢化钠等 ； 硼烷复合物例如硼烷 - 四氢呋喃复合物， 硼烷 - 甲硫醚复合物等 ； 烷基硼烷例如 (2- 甲基 戊 -2- 基 ) 硼烷， 二异戊基硼烷等 ； 二硼烷 ； 金属例如锌， 铝， 锡， 铁等， 等。
     按照还原剂的种类， 适当地确定所使用的还原剂的量。例如， 每 1mol 化合物 (36) 所使用的金属氢化物或金属氢化物络合物的量一般是 0.25 至 10mol， 优选 0.5 至 5mol， 每 1mol 化合物 (36) 所使用的硼烷复合物、 烷基硼烷或二硼烷的量一般是 1 至 10mol， 优选 1 至 5mol， 每 1mol 化合物 (36) 所使用的金属的量通常是 1 至 20mol， 优选 1 至 5mol。
     还原反应优选在对反应惰性的溶剂中进行。对溶剂没有特别限制， 只要反应可以 进行即可， 其实例包括 ： 醇例如甲醇， 乙醇， 1- 丙醇， 2- 丙醇， 叔丁醇等 ； 醚例如乙醚， 二异丙 醚， 二苯醚， 四氢呋喃， 1， 4- 二 烷， 1， 2- 二甲氧基乙烷等 ； 芳香烃例如苯， 甲苯等 ； 饱和烃 例如环己烷， 己烷等 ； 酰胺例如 N， N- 二甲基甲酰胺， N， N- 二甲基乙酰胺， 六甲基磷酰胺等 ； 有机酸例如甲酸， 乙酸， 丙酸， 三氟乙酸， 甲磺酸等。 这些溶剂可以以合适比例的混合物形式 使用。 尽管反应时间根据所使用的还原剂的种类和量而改变， 但一般是 0.5 至 100 小时， 优选 1 至 50 小时。反应温度通常是 -20 至 120℃， 优选 0 至 80℃。
     用作该反应起始原料的化合物 (34) 和 (35) 可以按照本身已知的方法或与其类似 的方法制备。
     化合物 (17) 可以在酸或碱的存在下 ( 如果需要的话 )、 通过化合物 (40) 与化合物 (41) 的反应来制备。
     酸的实例包括 ： 无机酸例如盐酸， 硫酸等 ； 有机酸例如乙酸， 甲酸， 三氟乙酸等，
     等。 碱的实例包括 ： 有机碱例如三乙胺， 吡啶， 4- 二甲基氨基吡啶， 二异丙基乙胺等 ； 无机碱例如氢氧化钠， 氢氧化钾， 碳酸钠， 碳酸钾等 ； 等。
     该反应在没有溶剂的条件下或在对反应惰性的溶剂中进行。对溶剂没有特别 限制， 只要反应可以进行即可， 其实例包括 ： 醚例如乙醚， 二异丙醚， 二苯醚， 四氢呋喃， 1，
     4- 二烷， 1， 2- 二甲氧基乙烷等 ； 酯例如甲酸乙酯， 乙酸乙酯， 乙酸正丁酯等 ； 芳香烃例如苯， 甲苯等 ； 饱和烃例如环己烷， 己烷等 ； 酰胺例如 N， N- 二甲基甲酰胺， N， N- 二甲基乙酰胺， 六甲基磷酰胺等， 等。这些溶剂可以以合适比例的混合物形式使用。
     当使用酸时， 所使用的化合物 (41) 和酸的量通常是每 1mol 化合物 (40) 分别使用 1 至 10mol， 优选 1 至 3mol。
     尽管反应时间根据化合物 (40)、 化合物 (41) 和酸的种类和量而改变， 但通常是 0.5 至 100 小时， 优选 1 至 50 小时。反应温度通常是 -20℃至 120℃， 优选 0℃至 80℃。
     当使用碱时， 所使用的化合物 (41) 和碱的量通常是每 1mol 化合物 (40) 分别使用 1 至 10mol， 优选 1 至 3mol。
     尽管反应时间根据所使用的化合物 (40)、 化合物 (41) 和碱的种类和量而改变， 但 通常是 1 小时至 100 小时， 优选 1 小时至 50 小时。反应温度通常是 -20 至 120℃， 优选 0 至 80℃。
     用作该反应起始原料的化合物 (41) 可以按照本身已知的方法、 或与其类似的方 法制备。
     化合物 (33) 还可以例如按照下面的反应路线 10 所示的方法制备。
     反应路线 10
     其中每个符号如以上所定义。
     用与反应路线 2 中由化合物 (3-3) 制备化合物 (I) 的反应相同的方式、 或与其类 似的方法， 由化合物 (41) 制备化合物 (33)。
     用作该反应起始原料的化合物 (41) 可以按照本身已知的方法、 或与其类似的方 法制备。
     化合物 (I-I) 可以按照示于反应路线 11 的方法来制备。
     反应路线 11
     其中 M 是金属或卤化金属， 每个 R23 是任选取代的 C1-6 烷基， 任选取代的 C3-10 环烷 基， 任选取代的 C6-14 芳基或任选取代的杂环基团， 其它符号如上所述。
     化合物 (I-I) 可以通过化合物 (I-C) 与化合物 (43) 的反应来制备。化合物 (43) 的优选实例包括 ： 有机锂例如甲基锂， 正丁基锂， 苯基锂等 ； 格氏试剂例如甲基溴化镁， 甲 基氯化镁， 乙基氯化镁， 苯基溴化镁等。
     该反应优选在对反应惰性的溶剂中进行。对溶剂没有特别限制， 只要反应可以
     进行即可， 其实例包括 ： 醚例如乙醚， 二异丙醚， 二苯醚， 四氢呋喃， 1， 4- 二烷， 1， 2- 二甲氧基乙烷等 ； 饱和烃例如环己烷， 己烷等 ； 芳香烃例如苯， 甲苯等 ； 卤代烃例如二氯甲烷， 氯 仿， 四氯化碳， 1， 2- 二氯乙烷等， 等。这些溶剂可以以合适比例的混合物形式使用。 尽管反应时间根据所使用的试剂和溶剂的种类和量而改变， 但一般是 10 分钟至 100 小时， 优选 30 分钟至 50 小时。反应温度通常是 -70 至 100℃， 优选 0 至 80℃。
     所使用的化合物 (43) 的量通常是每 1mol 化合物 (I-C) 使用大约 0.5 至大约 20mol， 优选大约 1 至大约 10mol。
     在上述反应得到的产物和化合物 (I) 中， 通过本身已知的化学反应的组合， 分子 中的官能团可以转变为目标官能团。化学反应的实例包括 ： 氧化反应， 还原反应， 烷基化反 应， 水解反应， 胺化反应， 酰胺化反应， 酯化反应， 芳基偶合反应， 脱保护等。
     在每个上述方法中， 当起始原料化合物具有氨基、 羧基、 羟基、 羰基或巯基作为取 代基时， 可以将通常用于肽化学过程的保护基引入到这些基团中， 并且可以通过在反应之 后根据需要除去保护基来获得目标化合物。
     氨基 - 保护基的实例包括 ： 甲酰基 ； C1-6 烷基 - 羰基 ( 例如乙酰基， 丙酰基 )， C1-6 烷 氧基 - 羰基 ( 例如甲氧羰基， 乙氧羰基， 叔丁氧羰基 )， 苯甲酰基， C7-13 芳烷基 - 羰基 ( 例如 苄基羰基 )， C7-13 芳烷氧基 - 羰基 ( 例如苄氧羰基， 9- 芴基甲氧羰基 )， 三苯甲基， 邻苯二甲 酰基， N， N- 二甲基氨基亚甲基， 取代的甲硅烷基 ( 例如三甲基甲硅烷基， 三乙基甲硅烷基， 二甲基苯基甲硅烷基， 叔丁基二甲基甲硅烷基， 叔丁基二乙基甲硅烷基 )， C2-6 烯基 ( 例如 1- 烯丙基 ) 等。这些基团可以任选被 1 至 3 个选自卤素原子、 C1-6 烷氧基和硝基的取代基 取代。
     羧基 - 保护基的实例包括 ： C1-6 烷基， C7-20 芳烷基 ( 例如苄基 )， 苯基， 三苯甲基， 取 代的甲硅烷基 ( 例如三甲基甲硅烷基， 三乙基甲硅烷基， 二甲基苯基甲硅烷基， 叔丁基二甲 基甲硅烷基， 叔丁基二乙基甲硅烷基 )， C2-6 烯基 ( 例如 1- 烯丙基 ) 等。这些基团可以任选 被 1 至 3 个选自卤素原子、 C1-6 烷氧基和硝基的取代基取代。
     羟基 - 保护基的实例包括 ： C1-6 烷基， 三苯甲基， C7-13 芳烷基 ( 例如苄基 )， 甲酰基， C1-6 烷基 - 羰基， 苯甲酰基， C7-13 芳烷基 - 羰基 ( 例如苄基羰基 )， 2- 四氢吡喃基， 2- 四氢呋 喃基， 取代的甲硅烷基 ( 例如三甲基甲硅烷基， 三乙基甲硅烷基， 二甲基苯基甲硅烷基， 叔 丁基二甲基甲硅烷基， 叔丁基二乙基甲硅烷基 )， C2-6 烯基 ( 例如 1- 烯丙基 )， C1-6 烷基磺酰
     基 ( 例如甲磺酰基， 乙磺酰基 )， 任选被 1 至 3 个选自 C1-6 烷基、 C1-6 烷氧基和硝基的取代基 取代的 C6-10 芳基磺酰基 ( 例如苯磺酰基， 间硝基苯基磺酰基， 对甲苯磺酰基 )， 等。这些基 团可以任选被 1 至 3 个选自卤素原子、 C1-6 烷基、 C1-6 烷氧基和硝基的取代基取代。
     羰基 - 保护基的实例包括 ： 环状缩醛 ( 例如 1， 3- 二烷 )， 非环状缩醛 ( 例如二 -C1-6 烷基乙缩醛 ) 等。
     巯基 - 保护基的实例包括 ： C1-6 烷基， 三苯甲基， C7-10 芳烷基 ( 例如苄基 )， C1-6 烷 基 - 羰基， 苯甲酰基， C7-10 芳烷基 - 羰基 ( 例如苄基羰基 )， C1-6 烷氧基 - 羰基， C6-14 芳氧 基 - 羰基 ( 例如苯氧羰基 )， C7-14 芳烷氧基 - 羰基 ( 例如苄氧羰基， 9- 芴基甲氧羰基 )， 2- 四 氢吡喃基， C1-6 烷基氨基 - 羰基 ( 例如甲基氨基羰基， 乙基氨基羰基 ) 等。这些基团可以任 选被 1 至 3 个选自卤素原子、 C1-6 烷基、 C1-6 烷氧基和硝基的取代基取代。
     按照上述制备方法获得的化合物 (I) 可以利用已知的方法进行分离和纯化， 例 如， 浓缩， 减压浓缩， 溶剂提取， 结晶， 重结晶， 相转移， 色谱等。另外， 可以利用已知的方法 ( 例如上述那些方法 )， 将每个上述制备方法中使用的原料化合物分离和纯化。或者， 原料 化合物不用分离， 可以以反应混合物的形式直接使用， 作为下一步的起始原料。
     对于化合物 (I) 的制备， 当原料化合物可以形成盐时， 也可以使用盐形式的化合 物。盐的实例包括与化合物 (I) 的盐相似的那些盐。
     当化合物 (I) 含有旋光异构体、 立体异构体、 区域异构体或旋转异构体时， 这些也 包括在化合物 (I) 的范围中， 并且可以按照本身已知的合成和分离方法获得单一产物形 式。例如， 由该化合物拆分的旋光异构体和旋光异构体也包括在化合物 (I) 的范围中。
     化合物 (I) 可以是晶体形式。
     化合物 (I) 的晶体 ( 在下文有时缩写为本发明的晶体 ) 可以按照本身已知的结晶 方法、 通过化合物 (I) 的结晶来制备。
     在本说明书中， 熔点是指使用例如微熔点测量仪器 (Yanako， MP-500D 或 Buchi， 6 B-545) 或 DSC( 差示扫描量热法 ) 仪器 (SEIKO， EXSTAR 000) 等测定的熔点。
     通常， 熔点根据测定仪器、 测量条件等而改变。在本说明书中， 晶体可以显示本说 明书中所描述的不同的熔点， 只要它在大体误差范围之内即可。
     本发明的晶体在物理化学性能 ( 例如熔点， 溶解度， 稳定性 ) 和生物学特性 ( 例如 药物动力学 ( 吸收， 分布， 代谢， 排泄 )， 有效表达 ) 方面是优越的， 并且极其适合用作药物。 实施例 在下文中， 通过参照下面的参考例、 实施例、 实验实施例和制剂实施例来详细说明 本发明， 其不限制本发明范围。另外， 可以改进本发明而不背离发明的范围。
     在下面参考例和实施例中， 术语 “室温” 表示通常从大约 10℃至大约 35℃的范围。 至于 “％” ， 收率是 mol/mol％， 柱色谱使用的溶剂是％体积， 其它 “％” 是％重量。由于宽峰 而不能确定的质子核磁共振谱上的 OH 质子、 NH 质子等不包括在数据中。
     本文使用的其它符号是指下列含义 ：
     s： 单峰
     d： 二重峰
     t： 三重峰
     q： 四重峰
     spt ： 七重峰
     m： 多重峰，
     br ： 宽峰
     brs ： 宽单峰
     J： 偶合常数
     Hz ： 赫兹
     CDCl3 ： 氘化氯仿
     DMSO-d6 ： 二甲亚砜 -d6 1
     H-NMR ： 质子核磁共振
     mp ： 熔点
     TFA ： 三氟乙酸
     MgSO4 ： 硫酸镁
     CO2 ： 二氧化碳
     在下面参考例和实施例中， 核磁共振波谱 (NMR) 在下列条件下测定的。
     NMR 测 定 工 具 ： Varian Inc.Varian Gemini 200(200MHz) ，Varian Gemini300(300MHz)， Bruker BioSpin Corp.AVANCE 300。
     在下面实施例中， 高效液相色谱 (HPLC)- 质谱 (LC-MS) 是在下列条件下测定的。
     测定工具 ： Micromass Ltd.， Quattro Micro and Agilent Technologies， Inc. HP1100， 或 Waters Corporation， MUX 系统 (Micromass Ltd.， ZQ)
     柱： Shiseido Co.， Ltd.， Capcelpak C18 UG-120， 1.5 X 35mm
     溶剂 ： 溶液 A ： 5mM 乙酸铵 /2％乙腈 / 水， 溶液 B ： 5mM 乙酸铵 /95％乙腈 / 水
     梯度循环 ： 0.00 分钟 ( 溶液 A 100％ )， 2.00 分钟 ( 溶液 B 100％ )， 3.00 分钟 ( 溶 液 B 100％ )， 3.01 分钟 ( 溶液 A 100％ )， 3.80 分钟 ( 溶液 A 100％ )
     流速 ： 0.5mL/min， 检测 ： UV 220nm
     离子化法 ： 电喷雾离子化 ： ESI
     在下面参考例和实施例中， 在下列条件下进行制备高效液相色谱 (HPLC) 纯化。然 而， 在化合物具有碱性官能团的情况下， 当在该操作中使用三氟乙酸时， 可能需要中和等， 以便获得游离化合物。
     工具 ： Gilson， Inc.， 高通量纯化系统
     柱： Shiseido Co.， Ltd.， Capcelpak C18 UG-120， S-5μM， 20 x 50mm
     溶剂 ： 溶液 A ： 含有 0.1％三氟乙酸的水， 溶液 B ： 含有 0.1％三氟乙酸的乙腈
     梯度循环 ： 0.00 分 钟 ( 溶 液 A/ 溶 液 B ＝ 95/5)， 1.10 分 钟 ( 溶 液 A/ 溶 液 B ＝ 95/5)， 5.00 分钟 ( 溶液 A/ 溶液 B ＝ 0/100)， 6.40 分钟 ( 溶液 A/ 溶液 B ＝ 0/100)， 6.50 分 钟 ( 溶液 A/ 溶液 B ＝ 95/5)。
     流速 ： 20mL/min， 检测 ： UV 220nm
     或者，
     工具 ： Waters mass 制备系统 (UV 纯化系统 )
     柱： Develosil ODS-UG-10溶剂 ： 溶液 A ： 含有 0.1％三氟乙酸的水， 溶液 B ： 含有 0.1％三氟乙酸的乙腈
     梯度循环 ： 0.00 分 钟 ( 溶 液 A/ 溶 液 B ＝ 95/5)， 1.00 分 钟 ( 溶 液 A/ 溶 液 B ＝ 95/5)， 2.00 分钟 ( 溶液 A/ 溶液 B ＝ 80/20)， 5.00 分钟 ( 溶液 A/ 溶液 B ＝ 5/95)， 5.10 分 钟 ( 溶液 A/ 溶液 B ＝ 0/100)， 7.00 分钟 ( 溶液 A/ 溶液 B ＝ 100/0)
     流速 ： 150mL/min， 检测 ： UV 220nm
     在下面参考例和实施例中， 使用 K-Prep(YMC Co.， Ltd. 生产 ) 进行用于手性拆分 的制备高效液相色谱 (HPLC)， 使用 MultiGram II(METTLER-TOLEDO K.K 生产 ) 进行制备超 临界流体色谱 (SFC)。
     参考例 1
     2-( 苄氧基 )-4- 氟 -1- 硝基苯
     在冰冷却下， 向 5- 氟 -2- 硝基苯酚 (50.0g)、 碳酸钾 (44.0g) 和 N， N- 二甲基甲酰 胺 (150mL) 的混合物中加入苄基溴 (59.9g)， 并搅拌混合物 15 小时。 减压浓缩反应混合物， 加入水， 用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤有机层， 用硫酸镁干燥， 过滤， 并减压浓 缩。用己烷洗涤获得的固体， 得到标题化合物 (77.1g， 收率 98％ )， 浅黄色晶体。 1
     H NMR(CDCl3)δ5.23(2H， s)， 6.64-6.79(1H， m)， 6.83(1H， dd， J ＝ 10.2， 2.5Hz)， 7.28-7.57(5H， m)， 7.97(1H， dd， J ＝ 9.0， 6.0Hz)。
     参考例 2
     2-( 苄氧基 )-4-[4-( 甲硫基 ) 苯氧基 ]-1- 硝基苯
     将 2-( 苄 氧 基 )-4- 氟 -1- 硝 基 苯 (16.8g)、 4- 甲 硫 基 苯 酚 (10.0g)、 碳酸钾 (14.1g) 和 N， N- 二甲基甲酰胺 (150mL) 的混合物在 80℃搅拌 2 小时。减压浓缩反应混合 物， 加入水， 用乙酸乙酯萃取混合物。依次用水和饱和盐水洗涤有机层， 用硫酸镁干燥， 过 滤， 并减压浓缩。用乙醚洗涤获得的固体， 得到标题化合物 (23.2g， 收率 93％ )， 浅黄色固 体。用乙醇将浅黄色的固体重结晶， 得到浅黄色晶体。熔点 ： 81-82℃。
     参考例 3 2-( 苄氧基 )-4-[4-( 甲磺酰基 ) 苯氧基 ]-1- 硝基苯将 2-( 苄 氧 基 )-4-[4-( 甲 硫 基 ) 苯 氧 基 ]-1- 硝 基 苯 (10.3g) 溶 于 四 氢 呋 喃 (200mL)- 甲醇 (100mL)- 水 (50mL) 的混合溶剂中， 在冰冷却下加入 OXONE(42.0g)， 并在室 温下搅拌混合物 4 小时。将反应混合物过滤， 除去白色固体， 浓缩滤液。将水加入到残余物 中， 用乙酸乙酯萃取混合物。 依次用水和饱和盐水洗涤有机层， 用硫酸镁干燥， 过滤， 并减压 浓缩。用乙醚 - 己烷的混合溶剂洗涤获得的固体， 得到标题化合物 (11.0g， 收率 98％ )， 浅 黄色晶体。熔点 ： 142-143℃。
     参考例 4 2-( 苄氧基 )-4-[4-( 甲磺酰基 ) 苯氧基 ] 苯胺将 2-( 苄氧基 )-4-[4-( 甲磺酰基 ) 苯氧基 ]-1- 硝基苯 (11.0g)、 铁粉 (7.6g)、 氯 化钙 (0.3g)、 水 (30mL) 和乙醇 (120mL) 的混合物在 80℃搅拌 2 小时。通过硅藻土过滤反 应混合物， 并浓缩滤液。将水加入到残余物中， 用乙酸乙酯萃取混合物。依次用水和饱和盐 水洗涤有机层， 用硫酸镁干燥， 过滤， 并减压浓缩。 用甲苯将获得的粗品结晶， 用乙醚洗涤获 + 得的固体， 得到标题化合物 (9.3g， 收率 92％ ) 淡褐色晶体。MS 370(MH )。
     参考例 5
     2-({2-( 苄氧基 )-4-[4-( 甲磺酰基 ) 苯氧基 ] 苯基 } 亚联氨基 ) 丙酸乙酯
     将 2-( 苄氧基 )-4-[4-( 甲磺酰基 ) 苯氧基 ] 苯胺 (43.8g) 悬浮在乙腈 (50mL)- 乙 醇 (400mL) 的混合溶剂中， 并在 10℃加入浓盐酸 (25mL)。然后， 加入乙醇 (100mL)。在 -5 至 0℃， 逐滴加入溶于水 (16mL) 的亚硝酸钠 (9.8g)， 并在 -5℃搅拌混合物 30 分钟。将水 (100mL) 加入到反应混合物中， 并在 -13 ℃至 -11 ℃， 用 2 小时将混合物逐滴加入到 2- 甲 基 -3- 氧代丁酸乙酯 (18.8mL)、 氢氧化钾 (85％， 23g)、 水 (100mL) 和乙醇 (100mL) 的混合 物中。在 -11℃搅拌反应混合物 40 分钟， 过滤收集沉淀的橙色固体。用乙醇和乙醚洗涤获 得的固体， 得到标题化合物 (52.3g， 收率 91％ )， 橙色晶体。 1
     H NMR(CDCl3)δ1.38(3H， t， J ＝ 7.0Hz)， 2.06(3H， s)， 3.05(3H， s)， 4.32(2H， q， J ＝ 6.9Hz)， 5.11(2H， s)， 6.67-6.77(2H， m)， 7.00(2H， d， J ＝ 8.7Hz)， 7.33-7.42(5H， m)， 7.62(1H， d， J ＝ 8.7Hz)， 7.84(2H， d， J ＝ 8.7Hz)， 8.10(1H， s)。
     参考例 6
     7-( 苄氧基 )-5-[4-( 甲磺酰基 ) 苯氧基 ]-1H- 吲哚 -2- 羧酸乙酯
     将对甲苯磺酸一水合物 (16.1g) 在甲苯中回流 1.5 小时， 以便通过共沸脱水将水 除去。将此溶液冷却至 80℃， 加入 2-({2-( 苄氧基 )-4-[4-( 甲磺酰基 ) 苯氧基 ] 苯基 } 亚 联氨基 ) 丙酸乙酯 (37.2g)， 并在 80℃搅拌混合物 10 分钟。依次用水、 饱和碳酸氢钠水溶 液和饱和盐水洗涤反应溶液， 用硫酸镁干燥， 过滤， 并减压浓缩。对获得的粗品进行硅胶柱 色谱 ( 乙酸乙酯∶己烷＝ 5 ∶ 95 至 50 ∶ 50， 体积比 )， 用乙醚洗涤获得的固体， 得到标题 化合物 (4.9g， 收率 14％ ) 浅黄色固体。用乙酸乙酯 - 己烷将浅黄色的固体重结晶， 得到浅 黄色晶体。熔点 ： 148-149℃。
     参考例 7
     7-( 苄氧基 )-5-[4-( 甲磺酰基 ) 苯氧基 ]-1H- 吲哚 -2- 羧酸
     将 7-( 苄氧基 )-5-[4-( 甲磺酰基 ) 苯氧基 ]-1H- 吲哚 -2- 羧酸乙酯 (1.9g) 溶于 四氢呋喃 (10mL)- 乙醇 (10mL) 的混合溶剂中， 加入 1M 氢氧化钠水溶液 (10mL)， 并在 50℃ 搅拌混合物 45 分钟。将反应溶液冷却至室温， 并减压浓缩。将水加入到残余物中， 并用 1M 盐酸中和混合物。过滤收集获得的晶体， 依次用水和乙醚洗涤， 得到标题化合物 (1.6g，
     收率 89％ )， 淡橙色固体。用乙醇 - 己烷将淡橙色的固体重结晶， 得到浅橙色晶体。熔点 ： 232-233℃。
     参考例 8
     7-( 苄氧基 )-5-[4-( 甲磺酰基 ) 苯氧基 ]-1H- 吲哚 -2- 甲酰胺
     将 7-( 苄氧基 )-5-[4-( 甲磺酰基 ) 苯氧基 ]-1H- 吲哚 -2- 羧酸 (1.59g)、 1-[3-( 二 甲基氨基 ) 丙基 -3- 乙基碳二亚胺盐酸盐 (1.4g)、 1- 羟基苯并三唑铵盐 (1.1g) 和 N， N- 二 甲基甲酰胺 (40mL) 的混合物在室温下搅拌 16 小时。将水加入到反应溶液中， 过滤收集沉 淀的固体， 依次用水、 乙醇和乙醚洗涤， 得到标题化合物 (1.6g， 收率 100％ )， 浅黄色固体。 用 N， N- 二甲基甲酰胺 - 水将浅黄色的固体重结晶， 得到浅黄色晶体。熔点 ： 251-252℃。
     参考例 9 7- 羟基 -5-[4-( 甲磺酰基 ) 苯氧基 ]-1H- 吲哚 -2- 羧酸乙酯将 7-( 苄氧基 )-5-[4-( 甲磺酰基 ) 苯氧基 ]-1H- 吲哚 -2- 羧酸乙酯 (0.40g) 溶于 四氢呋喃 (5mL)- 乙醇 (5mL) 的混合溶剂中， 加入 10％钯 - 碳 (50％含水， 0.80g)， 并在室温 下、 在氢气氛围下搅拌混合物 4 小时。过滤反应混合物， 并减压浓缩滤液。用乙醚将残余物 结晶， 并将获得的固体用乙醚 - 己烷的混合溶剂洗涤， 得到标题化合物 (0.31g， 收率 96％ )， 浅黄色固体。用乙醇 - 己烷将浅黄色的固体重结晶， 得到浅黄色晶体。熔点 ： 197-198℃。
     参考例 10
     7-( 苄氧基 )-5-[4-( 甲磺酰基 ) 苯氧基 ]-1H- 吲哚 -2- 腈在 冰 冷 却 下， 向 7-( 苄 氧 基 )-5-[4-( 甲 磺 酰 基 ) 苯 氧 基 ]-1H- 吲 哚 -2- 甲 酰 胺 (840mg)、 吡啶 (0.23mL) 和 N， N- 二甲基甲酰胺 (20mL) 的混合物中逐滴加入草酰氯
     (0.25mL)， 并搅拌混合物 2 小时。依次加入吡啶 (0.23mL) 和草酰氯 (0.25mL)， 并进一步搅 拌混合物 30 分钟。将水加入到反应溶液中， 用乙酸乙酯萃取混合物。依次用 1M 盐酸、 饱和 碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤有机层， 用硫酸镁干燥， 过滤， 并减压浓缩。用乙醚 - 己烷 的混合溶剂洗涤获得的固体， 得到标题化合物 (660mg， 收率 92％ )， 黄色晶体。用乙醇 - 己 烷将获得的黄色晶体重结晶， 得到黄色晶体。熔点 ： 209-210℃。
     参考例 11

    [1000] 7-[(6- 氯吡啶 -2- 基 ) 甲氧基 ]-5-[4-( 甲磺酰基 ) 苯氧基 ]-1H- 吲哚 -2- 羧酸 乙酯

    [1001] 将 7- 羟基 -5-[4-( 甲磺酰基 ) 苯氧基 ]-1H- 吲哚 -2- 羧酸乙酯 (1.39g)、 2-( 溴 甲基 )-6- 氯吡啶 (840mg)、 碳酸钾 (1.02g) 和 N， N- 二甲基甲酰胺 (20mL) 的混合物在室温 下搅拌 2.5 小时。将水加入到反应混合物中， 用乙酸乙酯萃取混合物。依次用水和饱和盐 水洗涤有机层， 用硫酸镁干燥， 过滤， 并减压浓缩。对获得的粗品进行碱性硅胶柱色谱 ( 乙 酸乙酯∶己烷＝ 10 ∶ 90-65 ∶ 35， 体积比 )， 并用乙醚洗涤获得的固体， 得到标题化合物 + (1.0g， 收率 54％ )， 白色晶体。MS501(MH )。

    [1003] 参考例 12

    [1004] 7-[(6- 氯吡啶 -2- 基 ) 甲氧基 ]-5-[4-( 甲磺酰基 ) 苯氧基 ]-1H- 吲哚 -2- 羧酸

    [1002] 将 7-[(6- 氯吡啶 -2- 基 ) 甲氧基 ]-5-[4-( 甲磺酰基 ) 苯氧基 ]-1H- 吲哚 -2- 羧 酸乙酯 (1.0g) 溶于四氢呋喃 (10mL)- 乙醇 (10mL) 的混合溶剂中， 加入 1M 氢氧化钠水溶液 (5mL)， 并在 50℃搅拌混合物 50 分钟。将反应溶液冷却至室温， 并减压浓缩。将水加入到残 余物中， 并用 1M 盐酸中和混合物。过滤收集获得的晶体， 依次用水和乙醚洗涤， 得到标题化 合物 (840mg， 收率 90％ )， 白色固体。用 N， N- 二甲基甲酰胺 - 水将获得的晶体重结晶， 得 到无色晶体。熔点 ： 249-250℃ ( 分解 )。

    [1007] 参考例 13

    [1008] 7-[(6- 氯吡啶 -2- 基 ) 甲氧基 ]-5-[4-( 甲磺酰基 ) 苯氧基 ]-1H- 吲哚 -2- 甲酰

    [1006] 胺

    [1009] 将 7-[(6- 氯吡啶 -2- 基 ) 甲氧基 ]-5-[4-( 甲磺酰基 ) 苯氧基 ]-1H- 吲哚 -2- 羧 酸 (780mg)、 1-[3-( 二甲基氨基 ) 丙基 -3- 乙基碳二亚胺盐酸盐 (632mg)、 1- 羟基苯并三 唑铵盐 (502mg) 和 N， N- 二甲基甲酰胺 (30mL) 的混合物在室温下搅拌 15 小时。将水加入 到反应溶液中， 过滤收集沉淀的固体， 依次用水和乙醚洗涤， 得到标题化合物 (680mg， 收率 90％ )， 白色固体。用 N， N- 二甲基甲酰胺 - 水将获得的晶体重结晶， 得到无色晶体。熔点 ： 259-260℃。

    [1011] 参考例 14

    [1010] 7-[(1- 甲 基 -1H- 咪 唑 -2- 基 ) 甲 氧 基 ]-5-[4-( 甲 磺 酰 基 ) 苯 氧 基 ]-1H- 吲 哚 -2- 羧酸乙酯

    [1012] 将 7- 羟基 -5-[4-( 甲磺酰基 ) 苯氧基 ]-1H- 吲哚 -2- 羧酸乙酯 (100mg)、 2-( 氯 甲基 )-1- 甲基 -1H- 咪唑盐酸盐 (50mg)、 碳酸钾 (83mg) 和 N， N- 二甲基甲酰胺 (20mL) 的 混合物在 50℃搅拌 3 小时。将水加入到反应混合物中， 用乙酸乙酯萃取混合物。依次用水 和饱和盐水洗涤有机层， 用硫酸镁干燥， 过滤， 并减压浓缩。对获得的粗品进行硅胶柱色谱 ( 乙酸乙酯∶己烷＝ 60 ∶ 40 至 100 ∶ 0， 体积比 )， 得到标题化合物 (72mg， 收率 57％ )， 白 色固体。用乙酸乙酯 - 己烷将白色固体重结晶， 得到无色晶体。熔点 ： 91-92℃。

    [1015] 参考例 15

    [1016] 7-[(1- 甲 基 -1H- 咪 唑 -2- 基 ) 甲 氧 基 ]-5-[4-( 甲 磺 酰 基 ) 苯 氧 基 ]-1H- 吲 哚 -2- 羧酸

    [1014] 将 7-[(1- 甲基 -1H- 咪唑 -2- 基 ) 甲氧基 ]-5-[4-( 甲磺酰基 ) 苯氧基 ]-1H- 吲 哚 -2- 羧酸乙酯 (100mg) 溶于四氢呋喃 (2mL)- 乙醇 (2mL) 的混合溶剂中， 加入 1M 氢氧化 钠水溶液 (2mL)， 并在 50℃搅拌混合物 50 分钟。将反应溶液冷却至室温， 并减压浓缩。将 水加入到残余物中， 并用 1M 盐酸中和混合物。过滤收集获得的晶体， 依次用水和乙醚洗涤， 得到标题化合物 (80mg， 收率 86％ )， 白色固体。用 N， N- 二甲基甲酰胺 - 水将白色固体重 结晶， 得到无色晶体。熔点 ： 209-210℃ ( 分解 )。

    [1019] 参考例 16

    [1020] 7-[(1- 甲 基 -1H- 咪 唑 -2- 基 ) 甲 氧 基 ]-5-[4-( 甲 磺 酰 基 ) 苯 氧 基 ]-1H- 吲 哚 -2- 甲酰胺

    [1018] 将 7-[(1- 甲基 -1H- 咪唑 -2- 基 ) 甲氧基 ]-5-[4-( 甲磺酰基 ) 苯氧基 ]-1H- 吲 哚 -2- 羧酸 (940mg)、 1-[3-( 二甲基氨基 ) 丙基 -3- 乙基碳二亚胺盐酸盐 (817mg)、 1- 羟基 苯并三唑铵盐 (648mg) 和 N， N- 二甲基甲酰胺 (20mL) 的混合物在室温下搅拌 14 小时。将 水加入到反应溶液中， 用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤有机层， 用硫酸镁干燥， 过 滤， 并减压浓缩。用乙酸乙酯 - 乙醚的混合溶剂洗涤获得的固体， 得到标题化合物 (640mg， + 收率 68％ )， 浅黄色固体。MS 441(MH )。

    [1023] 参考例 17

    [1024] 5-[4-( 甲磺酰基 ) 苯氧基 ]-7-( 四氢 -2H- 吡喃 -4- 基甲氧基 )-1H- 吲哚 -2- 羧 酸乙酯

    [1022] 将 7- 羟 基 -5-[4-( 甲 磺 酰 基 ) 苯 氧 基 ]-1H- 吲 哚 -2- 羧 酸 乙 酯 (400mg)、 四 氢 -2H- 吡喃 -4- 基甲醇 (250mg)、 1， 1′ -( 偶氮二羰基 ) 二哌啶 (540mg)、 三丁基膦 (0.5mL) 和四氢呋喃 (10mL) 的混合物在 50℃搅拌 13 小时。将反应溶液冷却至室温， 并滤出沉淀的 固体。减压浓缩滤液， 对残余物进行碱性硅胶柱色谱 ( 乙酸乙酯∶己烷＝ 3 ∶ 97-45 ∶ 55， 体积比 )， 得到粗品标题化合物 (650mg)， 橙色油状物。MS 474(MH+)。

    [1027] 参考例 18

    [1028] 5-[4-( 甲磺酰基 ) 苯氧基 ]-7-( 四氢 -2H- 吡喃 -4- 基甲氧基 )-1H- 吲哚 -2- 羧 酸

    [1029] 将 5-[4-( 甲磺酰基 ) 苯氧基 ]-7-( 四氢 -2H- 吡喃 -4- 基甲氧基 )-1H- 吲哚 -2- 羧 酸乙酯 (3.5g) 溶于四氢呋喃 (30mL)- 乙醇 (30mL) 的混合溶剂中， 加入 1M 氢氧化钠水溶液 (15mL)， 并在 50℃搅拌混合物 1 小时。将反应溶液冷却至室温， 并减压浓缩。将水加入到 残余物中， 并用 1M 盐酸中和混合物， 用乙酸乙酯萃取。用饱和盐水洗涤有机层， 用硫酸镁干 燥， 过滤， 并减压浓缩。将获得的粗品用乙醇 - 己烷 - 乙醚的混合溶剂结晶。用丙酮 - 己烷 将获得的无色晶体重结晶， 得到标题化合物 (1.1g)， 无色晶体。熔点 ： 256-258℃ ( 分解 )。

    [1031] 参考例 19

    [1032] 5-[4-( 甲磺酰基 ) 苯氧基 ]-7-( 四氢 -2H- 吡喃 -4- 基甲氧基 )-1H- 吲哚 -2- 甲 酰胺

    [1030] 将 5-[4-( 甲磺酰基 ) 苯氧基 ]-7-( 四氢 -2H- 吡喃 -4- 基甲氧基 )-1H- 吲哚 -2- 羧 酸 (1.0g)、 1-[3-( 二甲基氨基 ) 丙基 -3- 乙基碳二亚胺盐酸盐 (0.9g)、 1- 羟基苯并三唑 (0.6g) 和 N， N- 二甲基甲酰胺 (15mL) 的混合物在室温下搅拌 15 分钟。将 28％氨水溶液 (0.8mL) 加入到反应溶液中， 并在室温下搅拌混合物 2.5 小时。将水加入到反应溶液中， 用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤有机层， 用硫酸镁干燥， 过滤， 并减压浓缩。用 乙醇 - 乙醚的混合溶剂将获得的粗品结晶， 并将获得的晶体用乙醚洗涤， 得到标题化合物

    [1034] (0.8g， 收率 83％ ) 无色晶体。MS 445(MH+)。

    [1035] 参考例 20

    [1036] 5-[4-( 甲磺酰基 ) 苯氧基 ]-7-( 四氢 -2H- 吡喃 -4- 基甲氧基 )-1H- 吲哚 -2- 腈

    [1037] 将 5-[4-( 甲磺酰基 ) 苯氧基 ]-7-( 四氢 -2H- 吡喃 -4- 基甲氧基 )-1H- 吲哚 -2- 甲 酰胺 (250mg) 溶于 N， N- 二甲基甲酰胺 (5mL) 中， 在冰冷却下加入氰脲酰氯 (311mg)， 并搅 拌混合物 1 小时。将水加入到反应溶液中， 用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤有机 层， 用硫酸镁干燥， 过滤， 并减压浓缩。对获得的粗品进行硅胶柱色谱 ( 乙酸乙酯∶己烷＝ 10 ∶ 90-60 ∶ 40， 体积比 )， 得到标题化合物 (240mg， 收率 100％ )， 白色固体。 MS 445(MH+)。

    [1039] 参考例 21

    [1040] 7-(2-{[ 二 - 叔丁基 ( 苯基 ) 甲硅烷基 ] 氧基 }-1- 甲基乙氧基 )-5-[4-( 甲磺酰 基 ) 苯氧基 ]-1H- 吲哚 -2- 羧酸乙酯

    [1038] 将 7- 羟 基 -5-[4-( 甲 磺 酰 基 ) 苯 氧 基 ]-1H- 吲 哚 -2- 羧 酸 乙 酯 (2.3g)、 1-{[ 二 - 叔丁基 ( 苯基 ) 甲硅烷基 ] 氧基 } 丙 -2- 醇 (3.9g)、 1， 1′ -( 偶氮二羰基 ) 二哌 啶 (3.1g)、 三丁基膦 (3.1mL) 和四氢呋喃 (20mL) 的混合物在 50℃搅拌 18 小时。将反应溶 液冷却至室温， 并滤出沉淀的白色固体。浓缩滤液， 对残余物进行硅胶柱色谱 ( 乙酸乙酯∶ 己烷＝ 0 ∶ 100 至 30 ∶ 70， 体积比 )， 得到标题化合物 (2.4g， 收率 57％ )， 橙色油状物。MS + 672(MH )。

    [1043] 参考例 22

    [1044] 7-(2-{[ 二 - 叔丁基 ( 苯基 ) 甲硅烷基 ] 氧基 }-1- 甲基乙氧基 )-5-[4-( 甲磺酰 基 ) 苯氧基 ]-1H- 吲哚 -2- 羧酸

    [1042] 将 7-(2-{[ 二 - 叔丁基 ( 苯基 ) 甲硅烷基 ] 氧基 }-1- 甲基乙氧基 )-5-[4-( 甲磺 酰基 ) 苯氧基 ]-1H- 吲哚 -2- 羧酸乙酯 (2.4g) 溶于四氢呋喃 (10mL)- 乙醇 (10mL) 的混合 溶剂中， 加入 1M 氢氧化钠水溶液 (5mL)， 并在 50℃搅拌混合物 1 小时。将 1M 氢氧化钠水溶 液 (1mL) 加入到反应溶液中， 并在 50℃搅拌混合物 40 分钟。再次加入 1M 氢氧化钠水溶液 (1mL)， 并在 50℃进一步搅拌混合物 30 分钟。将反应溶液冷却至室温， 并减压浓缩。将水 加入到残余物中， 并用 1M 盐酸中和混合物， 用乙酸乙酯萃取。用饱和盐水洗涤有机层， 用硫 酸镁干燥， 过滤， 并减压浓缩， 得到标题化合物 (1.9g， 收率 83％ )， 淡红色无定形固体。MS + 644(MH )。

    [1046] 参考例 23

    [1048] 7-(2-{[ 二 - 叔丁基 ( 苯基 ) 甲硅烷基 ] 氧基 }-1- 甲基乙氧基 )-5-[4-( 甲磺酰 基 ) 苯氧基 ]-1H- 吲哚 -2- 甲酰胺

    [1047] 将 7-(2-{[ 二 - 叔丁基 ( 苯基 ) 甲硅烷基 ] 氧基 }-1- 甲基乙氧基 )-5-[4-( 甲磺 酰基 ) 苯氧基 ]-1H- 吲哚 -2- 羧酸 (2.0g)、 1-[3-( 二甲基氨基 ) 丙基 -3- 乙基碳二亚胺盐 酸盐 (1.19g)、 1- 羟基苯并三唑铵盐 (943mg) 和 N， N- 二甲基甲酰胺 (20mL) 的混合物在室 温下搅拌 9 小时。将反应溶液冷却至室温， 并减压浓缩。将水加入到残余物中， 用乙酸乙酯 萃取混合物。 依次用柠檬酸水溶液、 水和饱和盐水洗涤有机层， 用硫酸镁干燥， 过滤， 并减压 浓缩。对获得的粗品进行硅胶柱色谱 ( 乙酸乙酯∶己烷＝ 30 ∶ 70-70 ∶ 30， 体积比 )， 得 + 到标题化合物 (1.37g， 收率 69％ )， 橙色油状物。MS 643(MH )。

    [1051] 参考例 24

    [1052] [2-({7-( 苄氧基 )-5-[4-( 甲磺酰基 ) 苯氧基 ]-1H- 吲哚 -2- 基 } 羰基 ) 肼基 ] ( 氧代 ) 乙酸乙酯

    [1050] 在冰冷却下， 将肼一水合物 (0.1mL) 的乙醇 (2mL) 溶液逐滴加入到草酸二乙 酯 (0.3mL) 的 乙醇 (2mL) 溶液中。减压浓 缩反 应混 合物， 得到 白色 固体。 将 7-( 苄 氧 基 )-5-[4-( 甲 磺 酰 基 ) 苯 氧 基 ]-1H- 吲 哚 -2- 羧 酸 (450mg)、 1-[3-( 二 甲 基 氨 基 ) 丙 基 -3- 乙 基 碳 二 亚 胺 盐 酸 盐 (403mg)、 1- 羟 基 苯 并 三 唑 (284mg) 和 N， N- 二 甲 基 甲 酰 胺 (20mL) 的混合物在室温下搅拌 30 分钟， 加入先前获得的白色固体， 并在室温下搅拌 混合物 2 小时。将水加入到反应溶液中， 用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤有机 层， 用硫酸镁干燥， 过滤， 并减压浓缩。对获得的粗品进行硅胶柱色谱 ( 乙酸乙酯∶己烷 ＝ 20 ∶ 80-90 ∶ 10， 体积比 )， 得到标题化合物 (420mg， 收率 83 ％ )， 橙色油状物。MS + 552(MH )。

    [1055] 参考例 25

    [1056] 7-(1- 甲基乙氧基 )-5-[4-( 甲磺酰基 ) 苯氧基 ]-1H- 吲哚 -2- 羧酸乙酯

    [1054] 将 7- 羟基 -5-[4-( 甲磺酰基 ) 苯氧基 ]-1H- 吲哚 -2- 羧酸乙酯 (2.0g)、 三丁基 膦 (2.6mL)、 1， 1′ -( 偶氮二羰基 ) 二哌啶 (2.69g)、 2- 丙醇 (0.81mL) 和四氢呋喃 (50mL) 的混合物在 70℃搅拌 5.5 小时。此外， 将三丁基膦 (0.7mL) 和 1， 1′ -( 偶氮二羰基 ) 二哌 啶 (0.7g) 加入到混合物中。在 70℃搅拌 2 小时之后， 将混合物冷却至 0℃， 过滤除去沉淀。 浓缩滤液， 用碱性硅胶柱色谱纯化残余物 ( 乙酸乙酯 / 己烷 ： 1/99 至 40/60)， 而后进行硅胶 柱色谱 ( 乙酸乙酯 / 己烷＝ 1/99 至 35/65， 体积比 )， 得到标题化合物 (1.87g， 84％ )， 白色 + 无定形固体。MS 418(MH )。 参考例 26 7-(1- 甲基乙氧基 )-5-[4-( 甲磺酰基 ) 苯氧基 ]-1H- 吲哚 -2- 羧酸

    [1059] 将 7-(1- 甲 基 乙 氧 基 )-5-[4-( 甲 磺 酰 基 ) 苯 氧 基 ]-1H- 吲 哚 -2- 羧 酸 乙 酯(1.87g) 溶于四氢呋喃 (20mL) 和乙醇 (20mL) 的混合物中， 并将 1M 氢氧化钠水溶液 (9mL) 加入到混合物中。在 60℃搅拌 1 小时之后， 减压浓缩混合物， 并将残余物溶于水中。将混合 物冷却至 0℃， 并加入 1M 盐酸 (10mL)。将得到的白色悬浮液过滤， 收集白色沉淀。将沉淀 溶于乙酸乙酯中， 用硫酸镁干燥溶液， 过滤， 浓缩， 得到标题化合物 (1.81g， 100％ )， 白色无 + 定形固体。MS 390(MH )。

    [1063] 参考例 27

    [1064] 7-(1- 甲基乙氧基 )-5-[4-( 甲磺酰基 ) 苯氧基 ]-1H- 吲哚 -2- 甲酰胺

    [1065] 将 7-(1- 甲基乙氧基 )-5-[4-( 甲磺酰基 ) 苯氧基 ]-1H- 吲哚 -2- 羧酸 (1.8g)、 N- 乙基 -N′ -(3- 二甲基氨基丙基 ) 碳二亚胺盐酸盐 (1.77g)、 1- 羟基苯并三唑 (1.24g) 和 N， N- 二甲基甲酰胺 (45mL) 的混合物在 50℃搅拌 25 分钟。将混合物冷却至室温， 并在 室温下将 28％氢氧化铵水溶液 (1.3mL) 加入到混合物中。 在室温下搅拌 16 小时之后， 将水 加入到混合物中。用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤有机层， 用硫酸镁干燥， 过滤， 并浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物 ( 乙酸乙酯 / 己烷＝ 20/80 至 100/0， 体积比 )， 得到标 + 题化合物 (1.41g， 79％ )， 白色固体。MS 389(MH )。

    [1066] 参考例 28

    [1068] 7-(1- 甲 基 乙 氧 基 )-5-[4-( 甲 磺 酰 基 ) 苯 氧 基 ]-1H- 吲 哚 -2- 硫 代 甲 酰 胺 (carbothioamide)

    [1067] 向 7-(1- 甲基乙氧基 )-5-[4-( 甲磺酰基 ) 苯氧基 ]-1H- 吲哚 -2- 甲酰胺 (700mg) 的四氢呋喃 (40mL) 溶液中加入 Lawesson 试剂 (729mg)， 并在 60℃搅拌混合物 40 分钟。减 压浓缩混合物。用硅胶柱色谱纯化残余物 ( 乙酸乙酯 / 己烷＝ 5/95 至 50/50， 体积比 )， 得 + 到标题化合物 (857mg， 100％ )， 黄色无定形固体。MS405(MH )。

    [1071] 参考例 29

    [1072] 4- 氟 -2-(1- 甲基乙氧基 )-1- 硝基苯

    [1070] 将 5- 氟 -2- 硝基苯酚 (91.0g)、 2- 碘丙烷 (103.4g)、 碳酸钾 (146g) 和 N， N- 二甲 基甲酰胺 (600mL) 的混合物在 50℃搅拌 3.5 小时。减压浓缩混合物， 并将水加入到残余物 中。用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤有机层， 用硫酸镁干燥， 过滤， 并浓缩。用碱 性硅胶柱色谱纯化残余物 ( 乙酸乙酯 / 己烷＝ 0/100 至 30/70， 体积比 )， 得到标题化合物 (75.4g， 65％ )， 黄色油状物。 1

    [1075] H NMR(CDCl 3 ) δ 1.42(6H ，d ，J ＝ 6.0Hz) ， 4.63(1H ，spt ，J ＝ 6.1Hz) ， 6.64-6.73(1H， m)， 6.76(1H， dd， J ＝ 10.6， 2.5Hz)， 7.88(1H， dd， J ＝ 9.0， 6.0Hz)。

    [1076] 参考例 30

    [1077] 3-(1- 甲基乙氧基 )-4- 硝基苯酚

    [1074] 在室温下， 向 4- 氟 -2-(1- 甲基乙氧基 )-1- 硝基苯 (20.34g) 的二甲亚砜 (150mL) 溶液中加入 20％氢氧化钠水溶液 (68mL)， 并在 60℃搅拌混合物 3 小时。 将混合物冷却至室 温， 并将 6M 盐酸 (50mL) 加入到混合物中。用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤有机 层， 用硫酸镁干燥， 过滤， 并浓缩。用己烷将残余油固化， 得到标题化合物 (14.94g， 74％ )， 黄色固体。 1

    [1080] H NMR(CDCl3)δ1.41(6H， d， J ＝ 6.1Hz)， 4.61(1H， spt， J ＝ 6.1Hz)， 5.54(1H， brs)， 6.40(1H， dd， J ＝ 8.9， 2.5Hz)， 6.51(1H， d， J ＝ 2.7Hz)， 7.87(1H， d， J ＝ 9.1Hz)。

    [1081] 参考例 31

    [1082] 2-[3-(1- 甲基乙氧基 )-4- 硝基苯氧基 ]-5-( 甲磺酰基 ) 吡啶

    [1079] 将 3-(1- 甲基乙氧基 )-4- 硝基苯酚 (27.3g)、 碳酸铯 (90.4g)、 2- 溴 -5-( 甲磺酰 基 ) 吡啶 (32.7g) 和 N， N- 二甲基甲酰胺 (250mL) 的混合物在 100℃搅拌 4 小时。减压浓 缩混合物， 并将水加入到残余物中。将得到的褐色悬浮液过滤， 收集褐色固体。用乙醇 - 己 烷洗涤固体， 得到标题化合物 (38.82g， 79％ )， 淡棕黄色固体。MS 353(MH+)。

    [1084] 参考例 32 2-(1- 甲基乙氧基 )-4-{[5-( 甲磺酰基 ) 吡啶 -2- 基 ] 氧基 } 苯胺将 2-[3-(1- 甲基乙氧基 )-4- 硝基苯氧基 ]-5-( 甲磺酰基 ) 吡啶 (39.89g)、 铁粉 (31g)、 氯化钙 (1.3g)、 乙醇 (400mL) 和水 (100mL) 的混合物在 80℃搅拌 3 小时。通过硅藻 土过滤混合物， 并减压浓缩滤液。 将水和盐水加入到残余物中。 用乙酸乙酯萃取混合物。 用 硫酸镁干燥有机层， 过滤， 并浓缩。用乙醚 - 己烷洗涤残余的固体， 得到标题化合物 (32g， + 88％ )， 淡褐色固体。MS 323(MH )。

    [1089] 参考例 33

    [1090] 2-{[2-(1- 甲基乙氧基 )-4-{[5-( 甲磺酰基 ) 吡啶 -2- 基 ] 氧基 } 苯基 ] 亚联氨 基 } 丙酸乙酯

    [1088] 在 0 ℃， 向 2-(1- 甲基乙氧基 )-4-{[5-( 甲磺酰基 ) 吡啶 -2- 基 ] 氧基 } 苯胺 (32g) 在乙腈 (50mL) 和乙醇 (100mL) 的混合物中的搅拌悬浮液中加入浓盐酸 (30mL)。冷 却至 -5℃后， 将亚硝酸钠 (8.2g) 水溶液 (25mL) 逐滴加入到混合物中， 同时保持温度低于 0℃。在 -10 至 -5℃搅拌混合物 30 分钟。在 -40 至 -30℃， 用 30 分钟将混合物加入到 2- 甲 基 -3- 氧代丁酸乙酯 (15.7mL)、 氢氧化钾 (85％， 26g)、 乙醇 (140mL) 和水 (140mL) 的混合 物中。在 -38℃搅拌 1 小时之后， 将得到的橙色悬浮液过滤， 得到标题化合物， 湿橙色固体。 + MS 434(MH )。

    [1092] 参考例 34 7-(1- 甲基乙氧基 )-5-{[5-( 甲磺酰基 ) 吡啶 -2- 基 ] 氧基 }-1H- 吲哚 -2- 羧酸乙酯

    [1095] 将参考例 33 获得的橙色固体溶于甲苯 (180mL) 中， 并将溶液回流 2 小时， 共沸除 去水。将对甲苯磺酸一水合物 (37g) 在甲苯 (200mL) 中回流 2 小时， 共沸除去水， 并将混合物冷却至 90℃。将上面制备的甲苯溶液加入到混合物中。在 90℃搅拌混合物 1 小时。冷 却至室温后， 将饱和碳酸氢钠水溶液加入到混合物中。用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐 水洗涤有机层， 用硫酸镁干燥， 过滤， 并浓缩。用碱性硅胶柱色谱纯化残余物 ( 乙酸乙酯 / 己烷＝ 30/70 至 60/40， 体积比 )， 得到标题化合物 (10.7g， 26％， 得自于参考例 33)， 黄色无 + 定形固体。MS 419(MH )。

    [1097] 参考例 35

    [1098] 5-[3-( 苄氧基 )-4- 硝基苯氧基 ]-2-( 甲磺酰基 ) 吡啶

    [1099] 在 90 ℃， 将 2-( 苄氧基 )-4- 氟 -1- 硝基苯 (21.0g)， 6-( 甲磺酰基 ) 吡啶 -3- 醇 (14.7g) 和碳酸钾 (12.2g) 的混合物在 N， N- 二甲基甲酰胺 (130mL) 中搅拌 5 小时， 而后 在 60℃搅拌 15 小时。将反应混合物浓缩， 并将残余物在乙酸乙酯和柠檬酸水溶液之间分 过滤， 浓缩， 得到浅黄色晶体， 将其用乙酸乙 配。 依次用水和盐水洗涤有机层， 干燥 (MgSO4)， + 酯 - 己烷洗涤， 得到标题化合物 (28.0g， 82％ )， 浅黄色晶体。MS 401(MH )。

    [1101] 参考例 36

    [1102] 2-( 苄氧基 )-4-{[6-( 甲磺酰基 ) 吡啶 -3- 基 ] 氧基 } 苯胺

    [1100] 将 5-[3-( 苄 氧 基 )-4- 硝 基 苯 氧 基 ]-2-( 甲 磺 酰 基 ) 吡 啶 (28.0g)、 氯化钙 (0.78g)、 铁 ( 粉末， 19.0g)、 乙醇 (500mL) 和水 (110mL) 的混合物回流 5 小时。将混合物冷 却至 40℃， 并通过硅藻土垫过滤。真空浓缩滤液， 除去乙醇。将残余物在乙酸乙酯和盐水 之间分配。将有机层用盐水洗涤， 干燥 (MgSO4)， 过滤， 真空浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余

    [1104] 物 ( 乙酸乙酯∶己烷＝ 2 ∶ 1， 体积比 )， 得到标题化合物 (26.0g， 100％ )， 浅棕色晶体。MS + 371(MH )。

    [1105] 参考例 37

    [1106] 2- 氨基 -5-{[6-( 甲磺酰基 ) 吡啶 -3- 基 ] 氧基 } 苯酚

    [1107] 向 2-( 苄氧基 )-4-{[6-( 甲磺酰基 ) 吡啶 -3- 基 ] 氧基 } 苯胺 (26g) 的四氢呋喃 (200mL) 和甲醇 (50mL) 混合物溶液中加入钯 / 碳 (5g， 10wt％， 湿 )， 并在氢气氛围下、 在室 温下搅拌混合物 5 小时。过滤混合物， 除去催化剂， 并减压浓缩滤液。用乙醚将残余油状 物固化， 用乙酸乙酯 - 乙醚洗涤固体， 得到标题化合物 (17.28g， 88％ )， 浅灰色的固体。MS + 281(MH )。

    [1109] 参考例 38

    [1110] 2-[(2- 羟基 -4-{[6-( 甲磺酰基 ) 吡啶 -3- 基 ] 氧基 } 苯基 ) 亚联氨基 ] 丙酸乙 酯

    [1108] 在 0℃， 向 2- 氨基 -5-{[6-( 甲磺酰基 ) 吡啶 -3- 基 ] 氧基 } 苯酚 (17.28g) 的乙醇 (150mL) 搅拌的悬浮液中加入浓盐酸 (13.6mL)。 冷却至 -5℃后， 将亚硝酸钠 (5.1g) 水溶液 (20mL) 逐滴加入到混合物中， 同时保持温度低于 -5℃。 在 -10℃搅拌混合物 20 分钟。 在 -30 至 -25℃， 将混合物加入到 2- 甲基 -3- 氧代丁酸乙酯 (9.8mL)、 氢氧化钾 (85％， 14.2g)、 乙 醇 (150mL) 和水 (150mL) 的混合物中。在 -30℃搅拌 30 分钟之后， 将 1M 盐酸 (110mL) 加入 到混合物中。用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤有机层， 用硫酸镁干燥， 过滤， 并浓 缩。用乙醚洗涤残余的固体， 得到标题化合物 (21.1g， 87％ )， 淡棕黄色固体。MS394(MH+)。

    [1113] 参考例 39

    [1114] 2-[(2-[( 甲磺酰基 ) 氧基 ]-4-{[6-( 甲磺酰基 ) 吡啶 -3- 基 ] 氧基 } 苯基 ) 亚联 氨基 ] 丙酸乙酯

    [1112] 在 0 ℃， 向 2-[(2- 羟基 -4-{[6-( 甲磺酰基 ) 吡啶 -3- 基 ] 氧基 } 苯基 ) 亚联氨 基 ] 丙酸乙酯 (21.1g) 的吡啶 (220mL) 溶液中加入甲磺酰氯 (5.0mL)。在 0℃搅拌混合物 2 小时， 而后在室温下搅拌 16 小时。将混合物冷却至 0℃， 并再次将甲磺酰氯 (5.0mL) 加入 到混合物中。在室温下搅拌 2 小时之后， 将水加入到混合物中。用乙酸乙酯萃取混合物。 依次用 1M 盐酸、 水、 饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤有机层， 用硫酸镁干燥， 过滤， 并 浓缩。用乙酸乙酯 - 乙醚将残余油状物固化， 并将得到的固体用乙醚洗涤， 得到标题化合物 + (20.0g， 79％ )， 浅黄色固体。MS 472(MH )。

    [1117] 参考例 40

    [1118] 7-[( 甲磺酰基 ) 氧基 ]-5-{[6-( 甲磺酰基 ) 吡啶 -3- 基 ] 氧基 }-1H- 吲哚 -2- 羧 酸乙酯

    [1116] 在 80 ℃， 将甲磺酸 (13mL) 加入到 Eaton 试剂 (19g) 中。在 80 ℃搅拌 20 分钟之 后， 加入甲苯 (200mL)。将 2-[(2-[( 甲磺酰基 ) 氧基 ]-4-{[6-( 甲磺酰基 ) 吡啶 -3- 基 ] 氧基 } 苯基 ) 亚联氨基 ] 丙酸乙酯 (19g) 分 3 部分加入到混合物中。在 80℃搅拌混合物 40 分钟， 并冷却至室温。加入水和碳酸氢钠， 并用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤 有机层， 用硫酸镁干燥， 过滤， 浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物 ( 乙酸乙酯 / 己烷＝ 5/95 至 50/50， 体积比 )， 得到标题化合物 (7.8g， 43％ )， 浅黄色无定形固体。MS 455(MH+)。

    [1121] 参考例 41

    [1122] 7- 羟基 -5-{[6-( 甲磺酰基 ) 吡啶 -3- 基 ] 氧基 }-1H- 吲哚 -2- 羧酸

    [1120] 将 7-[( 甲磺酰基 ) 氧基 ]-5-{[6-( 甲磺酰基 ) 吡啶 -3- 基 ] 氧基 }-1H- 吲哚 -2- 羧 酸乙酯 (1.56g) 溶于四氢呋喃 (10mL) 和乙醇 (15mL) 的混合物中。在 0 ℃， 将氢氧化钾 (85％， 0.8g) 水溶液 (10mL) 加入到混合物中。将混合物升温至室温， 搅拌 13 小时。减压浓 缩混合物。将残余物溶于水中， 并将 1M 盐酸 (14mL) 加入到混合物中。用乙酸乙酯萃取混 合物。用饱和盐水洗涤有机层， 用硫酸镁干燥， 过滤， 浓缩。用乙醚洗涤残余的固体， 得到标 + 题化合物 (0.93g， 81％ ) 淡橙色固体。MS 349(MH )。

    [1125] 参考例 42

    [1126] 7- 羟基 -5-{[6-( 甲磺酰基 ) 吡啶 -3- 基 ] 氧基 }-1H- 吲哚 -2- 羧酸甲酯

    [1124] 在 0 ℃， 向 7- 羟基 -5-{[6-( 甲磺酰基 ) 吡啶 -3- 基 ] 氧基 }-1H- 吲哚 -2- 羧酸 (4.7g) 的甲醇 (30mL) 和甲苯 (90mL) 的混合物溶液中逐滴加入 2M 三甲基甲硅烷基重氮甲 烷的乙醚溶液 (7.4mL)。在 0℃搅拌混合物 30 分钟， 并将 2M 三甲基甲硅烷基重氮甲烷的乙 醚溶液 (3.7mL) 逐滴加入到混合物中。在 0℃搅拌 30 分钟之后， 将 1M 盐酸 (2mL) 加入到混 合物中， 猝灭反应。将水加入到混合物中， 并用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤有机 层， 用硫酸镁干燥， 过滤， 浓缩。用乙酸乙酯 - 乙醚将残余的黄色油状物固化。用乙醚洗涤 得到的固体， 得到标题化合物 (3.6g， 74％ )， 淡橙色固体。MS 363(MH+)。

    [1129] 参考例 43

    [1130] 7- 甲氧基 -5-{[6-( 甲磺酰基 ) 吡啶 -3- 基 ] 氧基 }-1H- 吲哚 -2- 羧酸甲酯

    [1128] 将 7- 羟基 -5-{[6-( 甲磺酰基 ) 吡啶 -3- 基 ] 氧基 }-1H- 吲哚 -2- 羧酸甲酯 (1.1g) 溶于乙酸乙酯 (20mL) 和甲醇 (5mL) 的混合物中。将混合物冷却至 0℃， 并将 2M 三甲基甲 硅烷基重氮甲烷的乙醚溶液 (2mL) 逐滴加入到混合物中。在 0℃搅拌混合物 30 分钟， 而后 再次将 2M 三甲基甲硅烷基重氮甲烷的乙醚溶液 (0.5mL) 逐滴加入到混合物中。在 0℃搅 拌 30 分钟之后， 将 1M 盐酸 (1mL) 加入到混合物中， 猝灭反应。将水加入到混合物中， 并用 乙酸乙酯萃取混合物。 依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤有机层， 用硫酸镁干燥， 过滤， 浓缩。用乙醚将残余油状物固化， 得到标题化合物 (0.99g， 88％ )， 淡橙色固体。MS + 377(MH )。

    [1133] 参考例 44

    [1134] 7- 甲氧基 -5-{[6-( 甲磺酰基 ) 吡啶 -3- 基 ] 氧基 }-1H- 吲哚 -2- 羧酸

    [1132] 将 7- 甲氧基 -5-{[6-( 甲磺酰基 ) 吡啶 -3- 基 ] 氧基 }-1H- 吲哚 -2- 羧酸甲酯 (0.99g) 溶于四氢呋喃 (10mL) 和甲醇 (10mL) 的混合物中。 加入 1M 氢氧化钠水溶液 (5mL)， 并在 50℃下搅拌混合物 45 分钟。减压浓缩混合物。将残余物溶于水中， 并将 1M 盐酸加入 到混合物中。用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤有机层， 用硫酸镁干燥， 过滤， 浓缩。 用乙醚将残余的无定形固体固化， 得到标题化合物 (0.9g， 95％ ) 浅黄色固体。 MS 363(MH+)。

    [1137] 参考例 45

    [1138] 7- 甲氧基 -5-{[6-( 甲磺酰基 ) 吡啶 -3- 基 ] 氧基 }-1H- 吲哚 -2- 甲酰胺

    [1136] 将 7- 甲氧基 -5-{[6-( 甲磺酰基 ) 吡啶 -3- 基 ] 氧基 }-1H- 吲哚 -2- 羧酸 (0.9g)、 N- 乙基 -N′ -(3- 二甲基氨基丙基 ) 碳二亚胺盐酸盐 (0.95g)、 1- 羟基苯并三唑 (0.67g) 和 N， N- 二甲基甲酰胺 (15mL) 的混合物在 50℃搅拌 20 分钟。将混合物冷却至室温， 并将 10％氢氧化铵水溶液 (2mL) 加入到混合物中。在室温下搅拌 2 小时之后， 将混合物减压浓 缩。将水加入到残余物中， 并将得到的黄色悬浮液过滤， 得到标题化合物 (0.66g， 74％ ) 黄 + 色固体。MS 362(MH )。

    [1141] 参考例 46

    [1142] 7- 甲氧基 -5-{[6-( 甲磺酰基 ) 吡啶 -3- 基 ] 氧基 }-1H- 吲哚 -2- 硫代甲酰胺 (carbothioamide)

    [1140] 向 7- 甲 氧 基 -5-{[6-( 甲 磺 酰 基 ) 吡 啶 -3- 基 ] 氧 基 }-1H- 吲 哚 -2- 甲 酰 胺 (0.66g) 的四氢呋喃 (150mL) 溶液中加入 Lawesson 试剂 (0.89g)， 并在 50℃搅拌混合物 1 小时。将四氢呋喃 (100mL) 和 Lawesson 试剂 (0.42g) 加入到混合物中。在 50℃搅拌 13 小 时之后， 减压浓缩混合物。用硅胶柱色谱纯化残余物 ( 乙酸乙酯 / 己烷＝ 20/80 至 100/0， 体积比 )， 得到标题化合物 (0.68g， 99％ )， 黄色无定形固体。MS 378(MH+)。

    [1145] 参考例 47

    [1146] 7-[2- 甲氧基 -1-( 甲氧基甲基 ) 乙氧基 ]-5-{[6-( 甲磺酰基 ) 吡啶 -3- 基 ] 氧 基 }-1H- 吲哚 -2- 羧酸甲酯

    [1144] 将 7- 羟基 -5-[4-( 甲磺酰基 ) 苯氧基 ]-1H- 吲哚 -2- 羧酸乙酯 (1.2g)、 三丁基 膦 (1.6mL)、 1， 1’ -( 偶氮二羰基 ) 二哌啶 (1.7g)、 1， 3- 二甲氧基丙 -2- 醇 (0.8g) 和四氢呋 喃 (20mL) 的混合物在 50℃搅拌 13 小时。将三丁基膦 (0.82mL)、 1， 1’ -( 偶氮二羰基 ) 二 哌啶 (0.83g) 和 1， 3- 二甲氧基丙 -2- 醇 (0.4g) 再次加入到混合物中， 并在 70℃搅拌混合 物 5 小时。此外， 将三丁基膦 (1.64mL)、 1， 1’ -( 偶氮二羰基 ) 二哌啶 (1.66g) 和 1， 3- 二 甲氧基丙 -2- 醇 (0.8g) 加入到混合物中。在 70℃搅拌 3 小时之后， 将混合物冷却至 0℃， 过滤除去不溶物。浓缩滤液， 用碱性硅胶柱色谱纯化残余物 ( 乙酸乙酯 / 己烷＝ 20/80 至 85/15， 体积比 )， 得到标题化合物 (1.79g， 84％ )， 橙色油状物。MS 463(MH-)。

    [1149] 参考例 48

    [1150] 7-[2- 甲氧基 -1-( 甲氧基甲基 ) 乙氧基 ]-5-{[6-( 甲磺酰基 ) 吡啶 -3- 基 ] 氧 基 }-1H- 吲哚 -2- 羧酸

    [1148] 向 7-[2- 甲氧基 -1-( 甲氧基甲基 ) 乙氧基 ]-5-{[6-( 甲磺酰基 ) 吡啶 -3- 基 ] 氧 基 }-1H- 吲哚 -2- 羧酸甲酯 (1.79g) 的四氢呋喃 (20mL) 和甲醇 (15mL) 的混合物溶液中加 入 1M 氢氧化钠水溶液 (15mL)， 并在 50℃搅拌混合物 30 分钟。减压浓缩混合物， 并将残余 物溶于水中。用乙醚洗涤混合物三次。合并乙醚层， 并用水萃取。将水层合并， 并将 1M 盐 酸 (15mL) 加入到混合物中。将得到的白色悬浮液过滤， 得到标题化合物 (1.02g， 69％ )， 淡橙色固体。MS 451(MH+)。

    [1153] 参考例 49

    [1154] 7-[2- 甲氧基 -1-( 甲氧基甲基 ) 乙氧基 ]-5-{[6-( 甲磺酰基 ) 吡啶 -3- 基 ] 氧 基 }-1H- 吲哚 -2- 甲酰胺

    [1155] 将 7-[2- 甲氧基 -1-( 甲氧基甲基 ) 乙氧基 ]-5-{[6-( 甲磺酰基 ) 吡啶 -3- 基 ] 氧基 }-1H- 吲哚 -2- 羧酸 (1.02g)、 N- 乙基 -N′ -(3- 二甲基氨基丙基 ) 碳二亚胺盐酸盐 (868mg)、 1- 羟基苯并三唑 (612mg) 和 N， N- 二甲基甲酰胺 (20mL) 的混合物在 50℃搅拌 25 分钟。将混合物冷却至室温， 并将 10％氢氧化铵水溶液 (3mL) 加入到混合物中。在室温下 搅拌 2 天之后， 将混合物减压浓缩。将水加入到残余物中， 并用乙酸乙酯萃取混合物。依次 用水和饱和盐水洗涤有机层， 用硫酸镁干燥， 过滤， 浓缩， 得到标题化合物 (1.08g， 100％ )， + 橙色油状物。MS 450(MH )。

    [1156] 参考例 50

    [1158] 7-[2- 甲氧基 -1-( 甲氧基甲基 ) 乙氧基 ]-5-{[6-( 甲磺酰基 ) 吡啶 -3- 基 ] 氧 基 }-1H- 吲哚 -2- 硫代甲酰胺

    [1157] 向 7-[2- 甲氧基 -1-( 甲氧基甲基 ) 乙氧基 ]-5-{[6-( 甲磺酰基 ) 吡啶 -3- 基 ] 氧基 }-1H- 吲哚 -2- 甲酰胺 (1.0g) 的四氢呋喃 (15mL) 溶液中加入 Lawesson 试剂 (1.0g)， 并在 50℃搅拌混合物 45 分钟。减压浓缩混合物， 用硅胶柱色谱纯化残余物 ( 乙酸乙酯 / 己烷＝ 10/90 至 70/30， 体积比 )， 得到标题化合物 (0.94g， 90 ％ )， 黄色无定形固体。MS + 466(MH )。

    [1161] 参考例 51

    [1162] 2-[3-( 苄氧基 )-4- 硝基苯氧基 ]-5-( 甲磺酰基 ) 吡啶

    [1160] 将 3-( 苄氧基 )-4- 硝基苯酚 (31.4g)、 2- 溴 -5-( 甲磺酰基 ) 吡啶 (30.3g)、 碳酸 铯 (83.6g) 和 N， N- 二甲基甲酰胺 (300mL) 的混合物在 100℃搅拌 3 小时。减压浓缩混合 物。将水加入到残余物中， 并将得到的褐色悬浮液过滤， 得到标题化合物 (45.6g， 89％ )， 黄 色固体。 1

    [1165] H NMR(CDCl3)δ3.11(3H， s)， 5.22(2H， s)， 6.84(1H， dd， J ＝ 8.9， 2.5Hz)， 6.96(1H， d， J ＝ 2.3Hz)， 7.14(1H， d， J ＝ 8.0Hz)， 7.33-7.48(5H， m)， 8.02(1H， d， J ＝ 9.1Hz)， 8.24(1H， dd， J ＝ 8.5， 2.5Hz)， 8.68(1H， d， J ＝ 2.7Hz)。

    [1166] 参考例 52

    [1167] 2-( 苄氧基 )-4-{[5-( 甲磺酰基 ) 吡啶 -2- 基 ] 氧基 } 苯胺

    [1168] 将 2-[3-( 苄 氧 基 )-4- 硝 基 苯 氧 基 ]-5-( 甲 磺 酰 基 ) 吡 啶 (45.56g)、 铁粉 (31.7g)、 氯化钙 (1.26g)、 乙醇 (400mL) 和水 (100mL) 的混合物在 80℃搅拌 3.5 小时。通 过硅藻土过滤混合物， 并浓缩滤液。依次用水、 乙醇和乙醚洗涤残余的固体， 得到标题化合 + 物 (46.31g， 100％ ) 棕黄色固体。MS 371(MH )。

    [1170] 参考例 53

    [1171] 2- 氨基 -5-{[5-( 甲磺酰基 ) 吡啶 -2- 基 ] 氧基 } 苯酚

    [1169] 向 2-( 苄氧基 )-4-{[5-( 甲磺酰基 ) 吡啶 -2- 基 ] 氧基 } 苯胺 (46g) 的四氢呋喃 (400mL) 和甲醇 (150mL) 的混合物中的溶液中加入钯 / 碳 (7g， 10 重量％， 湿 )， 并在氢气氛 围下、 在室温下搅拌混合物 15 小时。过滤混合物， 除去催化剂， 并浓缩滤液。用甲醇 - 乙醚 洗涤残余的固体， 得到标题化合物 (26.91g， 84％ )， 灰绿色固体。MS 281(MH+)。

    [1174] 参考例 54

    [1175] 2-[(2- 羟基 -4-{[5-( 甲磺酰基 ) 吡啶 -2- 基 ] 氧基 } 苯基 ) 亚联氨基 ] 丙酸乙 酯

    [1173] 在 0℃， 向 2- 氨基 -5-{[5-( 甲磺酰基 ) 吡啶 -2- 基 ] 氧基 } 苯酚 (27.68g) 的乙醇 (150mL) 和乙腈 (20mL) 的混合物的搅拌悬浮液中加入浓盐酸 (21.8mL)。 冷却至 -5℃后， 将亚硝酸钠 (8.18g) 水溶液 (20mL) 逐滴加入到混合物中， 同时保持温度低于 -5℃。在 -10℃ 搅拌混合物 30 分钟。 在 -30 至 -20℃， 将混合物加入到 2- 甲基 -3- 氧代丁酸乙酯 (15.7mL)、 氢氧化钾 (85％， 22.8g)、 乙醇 (50mL) 和水 (150mL) 的混合物中。 在 -30℃搅拌 1 小时之后， 将 1M 盐酸 (150mL) 加入到混合物中。加入水和乙酸乙酯。将得到的褐色悬浮液过滤， 得到 标题化合物 (17.9g)， 褐色固体。此外， 用乙酸乙酯 - 四氢呋喃萃取滤液。用饱和盐水洗涤 有机层， 用硫酸镁干燥， 过滤， 浓缩。 用乙醚洗涤残余的固体， 得到标题化合物 (15.3g)， 淡褐 色固体。另外， 浓缩滤液， 用乙醚洗涤残余的固体， 得到标题化合物 (4.5g)， 淡褐色的固体 + ( 合计 37.7g， 97％ )。MS 394(MH )。

    [1178] 参考例 55

    [1179] 2-[(2-[( 甲磺酰基 ) 氧基 ]-4-{[5-( 甲磺酰基 ) 吡啶 -2- 基 ] 氧基 } 苯基 ) 亚联 氨基 ] 丙酸乙酯

    [1180] 在 0℃， 向 2-[(2- 羟基 -4-{[5-( 甲磺酰基 ) 吡啶 -2- 基 ] 氧基 } 苯基 )- 亚联氨 基 ] 丙酸乙酯 (37.7g) 的吡啶 (450mL) 溶液中加入甲磺酰氯 (8.9mL)， 并在室温下搅拌混合 物 1 小时。在 0℃， 再次将甲磺酰氯 (8.9mL) 加入到混合物中， 并在室温下搅拌混合物 1 小 时。此外， 在 0℃， 将甲磺酰氯 (8.9mL) 加入到混合物中， 并在室温下搅拌混合物 15 小时。 减压浓缩混合物。将水加入到残余物中， 并用乙酸乙酯 - 四氢呋喃萃取混合物。依次用 1M 盐酸、 水、 饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤有机层， 用硫酸镁干燥， 过滤， 并浓缩。用乙 醚洗涤残余的固体， 得到标题化合物 (37.05g， 83％ )， 类白色固体。MS472(MH+)。

    [1182] 参考例 56

    [1183] 7-[( 甲磺酰基 ) 氧基 ]-5-{[5-( 甲磺酰基 ) 吡啶 -2- 基 ] 氧基 }-1H- 吲哚 -2- 羧 酸乙酯

    [1181] 在 90℃， 将甲磺酸 (24mL) 加入到 Eaton 试剂 (36g) 中。在 90℃搅拌 1 小时之后， 将甲苯 (200mL) 加入到混合物中。分 3 部分将 2-[(2-[( 甲磺酰基 ) 氧基 ]-4-{[5-( 甲磺 酰基 ) 吡啶 -2- 基 ] 氧基 } 苯基 ) 亚联氨基 ] 丙酸乙酯 (36.1g) 加入到混合物中。在 90℃ 搅拌混合物 50 分钟， 而后冷却至室温。加入水和碳酸氢钠， 并用乙酸乙酯 - 四氢呋喃萃取 混合物。用饱和盐水洗涤有机层， 用硫酸镁干燥， 过滤， 浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物两 次 ( 乙酸乙酯 / 己烷＝ 20/80 至 75/25， 体积比 )， 得到黄色固体。用乙醚洗涤固体， 得到标 + 题化合物 (8.57g， 25％ ) 浅黄色固体。MS 455(MH )。

    [1186] 参考例 57

    [1187] 7- 羟基 -5-{[5-( 甲磺酰基 ) 吡啶 -2- 基 ] 氧基 }-1H- 吲哚 -2- 羧酸

    [1185] 将 7-[( 甲磺酰基 ) 氧基 ]-5-{[5-( 甲磺酰基 ) 吡啶 -2- 基 ] 氧基 }-1H- 吲哚 -2- 羧 酸乙酯 (11.74g) 悬浮在四氢呋喃 (300mL) 和乙醇 (150mL) 的混合物中。在 0℃， 将氢氧化 钾 (85％， 6.8g) 水溶液 (100mL) 加入到混合物中。将混合物升温至室温， 搅拌 12 小时。将 残余物浓缩， 并将 1M 盐酸 (130mL) 加入到残余物中。用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水 洗涤有机层， 用硫酸镁干燥， 过滤， 浓缩。用乙醚洗涤残余的固体， 得到标题化合物 (8.39g， + 93％ ) 褐色固体。MS 349(MH )。

    [1190] 参考例 58

    [1191] 7- 羟基 -5-{[5-( 甲磺酰基 ) 吡啶 -2- 基 ] 氧基 }-1H- 吲哚 -2- 羧酸甲酯

    [1189] 在 0 ℃， 向 7- 羟基 -5-{[5-( 甲磺酰基 ) 吡啶 -2- 基 ] 氧基 }-1H- 吲哚 -2- 羧酸 (8.71g) 的甲醇 (300mL) 和甲苯 (300mL) 的混合物中的悬浮液中逐滴加入 2M 三甲基甲硅烷 基重氮甲烷 / 乙醚溶液 (12.5mL)， 并在 0℃搅拌混合物 1.5 小时。此外， 将三甲基甲硅烷基 重氮甲烷 / 乙醚溶液 (10mL) 加入到混合物中， 并在 0℃搅拌混合物 1 小时， 将该过程重复三 次。而后， 加入三甲基甲硅烷基重氮甲烷 / 乙醚溶液 (5mL)， 并在 0℃搅拌混合物 30 分钟， 将该过程重复两次。为了猝灭反应， 将 1M 盐酸 (80mL) 加入到混合物中。将水加入到混合 物中， 并用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤有机层， 用硫酸镁干燥， 过滤， 浓缩。用乙 + 醚洗涤残余的固体， 得到标题化合物 (8.25g， 92％ )， 紫色固体。MS 363(MH )。

    [1194] 参考例 59

    [1195] 7- 甲氧基 -5-{[5-( 甲磺酰基 ) 吡啶 -2- 基 ] 氧基 }-1H- 吲哚 -2- 羧酸甲酯

    [1193] 在 0℃， 向 7- 羟基 -5-{[5-( 甲磺酰基 ) 吡啶 -2- 基 ] 氧基 }-1H- 吲哚 -2- 羧酸甲 酯 (3.12g) 在四氢呋喃 (30mL) 和甲醇 (5mL) 的混合物中的溶液中逐滴加入 2M 三甲基甲硅 烷基重氮甲烷 / 乙醚溶液 (4.3mL)。在 0℃搅拌混合物 1 小时， 再次将 2M 三甲基甲硅烷基 重氮甲烷 / 乙醚溶液 (8.0mL) 逐滴加入到混合物中， 并在 0℃搅拌混合物 2.5 小时。此外， 将 2M 三甲基甲硅烷基重氮甲烷 / 乙醚溶液 (4.0mL) 逐滴加入到混合物中， 并在室温下搅拌 混合物 1 小时。为了猝灭反应， 将 6M 盐酸 (9mL) 加入到混合物中。加入水， 且混合物用乙 酸乙酯萃取。 依次用饱和碳酸钠水溶液和饱和盐水洗涤有机层， 用硫酸镁干燥， 过滤， 浓缩。 + 用乙醚洗涤残余的固体， 得到标题化合物 (2.78g， 86％ )， 褐色固体。MS 377(MH )。参考例 60 7- 甲氧基 -5-{[5-( 甲磺酰基 ) 吡啶 -2- 基 ] 氧基 }-1H- 吲哚 -2- 羧酸向 7- 甲氧基 -5-{[5-( 甲磺酰基 ) 吡啶 -2- 基 ] 氧基 }-1H- 吲哚 -2- 羧酸甲酯 (2.78g) 在四氢呋喃 (25mL) 和乙醇 (20mL) 的混合物中的溶液中加入 1M 氢氧化钠水溶液 (11mL)， 并在 50℃搅拌混合物 40 分钟。减压浓缩混合物。将残余物溶于水中， 并将 1M 盐 酸 (11mL) 加入到混合物中。用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤有机层， 用硫酸镁干 燥， 过滤， 浓缩。 用乙醚将残余油状物固化， 得到标题化合物 (2.18g， 81％ )， 淡橙色固体。 MS + 363(MH )。

    [1202] 参考例 61

    [1203] 7- 甲氧基 -5-{[5-( 甲磺酰基 ) 吡啶 -2- 基 ] 氧基 }-1H- 吲哚 -2- 甲酰胺

    [1201] 将 7- 甲氧基 -5-{[5-( 甲磺酰基 ) 吡啶 -2- 基 ] 氧基 }-1H- 吲哚 -2- 羧酸 (2.18g)、 N- 乙基 -N′ -(3- 二甲基氨基丙基 ) 碳二亚胺盐酸盐 (2.3g)、 1- 羟基苯并三唑 (1.6g) 和 N， N- 二甲基甲酰胺 (20mL) 的混合物在 50℃搅拌 25 分钟。将混合物冷却至室温， 并将 10％ 氢氧化铵水溶液 (3mL) 加入到混合物中。在室温下搅拌 2 天之后， 将混合物减压浓缩。将 水加入到残余物中， 并用乙酸乙酯萃取混合物。 依次用水和饱和盐水洗涤有机层， 用硫酸镁 + 干燥， 过滤， 浓缩， 得到标题化合物 (2.09g， 96％ )， 橙色油状物。MS 362(MH )。

    [1206] 参考例 62

    [1207] 7- 甲氧基 -5-{[5-( 甲磺酰基 ) 吡啶 -2- 基 ] 氧基 }-1H- 吲哚 -2- 硫代甲酰胺

    [1205] 向 7- 甲氧基 -5-{[5-( 甲磺酰基 ) 吡啶 -2- 基 ] 氧基 }-1H- 吲哚 -2- 甲酰胺 (2.1g) 的四氢呋喃 (400mL) 溶液中加入 Lawesson 试剂 (2.3g)， 并在 60℃搅拌混合物 50 分钟。减 压浓缩混合物， 并将残余物溶于乙酸乙酯中。 用饱和盐水洗涤混合物， 用硫酸镁干燥， 过滤， 浓缩。用乙酸乙酯将残余物凝固， 并将得到的固体用乙醚洗涤， 得到标题化合物 (2.06g， + 94％ )， 浅黄色固体。MS 378(MH )。

    [1210] 参考例 63

    [1211] 7-[2- 甲氧基 -1-( 甲氧基甲基 ) 乙氧基 ]-5-{[5-( 甲磺酰基 ) 吡啶 -2- 基 ] 氧

    [1209] 基 }-1H- 吲哚 -2- 羧酸甲酯

    [1212] 将 7- 羟 基 -5-{[5-( 甲 磺 酰 基 ) 吡 啶 -2- 基 ] 氧 基 }-1H- 吲 哚 -2- 羧 酸 甲 酯 (2.75g)、 三丁基膦 (3.7mL)、 1， 1’ -( 偶氮二羰基 ) 二哌啶 (3.8g)、 1， 3- 二甲氧基丙 -2- 醇 (1.8g) 和四氢呋喃 (50mL) 的混合物在 50℃搅拌 8 小时。 将三丁基膦 (1.9mL)、 1， 1’ -( 偶氮 二羰基 ) 二哌啶 (1.9g) 和 1， 3- 二甲氧基丙 -2- 醇 (0.9g) 再次加入到混合物中， 并在 50℃ 搅拌混合物 8 小时。此外， 将三丁基膦 (3.7mL)、 1， 1’ -( 偶氮二羰基 ) 二哌啶 (3.8g) 和 1， 3- 二甲氧基丙 -2- 醇 (1.8g) 加入到混合物中。在 50℃搅拌 24 小时之后， 将混合物冷却至 0℃， 过滤除去沉淀。浓缩滤液， 用硅胶柱色谱纯化残余物两次 ( 乙酸乙酯 / 己烷＝ 10/90 至 80/20， 体积比 )， 而后用碱性硅胶柱色谱纯化 ( 乙酸乙酯 / 己烷＝ 20/80 至 85/15)， 得到 + 粗品标题化合物 (3.42g)， 黄色油状物。MS 465(MH )。

    [1214] 参考例 64

    [1215] 7-[2- 甲氧基 -1-( 甲氧基甲基 ) 乙氧基 ]-5-{[5-( 甲磺酰基 ) 吡啶 -2- 基 ] 氧 基 }-1H- 吲哚 -2- 羧酸

    [1213] 向 7-[2- 甲氧基 -1-( 甲氧基甲基 ) 乙氧基 ]-5-{[5-( 甲磺酰基 ) 吡啶 -2- 基 ] 氧基 }-1H- 吲哚 -2- 羧酸甲酯 (3.42g) 在四氢呋喃 (20mL) 和乙醇 (15mL) 的混合物中的溶 液中加入 1M 氢氧化钠水溶液 (18mL)， 并在 50℃搅拌混合物 50 分钟。减压浓缩混合物， 并 将残余物溶于水中。用乙醚洗涤混合物。向水层中加入 1M 盐酸 (18.5mL)， 并用乙酸乙酯萃 取混合物。用饱和盐水洗涤有机层， 用硫酸镁干燥， 过滤， 浓缩。用乙醚将残余的无定形固 体固化， 得到标题化合物 (1.66g) 浅黄色固体。MS 553(MH+)。

    [1217] 参考例 65

    [1219] 7-[2- 甲氧基 -1-( 甲氧基甲基 ) 乙氧基 ]-5-{[5-( 甲磺酰基 ) 吡啶 -2- 基 ] 氧 基 }-1H- 吲哚 -2- 甲酰胺

    [1218] 将 7-[2- 甲氧基 -1-( 甲氧基甲基 ) 乙氧基 ]-5-{[5-( 甲磺酰基 ) 吡啶 -2- 基 ] 氧基 }-1H- 吲哚 -2- 羧酸 (1.66g)、 N- 乙基 -N′ -(3- 二甲基氨基丙基 ) 碳二亚胺盐酸盐 (1.4g)、 1- 羟基苯并三唑 (1.0g) 和 N， N- 二甲基甲酰胺 (15mL) 的混合物在 50℃搅拌 30 分 钟。将混合物冷却至室温， 并将 25％氢氧化铵水溶液 (1.5mL) 加入到混合物中。在室温下 搅拌 14 小时之后， 将混合物减压浓缩。将水加入到残余物中， 并用乙酸乙酯萃取混合物。 用饱和盐水洗涤有机层， 用硫酸镁干燥， 过滤， 浓缩。用碱性硅胶柱色谱纯化残余物 ( 甲醇 / 乙酸乙酯 / 己烷＝ 0/60/40 至 10/90/0， 体积比 )， 得到标题化合物 (1.66g， 100％ )， 无色 + 无定形固体。MS 450(MH )。

    [1222] 参考例 66

    [1223] 7-[2- 甲氧基 -1-( 甲氧基甲基 ) 乙氧基 ]-5-{[5-( 甲磺酰基 ) 吡啶 -2- 基 ] 氧 基 }-1H- 吲哚 -2- 硫代甲酰胺

    [1221] 向 7-[2- 甲氧基 -1-( 甲氧基甲基 ) 乙氧基 ]-5-{[5-( 甲磺酰基 ) 吡啶 -2- 基 ] 氧 基 }-1H- 吲哚 -2- 甲酰胺 (1.66g) 的四氢呋喃 (40mL) 溶液中加入 Lawesson 试剂 (1.5g)， 并在 50℃搅拌混合物 2 小时。再次将 Lawesson 试剂 (0.5g) 加入到混合物中。在 50℃搅 拌 1 小时之后， 减压浓缩混合物。将残余物溶于乙酸乙酯中， 用饱和盐水洗涤混合物， 用硫 酸镁干燥， 过滤， 浓缩。用碱性硅胶柱色谱纯化残余物 ( 甲醇 / 乙酸乙酯 / 己烷＝ 0/10/90 至 10/90/0， 体积比 )， 得到标题化合物 (1.66g， 98％ )， 黄色无定形固体。MS 466(MH+)。

    [1226] 参考例 67

    [1227] 7- 甲氧基 -5-{[6-( 甲氧基甲基 ) 吡啶 -3- 基 ] 氧基 }-1H- 吲哚 -2- 羧酸乙酯

    [1225] 将对甲苯磺酸一水合物 (11.8g) 在甲苯 (200mL) 中回流 2 小时， 共沸除去水。将 混合物冷却至 110 ℃， 并加入 2-[(2- 甲氧基 -4-{[6-( 甲氧基甲基 ) 吡啶 -3- 基 ] 氧基 } 苯基 ) 亚联氨基 ] 丙酸乙酯 (11.58g) 的甲苯 (50mL) 溶液。将混合物在 110℃搅拌 5.5 小

    [1229] 时。冷却至室温后， 将饱和碳酸氢钠水溶液加入到混合物中。用乙酸乙酯萃取混合物。用 饱和盐水洗涤有机层， 用硫酸镁干燥， 过滤， 浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物 ( 乙酸乙酯 / 己烷＝ 10/90 至 75/25)， 而后用碱性硅胶柱色谱纯化 ( 乙酸乙酯 / 己烷＝ 10/90 至 50/50， 体积比 )， 得到黄色固体。用乙醚洗涤固体， 得到标题化合物 (2.32g， 21％ )， 黄色固体。MS + 357(MH )。

    [1230] 参考例 68

    [1231] 7- 甲氧基 -5-{[6-( 甲氧基甲基 ) 吡啶 -3- 基 ] 氧基 }-1H- 吲哚 -2- 羧酸

    [1232] 向 7- 甲氧基 -5-{[6-( 甲氧基甲基 ) 吡啶 -3- 基 ] 氧基 }-1H- 吲哚 -2- 羧酸乙 酯 (2.39g) 在四氢呋喃 (15mL) 和乙醇 (10mL) 混合物中的溶液中加入 1M 氢氧化钠水溶液 (10mL)， 并在 50℃搅拌混合物 1 小时。减压浓缩混合物。将残余物溶于水中， 并将 1M 盐酸 (10mL) 加入到混合物中。 用乙酸乙酯萃取混合物。 用饱和盐水洗涤有机层， 用硫酸镁干燥， 过滤， 浓缩， 得到标题化合物 (2.28g， 100％ )， 浅黄色无定形固体。MS 329(MH+)。

    [1233] 参考例 69 7- 甲氧基 -5-{[6-( 甲氧基甲基 ) 吡啶 -3- 基 ] 氧基 }-1H- 吲哚 -2- 甲酰胺将 7- 甲 氧 基 -5-{[6-( 甲 氧 基 甲 基 ) 吡 啶 -3- 基 ] 氧 基 }-1H- 吲 哚 -2- 羧 酸 (2.28g)、 N- 乙基 -N′ -(3- 二甲基氨基丙基 ) 碳二亚胺盐酸盐 (2.66g)、 1- 羟基苯并三唑 (2.13g) 和 N， N- 二甲基甲酰胺 (30mL) 的混合物在室温下搅拌 20 分钟。 将 25％氢氧化铵溶 液 (3mL) 加入到混合物中。在室温下搅拌 15.5 小时之后， 将混合物减压浓缩。将水加入到 残余物中， 并用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤有机层， 用硫酸镁干燥， 过滤， 浓缩。 用乙酸乙酯 - 乙醚将残余油固化， 并将得到的固体用乙醚洗涤， 得到标题化合物 (1.65g， + 73％ )， 浅橙色固体。MS 328(MH )。

    [1238] 参考例 70

    [1239] 7- 甲氧基 -5-{[6-( 甲氧基甲基 ) 吡啶 -3- 基 ] 氧基 }-1H- 吲哚 -2- 硫代甲酰胺

    [1237] 向 7- 甲氧基 -5-{[6-( 甲氧基甲基 ) 吡啶 -3- 基 ] 氧基 }-1H- 吲哚 -2- 甲酰胺(1.86g) 的四氢呋喃 (40mL) 溶液中加入 Lawesson 试剂 (2.3g)， 并在 50℃搅拌混合物 2 小 时。减压浓缩混合物。将残余物溶于乙酸乙酯中， 用饱和盐水洗涤混合物， 用硫酸镁干燥， 过滤， 浓缩。用碱性硅胶柱色谱纯化残余物 ( 乙酸乙酯 / 己烷＝ 30/70 至 90/10， 体积比 )， + 得到标题化合物 (2.04g， 100％ )， 黄色无定形固体。MS 344(MH )。

    [1242] 参考例 71

    [1243] 7-(2- 甲氧基 -1- 甲基乙氧基 )-5-[4-( 甲磺酰基 ) 苯氧基 ]-1H- 吲哚 -2- 羧酸乙 酯

    [1244] 在室温下， 向 7- 羟基 -5-[4-( 甲磺酰基 ) 苯氧基 ]-1H- 吲哚 -2- 羧酸乙酯 (2.0g) 的四氢呋喃 (80mL) 溶液中加入 1- 甲氧基丙 -2- 醇 (1.04mL)、 三丁基膦 (2.46mL) 和 1， 1’ -( 偶氮二羰基 ) 二哌啶 (2.69g)。 在 50℃搅拌混合物 1 小时。 然后将 1- 甲氧基丙 -2- 醇 (0.5mL)、 三丁基膦 (1.2mL) 和 1， 1’ -( 偶氮二羰基 ) 二哌啶 (1.34g) 加入到混合物中， 并在 50℃搅拌混合物过夜。真空浓缩混合物。将乙酸乙酯加入到残余物中， 滤出不溶物。真空 浓缩滤液。用硅胶色谱纯化残余物 ( 乙酸乙酯∶己烷＝ 1 ∶ 9 至 6 ∶ 4， 体积比 )， 得到标 + 题化合物 (2.08g， 87％ )， 棕色油状物。MS 448(MH )。

    [1245] 参考例 72 7-(2- 甲氧基 -1- 甲基乙氧基 )-5-[4-( 甲磺酰基 ) 苯氧基 ]-1H- 吲哚 -2- 羧酸向 7-(2- 甲氧基 -1- 甲基乙氧基 )-5-[4-( 甲磺酰基 ) 苯氧基 ]-1H- 吲哚 -2- 羧 酸乙酯 (2.36g)、 四氢呋喃 (20mL) 和乙醇 (20mL) 的混合物中加入 1M 氢氧化钠水溶液 (7.9mL)。在 50℃搅拌混合物 2 小时， 在室温下搅拌过夜。向混合物中加入 1M 氢氧化钠水 溶液 (10.5mL)。在 50℃进一步搅拌全部溶液 1 小时。真空浓缩反应混合物。用 1M 盐酸 酸化残余物。将乙酸乙酯和水加入到混合物中， 并分离有机层。将有机层用水洗涤， 干燥 (MgSO4)， 过滤， 真空浓缩。研磨残余物， 用己烷洗涤， 得到标题化合物 (1.288g， 58％ )， 粉红 色固体。用乙酸乙酯 - 己烷将固体重结晶， 得到白色晶体。熔点 ： 135.9-137.4℃。

    [1250] 参考例 73

    [1251] 7-(2- 甲氧基 -1- 甲基乙氧基 )-5-[4-( 甲磺酰基 ) 苯氧基 ]-1H- 吲哚 -2- 甲酰胺

    [1249] 在室温下， 向 7-(2- 甲氧基 -1- 甲基乙氧基 )-5-[4-( 甲磺酰基 ) 苯氧基 ]-1H- 吲 哚 -2- 羧酸 (1.072g) 的 N， N- 二甲基甲酰胺 (15mL) 溶液中加入 1- 乙基 -3-(3- 二甲基氨 基丙基 ) 碳二亚胺盐酸盐 (0.98g) 和 1- 羟基苯并三唑铵盐 (0.788g)。在室温下搅拌混合 物 1 小时。真空浓缩混合物。将水和乙酸乙酯加入到残余物中， 并用乙酸乙酯萃取生成物。 依次用盐水和水洗涤有机层， 干燥 (MgSO4)， 过滤， 并真空浓缩。用硅胶色谱纯化残余物 ( 乙 酸乙酯∶甲醇＝ 100 ∶ 0 至 95 ∶ 5， 体积比 )， 得到标题化合物 (910mg， 85％ )， 白色无定形 + 固体。MS 419(MH )。

    [1254] 参考例 74

    [1255] 7-(1- 甲基乙氧基 )-5-{[5-( 甲磺酰基 ) 吡啶 -2- 基 ] 氧基 }-1H- 吲哚 -2- 羧酸

    [1253] 将 7-(1- 甲基乙氧基 )-5-{[5-( 甲磺酰基 ) 吡啶 -2- 基 ] 氧基 }-1H- 吲哚 -2- 羧 酸乙酯 (10.7g)、 1M 氢氧化钠水溶液 (50mL)、 乙醇 (50mL) 和四氢呋喃 (50mL) 的混合物在 50℃搅拌 2 小时。将 1M 盐酸 (50mL) 加入到混合物中， 并用 1M 氢氧化钠水溶液和水将混合 物调节至 pH ＝ 6。用乙酸乙酯萃取全部溶液。用盐水洗涤有机层， 干燥 (MgSO4)， 过滤， 真 + 空浓缩， 得到标题化合物 (6.35g， 64％ )， 褐色无定形固体。MS 391(MH )。

    [1258] 参考例 75

    [1259] 7-(1- 甲基乙氧基 )-5-{[5-( 甲磺酰基 ) 吡啶 -2- 基 ] 氧基 }-1H- 吲哚 -2- 甲酰 胺

    [1257] 将 7-(1- 甲基乙氧基 )-5-{[5-( 甲磺酰基 ) 吡啶 -2- 基 ] 氧基 }-1H- 吲哚 -2- 羧 酸 (4.0g)、 1- 羟基苯并三唑 (2.07g)、 1- 乙基 -3-(3- 二甲基氨基丙基 ) 碳二亚胺盐酸盐 (2.93g) 和 N， N- 二甲基甲酰胺 (50mL) 的混合物在 50℃搅拌 30 分钟， 而后冷却至室温。将 氢氧化铵水溶液 (10％， 10mL) 加入到混合物中。在室温下将全部溶液搅拌 12 小时。将水 加入到混合物中， 并用乙酸乙酯萃取混合物。 将有机层依次用水、 饱和碳酸氢钠水溶液和盐 水洗涤， 干燥 (MgSO4)， 过滤， 真空浓缩。用二异丙醚 - 乙酸乙酯将残余物结晶， 得到标题化

    [1261] 合物 (2.26g， 57％ )， 褐色晶体。MS 390(MH+)。

    [1262] 参考例 76

    [1263] 2-( 甲氧基甲基 )-5-[3-(1- 甲基乙氧基 )-4- 硝基苯氧基 ] 吡啶

    [1264] 将 6-( 溴甲基 ) 吡啶 -3- 基苯磺酸酯 (60.0g)、 甲醇钠 (49.4g) 和甲醇 (800mL) 的 混合物回流 20 小时， 而后冷却至 0℃。在 0℃， 向混合物中加入盐酸 / 甲醇 (10％， 400mL)。 在 0℃搅拌 15 分钟之后， 真空浓缩混合物。将甲苯加入到残余物中， 并真空浓缩混合物， 除 去甲醇。将残余物、 4- 氟 -2-(1- 甲基乙氧基 )-1- 硝基苯 (36.4g)、 碳酸钾 (75.9g) 和 N， N- 二甲基甲酰胺 (300mL) 的混合物在 60℃搅拌 15 小时， 而后真空浓缩。 将水加入到残余物 中， 并用乙酸乙酯萃取混合物。将有机层用盐水洗涤， 干燥 (MgSO4)， 过滤， 真空浓缩。用硅 胶色谱纯化残余物 ( 乙酸乙酯∶己烷＝ 1 ∶ 4 至 1 ∶ 1， 体积比 )， 得到标题化合物 (20.5g， + 35％ )， 黄色油状物。MS 319(MH )。

    [1265] 参考例 77 4-{[6-( 甲氧基甲基 ) 吡啶 -3- 基 ] 氧基 }-2-(1- 甲基乙氧基 ) 苯胺将 2-( 甲氧基甲基 )-5-[3-(1- 甲基乙氧基 )-4- 硝基苯氧基 ] 吡啶 (20.5g)、 铁 ( 粉末， 17.9g)、 氯化钙 (710mg)、 乙醇 (400mL) 和水 (100mL) 的混合物回流 5 小时。用硅藻 土过滤混合物。 真空浓缩滤液， 除去乙醇。 将水加入到残余物中， 并用乙酸乙酯萃取混合物。 将有机层用盐水洗涤， 干燥 (MgSO4)， 过滤， 真空浓缩。用碱性硅胶色谱纯化残余物 ( 乙酸乙 酯∶己烷＝ 5 ∶ 95 至 1 ∶ 3， 体积比 )， 得到标题化合物 (13.77g， 74％ )， 棕色油状物。MS 289(MH+)。

    [1269] 参考例 78 5-{[6-( 甲氧基甲基 ) 吡啶 -3- 基 ] 氧基 }-7-(1- 甲基乙氧基 )-1H- 吲哚 -2- 羧酸乙酯

    [1272] 在 0℃， 向 4-{[6-( 甲氧基甲基 ) 吡啶 -3- 基 ] 氧基 }-2-(1- 甲基乙氧基 ) 苯胺(13.7g)、 乙醇 (200mL) 和乙腈 (20mL) 的混合物中加入浓盐酸 (8.7mL)。在 0-5℃， 将亚硝 酸钠 (3.93g) 水溶液 (10mL) 逐滴加入到混合物中。在 5℃将全部溶液搅拌 30 分钟， 得到重 氮混合物。向冷却 (-20℃ ) 的氢氧化钾 (85％， 9.4g) 的乙醇 (40mL) 和水 (40mL) 溶液中加 入 2- 甲基 -3- 氧代丁酸乙酯 (7.53g)。 在 -30 至 -20℃， 在 15 分钟期间内， 将上面制备的重 氮混合物加入到溶液中。在 -20℃将全部溶液搅拌 30 分钟。将水加入到混合物中， 并用乙 酸乙酯萃取混合物。将有机层依次用水和盐水洗涤， 干燥 (MgSO4)， 过滤， 真空浓缩。用硅胶 色谱纯化残余物 ( 乙酸乙酯∶己烷＝ 1 ∶ 2 至 2 ∶ 1， 体积比 )， 得到黄色油状物 (9.45g)。

    [1274] 将对甲苯磺酸一水合物 (8.9g) 和甲苯 (50mL) 的混合物回流 2 小时， 共沸除去水， 而后冷却至 90℃。在 90℃， 将上述黄色油状物 (9.45g) 的甲苯 (50mL) 溶液加入到混合物 中。在 90℃搅拌全部溶液 1 小时， 而后冷却至室温。将碳酸氢钠水溶液加入到混合物中， 并 用乙酸乙酯萃取混合物。将有机层用盐水洗涤， 干燥 (MgSO4)， 过滤， 真空浓缩。用硅胶色谱 纯化残余物 ( 乙酸乙酯∶己烷＝ 1 ∶ 4 至 1 ∶ 1， 体积比 )， 得到黄色油状物 (4.10g)。

    [1275] 将对甲苯磺酸一水合物 (3.80g) 和甲苯 (50mL) 的混合物回流 2 小时， 共沸除去 水， 而后冷却至 90℃。 在 90℃， 将上述黄色油状物 (4.0g) 的甲苯 (15mL) 溶液加入到混合物 中。 将全部溶液回流 24 小时， 而后冷却至室温。 将碳酸氢钠水溶液加入到混合物中， 并用乙 酸乙酯 - 四氢呋喃萃取混合物。将有机层用盐水洗涤， 干燥 (MgSO4)， 过滤， 真空浓缩。用硅 胶色谱纯化残余物 ( 乙酸乙酯∶己烷＝ 1 ∶ 4 至 2 ∶ 1， 体积比 )， 得到标题化合物 (1.32g， + 15％ )， 橙色油状物。MS 385(MH )。

    [1276] 参考例 79

    [1277] 5-{[6-( 甲氧基甲基 ) 吡啶 -3- 基 ] 氧基 }-7-(1- 甲基乙氧基 )-1H- 吲哚 -2- 羧 酸

    [1278] 将 5-{[6-( 甲氧基甲基 ) 吡啶 -3- 基 ] 氧基 }-7-(1- 甲基乙氧基 )-1H- 吲哚 -2- 羧 酸乙酯 (1.65g)、 1M 氢氧化钠水溶液 (10mL)、 四氢呋喃 (10mL) 和乙醇 (10mL) 的混合物在室 温下搅拌 15 小时。将水和 1M 盐酸 (10mL) 加入到混合物中， 并用乙酸乙酯萃取混合物。用 盐水洗涤有机层， 干燥 (MgSO4)， 过滤， 真空浓缩， 得到标题化合物 (1.43g， 93％ )， 褐色无定

    [1279] 形固体。MS 357(MH+)。

    [1280] 参考例 80

    [1281] 5-{[6-( 甲氧基甲基 ) 吡啶 -3- 基 ] 氧基 }-7-(1- 甲基乙氧基 )-1H- 吲哚 -2- 甲 酰胺

    [1282] 将 5-{[6-( 甲氧基甲基 ) 吡啶 -3- 基 ] 氧基 }-7-(1- 甲基乙氧基 )-1H- 吲哚 -2- 羧 酸 (1.43g)、 1- 羟基苯并三唑 (810mg)、 1- 乙基 -3-(3- 二甲基氨基丙基 ) 碳二亚胺盐酸 盐 (1.15g) 和 N， N- 二甲基甲酰胺 (50mL) 的混合物在室温下搅拌 30 分钟。将氢氧化铵水 溶液 (25％， 5mL) 加入到混合物中。在室温下将全部溶液搅拌 4.5 天。将水加入到混合物 中， 并用乙酸乙酯萃取混合物。将有机层依次用水、 饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤， 干燥 (MgSO4)， 过滤， 真空浓缩。用二异丙醚洗涤残余物， 得到标题化合物 (1.05g， 74％ )， 淡褐色 + 晶体。MS356(MH )。

    [1284] 参考例 81

    [1285] 2-( 甲氧基甲基 )-5-(3- 甲氧基 -4- 硝基苯氧基 ) 吡啶

    [1283] 将 6-( 溴甲基 ) 吡啶 -3- 基苯磺酸酯 (40.7g)、 甲醇钠 (33.5g) 和甲醇 (600mL) 的混合物回流 15 小时， 而后冷却至 0℃。在 0℃， 向混合物中加入盐酸 / 甲醇 (2M， 500mL)。 在室温下搅拌 30 分钟之后， 将混合物真空浓缩。将甲苯加入到残余物中， 并真空浓缩混合 物， 除去甲醇。将残余物、 4- 氟 -2- 甲氧基 -1- 硝基苯 (21.2g)、 碳酸钾 (120g) 和 N， N- 二 甲基甲酰胺 (800mL) 的混合物在 90℃搅拌 20 小时， 而后真空浓缩。将水加入到残余物中， 并用乙酸乙酯萃取混合物。将有机层用盐水洗涤， 干燥 (MgSO4)， 过滤， 真空浓缩。用乙酸乙 酯 - 己烷将残余物结晶， 过滤收集生成物， 得到 25.45g 标题化合物， 淡褐色晶体。真空浓缩 母液， 并用硅胶色谱纯化残余物 ( 乙酸乙酯∶己烷＝ 1 ∶ 9 至 1 ∶ 1， 体积比 )， 得到 1.70g 标题化合物， 黄色晶体。总收率 27.15g(75％ )。用乙酸乙酯 - 己烷将晶体重结晶， 得到黄 + 色柱状晶体 (prism)。MS 291(MH )。

    [1288] 参考例 82

    [1287] 2- 甲氧基 -4-{[6-( 甲氧基甲基 ) 吡啶 -3- 基 ] 氧基 } 苯胺

    [1291] 将 2-( 甲氧基甲基 )-5-(3- 甲氧基 -4- 硝基苯氧基 ) 吡啶 (27.0g)、 铁 ( 粉末， 25.9g)、 氯化钙 (1.03g)、 乙醇 (400mL) 和水 (100mL) 的混合物回流 6 小时。然后将铁 ( 粉 末， 12.9g) 和氯化钙 (1.03g) 加入到混合物中， 并将全部溶液进一步回流 2 小时。 将混合物 冷却至室温， 并用硅藻土过滤。真空浓缩滤液， 除去乙醇。将水加入到残余物中， 并用乙酸乙酯萃取混合物。将有机层用盐水洗涤， 干燥 (MgSO4)， 过滤， 真空浓缩。用硅胶色谱纯化残 余物 ( 乙酸乙酯∶己烷＝ 1 ∶ 3 至 3 ∶ 1， 体积比 )， 得到标题化合物 (20.1g， 83％ )， 棕色 + 油状物。MS261(MH )。

    [1292] 参考例 83

    [1293] 2-[(2- 甲氧基 -4-{[6-( 甲氧基甲基 ) 吡啶 -3- 基 ] 氧基 } 苯基 ) 亚联氨基 ] 丙 酸乙酯

    [1294] 在 5℃， 向 2- 甲氧基 -4-{[6-( 甲氧基甲基 ) 吡啶 -3- 基 ] 氧基 } 苯胺 (20.1g)、 乙 醇 (300mL) 和乙腈 (30mL) 的混合物中加入浓盐酸 (14.2mL)。在 5℃， 将亚硝酸钠 (6.39g) 水溶液 (20mL) 逐滴加入到混合物中。在室温下将全部溶液搅拌 30 分钟。在 -20 至 -10℃， 在 15 分钟期间内， 将混合物加入到氢氧化钾 (85 ％， 15.2g)、 2- 甲基 -3- 氧代丁酸乙酯 (12.2g)、 乙醇 (60mL) 和水 (60mL) 的混合物中。在 -20℃将全部溶液搅拌 30 分钟。将水加 过滤， 真空 入到混合物中， 并用乙酸乙酯萃取混合物。将有机层用盐水洗涤， 干燥 (MgSO4)， 浓缩。用硅胶色谱纯化残余物 ( 乙酸乙酯∶己烷＝ 2 ∶ 3 至 2 ∶ 1， 体积比 )， 得到标题化 + 合物 (12.58g， 44％ )， 棕色油状物。MS 374(MH )。

    [1296] 参考例 84

    [1297] 7- 甲氧基 -5-{[6-( 甲氧基甲基 ) 吡啶 -3- 基 ] 氧基 }-1H- 吲哚 -2- 羧酸乙酯

    [1295] 将对甲苯磺酸水合物 (1.03g) 和甲苯 (15mL) 的混合物回流 2 小时， 共沸除去水， 而后冷却至 90℃。在 90℃， 将 2-[(2- 甲氧基 -4-{[6-( 甲氧基甲基 ) 吡啶 -3- 基 ] 氧基 } 苯基 ) 亚联氨基 ] 丙酸乙酯 (1.0g) 的甲苯 (10mL) 溶液加入到混合物中。在 90℃搅拌全部 溶液 1 小时， 而后回流 2 小时。将碳酸氢钠水溶液加入到混合物中， 并用乙酸乙酯萃取混合 物。将有机层用盐水洗涤， 干燥 (MgSO4)， 过滤， 真空浓缩。用碱性硅胶色谱纯化残余物 ( 乙 酸乙酯∶己烷＝ 1 ∶ 4 至 2 ∶ 1， 体积比 )， 而后用硅胶色谱纯化 ( 乙酸乙酯∶己烷＝ 1 ∶ 9 至 2 ∶ 1， 体积比 )， 得到标题化合物 (140mg， 15％ )， 浅黄色晶体。MS 357(MH+)。

    [1300] 参考例 85

    [1301] 7-(2- 甲氧基 -1- 甲基乙氧基 )-5-{[6-( 甲磺酰基 ) 吡啶 -3- 基 ] 氧基 }-1H- 吲 哚 -2- 羧酸

    [1299] 在 60℃， 向 7- 羟基 -5-{[6-( 甲磺酰基 ) 吡啶 -3- 基 ] 氧基 }-1H- 吲哚 -2- 羧酸 甲酯 (2.5g)、 三丁基膦 (2.79g) 和 1- 甲氧基丙 -2- 醇 (1.24g) 的四氢呋喃 (50mL) 溶液中 加入 1， 1’ -( 偶氮二羰基 ) 二哌啶 (3.48g)。将全部溶液在 60℃搅拌 1.5 小时， 而后真空浓 缩。 将二异丙醚加入到残余物中， 过滤除去不溶物。 真空浓缩滤液。 用硅胶色谱纯化残余物 ( 乙酸乙酯∶己烷＝ 1 ∶ 2 至 2 ∶ 1， 体积比 )， 而后用碱性硅胶色谱纯化 ( 乙酸乙酯∶己烷 ＝ 1 ∶ 2 至 2 ∶ 1， 体积比 )， 得到无色油状物。将油状物、 1M 氢氧化钠水溶液 (15mL)、 四氢 呋喃 (15mL) 和甲醇 (15mL) 的混合物在室温下搅拌 20 小时。用乙醚洗涤混合物。用 1M 氢 氧化钠水溶液萃取有机层。合并水层， 用 1M 盐酸酸化， 用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水 洗涤， 干燥 (MgSO4)， 过滤， 真空浓缩。用己烷洗涤残余物， 得到标题化合物 (1.50g， 52％ )， + 无色晶体。MS 421(MH )。

    [1304] 参考例 86

    [1305] 7-(2- 甲氧基 -1- 甲基乙氧基 )-5-{[6-( 甲磺酰基 ) 吡啶 -3- 基 ] 氧基 }-1H- 吲 哚 -2- 甲酰胺

    [1303] 将 7-(2- 甲氧基 -1- 甲基乙氧基 )-5-{[6-( 甲磺酰基 ) 吡啶 -3- 基 ] 氧基 }-1H- 吲 哚 -2- 羧酸 (1.40g)、 1- 羟基苯并三唑 (670mg)、 1- 乙基 -3-(3- 二甲基氨基丙基 ) 碳二亚 胺盐酸盐 (0.95g) 和 N， N- 二甲基甲酰胺 (50mL) 的混合物在室温下搅拌 30 分钟。将氢氧 化铵水溶液 (25％， 5mL) 加入到混合物中。在室温下将全部溶液搅拌 15 小时。将水加入到 混合物中， 并用乙酸乙酯萃取混合物。将有机层依次用水、 饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗 涤， 干燥 (MgSO4)， 过滤， 真空浓缩。 用乙酸乙酯 - 己烷洗涤残余物， 得到标题化合物 (1.35g， + 98％ )， 无色晶体。MS 420(MH )。

    [1308] 参考例 87

    [1309] 2-({2- 羟基 -4-[4-( 甲磺酰基 ) 苯氧基 ] 苯基 } 亚联氨基 ) 丙酸乙酯

    [1307] 在 -5 至 -10 ℃， 向 2- 氨基 -5-[4-( 甲磺酰基 ) 苯氧基 ] 苯酚 (4.3g) 和浓盐酸 (2.8mL) 在乙醇 (40mL) 和乙腈 (10mL) 的冰冷却和搅拌的混合物中加入亚硝酸钠 (1.27g) 水溶液 (5mL)， 并用水 (20mL) 稀释混合物。 在 -5 至 -10℃搅拌 30 分钟之后， 在 -10 至 -20℃，

    [1311] 将得到的澄清褐色溶液逐滴加入到冷却的氢氧化钾 (85％， 3.05g) 和 2- 甲基 -3- 氧代丁酸 乙酯 (2.44mL) 的乙醇 (30mL) 和水 (30mL) 溶液中。在 -10 至 -20℃搅拌 20 分钟之后， 将混 合物在乙酸乙酯和柠檬酸水溶液之间分配。 将有机层用盐水洗涤， 干燥 (MgSO4)， 过滤， 真空 浓缩。用乙酸乙酯 - 己烷洗涤残余的浅棕色固体， 得到标题化合物 (5.81g， 96％ )， 淡橙色 + 固体。MS 391(MH )。

    [1312] 参考例 88

    [1313] 2-({2-[( 甲磺酰基 ) 氧基 ]-4-[4-( 甲磺酰基 ) 苯氧基 ] 苯基 } 亚联氨基 ) 丙酸 乙酯

    [1314] 向冰冷却的和搅拌的 2-({2- 羟基 -4-[4-( 甲磺酰基 ) 苯氧基 ] 苯基 } 亚联氨基 ) 丙酸乙酯 (5.8g) 的吡啶 (60mL) 溶液中加入甲磺酰氯 (1.4mL)， 并在 4℃搅拌混合物 1 小时， 而后在室温下搅拌 3 小时。将反应混合物真空浓缩， 并将残余物在乙酸乙酯和柠檬酸水溶 液之间分配。将有机层依次用柠檬酸水溶液和盐水洗涤， 干燥 (MgSO4)， 过滤， 真空浓缩。用 短硅胶色谱纯化残余物 ( 乙酸乙酯 )， 得到淡橙色晶体， 将其用乙酸乙酯 - 己烷洗涤， 得到标 + 题化合物 (6.49g， 93％ )， 淡橙色晶体。MS 471(MH )。

    [1316] 参考例 89

    [1317] 7-[( 甲磺酰基 ) 氧基 ]-5-[4-( 甲磺酰基 ) 苯氧基 ]-1H- 吲哚 -2- 羧酸乙酯

    [1315] 将对甲苯磺酸水合物 (0.63g) 和甲苯 (40mL) 的混合物回流 2 小时， 共沸除去水， 而后冷却至 50℃。在 50℃， 将 2-({2-[( 甲磺酰基 ) 氧基 ]-4-[4-( 甲磺酰基 ) 苯氧基 ] 苯 基 } 亚联氨基 ) 丙酸乙酯 (0.52g) 加入到混合物中。在 50℃搅拌 30 分钟之后， 将反应混 合物在乙酸乙酯和碳酸氢钠水溶液之间分配。将有机层依次用碳酸氢钠水溶液和盐水洗 涤， 干燥 (MgSO4)， 过滤， 真空浓缩。用硅胶色谱纯化残余物 ( 乙酸乙酯∶己烷＝ 35 ∶ 65 至 45 ∶ 55， 体积比 )， 得到标题化合物 (235mg， 46％ )， 浅黄色晶体。MS 452(MH+)。

    [1320] 参考例 90

    [1321] 7- 羟基 -5-[4-( 甲磺酰基 ) 苯氧基 ]-1H- 吲哚 -2- 羧酸

    [1319] 向 7-[( 甲磺酰基 ) 氧基 ]-5-[4-( 甲磺酰基 ) 苯氧基 ]-1H- 吲哚 -2- 羧酸乙酯(2.81g)、 四氢呋喃 (30mL) 和甲醇 (20mL) 的混合物中加入氢氧化钾 (85 ％， 1.8g) 水溶液 (20mL)。在室温下搅拌混合物 15 小时， 而后在乙酸乙酯和柠檬酸水溶液之间分配。用盐水 洗涤有机层， 干燥 (MgSO4)， 过滤， 浓缩， 得到浅棕色固体， 将其用乙酸乙酯 - 己烷洗涤， 得到 标题化合物 (2.12g， 98％ )， 淡橙色固体。 1

    [1324] H NMR(DMSO-d6)δ3.17(3H， s)， 6.40(1H， d， J ＝ 1.8Hz)， 6.87(1H， d， J ＝ 1.8Hz)， 7.04(1H， d， J ＝ 2.4Hz)， 7.10(2H， dd， J ＝ 1.8， 6.9Hz)， 7.86(2H， dd， J ＝ 1.8， 6.9Hz)， 9.91(1H， s)。

    [1325] 参考例 91

    [1326] N-[2-( 苄 基 硫 基 )-3， 3- 二 甲 氧 基 丙 基 ]-7- 羟 基 -5-[4-( 甲 磺 酰 基 ) 苯 氧 基 ]-1H- 吲哚 -2- 甲酰胺

    [1327] 向冰冷却和搅拌的 7- 羟基 -5-[4-( 甲磺酰基 ) 苯氧基 ]-1H- 吲哚 -2- 羧酸 (2.1g) 和 2-( 苄基硫基 )-3， 3- 二甲氧基丙 -1- 胺 (2.9g) 的 N， N- 二甲基甲酰胺 (50mL) 混合物中 加入 1- 羟基苯并三唑 (1.1g) 和 1- 乙基 -3-(3- 二甲基氨基丙基 ) 碳二亚胺盐酸盐 (1.6g)。 在 4℃至室温搅拌 15 小时之后， 真空浓缩反应混合物， 用硅胶色谱纯化残余物 ( 乙酸乙酯∶ 己烷＝ 35 ∶ 65 至 60 ∶ 40， 体积比 )， 得到浅黄色晶体， 将其用乙酸乙酯 - 己烷洗涤， 得到 + 标题化合物 (1.73g， 50％ )， 浅黄色针状晶体。MS 569(MH )。

    [1329] 参考例 92

    [1330] N-[2-( 苄 基 硫 基 )-3， 3- 二 甲 氧 基 丙 基 ]-7-(2- 甲 氧 基 -1- 甲 基 乙 氧 基 )-5-[4-( 甲磺酰基 ) 苯氧基 ]-1H- 吲哚 -2- 甲酰胺

    [1328] 在 室 温 下， 在 氩 气 氛 中， 向 N-[2-( 苄 基 硫 基 )-3， 3- 二 甲 氧 基 丙 基 ]-7- 羟 基 -5-[4-( 甲磺酰基 ) 苯氧基 ]-1H- 吲哚 -2- 甲酰胺 (1.73g)、 三丁基膦 (1.4mL) 和 1- 甲 氧基丙 -2- 醇 (0.59mL) 的四氢呋喃 (50mL) 中的搅拌溶液中加入 1， 1’ -( 偶氮二羰基 ) 二

    [1332] 哌啶 (1.53g)。将全部混合物在 50℃搅拌 4 小时， 并向其中加入三丁基膦 (1.4mL)、 1- 甲氧 基丙 -2- 醇 (0.59mL) 和 1， 1’ -( 偶氮二羰基 ) 二哌啶 (1.53g)。在 50℃搅拌 3 小时之后， 真空浓缩反应混合物。用乙醚稀释残余物， 过滤除去不溶物， 用乙醚洗涤。真空浓缩合并的 滤液和洗液， 用硅胶色谱纯化残余物 ( 乙酸乙酯∶己烷＝ 35 ∶ 65 至 60 ∶ 40)， 得到浅黄色 油状物。 将油状物在乙酸乙酯和水之间分配。 依次用水和盐水洗涤有机层， 干燥 (MgSO4)， 过 滤， 浓缩， 得到黄色油状物， 将其用硅胶色谱纯化 ( 乙酸乙酯∶己烷＝ 35 ∶ 65 至 70 ∶ 30， 体积比 )， 得到标题化合物 (1.6g， 82％ )， 浅黄色油状物。MS 641(MH+)。

    [1333] 参考例 93

    [1334] 2-( 苄氧基 )-3， 4- 二氟 -1- 硝基苯

    [1335] 将 2， 3- 二氟 -6- 硝基苯酚 (15.1g)、 苄基溴 (10.8mL) 和碳酸钾 (11.9g) 的混合物 在 N， N- 二甲基甲酰胺 (60mL) 中、 在室温下搅拌 15 小时。将反应混合物真空浓缩， 并将残 余物在乙酸乙酯和水之间分配。依次用水和盐水洗涤有机层， 干燥 (MgSO4)， 过滤， 浓缩， 得 + 到标题化合物 (22.1g， 97％ )， 浅黄色固体。MS 264(MH )。

    [1337] 参考例 94

    [1338] 5-[3-( 苄氧基 )-2- 氟 -4- 硝基苯氧基 ]-2-( 甲磺酰基 ) 吡啶

    [1336] 将 2-( 苄氧基 )-3， 4- 二氟 -1- 硝基苯 (7.65g)， 6-( 甲磺酰基 ) 吡啶 -3- 醇 (5.0g) 和碳酸钾 (4.4g) 的混合物在 N， N- 二甲基甲酰胺 (40mL) 中、 在 90℃搅拌 5 小时。将反应混 合物真空浓缩， 并将残余物在乙酸乙酯和水之间分配。 将有机层依次用水和盐水洗涤， 干燥 (MgSO4)， 过滤， 真空浓缩。 用硅胶色谱纯化残余物 ( 乙酸乙酯∶己烷＝ 25 ∶ 75 至 40 ∶ 60， 体积比 )， 得到浅黄色晶体， 将其用乙酸乙酯 - 己烷洗涤， 得到标题化合物 (8.4g， 69％ )， 浅 黄色晶体。 1

    [1341] H NMR(CDCl 3) δ 3.25(3H ， s) ， 5.31(2H ， s) ， 6.94(1H ， dd ， J ＝ 5.1 ， 9.6Hz) ， 7.32-7.48(6H， m)， 7.72(1H， dd， J ＝ 2.1， 9.6Hz)， 8.09(1H， d， J ＝ 9.6Hz)， 8.46(1H， d， J＝ 2.7Hz)。

    [1342] 参考例 95

    [1343] 2-( 苄氧基 )-3- 氟 -4-{[6-( 甲磺酰基 ) 吡啶 -3- 基 ] 氧基 } 苯胺

    [1340] 将 5-[3-( 苄氧基 )-2- 氟 -4- 硝基苯氧基 ]-2-( 甲磺酰基 ) 吡啶 (8.4g)、 铁(粉 末， 5.5g)、 氯化钙 (0.24g)、 乙醇 (200mL) 和水 (40mL) 的混合物回流 4 小时。将混合物冷 却至室温， 并通过硅藻土垫过滤。真空浓缩滤液， 除去乙醇。将残余物在乙酸乙酯和盐水之 间分配。将有机层用盐水洗涤， 干燥 (MgSO4)， 过滤， 真空浓缩。用硅胶色谱纯化残余物 ( 乙 酸乙酯∶己烷＝ 20 ∶ 80 至 40 ∶ 60， 体积比 )， 得到标题化合物 (5.5g， 70％ )， 深绿色油状 物。MS 389(MH+)。

    [1346] 参考例 96

    [1347] 6- 氨基 -2- 氟 -3-{[6-( 甲磺酰基 ) 吡啶 -3- 基 ] 氧基 } 苯酚

    [1345] 在气球压力下， 将 2-( 苄氧基 )-3- 氟 -4-{[6-( 甲磺酰基 ) 吡啶 -3- 基 ] 氧基 } 苯胺 (5.5g)、 10％钯 / 碳 ( 含有 50％水， 1.6g)、 四氢呋喃 (100mL) 和甲醇 (80mL) 的混合物 在室温下氢化 20 小时。过滤除去催化剂， 用四氢呋喃 - 甲醇洗涤。将合并的滤液和洗液真 空浓缩， 并将残余物溶于乙酸乙酯中。真空浓缩溶液， 得到标题化合物 (4.2g， 100％ )， 浅棕 + 色无定形固体。MS 299(MH )。 参考例 97 2-[(3- 氟 -2- 羟基 -4-{[6-( 甲磺酰基 ) 吡啶 -3- 基 ] 氧基 } 苯基 ) 亚联氨基 ]

    [1350] 丙酸乙酯

    [1352] 在 -10℃， 向冰冷却和搅拌的 6- 氨基 -2- 氟 -3-{[6-( 甲磺酰基 ) 吡啶 -3- 基 ] 氧 基 } 苯酚 (4.2g) 和浓盐酸 (2.6mL) 的乙醇 (40mL) 和水 (10mL) 的混合物中分批加入亚硝酸 钠 (1.16g) 水溶液 (20mL)。在 -10℃搅拌 10 分钟之后， 在低于 -5℃的条件下， 将溶液逐滴 加入到冷却的氢氧化钾 (85％， 2.8g) 和 2- 甲基 -3- 氧代丁酸乙酯 (2.2mL) 的乙醇 (25mL) 和水 (25mL) 的溶液中。在 -5 至 -10℃搅拌 30 分钟之后， 将混合物在乙酸乙酯和柠檬酸水 溶液之间分配。将有机层用盐水洗涤， 干燥 (MgSO4)， 过滤， 真空浓缩。用硅胶色谱纯化残余 棕色油状物 ( 乙酸乙酯∶己烷＝ 2 ∶ 1 至 4 ∶ 1， 体积比 )， 得到标题化合物 (4.94g， 85％ )， + 浅棕色柱状晶体。MS 412(MH )。参考例 98

    [1355] 2-[(3- 氟 -2-[( 甲磺酰基 ) 氧基 ]-4-{[6-( 甲磺酰基 ) 吡啶 -3- 基 ] 氧基 } 苯 基 ) 亚联氨基 ] 丙酸乙酯

    [1356] 向冰冷却和搅拌的 2-[(3- 氟 -2- 羟基 -4-{[6-( 甲磺酰基 ) 吡啶 -3- 基 ] 氧基 } 苯基 ) 亚联氨基 ] 丙酸乙酯 (4.95g) 的吡啶 (50mL) 溶液中加入甲磺酰氯 (1.1mL)， 并在 4℃ 至室温搅拌混合物 15 小时。将反应混合物真空浓缩， 并将残余物在乙酸乙酯和柠檬酸水 溶液之间分配。将有机层依次用柠檬酸水溶液和盐水洗涤， 干燥 (MgSO4)， 过滤， 真空浓缩。 用乙酸乙酯 - 己烷洗涤残余的浅棕色固体， 得到标题化合物 (5.4g， 92％ )， 淡褐色固体。MS + 490(MH )。

    [1358] 参考例 99

    [1359] 6- 氟 -7-[( 甲磺酰基 ) 氧基 ]-5-{[6-( 甲磺酰基 ) 吡啶 -3- 基 ] 氧基 }-1H- 吲 哚 -2- 羧酸乙酯

    [1357] 将对甲苯磺酸一水合物 (6.2g) 和甲苯 (180mL) 的混合物回流 1 小时， 共沸除去 水， 而后冷却至 60℃。在 60℃， 将 2-[(3- 氟 -2-[( 甲磺酰基 ) 氧基 ]-4-{[6-( 甲磺酰基 ) 吡啶 -3- 基 ] 氧基 } 苯基 ) 亚联氨基 ] 丙酸乙酯 (5.4g) 加入到混合物中。在 60℃搅拌 1 小时之后， 将反应混合物在乙酸乙酯和碳酸氢钠水溶液之间分配。将有机层依次用碳酸氢 钠水溶液和盐水洗涤， 干燥 (MgSO4)， 过滤， 真空浓缩， 得到浅黄色固体。

    [1362] 在 90 ℃， 将甲磺酸 (3.6mL) 加入到 Eaton 试剂 (5.3g)， 并在 90 ℃搅拌混合物 30 分钟， 而后加入甲苯 (30mL)。在 90℃搅拌混合物 10 分钟之后， 将上述浅黄色固体的甲苯 (50mL) 悬浮液分批加入到混合物中。在 90℃搅拌混合物 2 小时， 而后冷却至室温。将混合 物在乙酸乙酯和碳酸氢钠水溶液之间分配。 将有机层用盐水洗涤， 干燥 (MgSO4)， 过滤， 真空

    [1361] 浓缩。用硅胶色谱纯化残余的棕色油状物 ( 乙酸乙酯∶己烷＝ 35 ∶ 65 至 50 ∶ 50， 体积 比 )， 得到浅黄色固体， 将其用乙酸乙酯 - 己烷洗涤， 得到标题化合物 (3.1g， 62％ )， 无色晶 + 体。MS 473(MH )。

    [1363] 参考例 100

    [1364] 6- 氟 -7- 羟基 -5-{[6-( 甲磺酰基 ) 吡啶 -3- 基 ] 氧基 }-1H- 吲哚 -2- 羧酸

    [1365] 向 6- 氟 -7-[( 甲磺酰基 ) 氧基 ]-5-{[6-( 甲磺酰基 ) 吡啶 -3- 基 ] 氧基 }-1H- 吲 哚 -2- 羧酸乙酯 (3.1g)、 四氢呋喃 (25mL) 和甲醇 (25mL) 的混合物中加入氢氧化钾 (85％， 1.9g) 水溶液 (15mL)。在室温下搅拌混合物 15 小时， 而后真空浓缩。将残余物在乙酸乙 酯和柠檬酸水溶液之间分配。用盐水洗涤有机层， 干燥 (MgSO4)， 过滤， 浓缩， 得到淡粉红 色固体， 将其用乙酸乙酯 - 己烷洗涤， 得到标题化合物 (2.52g， 100％ )， 淡粉红色固体。MS + 365(MH )。

    [1367] 参考例 101

    [1368] 6- 氟 -7- 羟基 -5-{[6-( 甲磺酰基 ) 吡啶 -3- 基 ] 氧基 }-1H- 吲哚 -2- 甲酰胺

    [1366] 向冰冷却和搅拌的 6- 氟 -7- 羟基 -5-{[6-( 甲磺酰基 ) 吡啶 -3- 基 ] 氧基 }-1H- 吲 哚 -2- 羧酸 (2.5g) 的 N， N- 二甲基甲酰胺 (30mL) 混合物中加入 1- 羟基苯并三唑铵盐 (1.25g) 和 1- 乙基 -3-(3- 二甲基氨基丙基 ) 碳二亚胺盐酸盐 (1.57g)。在 4℃至室温搅拌 15 小时之后， 将反应混合物在乙酸乙酯和柠檬酸水溶液之间分配。依次用碳酸氢钠水溶液 和盐水洗涤有机层， 干燥 (MgSO4)， 过滤， 浓缩， 得到浅棕色固体， 将其用四氢呋喃 - 乙酸乙酯 洗涤， 得到标题化合物 (0.55g， 22％ ) 淡粉红色固体。MS 366(MH+)。

    [1371] 参考例 102

    [1372] 6- 氟 -7-(2- 甲氧基乙氧基 )-5-{[6-( 甲磺酰基 ) 吡啶 -3- 基 ] 氧基 }-1H- 吲 哚 -2- 甲酰胺

    [1370] 将 6- 氟 -7- 羟基 -5-{[6-( 甲磺酰基 ) 吡啶 -3- 基 ] 氧基 }-1H- 吲哚 -2- 甲酰 胺 (0.98g)、 2- 甲氧基乙醇 (0.43mL)、 三丁基膦 (1.24mL) 和 1， 1’ -( 偶氮二羰基 ) 二哌啶 (1.35g) 的混合物在四氢呋喃 (130mL) 中、 在氩气氛中、 在 50℃搅拌 6 小时。向混合物中加 入 2- 甲氧基乙醇 (0.43mL)、 三丁基膦 (1.24mL) 和 1， 1’ -( 偶氮二羰基 ) 二哌啶 (1.35g)， 并在氩气氛中、 在 50℃搅拌混合物 15 小时。此外， 将 2- 甲氧基乙醇 (0.43mL)、 三丁基膦 (1.24mL) 和 1， 1’ -( 偶氮二羰基 ) 二哌啶 (1.35g) 加入到混合物中。在 50℃、 在氩气氛中 搅拌 18 小时之后， 真空浓缩混合物。滤出得到的不溶物， 并真空浓缩滤液。用碱性硅胶色 谱纯化残余物 ( 乙酸乙酯∶己烷＝ 30 ∶ 70 至 100 ∶ 0， 体积比 )， 得到标题化合物 (0.61g， + 54％ )， 浅粉红色无定形固体。MS 424(MH )。

    [1374] 参考例 103

    [1376] 6- 氟 -7-(2- 甲氧基乙氧基 )-5-{[6-( 甲磺酰基 ) 吡啶 -3- 基 ] 氧基 }-1H- 吲 哚 -2- 硫代甲酰胺

    [1377] 将 6- 氟 -7-(2- 甲氧基乙氧基 )-5-{[6-( 甲磺酰基 ) 吡啶 -3- 基 ] 氧基 }-1H- 吲 哚 -2- 甲酰胺 (0.61g) 和 Lawesson 试剂 (0.61g) 的混合物在四氢呋喃 (25mL) 中、 在 55℃搅 拌 2 小时。真空浓缩反应混合物。用硅胶色谱纯化残余物 ( 乙酸乙酯∶己烷＝ 40 ∶ 60 至 70 ∶ 30， 体积比 )， 得到浅黄色晶体， 将其用乙酸乙酯 - 己烷洗涤， 得到标题化合物 (585mg， + 92％ )， 浅黄色晶体。MS 440(MH )。

    [1379] 参考例 104

    [1380] 7- 乙氧基 -5-{[6-( 甲磺酰基 ) 吡啶 -3- 基 ] 氧基 }-1H- 吲哚 -2- 羧酸甲酯

    [1378] 向 冰 冷 却 和 搅 拌 的 7- 羟 基 -5-{[6-( 甲 磺 酰 基 ) 吡 啶 -3- 基 ] 氧 基 }-1H- 吲 哚 -2- 羧酸甲酯 (1.2g) 和碳酸钾 (0.50g) 的 N， N- 二甲基甲酰胺 (10mL)- 四氢呋喃 (30mL) 溶液中加入乙基碘 (0.28mL)， 并在室温下搅拌混合物 18 小时， 而后在 55℃搅拌 15 小时。 真空浓缩反应混合物。将残余物在乙酸乙酯和柠檬酸水溶液之间分配。将有机层依次用水 和盐水洗涤， 干燥 (MgSO4)， 过滤， 真空浓缩。用硅胶色谱纯化残余物 ( 乙酸乙酯∶己烷＝ 25 ∶ 75 至 40 ∶ 60， 体积比 )， 得到标题化合物 (0.65g， 50％ )， 浅黄色晶体。MS 391(MH+)。

    [1383] 参考例 105

    [1384] 7- 乙氧基 -5-{[6-( 甲磺酰基 ) 吡啶 -3- 基 ] 氧基 }-1H- 吲哚 -2- 羧酸

    [1382] 向 7- 乙氧基 -5-{[6-( 甲磺酰基 ) 吡啶 -3- 基 ] 氧基 }-1H- 吲哚 -2- 羧酸甲酯 (0.65g)、 四氢呋喃 (10mL) 和甲醇 (10mL) 的混合物中加入氢氧化钾 (85％， 0.33g) 水溶液 (5mL)。在室温下搅拌混合物 15 小时， 而后在乙酸乙酯和柠檬酸水溶液之间分配。用盐水 洗涤有机层， 干燥 (MgSO4)， 过滤， 浓缩， 得到浅黄色油状物， 将其用乙酸乙酯 - 己烷结晶， 得 + 到标题化合物 (548mg， 88％ )， 浅黄色晶体。MS 377(MH )。

    [1387] 参考例 106

    [1388] 7- 乙氧基 -5-{[6-( 甲磺酰基 ) 吡啶 -3- 基 ] 氧基 }-1H- 吲哚 -2- 甲酰胺

    [1386] 向冰冷却和搅拌的 7- 乙氧基 -5-{[6-( 甲磺酰基 ) 吡啶 -3- 基 ] 氧基 }-1H- 吲 哚 -2- 羧酸 (0.54g) 在 N， N- 二甲基甲酰胺 (20mL) 中的混合物中加入 1- 羟基苯并三唑铵 盐 (0.33g) 和 1- 乙基 -3-(3- 二甲基氨基丙基 ) 碳二亚胺盐酸盐 (0.42g)。在 4℃至室温 搅拌 15 小时之后， 将反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配。依次用碳酸氢钠水溶液和盐水 洗涤有机层， 干燥 (MgSO4)， 过滤， 浓缩， 得到浅黄色油状物， 将其用乙酸乙酯 - 己烷结晶， 得 + 到标题化合物 (441mg， 82％ )， 浅黄色晶体。MS 376(MH )。

    [1391] 参考例 107

    [1392] 7- 乙氧基 -5-{[6-( 甲磺酰基 ) 吡啶 -3- 基 ] 氧基 }-1H- 吲哚 -2- 硫代甲酰胺

    [1390] 将 7- 乙 氧 基 -5-{[6-( 甲 磺 酰 基 ) 吡 啶 -3- 基 ] 氧 基 }-1H- 吲 哚 -2- 甲 酰 胺 (0.43g) 和 Lawesson 试剂 (0.28g) 的混合物在四氢呋喃 (30mL) 中、 在 55℃搅拌 2 小时。 浓 缩反应混合物， 得到浅黄色油状物， 将其用乙酸乙酯 - 己烷结晶， 得到标题化合物 (414mg， + 92％ )， 浅黄色晶体。MS 392(MH )。

    [1395] 参考例 108

    [1396] 7- 甲氧基 -5-[4-( 甲磺酰基 ) 苯氧基 ]-1H- 吲哚 -2- 羧酸乙酯

    [1394] 向冰冷却和搅拌的 7- 羟基 -5-[4-( 甲磺酰基 ) 苯氧基 ]-1H- 吲哚 -2- 羧酸乙酯 (1.08g) 的乙酸乙酯 (30mL)- 甲醇 (8mL) 溶液中加入 2M 三甲基甲硅烷基重氮甲烷 ( 乙醚 溶液， 2.8mL)， 并在 4℃搅拌混合物 2 小时， 而后加入 2M 三甲基甲硅烷基重氮甲烷 ( 乙醚溶 液， 2.8mL)。在 4℃搅拌 1 小时之后， 用 1M 盐酸淬灭反应混合物， 并用乙酸乙酯萃取。依次 用碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤有机层， 干燥 (MgSO4)， 过滤， 浓缩， 得到浅黄色油状物， 将其 用乙酸乙酯 - 己烷结晶， 得到标题化合物 (933mg， 83％ )， 浅黄色晶体。熔点 ： 161-162℃。

    [1399] 参考例 109

    [1400] 7- 甲氧基 -5-[4-( 甲磺酰基 ) 苯氧基 ]-1H- 吲哚 -2- 羧酸

    [1398] 向 7- 甲氧基 -5-[4-( 甲磺酰基 ) 苯氧基 ]-1H- 吲哚 -2- 羧酸乙酯 (0.93g) 的四氢呋喃 (15mL) 和甲醇 (15mL) 的搅拌溶液中加入氢氧化钾 (85％， 0.50g) 水溶液 (10mL)。 在室温下搅拌混合物 15 小时， 而后真空浓缩。将残余物在乙酸乙酯和柠檬酸水溶液之间分 配。用盐水洗涤有机层， 干燥 (MgSO4)， 过滤， 浓缩， 得到浅黄色无定形固体， 将其用乙酸乙 + 酯 - 己烷结晶， 得到标题化合物 (783mg， 91％ )， 浅黄色晶体。MS 362(MH )。

    [1403] 参考例 110

    [1404] 7- 甲氧基 -5-[4-( 甲磺酰基 ) 苯氧基 ]-1H- 吲哚 -2- 甲酰胺

    [1405] 向冰冷却和搅拌的 7- 甲氧基 -5-[4-( 甲磺酰基 ) 苯氧基 ]-1H- 吲哚 -2- 羧酸 (0.78g) 的 N， N- 二甲基甲酰胺 (20mL) 混合物中加入 1- 羟基苯并三唑铵盐 (0.66g) 和 1- 乙 基 -3-(3- 二甲基氨基丙基 ) 碳二亚胺盐酸盐 (0.83g)。 在室温下搅拌 7 小时之后， 将反应混 合物在乙酸乙酯和水之间分配。依次用碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤有机层， 干燥 (MgSO4)， 过滤， 浓缩， 得到浅黄色无定形固体， 将其用乙酸乙酯 - 己烷结晶， 得到标题化合物 (733mg， + 94％ )， 浅黄色晶体。MS 361(MH )。

    [1407] 参考例 111

    [1408] 7- 甲氧基 -5-[4-( 甲磺酰基 ) 苯氧基 ]-1H- 吲哚 -2- 硫代甲酰胺

    [1406] 将 7- 甲 氧 基 -5-[4-( 甲 磺 酰 基 ) 苯 氧 基 ]-1H- 吲 哚 -2- 甲 酰 胺 (0.73g) 和 Lawesson 试剂 (0.49g) 的混合物在四氢呋喃 (30mL) 中、 在 55℃搅拌 3 小时。浓缩反应混 合物， 得到浅黄色油状物， 将其用乙酸乙酯 - 己烷结晶， 得到标题化合物 (691mg， 91％ )， 浅 + 黄色柱状晶体。MS 375(MH )。

    [1411] 实施例 1

    [1412] (2-{7-( 苄氧基 )-5-[4-( 甲磺酰基 ) 苯氧基 ]-1H- 吲哚 -2- 基 }-4， 5- 二氢 -1， 3- 噻唑 -5- 基 ) 乙酸乙酯

    [1410] 将 7-( 苄氧基 )-5-[4-( 甲磺酰基 ) 苯氧基 ]-1H- 吲哚 -2- 甲酰胺 (640mg) 溶于 四氢呋喃 (20mL) 中， 加入 Lawesson 试剂 (593mg)， 并在 50℃搅拌混合物 50 分钟。减压浓 缩反应溶液， 并将残余物用四氢呋喃 - 己烷的混合溶剂结晶。将获得的黄色晶体用二异丙

    [1414] 醚洗涤， 干燥。将获得的黄色晶体溶于四氢呋喃 (12mL)- 甲苯 (20mL) 的混合溶剂中， 加入 2- 丁炔酸乙酯 (ethyl 2-butynoate)(0.49mL) 和三丁基膦 (0.42mL)， 并在 50℃搅拌混合 物 1.5 小时。减压浓缩反应溶液， 对残余物进行硅胶柱色谱 ( 乙酸乙酯∶己烷＝ 5 ∶ 95 至 55 ∶ 45， 体积比 )， 得到标题化合物 (529mg， 收率 64％ )， 黄色无定形固体。MS 565(MH+)。

    [1415] 实施例 2

    [1416] 2-(2-{7-( 苄氧基 )-5-[4-( 甲磺酰基 ) 苯氧基 ]-1H- 吲哚 -2- 基 }-4， 5- 二氢 -1， 3- 噻唑 -5- 基 ) 乙醇

    [1417] 将 (2-{7-( 苄氧基 )-5-[4-( 甲磺酰基 ) 苯氧基 ]-1H- 吲哚 -2- 基 }-4， 5- 二氢 -1， 3- 噻唑 -5- 基 ) 乙酸乙酯 (470mg) 溶于四氢呋喃 (8mL) 中， 加入硼氢化锂 (100mg)， 并在室 温下搅拌混合物 13 小时。将 1M 盐酸加入到反应混合物中， 用乙酸乙酯萃取混合物。依次 用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤有机层， 用硫酸镁干燥， 过滤， 并减压浓缩。对获得 的粗品进行硅胶柱色谱 ( 乙酸乙酯∶己烷＝ 30 ∶ 70 至 100 ∶ 0， 体积比 )， 将获得的黄色 油状物用乙醇结晶。 用乙醇将获得的晶体重结晶， 得到标题化合物 (52mg， 收率 12％ )， 无色 + 晶体。熔点 ： 97-98℃。MS 523(MH )。

    [1418] 实施例 3

    [1420] (2-{7-( 苄氧基 )-5-[4-( 甲磺酰基 ) 苯氧基 ]-1H- 吲哚 -2- 基 }-4， 5- 二氢 -1， 3- 噻唑 -5- 基 ) 乙酸

    [1419] 将 (2-{7-( 苄氧基 )-5-[4-( 甲磺酰基 ) 苯氧基 ]-1H- 吲哚 -2- 基 }-4， 5- 二氢 -1， 3- 噻唑 -5- 基 ) 乙酸乙酯 (1.0g) 溶于四氢呋喃 (6mL)- 乙醇 (6mL) 的混合溶剂中， 加入 1M 氢氧化钠水溶液 (6mL)， 并在室温下搅拌混合物 10 分钟。减压浓缩反应溶液。将水加入到 残余物中， 并用 1M 盐酸中和混合物， 过滤。依次用水、 乙醇和乙醚洗涤获得的的固体， 得到 标题化合物 (640mg， 收率 67％ )， 淡橙色固体。用乙醇 - 己烷将获得的固体重结晶， 得到无 + 色晶体。熔点 ： 218-219℃。MS 537(MH )。

    [1423] 实施例 4

    [1424] 2-(2-{7-( 苄氧基 )-5-[4-( 甲磺酰基 ) 苯氧基 ]-1H- 吲哚 -2- 基 }-4， 5- 二氢 -1， 3- 噻唑 -5- 基 ) 乙酰胺

    [1422] 将 (2-{7-( 苄氧基 )-5-[4-( 甲磺酰基 ) 苯氧基 ]-1H- 吲哚 -2- 基 }-4， 5- 二氢 -1， 3- 噻唑 -5- 基 ) 乙酸 (500mg)、 1-[3-( 二甲基氨基 ) 丙基 -3- 乙基碳二亚胺盐酸盐 (356mg)、 1- 羟基苯并三唑铵盐 (283mg) 和 N， N- 二甲基甲酰胺 (20mL) 的混合物在室温下搅拌 14 小 时。将水加入到反应溶液中， 过滤收集沉淀的固体， 依次用水、 乙醇和乙醚洗涤。用乙醇将 获得的褐色固体重结晶， 得到标题化合物 (300mg， 收率 60％ )， 无色固体。 熔点 ： 134-135℃。 + MS 536(MH )。

    [1427] 实施例 5

    [1428] (2-{7-[(6- 氯 吡 啶 -2- 基 ) 甲 氧 基 ]-5-[4-( 甲 磺 酰 基 ) 苯 氧 基 ]-1H- 吲 哚 -2- 基 }-4， 5- 二氢 -1， 3- 噻唑 -5- 基 ) 乙酸乙酯

    [1426] 将 7-[(6- 氯吡啶 -2- 基 ) 甲氧基 ]-5-[4-( 甲磺酰基 ) 苯氧基 ]-1H- 吲哚 -2- 甲酰 胺 (630mg) 溶于四氢呋喃 (30mL) 中， 加入 Lawesson 试剂 (537mg)， 并在 50℃搅拌混合物 50 分钟。 减压浓缩反应溶液， 对残余物进行硅胶柱色谱 ( 乙酸乙酯∶己烷＝ 10 ∶ 90-50 ∶ 50， 体积比 )， 将获得的黄色固体 (680mg) 溶于四氢呋喃 (10mL)- 甲苯 (20mL) 的混合溶剂中， 加 入 2- 丁炔酸乙酯 (0.34mL) 和三丁基膦 (0.49mL)， 并在 50℃搅拌混合物 1 小时。减压浓缩 反应溶液， 对残余物进行硅胶柱色谱 ( 乙酸乙酯∶己烷＝ 10 ∶ 90 至 50 ∶ 50， 体积比 )， 得 + 到标题化合物 (640mg， 收率 81％ )， 黄色油状物。MS 600(MH )。

    [1430] 实施例 6

    [1432] 2-(2-{7-[(6- 氯 吡 啶 -2- 基 ) 甲 氧 基 ]-5-[4-( 甲 磺 酰 基 ) 苯 氧 基 ]-1H- 吲 哚 -2- 基 }-4， 5- 二氢 -1， 3- 噻唑 -5- 基 ) 乙醇

    [1431] 将 (2-{7-[(6- 氯 吡 啶 -2- 基 ) 甲 氧 基 ]-5-[4-( 甲 磺 酰 基 ) 苯 氧 基 ]-1H- 吲哚 -2- 基 }-4， 5- 二氢 -1， 3- 噻唑 -5- 基 ) 乙酸乙酯 (400mg) 溶于四氢呋喃 (8mL) 中， 在冰 冷却下加入硼氢化锂 (43mg)， 并在室温下搅拌混合物 17 小时。将 1M 盐酸加入到反应混合 物中， 用乙酸乙酯萃取混合物。 依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤有机层， 用硫酸 镁干燥， 过滤， 并减压浓缩。对获得的粗品进行硅胶柱色谱 ( 乙酸乙酯∶己烷＝ 40 ∶ 60 至 100 ∶ 0， 体积比 )， 得到标题化合物 (75mg， 收率 20％ )， 无定形固体。用乙醚将无定形固体 + 结晶， 得到浅黄色晶体。熔点 ： 93-94℃。MS 558(MH )。

    [1435] 实施例 7

    [1436] (2-{7-[(6- 氯 吡 啶 -2- 基 ) 甲 氧 基 ]-5-[4-( 甲 磺 酰 基 ) 苯 氧 基 ]-1H- 吲 哚 -2- 基 }-4， 5- 二氢 -1， 3- 噻唑 -5- 基 ) 乙酸

    [1437] 将 (2-{7-[(6- 氯 吡 啶 -2- 基 ) 甲 氧 基 ]-5-[4-( 甲 磺 酰 基 ) 苯 氧 基 ]-1H- 吲 哚 -2- 基 }-4， 5- 二氢 -1， 3- 噻唑 -5- 基 ) 乙酸乙酯 (250mg) 溶于四氢呋喃 (6mL)- 乙醇 (8mL) 混合溶剂中， 在冰冷却下加入 1M 氢氧化钠水溶液 (2mL)， 并搅拌混合物 30 分钟， 而 后在室温下搅拌 30 分钟。减压浓缩反应溶液。将水加入到残余物中， 并用 1M 盐酸中和混 合物。过滤反应混合物， 依次用水和乙醚洗涤获得的固体， 得到标题化合物 (240mg， 收率 100％ ) 黄色固体。用乙醇将获得的黄色固体重结晶， 得到浅黄色晶体。熔点 ： 175-176℃。 + MS 572(MH )。

    [1439] 实施例 8

    [1440] 2-(2-{7-[(6- 氯 吡 啶 -2- 基 ) 甲 氧 基 ]-5-[4-( 甲 磺 酰 基 ) 苯 氧 基 ]-1H- 吲 哚 -2- 基 }-4， 5- 二氢 -1， 3- 噻唑 -5- 基 ) 乙酰胺

    [1438] 将 (2-{7-[(6- 氯 吡 啶 -2- 基 ) 甲 氧 基 ]-5-[4-( 甲 磺 酰 基 ) 苯 氧 基 ]-1H- 吲 哚 -2- 基 }-4， 5- 二氢 -1， 3- 噻唑 -5- 基 ) 乙酸 (180mg)、 1-[3-( 二甲基氨基 ) 丙基 -3- 乙 基碳二亚胺盐酸盐 (161mg)、 1- 羟基苯并三唑铵盐 (128mg) 和 N， N- 二甲基甲酰胺 (10mL) 的 混合物在室温下搅拌 15.5 小时。将水加入到反应溶液中， 过滤收集沉淀的固体， 依次用水、 乙醇和乙醚洗涤。用乙醇将获得的褐色固体重结晶， 得到标题化合物 (115mg， 收率 64％ )， + 无色晶体。熔点 ： 147-148℃。MS 571(MH )。

    [1442] 实施例 9

    [1444] (2-{7-[(1- 甲基 -1H- 咪唑 -2- 基 ) 甲氧基 ]-5-[4-( 甲磺酰基 ) 苯氧基 ]-1H- 吲 哚 -2- 基 }-4， 5- 二氢 -1， 3- 噻唑 -5- 基 ) 乙酸乙酯

    [1445] 将 7-[(1- 甲基 -1H- 咪唑 -2- 基 ) 甲氧基 ]-5-[4-( 甲磺酰基 ) 苯氧基 ]-1H- 吲 哚 -2- 甲酰胺 (940mg) 溶于四氢呋喃 (30mL) 中， 加入 Lawesson 试剂 (1.36g)， 并在 50℃搅 拌混合物 13 小时。 过滤收集混合物中的白色固体， 并悬浮在四氢呋喃 (30mL) 中。 加入 2- 丁 炔酸乙酯 (0.5mL) 和三丁基膦 (0.7mL)， 并在 60℃搅拌混合物 1 小时。减压浓缩反应溶液， 对残余物进行碱性硅胶柱色谱 ( 甲醇∶乙酸乙酯∶己烷＝ 0 ∶ 50 ∶ 50 至 20 ∶ 80 ∶ 0， 体 积比 )， 得到标题化合物 (53mg)， 橙色油状粗品。另一方面， 减压浓缩先前获得的滤液， 并将 残余物悬浮在四氢呋喃 (20mL)- 甲苯 (15mL) 的混合溶剂中。加入 2- 丁炔酸乙酯 (0.5mL) 和三丁基膦 (0.7mL)， 并在 60℃搅拌混合物 30 分钟。 再次将 2- 丁炔酸乙酯 (1.4mL) 和三丁 基膦 (2.0mL) 加入到反应溶液中， 并在 60℃进一步搅拌混合物 1 小时。再次加入 2- 丁炔酸 乙酯 (1.0mL) 和三丁基膦 (1.5mL)， 并在 60℃进一步搅拌混合物 1 小时。减压浓缩反应溶 液， 对残余物进行碱性硅胶柱色谱 ( 甲醇∶乙酸乙酯∶己烷＝ 0 ∶ 50 ∶ 50 至 20 ∶ 80 ∶ 0， 体积比 )， 得到标题化合物 (1g)， 橙色油状粗品。MS 569(MH+)。获得的粗品没有另外纯化 就用于下一个反应。

    [1446] 实施例 10

    [1448] (2-{7-[(1- 甲基 -1H- 咪唑 -2- 基 ) 甲氧基 ]-5-[4-( 甲磺酰基 ) 苯氧基 ]-1H- 吲 哚 -2- 基 }-4， 5- 二氢 -1， 3- 噻唑 -5- 基 ) 乙酸

    [1447] 将 (2-{7-[(1- 甲 基 -1H- 咪 唑 -2- 基 ) 甲 氧 基 ]-5-[4-( 甲 磺 酰 基 ) 苯 氧 基 ]-1H- 吲 哚 -2- 基 }-4， 5- 二 氢 -1， 3- 噻 唑 -5- 基 ) 乙 酸 乙 酯 (1g) 溶 于 四 氢 呋 喃 (10mL)- 乙醇 (10mL) 的混合溶剂中， 加入 1M 氢氧化钠水溶液 (5mL)， 并在室温下搅拌混合 物 1 小时。减压浓缩反应溶液。将水加入到残余物中， 并用 1M 盐酸中和混合物。用乙酸乙 酯洗涤混合物， 减压浓缩水层。将乙醇加入到残余物中， 滤出不溶物。浓缩滤液， 用乙醇将 + 获得的黄色固体重结晶， 得到标题化合物 (170mg)， 黄色晶体。MS 541(MH )。实施例 11

    [1452] 2-(2-{7-[(1- 甲基 -1H- 咪唑 -2- 基 ) 甲氧基 ]-5-[4-( 甲磺酰基 ) 苯氧基 ]-1H- 吲 哚 -2- 基 }-4， 5- 二氢 -1， 3- 噻唑 -5- 基 ) 乙酰胺

    [1453] 将 (2-{7-[(1- 甲 基 -1H- 咪 唑 -2- 基 ) 甲 氧 基 ]-5-[4-( 甲 磺 酰 基 ) 苯 氧 基 ]-1H- 吲哚 -2- 基 }-4， 5- 二氢 -1， 3- 噻唑 -5- 基 ) 乙酸 (210mg)、 1-[3-( 二甲基氨基 ) 丙基 -3- 乙基碳二亚胺盐酸盐 (150mg)、 1- 羟基苯并三唑铵盐 (118mg) 和 N， N- 二甲基甲 酰胺的混合物在室温下搅拌 5 小时。减压浓缩反应溶液， 将水加入到残余物中， 并用二异丙 醚洗涤混合物。将氯化钠加入到水层中， 得到饱和溶液， 并用乙酸乙酯萃取混合物。用硫 酸镁干燥有机层， 过滤， 并减压浓缩。对获得的粗品进行硅胶柱色谱 ( 甲醇∶乙酸乙酯＝ 0 ∶ 100 至 25 ∶ 75， 体积比 )， 并将获得的无定形固体用乙醚结晶， 得到标题化合物 (50mg， + 收率 24％ )， 无色晶体。熔点 ： 130-131℃。MS 540(MH )。

    [1455] 实施例 12

    [1456] (2-{7-(2-{[ 二 - 叔丁基 ( 苯基 ) 甲硅烷基 ] 氧基 }-1- 甲基乙氧基 )-5-[4-( 甲 磺酰基 ) 苯氧基 ]-1H- 吲哚 -2- 基 }-4， 5- 二氢 -1， 3- 噻唑 -5- 基 ) 乙酸乙酯

    [1454] 将 7-(2-{[ 二 - 叔丁基 ( 苯基 ) 甲硅烷基 ] 氧基 }-1- 甲基乙氧基 )-5-[4-( 甲磺 酰基 ) 苯氧基 ]-1H- 吲哚 -2- 甲酰胺 (1.37g) 溶于四氢呋喃 (40mL) 中， 加入 Lawesson 试 剂 (1.05g)， 并在 50℃搅拌混合物 50 分钟。减压浓缩反应溶液， 对残余物进行硅胶柱色谱 ( 乙酸乙酯∶己烷＝ 1 ∶ 99-40 ∶ 60， 体积比 )， 得到黄色油状物 (1.3g)。将黄色油状物溶 于四氢呋喃 (20mL)- 甲苯 (20mL) 的混合溶剂中， 加入 2- 丁炔酸乙酯 (0.6mL) 和三丁基膦 (0.7mL)， 并在 50℃搅拌混合物 50 分钟。 减压浓缩反应溶液， 对残余物进行硅胶柱色谱 ( 乙 酸乙酯∶己烷＝ 5 ∶ 95 至 40 ∶ 60， 体积比 )， 得到标题化合物 (1.0g， 收率 62％ )， 黄色油 + 状物。MS771(MH )。

    [1458] 实施例 13

    [1460] 2-(2-{7-(2-{[ 二 - 叔丁基 ( 苯基 ) 甲硅烷基 ] 氧基 }-1- 甲基乙氧基 )-5-[4-( 甲 磺酰基 ) 苯氧基 ]-1H- 吲哚 -2- 基 }-4， 5- 二氢 -1， 3- 噻唑 -5- 基 ) 乙醇

    [1459] 将 (2-{7-(2-{[ 二 - 叔丁基 ( 苯基 ) 甲硅烷基 ] 氧基 }-1- 甲基乙氧基 )-5-[4-( 甲 磺酰基 ) 苯氧基 ]-1H- 吲哚 -2- 基 }-4， 5- 二氢 -1， 3- 噻唑 -5- 基 ) 乙酸乙酯 (500mg) 溶 于四氢呋喃 (20mL) 中， 在冰冷却下加入硼氢化锂 (21mg)， 并搅拌混合物 1 小时。将硼氢化 锂 (28mg) 再次加入到反应溶液中， 并在室温下进一步搅拌混合物 1 小时， 而后在 50℃搅拌 7 小时。将 1M 盐酸加入到反应混合物中， 用乙酸乙酯萃取混合物。依次用饱和碳酸氢钠 水溶液和饱和盐水洗涤有机层， 用硫酸镁干燥， 过滤， 并减压浓缩。对获得的粗品进行硅胶 柱色谱 ( 乙酸乙酯∶己烷＝ 20 ∶ 80 至 70 ∶ 30， 体积比 )， 得到标题化合物 (123mg， 收率 + 55％ )， 黄色油状物。MS 729(MH )。

    [1463] 实施例 14

    [1464] (2-{7-(2-{[ 二 - 叔丁基 ( 苯基 ) 甲硅烷基 ] 氧基 }-1- 甲基乙氧基 )-5-[4-( 甲 磺酰基 ) 苯氧基 ]-1H- 吲哚 -2- 基 }-4， 5- 二氢 -1， 3- 噻唑 -5- 基 ) 乙酸

    [1462] 将 (2-{7-(2-{[ 二 - 叔丁基 ( 苯基 ) 甲硅烷基 ] 氧基 }-1- 甲基乙氧基 )-5-[4-( 甲 磺酰基 ) 苯氧基 ]-1H- 吲哚 -2- 基 }-4， 5- 二氢 -1， 3- 噻唑 -5- 基 ) 乙酸乙酯 (480mg) 溶于 四氢呋喃 (10mL)- 乙醇 (10mL) 的混合溶剂中， 加入 1M 氢氧化钠水溶液 (7mL)， 并在室温下 搅拌混合物 1 小时。减压浓缩反应溶液。将水加入到残余物中， 并用 1M 盐酸中和混合物。 过滤收集沉淀的固体， 得到标题化合物 (320mg， 收率 70％ )， 黄色固体。MS 743(MH+)。

    [1467] 实施例 15

    [1466] 2-(2-{7-(2-{[ 二 - 叔丁基 ( 苯基 ) 甲硅烷基 ] 氧基 }-1- 甲基乙氧基 )-5-[4-( 甲 磺酰基 ) 苯氧基 ]-1H- 吲哚 -2- 基 }-4， 5- 二氢 -1， 3- 噻唑 -5- 基 ) 乙酰胺

    [1468] 将 (2-{7-(2-{[ 二 - 叔丁基 ( 苯基 ) 甲硅烷基 ] 氧基 }-1- 甲基乙氧基 )-5-[4-( 甲 磺酰基 ) 苯氧基 ]-1H- 吲哚 -2- 基 }-4， 5- 二氢 -1， 3- 噻唑 -5- 基 ) 乙酸 (320mg)、 1-[3-( 二

    [1470] 甲基氨基 ) 丙基 -3- 乙基碳二亚胺盐酸盐 (165mg)、 1- 羟基苯并三唑铵盐 (131mg) 和 N， N- 二甲基甲酰胺 (8mL) 的混合物在室温下搅拌 18 小时。 将水加入到反应溶液中， 用乙酸乙 酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤有机层， 用硫酸镁干燥， 过滤， 并减压浓缩。对获得的粗品 进行碱性硅胶柱色谱 ( 乙酸乙酯∶己烷＝ 30 ∶ 70 至 100 ∶ 0， 体积比 )， 得到标题化合物 + (262mg， 收率 55％ )， 橙色油状物。MS 742(MH )。

    [1471] 实施例 16

    [1472] 2-({2-[5-(2- 羟乙基 )-4， 5- 二氢 -1， 3- 噻唑 -2- 基 ]-5-[4-( 甲磺酰基 ) 苯氧 基 ]-1H- 吲哚 -7- 基 } 氧基 ) 丙 -1- 醇

    [1473] 将 2-(2-{7-(2-{[ 二 - 叔 丁 基 ( 苯 基 ) 甲 硅 烷 基 ] 氧 基 }-1- 甲 基 乙 氧 基 )-5-[4-( 甲磺酰基 ) 苯氧基 ]-1H- 吲哚 -2- 基 }-4， 5- 二氢 -1， 3- 噻唑 -5- 基 ) 乙醇 (270mg) 溶于四氢呋喃 (2mL) 中， 加入四丁基氟化铵 (0.6mL)， 并在室温下搅拌混合物 18 小 时。将饱和氯化铵水溶液加入到反应溶液中， 并用乙酸乙酯萃取混合物。依次用饱和碳酸 氢钠水溶液和饱和盐水洗涤有机层， 用硫酸镁干燥， 过滤， 并减压浓缩。对获得的粗品进行 硅胶柱色谱 ( 甲醇∶乙酸乙酯∶己烷＝ 0 ∶ 20 ∶ 80 至 5 ∶ 95 ∶ 0， 体积比 )， 得到标题化 合物 (117mg， 收率 65％ )， 白色固体。用乙酸乙酯 - 乙醚将获得的白色固体重结晶， 得到无 + 色晶体。熔点 ： 165-169℃。MS 491(MH )。

    [1475] 实施例 17

    [1476] 2-(2-{7-(2- 羟 基 -1- 甲 基 乙 氧 基 )-5-[4-( 甲 磺 酰 基 ) 苯 氧 基 ]-1H- 吲 哚 -2- 基 }-4， 5- 二氢 -1， 3- 噻唑 -5- 基 ) 乙酰胺

    [1474] 将 2-(2-{7-(2-{[ 二 - 叔 丁 基 ( 苯 基 ) 甲 硅 烷 基 ] 氧 基 }-1- 甲 基 乙 氧 基 )-5-[4-( 甲磺酰基 ) 苯氧基 ]-1H- 吲哚 -2- 基 }-4， 5- 二氢 -1， 3- 噻唑 -5- 基 ) 乙酰胺 (262mg) 溶于四氢呋喃 (2mL) 中， 加入四丁基氟化铵 (0.5mL)， 并在室温下搅拌混合物 15 小 时。将饱和氯化铵水溶液加入到反应溶液中， 并用乙酸乙酯萃取混合物。依次用饱和碳酸 氢钠水溶液和饱和盐水洗涤有机层， 用硫酸镁干燥， 过滤， 并减压浓缩。对获得的粗品进行 硅胶柱色谱 ( 甲醇∶乙酸乙酯＝ 0 ∶ 100 至 10 ∶ 90， 体积比 )， 得到标题化合物 (144mg， 收 率 81％ )， 白色固体。用乙酸乙酯 - 己烷将获得的白色固体重结晶， 得到无色晶体。熔点 ： + 137-142℃。MS 504(MH )。实施例 18

    [1480] (2-{5-[4-( 甲 磺 酰 基 ) 苯 氧 基 ]-7-( 四 氢 -2H- 吡 喃 -4- 基 甲 氧 基 )-1H- 吲 哚 -2- 基 }-4， 5- 二氢 -1， 3- 噻唑 -5- 基 ) 乙酸乙酯

    [1481] 将 5-[4-( 甲磺酰基 ) 苯氧基 ]-7-( 四氢 -2H- 吡喃 -4- 基甲氧基 )-1H- 吲哚 -2- 甲 酰胺 (500mg) 溶于四氢呋喃 (20mL) 中， 加入 Lawesson 试剂 (455mg)， 并在 50 ℃搅拌混合 物 1 小时。减压浓缩反应溶液， 对残余物进行硅胶柱色谱 ( 乙酸乙酯∶己烷＝ 20 ∶ 80 至 70 ∶ 30， 体积比 )， 得到黄色油状物。将获得的黄色油状物溶于四氢呋喃 (10mL)- 甲苯 (15mL) 的混合溶剂中， 加入 2- 丁炔酸乙酯 (0.26mL) 和三丁基膦 (0.30mL)， 并在 50℃搅拌 混合物 2.5 小时。减压浓缩反应溶液， 对获得的残余物进行硅胶柱色谱 ( 乙酸乙酯∶己烷 ＝ 10 ∶ 90 至 100 ∶ 0， 体积比 )， 得到标题化合物 (310mg， 收率 48 ％ )， 橙色油状物。MS + 573(MH )。

    [1483] 实施例 19

    [1484] 2-(2-{5-[4-( 甲磺酰基 ) 苯氧基 ]-7-( 四氢 -2H- 吡喃 -4- 基甲氧基 )-1H- 吲 哚 -2- 基 }-4， 5- 二氢 -1， 3- 噻唑 -5- 基 ) 乙醇

    [1482] 将 (2-{5-[4-( 甲磺酰基 ) 苯氧基 ]-7-( 四氢 -2H- 吡喃 -4- 基甲氧基 )-1H- 吲 哚 -2- 基 }-4， 5- 二氢 -1， 3- 噻唑 -5- 基 ) 乙酸乙酯 (310mg) 溶于四氢呋喃 (15mL) 中， 在冰 冷却下加入硼氢化锂 (24mg)， 并在室温下搅拌混合物 2.5 小时， 而后在 50℃搅拌 2.5 小时。 将硼氢化锂 (24mg) 加入到反应混合物中， 并在 50℃搅拌混合物 30 小时。将水加入到反应 混合物中， 用乙酸乙酯萃取混合物。 用饱和盐水洗涤有机层， 用硫酸镁干燥， 过滤， 并减压浓 缩。对粗品进行硅胶柱色谱 ( 乙酸乙酯∶己烷＝ 20 ∶ 80 至 100 ∶ 0， 体积比 )， 用乙醚洗 涤获得的无定形固体， 得到标题化合物 (123mg， 收率 55％ )， 浅黄色固体。 熔点 ： 104-105℃。 + MS531(MH )。

    [1486] 实施例 20

    [1488] 5-{7-( 苄 氧 基 )-5-[4-( 甲 磺 酰 基 ) 苯 氧 基 ]-1H- 吲 哚 -2- 基 }-1， 3， 4- 噻 二 唑 -2- 羧酸乙酯

    [1489] 将 [2-({7-( 苄氧基 )-5-[4-( 甲磺酰基 ) 苯氧基 ]-1H- 吲哚 -2- 基 } 羰基 ) 肼 基 ]( 氧代 ) 乙酸乙酯 (420mg) 溶于四氢呋喃 (15mL) 中， 加入 Lawesson 试剂 (308mg)， 并在 50℃搅拌混合物 5 小时。将 Lawesson 试剂 (300mg) 再次加入到反应溶液中， 并在 50℃进一 步搅拌混合物 1 小时。减压浓缩反应溶液。对残余物进行硅胶柱色谱 ( 乙酸乙酯∶己烷＝ 10 ∶ 90-40 ∶ 60， 体积比 )， 并将获得的黄色油状物用甲醇结晶， 得到标题化合物 (310mg， 收率 74％ )， 浅黄色晶体。 用乙酸乙酯 - 乙醚将获得的晶体重结晶， 得到浅黄色晶体。 熔点 ： + 194-195℃。MS550(MH )。实施例 21

    [1492] (5-{7-( 苄氧基 )-5-[4-( 甲磺酰基 ) 苯氧基 ]-1H- 吲哚 -2- 基 }-1， 3， 4- 噻二 唑 -2- 基 ) 甲醇

    [1491] 将 5-{7-( 苄氧基 )-5-[4-( 甲磺酰基 ) 苯氧基 ]-1H- 吲哚 -2- 基 }-1， 3， 4- 噻二 唑 -2- 羧酸乙酯 (230mg) 溶于四氢呋喃 (8mL)- 甲醇 (2mL) 的混合溶剂中， 在冰冷却下加入 硼氢化钠 (32mg)， 并搅拌混合物 40 分钟。 将水和 1M 盐酸加入到反应混合物中， 并用乙酸乙 酯萃取混合物。依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤有机层， 用硫酸镁干燥， 过滤， 并减压浓缩。对获得的粗品进行硅胶柱色谱 ( 乙酸乙酯∶己烷＝ 10 ∶ 90 至 90 ∶ 10， 体积 比 )， 得到标题化合物 (220mg， 收率 100％ )， 浅黄色固体。用乙酸乙酯 - 乙醚将获得的浅黄 色固体重结晶， 得到浅黄色晶体。熔点 ： 159-160℃。MS 508(MH+)。

    [1494] 实施例 22 2-{7-( 苄氧基 )-5-[4-( 甲磺酰基 ) 苯氧基 ]-1H- 吲哚 -2- 基 }-1， 3- 噻唑 -5- 羧酸乙酯

    [1497] 将 7-( 苄氧基 )-5-[4-( 甲磺酰基 ) 苯氧基 ]-1H- 吲哚 -2- 硫代甲酰胺 (280mg)、 2- 氯 -3- 氧代丙酸乙酯钾盐 (234mg)、 乙酸 (0.5mL) 和 N， N- 二甲基乙酰胺 (5mL) 的混合 物在 100℃搅拌 4 小时。再次加入 2- 氯 -3- 氧代丙酸乙酯钾盐 (234mg) 和乙酸 (0.5mL)， 并在 100 ℃搅拌混合物 3 小时。此外， 加入 2- 氯 -3- 氧代丙酸乙酯钾盐 (234mg) 和乙酸 (0.5mL)， 并在 100℃搅拌混合物 7 小时。将水加入到混合物中， 并用乙酸乙酯萃取混合物。 依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤有机层， 用硫酸镁干燥， 过滤， 浓缩。用硅胶柱 色谱纯化残余物 ( 乙酸乙酯 / 己烷＝ 5/95 至 50/50， 体积比 )， 得到标题化合物 (242mg， 粗 + 品收率 71％ )， 黄色固体。MS 549(MH )。

    [1499] 实施例 23

    [1500] (2-{7-( 苄 氧 基 )-5-[4-( 甲 磺 酰 基 ) 苯 氧 基 ]-1H- 吲 哚 -2- 基 }-1， 3- 噻 唑 -5- 基 ) 甲醇

    [1498] 在 0 ℃， 向 2-{7-( 苄氧基 )-5-[4-( 甲磺酰基 ) 苯氧基 ]-1H- 吲哚 -2- 基 }-1， 3- 噻唑 -5- 羧酸乙酯 (242mg) 的四氢呋喃 (25mL) 溶液中加入氢化铝锂 (50mg)。在 0℃搅 拌混合物 30 分钟之后， 逐滴加入乙醇， 直到不产生氢气为止。将饱和氯化铵水溶液加入到 混合物中， 并将得到的黄色悬浮液通过硅藻土过滤。浓缩滤液， 用硅胶柱色谱纯化残余物 ( 乙酸乙酯 / 己烷＝ 20/80 至 100/0， 体积比 )， 得到黄色晶体。用乙醇 - 乙酸乙酯将晶体 重结晶， 得到黄色晶体。用硅胶柱色谱纯化晶体 ( 乙酸乙酯 / 己烷＝ 20/80 至 90/10， 体积 比 )， 得到黄色晶体。用乙醇 - 己烷将晶体重结晶， 得到标题化合物 (52mg， 23％ )， 黄色晶 + 体。MS507(MH )。熔点 ： 125-126℃。

    [1503] 实施例 24

    [1504] (2-{7-(1- 甲基乙氧基 )-5-[4-( 甲磺酰基 ) 苯氧基 ]-1H- 吲哚 -2- 基 }-4， 5- 二 氢 -1， 3- 噻唑 -5- 基 ) 乙酸乙酯

    [1502] 将 7-(1- 甲基乙氧基 )-5-[4-( 甲磺酰基 ) 苯氧基 ]-1H- 吲哚 -2- 硫代甲酰胺 (857mg)、 2- 丁炔酸乙酯 (0.6mL)、 三丁基膦 (0.6mL)、 四氢呋喃 (10mL) 和甲苯 (15mL) 的混 合物在 60℃搅拌 1.5 小时。将混合物冷却至室温， 并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物 ( 乙酸乙酯 / 己烷＝ 1/99 至 40/60， 体积比 )， 得到标题化合物 (381mg， 41％ )， 黄色无定形 + 固体。MS 517(MH )。 1

    [1507] H NMR(CDCl3)δ1.28(3H， t， J ＝ 7.2Hz)， 1.38(6H， d， J ＝ 6.0Hz)， 2.69-2.76(2H， m)， 3.04(3H， s)， 4.19(2H， q， J ＝ 7.1Hz)， 4.24-4.49(3H， m)， 4.63(1H， spt， J ＝ 6.0Hz)， 6.44(1H， d， J ＝ 1.9Hz)， 6.84(1H， d， J ＝ 2.3Hz)， 6.91(1H， d， J ＝ 1.5Hz)， 7.01-7.11(2H， m)， 7.81-7.90(2H， m)， 9.22(1H， brs)。

    [1508] 实施例 25

    [1509] 2-(2-{7-(1- 甲基乙氧基 )-5-[4-( 甲磺酰基 ) 苯氧基 ]-1H- 吲哚 -2- 基 }-4， 5- 二 氢 -1， 3- 噻唑 -5- 基 ) 乙醇

    [1506] 将 (2-{7-(1- 甲基乙氧基 )-5-[4-( 甲磺酰基 ) 苯氧基 ]-1H- 吲哚 -2- 基 }-4， 5- 二氢 -1， 3- 噻唑 -5- 基 ) 乙酸乙酯 (330mg) 溶于四氢呋喃 (15mL) 和甲醇 (3mL) 混合物 中。在室温下， 将硼氢化锂 (30mg) 加入到混合物中， 并在室温下搅拌混合物 30 分钟。将水 加入到混合物中， 并用乙酸乙酯萃取混合物。依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤 有机层， 用硫酸镁干燥， 过滤， 浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物 ( 乙酸乙酯 / 己烷＝ 10/90 至 80/20， 体积比 )， 得到标题化合物 (112mg， 37％ )， 浅黄色无定形固体。MS 475(MH+)。 1

    [1512] H NMR(CDCl 3 ) δ 1.37-1.41(7H ，m) ， 1.82-2.10(2H ，m) ， 3.04(3H ，s) ， 3.74-3.86(2H， m)， 4.13-4.34(2H， m)， 4.36-4.49(1H， m)， 4.59-4.67(1H， m)， 6.44(1H， d， J＝ 1.9Hz)， 6.85(1H， d， J ＝ 1.9Hz)， 6.91(1H， d， J ＝ 1.5Hz)， 7.02-7.11(2H， m)， 7.81-7.90(2H， m)， 9.23(1H， brs)。

    [1513] 实施例 26

    [1514] 2- 甲 基 -1-(2-{7-(1- 甲 基 乙 氧 基 )-5-[4-( 甲 磺 酰 基 ) 苯 氧 基 ]-1H- 吲 哚 -2- 基 }-4， 5- 二氢 -1， 3- 噻唑 -5- 基 ) 丙 -2- 醇

    [1511] 在 0 ℃，向 (2-{7-(1- 甲 基 乙 氧 基 )-5-[4-( 甲 磺 酰 基 ) 苯 氧 基 ]-1H- 吲 哚 -2- 基 }-4， 5- 二氢 -1， 3- 噻唑 -5- 基 ) 乙酸乙酯 (490mg) 的四氢呋喃 (10mL) 溶液中 加入 1M 甲基溴化镁的四氢呋喃溶液 (7.6mL)。在室温下搅拌混合物 1.5 小时之后， 在室温 下再次将 1M 甲基溴化镁的四氢呋喃溶液 (3.4mL) 加入到混合物中。在室温下搅拌混合物 2 小时。此外， 在室温下将 1M 甲基溴化镁的四氢呋喃溶液 (3.4mL) 加入到混合物中， 并在 室温下搅拌混合物 30 分钟。用 1M 盐酸酸化混合物， 并用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐 水洗涤有机层， 用硫酸镁干燥， 过滤， 浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物 ( 乙酸乙酯 / 己烷＝ 3/97 至 60/40， 体积比 )， 得到黄色油状物。 用乙酸乙酯 - 己烷将油状物结晶， 得到浅黄色晶 体。用乙酸乙酯 - 二异丙醚将晶体重结晶， 得到标题化合物 (50mg， 10％ ) 浅黄色晶体。MS + 503(MH )。

    [1516] H NMR(CDCl3)δ1.30(3H， s)， 1.32(3H， s)， 1.38(6H， d， J ＝ 6.1Hz)， 1.93-2.11(2H， m)， 3.04(3H， s)， 4.03-4.14(1H， m)， 4.14-4.28(1H， m)， 4.47-4.71(2H， m)， 6.44(1H， dd， J＝ 1.9Hz)， 6.84(1H， d， J ＝ 1.9Hz)， 6.91(1H， d， J ＝ 1.9Hz)7.06(2H， d， J ＝ 9.1Hz)， 7.85(2H， d， J ＝ 9.1Hz)， 9.23(1H， brs)。

    [1518] 实施例 27

    [1519] [2-(7- 甲氧基 -5-{[6-( 甲磺酰基 ) 吡啶 -3- 基 ] 氧基 }-1H- 吲哚 -2- 基 )-4， 5- 二氢 -1， 3- 噻唑 -5- 基 ] 乙酸乙酯

    [1517] 1将 7- 甲氧基 -5-{[6-( 甲磺酰基 ) 吡啶 -3- 基 ] 氧基 }-1H- 吲哚 -2- 硫代甲酰胺 (10.7g)、 2- 丁炔酸乙酯 (8.2mL)、 三丁基膦 (7.0mL) 和四氢呋喃 (400mL) 的混合物在 60℃ 搅拌 1 小时。减压浓缩混合物。用硅胶柱色谱纯化残余物 ( 乙酸乙酯 / 己烷＝ 5/95 至 100/0， 体积比 )， 得到标题化合物 (11.06g， 80％ )， 橙色无定形固体。MS 490(MH+)。 1

    [1522] H NMR(CDCl3)δ1.28(3H， t， J ＝ 7.2Hz)， 2.73(2H， d， J ＝ 6.1Hz)， 3.21(3H， s)， 3.93(3H， s)， 4.19(2H， q， J ＝ 7.2Hz)， 4.27-4.48(3H， m)， 6.45(1H， d， J ＝ 1.9Hz)， 6.85(1H， d， J ＝ 2.3Hz)， 6.96(1H， d， J ＝ 1.9Hz)， 7.34(1H， dd， J ＝ 8.7， 3.0Hz)， 8.00(1H， d， J＝ 8.7Hz)， 8.45(1H， d， J ＝ 2.7Hz)， 9.27(1H， brs)。

    [1523] 实施例 28

    [1524] [2-(7- 甲氧基 -5-{[6-( 甲磺酰基 ) 吡啶 -3- 基 ] 氧基 }-1H- 吲哚 -2- 基 )-4， 5- 二氢 -1， 3- 噻唑 -5- 基 ] 乙酸

    [1521] 将 [2-(7- 甲氧基 -5-{[6-( 甲磺酰基 ) 吡啶 -3- 基 ] 氧基 }-1H- 吲哚 -2- 基 )-4， 5- 二氢 -1， 3- 噻唑 -5- 基 ] 乙酸乙酯 (11.06g) 溶于四氢呋喃 (100mL) 和乙醇 (100mL) 的 混合物中。向混合物中加入 1M 氢氧化钠水溶液 (37mL)， 并在室温下搅拌混合物 1 小时。减 压浓缩混合物。 将残余物溶于水中， 并将 1M 盐酸 (37mL) 加入到混合物中。 将得到的黄色悬 浮液过滤， 收集黄色固体。将固体溶于乙酸乙酯 - 四氢呋喃中。用硫酸镁干燥溶液， 过滤， 浓缩。用乙醚洗涤残余的固体， 得到标题化合物 (9.65g， 93％ )， 黄色固体。MS 462(MH+)。 1

    [1527] H NMR(DMSO-d6)δ2.54-2.64(1H， m)， 2.71-2.85(1H， m)， 3.24(3H， s)， 3.88(3H， s)， 4.17-4.30(2H， m)， 4.32-4.48(1H， m)， 6.69(1H， d， J ＝ 1.9Hz)， 6.86(1H， d， J ＝ 2.3Hz)， 7.02(1H， d， J ＝ 1.9Hz)， 7.48(1H， dd， J ＝ 8.7， 3.0Hz)， 8.00(1H， d， J ＝ 9.0Hz)， 8.54(1H， d， J ＝ 2.6Hz)， 11.88(1H， s)， 12.48(1H， brs)。

    [1528] 实施例 29

    [1529] 2-[2-(7- 甲氧基 -5-{[6-( 甲磺酰基 ) 吡啶 -3- 基 ] 氧基 }-1H- 吲哚 -2- 基 )-4， 5- 二氢 -1， 3- 噻唑 -5- 基 ] 乙酰胺

    [1526] 将 [2-(7- 甲氧基 -5-{[6-( 甲磺酰基 ) 吡啶 -3- 基 ] 氧基 }-1H- 吲哚 -2- 基 )-4， 5- 二氢 -1， 3- 噻唑 -5- 基 ] 乙酸 (90mg)、 N- 乙基 -N′ -(3- 二甲基氨基丙基 ) 碳二亚胺 盐酸盐 (75mg)、 1- 羟基苯并三唑铵盐 (59mg) 和 N， N- 二甲基甲酰胺 (4mL) 的混合物在室 温下搅拌 12 小时。减压浓缩混合物。将残余物溶于水中， 并用乙酸乙酯 - 四氢呋喃萃取混 合物。用饱和盐水洗涤有机层， 用硫酸镁干燥， 过滤， 浓缩。用乙腈将残余油状物结晶， 用乙 腈 - 乙醚洗涤晶体。用乙醇将晶体重结晶， 得到标题化合物 (58mg， 64％ )， 类白色晶体。MS + 461(MH )。熔点 ： 225-227℃。

    [1532] 实施例 30

    [1533] 2-[2-(7- 甲氧基 -5-{[6-( 甲磺酰基 ) 吡啶 -3- 基 ] 氧基 }-1H- 吲哚 -2- 基 )-4， 5- 二氢 -1， 3- 噻唑 -5- 基 ]-N- 甲基乙酰胺

    [1531] 将 [2-(7- 甲氧基 -5-{[6-( 甲磺酰基 ) 吡啶 -3- 基 ] 氧基 }-1H- 吲哚 -2- 基 )-4， 5- 二氢 -1， 3- 噻唑 -5- 基 ] 乙酸 (800mg)、 1- 乙基 -3-(3- 二甲基氨基丙基 ) 碳二亚胺盐酸盐 (500mg)、 1- 羟基苯并三唑 (350mg) 和 N， N- 二甲基甲酰胺 (15mL) 的混合物在室温下搅 拌 30 分钟。然后将三乙胺 (440mg) 和盐酸甲胺 (230mg) 加入到混合物中。在室温下将全 部溶液搅拌 20 小时。将水加入到混合物中， 并用乙酸乙酯萃取生成物。将有机层依次用饱 和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤， 干燥 (MgSO4)， 过滤， 真空浓缩。用硅胶色谱纯化残余物 ( 乙 酸乙酯∶甲醇＝ 100 ∶ 0 至 95 ∶ 5， 体积比 )， 得到浅黄色晶体。用乙酸乙酯 - 己烷洗涤晶 体， 得到标题化合物 (540mg， 67％ )， 浅黄色晶体。用丙酮 - 己烷将晶体重结晶， 得到无色柱 + 状晶体。MS 475(MH )。熔点 ： 201-202℃。

    [1536] 实施例 31

    [1537] 2-[2-(7- 甲氧基 -5-{[6-( 甲磺酰基 ) 吡啶 -3- 基 ] 氧基 }-1H- 吲哚 -2- 基 )-4， 5- 二氢 -1， 3- 噻唑 -5- 基 ]-N- 甲基乙酰胺

    [1538] 将 2-[2-(7- 甲氧基 -5-{[6-( 甲磺酰基 ) 吡啶 -3- 基 ] 氧基 }-1H- 吲哚 -2- 基 )-4， 5- 二氢 -1， 3- 噻唑 -5- 基 ]-N- 甲基乙酰胺 (425mg) 的甲醇 (425mL) 溶液用制备超临界流 体色谱 (SFC) 拆分， 使用 CHIRALPAK AS(2cm i.d.×25cm， Daicel Chemical Industries， Ltd) 和超临界二氧化碳 / 甲醇 (60/40) 作为流动相， 流速 50mL/min， 在 10MPa 和 35℃条件 下进行。收集含有单一对映体的馏份 ( 在 4.8 分钟的保留时间洗脱出来 )， 浓缩， 得到标题 化合物 (198mg)， 白色晶体。用丙酮 - 己烷重结晶， 得到无色晶体 (181mg)。MS 475(MH+)。 熔点 ： 196-197℃。

    [1540] 实施例 32

    [1541] 2-[2-(7- 甲氧基 -5-{[6-( 甲磺酰基 ) 吡啶 -3- 基 ] 氧基 }-1H- 吲哚 -2- 基 )-4， 5- 二氢 -1， 3- 噻唑 -5- 基 ]-N- 甲基乙酰胺

    [1539] 将 2-[2-(7- 甲氧基 -5-{[6-( 甲磺酰基 ) 吡啶 -3- 基 ] 氧基 }-1H- 吲哚 -2- 基 )-4， 5- 二氢 -1， 3- 噻唑 -5- 基 ]-N- 甲基乙酰胺 (425mg) 的甲醇 (425mL) 溶液用制备超临界流 体色谱 (SFC) 拆分， 使用 CHIRALPAK AS(2cm i.d.×25cm， Daicel Chemical Industries， Ltd) 和超临界二氧化碳 / 甲醇 (60/40) 作为流动相， 流速 50mL/min， 在 10MPa 和 35℃条件 下进行。收集含有单一对映体的馏份 ( 在 6.0 分钟的保留时间洗脱出来 )， 浓缩， 得到标题 化合物 (196mg)， 白色晶体。用丙酮 - 己烷重结晶， 得到无色晶体 (173mg)。MS 475(MH+)。 熔点 ： 195-197℃。

    [1544] 实施例 33

    [1543] [2-(7-[2- 甲氧基 -1-( 甲氧基甲基 ) 乙氧基 ]-5-{[6-( 甲磺酰基 ) 吡啶 -3- 基 ] 氧基 }-1H- 吲哚 -2- 基 )-4， 5- 二氢 -1， 3- 噻唑 -5- 基 ] 乙酸乙酯将 7-[2- 甲氧基 -1-( 甲氧基甲基 ) 乙氧基 ]-5-{[6-( 甲磺酰基 ) 吡啶 -3- 基 ] 氧 基 }-1H- 吲哚 -2- 硫代甲酰胺 (940mg)、 2- 丁炔酸乙酯 (0.6mL)、 三丁基膦 (0.5mL)、 四氢呋 喃 (15mL) 和甲苯 (20mL) 的混合物在 60℃搅拌 50 分钟。减压浓缩混合物， 用硅胶柱色谱纯 化残余物 ( 甲醇 / 乙酸乙酯 / 己烷＝ 0/5/95 至 5/95/0， 体积比 )， 得到标题化合物 (610mg， + 52％ )， 黄色无定形固体。MS 578(MH )。 1

    [1548] H NMR(CDCl3)δ1.28(3H， t， J ＝ 7.2Hz)， 2.69-2.76(2H， m)， 3.21(3H， s)， 3.45(3H， s)， 3.46(3H， s)， 3.61-3.74(4H， m)， 4.19(2H， q， J ＝ 7.2Hz)， 4.25-4.53(4H， m)， 6.68(1H， d， J ＝ 1.9Hz)， 6.85(1H， d， J ＝ 1.9Hz)， 7.06(1H， d， J ＝ 1.9Hz)， 7.33(1H， dd， J ＝ 8.7，

    [1547] 2.7Hz)， 7.99(1H， d， J ＝ 8.7Hz)， 8.45(1H， d， J ＝ 2.7Hz)， 10.53(1H， s)。

    [1549] 实施例 34

    [1550] [2-(7-[2- 甲氧基 -1-( 甲氧基甲基 ) 乙氧基 ]-5-{[6-( 甲磺酰基 ) 吡啶 -3- 基 ] 氧基 }-1H- 吲哚 -2- 基 )-4， 5- 二氢 -1， 3- 噻唑 -5- 基 ] 乙酸

    [1551] 将 [2-(7-[2- 甲氧基 -1-( 甲氧基甲基 ) 乙氧基 ]-5-{[6-( 甲磺酰基 ) 吡啶 -3- 基 ] 氧基 }-1H- 吲哚 -2- 基 )-4， 5- 二氢 -1， 3- 噻唑 -5- 基 ] 乙酸乙酯 (390mg) 溶于四氢呋喃 (5mL) 和甲醇 (5mL) 的混合物中。向混合物中加入 1M 氢氧化钠水溶液 (2mL)， 并在室温下 搅拌混合物 1 小时。减压浓缩混合物。将残余物溶于水中， 并将 1M 盐酸 (2mL) 加入到混合 物中。用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤有机层， 用硫酸镁干燥， 过滤， 浓缩， 得到标 + 题化合物 (370mg， 100％ )， 浅橙色无定形固体。MS 550(MH )。 1

    [1553] H NMR(CDCl3)δ2.80(2H， d， J ＝ 7.2Hz)， 3.21(3H， s)， 3.45(3H， s)， 3.46(3H， s)， 3.60-3.78(4H， m)， 4.25-4.56(4H， m)， 6.67(1H， d， J ＝ 1.9Hz)， 6.85(1H， d， J ＝ 1.9Hz)， 7.05(1H， d， J ＝ 1.9Hz)， 7.33(1H， dd， J ＝ 8.7， 2.7Hz)， 7.99(1H， d， J ＝ 8.7Hz)， 8.45(1H， dd， J ＝ 2.7Hz)， 1054(1H， s)。

    [1554] 实施例 35

    [1555] 2-[2-(7-[2- 甲氧基 -1-( 甲氧基甲基 ) 乙氧基 ]-5-{[6-( 甲磺酰基 ) 吡啶 -3- 基 ] 氧基 }-1H- 吲哚 -2- 基 )-4， 5- 二氢 -1， 3- 噻唑 -5- 基 ] 乙酰胺

    [1552] 将 [2-(7-[2- 甲氧基 -1-( 甲氧基甲基 ) 乙氧基 ]-5-{[6-( 甲磺酰基 ) 吡啶 -3- 基 ] 氧基 }-1H- 吲哚 -2- 基 )-4， 5- 二氢 -1， 3- 噻唑 -5- 基 ] 乙酸 (190mg)、 N- 乙基 -N′ -(3- 二 甲基氨基丙基 ) 碳二亚胺盐酸盐 (133mg)、 1- 羟基苯并三唑 (93mg) 和 N， N- 二甲基甲酰胺 (5mL) 的混合物在 50℃搅拌 20 分钟。冷却至室温后， 将 10％氢氧化铵水溶液 (0.5mL) 加入 到混合物中， 并在室温下搅拌混合物 14 小时。减压浓缩混合物。将残余物溶于水中， 并用 乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤有机层， 用硫酸镁干燥， 过滤， 浓缩。用乙酸乙酯将 残余油状物结晶。 用乙醚洗涤得到的晶体。 用乙腈将晶体重结晶， 得到标题化合物 (139mg， + 74％ )， 无色晶体。MS 549(MH )。熔点 ： 172-173℃。

    [1558] 实施例 36

    [1559] 2-[2-(7-[2- 甲氧基 -1-( 甲氧基甲基 ) 乙氧基 ]-5-{[6-( 甲磺酰基 ) 吡啶 -3- 基 ] 氧基 }-1H- 吲哚 -2- 基 )-4， 5- 二氢 -1， 3- 噻唑 -5- 基 ]-N- 甲基乙酰胺

    [1557] 将 [2-(7-[2- 甲氧基 -1-( 甲氧基甲基 ) 乙氧基 ]-5-{[6-( 甲磺酰基 ) 吡啶 -3- 基 ] 氧基 }-1H- 吲哚 -2- 基 )-4， 5- 二氢 -1， 3- 噻唑 -5- 基 ] 乙酸 (180mg)、 N- 乙基 -N′ -(3- 二 甲基氨基丙基 ) 碳二亚胺盐酸盐 (126mg)、 1- 羟基苯并三唑 (88mg)、 甲基氯化铵 (44mg)、 三 乙胺 (0.09mL) 和 N， N- 二甲基甲酰胺 (5mL) 的混合物在室温下搅拌 14 小时。 减压浓缩混合 物。 将残余物溶于水中， 并用乙酸乙酯萃取混合物。 用饱和盐水洗涤有机层， 用硫酸镁干燥， 过滤， 浓缩。用碱性硅胶柱色谱纯化残余物 ( 甲醇 / 乙酸乙酯 / 己烷＝ 0/50/50 至 5/95/0， 体积比 )， 得到白色固体。用乙腈 - 乙醚将固体重结晶， 得到标题化合物 (140mg， 75％ )， 无 + 149-151℃。 色晶体。MS 563(MH )。熔点 ：

    [1562] 实施例 37

    [1563] 2-[2-(7-[2- 甲氧基 -1-( 甲氧基甲基 ) 乙氧基 ]-5-{[6-( 甲磺酰基 ) 吡啶 -3- 基 ] 氧基 }-1H- 吲哚 -2- 基 )-4， 5- 二氢 -1， 3- 噻唑 -5- 基 ] 乙醇

    [1561] 将 [2-(7-[2- 甲氧基 -1-( 甲氧基甲基 ) 乙氧基 ]-5-{[6-( 甲磺酰基 ) 吡啶 -3- 基 ] 氧基 }-1H- 吲哚 -2- 基 )-4， 5- 二氢 -1， 3- 噻唑 -5- 基 ] 乙酸乙酯 (220mg) 溶于四氢呋喃 (2mL) 和甲醇 (1mL) 的混合物中。在 0℃， 将硼氢化锂 (41mg) 加入到混合物中， 并在室温下 搅拌混合物 6.5 小时。将水加入到混合物中， 并用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤 有机层， 用硫酸镁干燥， 过滤， 浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物 ( 甲醇 / 乙酸乙酯 / 己烷＝ 0/40/60 至 15/85/0， 体积比 )， 得到橙色油状物。用乙腈将油结晶。用乙腈 - 乙醚将晶体重 结晶， 得到标题化合物 (105mg， 75％ )， 无色晶体。MS 536(MH+)。熔点 ： 69-71℃。

    [1566] 实施例 38

    [1567] [2-(7- 甲氧基 -5-{[5-( 甲磺酰基 ) 吡啶 -2- 基 ] 氧基 }-1H- 吲哚 -2- 基 )-4， 5- 二氢 -1， 3- 噻唑 -5- 基 ] 乙酸乙酯

    [1568] 将 7- 甲氧基 -5-{[5-( 甲磺酰基 ) 吡啶 -2- 基 ] 氧基 }-1H- 吲哚 -2- 硫代甲酰胺 (2.06g)、 2- 丁炔酸乙酯 (0.95mL)、 三丁基膦 (1.35mL)、 四氢呋喃 (50mL) 和甲苯 (100mL) 的混合物在 50℃搅拌 2 小时。减压浓缩混合物。用硅胶柱色谱纯化残余物 ( 乙酸乙酯 / 己烷＝ 10/90 至 85/15， 体积比 )， 得到标题化合物 (1.36g， 51％ )， 浅黄色无定形固体。MS + 490(MH )。 1

    [1570] H NMR(CDCl3)δ1.28(3H， t， J ＝ 7.2Hz)， 2.69-2.76(2H， m)， 3.09(3H， s)， 3.93(3H， s)， 4.19(2H， q， J ＝ 7.2Hz)， 4.24-4.47(3H， m)， 6.50(1H， d， J ＝ 1.9Hz)， 6.86(1H， d， J＝ 2.3Hz)， 6.99-7.06(2H， m)， 8.15(1H， dd， J ＝ 8.7， 2.6Hz)， 8.74(1H， d， J ＝ 1.9Hz)， 9.24(1H， s)。

    [1571] 实施例 39

    [1572] 1-[2-(7- 甲氧基 -5-{[5-( 甲磺酰基 ) 吡啶 -2- 基 ] 氧基 }-1H- 吲哚 -2- 基 )-4， 5- 二氢 -1， 3- 噻唑 -5- 基 ]-2- 甲基丙 -2- 醇

    [1569] 在 0 ℃， 向 [2-(7- 甲 氧 基 -5-{[5-( 甲 磺 酰 基 ) 吡 啶 -2- 基 ] 氧 基 }-1H- 吲 哚 -2- 基 )-4， 5- 二氢 -1， 3- 噻唑 -5- 基 ] 乙酸乙酯 (600mg) 的四氢呋喃 (20mL) 溶液中加 入 1M 甲基溴化镁的四氢呋喃溶液 (5mL)， 并在室温下搅拌混合物 30 分钟。此外， 在室温下 将 1M 甲基溴化镁的四氢呋喃溶液 (5mL) 加入到混合物中， 并在室温下搅拌混合物 30 分钟。 用 1M 盐酸酸化混合物， 并用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤有机层， 用硫酸镁干燥， 过滤， 浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物 ( 乙酸乙酯 / 己烷＝ 50/50 至 85/15， 体积比 )， 而 后用碱性硅胶柱色谱纯化 ( 乙酸乙酯 / 己烷＝ 50/50 至 100/0， 体积比 )， 得到标题化合物 (1.36g， 51％ )， 浅黄色无定形固体。 用乙酸乙酯 - 乙醚将无定形固体结晶。 用乙酸乙酯 - 乙

    [1574] 醚将晶体重结晶。MS 490(MH+)。熔点 ： 171-173℃。

    [1575] 实施例 40

    [1576] 2-[2-(7- 甲氧基 -5-{[5-( 甲磺酰基 ) 吡啶 -2- 基 ] 氧基 }-1H- 吲哚 -2- 基 )-4， 5- 二氢 -1， 3- 噻唑 -5- 基 ] 乙醇

    [1577] 将 [2-(7- 甲氧基 -5-{[5-( 甲磺酰基 ) 吡啶 -2- 基 ] 氧基 }-1H- 吲哚 -2- 基 )-4， 5- 二氢 -1， 3- 噻唑 -5- 基 ] 乙酸乙酯 (270mg) 溶于四氢呋喃 (3mL) 和甲醇 (1.5mL) 的混合 物中。在 0℃， 将硼氢化锂 (62mg) 加入到混合物中， 并在室温下搅拌混合物 4 小时。将水加 入到混合物中， 并用乙酸乙酯萃取混合物。 用饱和盐水洗涤有机层， 用硫酸镁干燥， 过滤， 浓 缩。 用硅胶柱色谱纯化残余物 ( 乙酸乙酯 / 己烷＝ 20/80 至 100/0， 体积比 )， 而后用碱性硅 胶柱色谱纯化 ( 甲醇 / 乙酸乙酯 / 己烷＝ 0/20/80 至 10/90/0)， 得到标题化合物 (110mg， + 43％ )， 白色无定形固体。MS 448(MH )。1H NMR(CDCl 3) δ 1.40(1H ， t， J ＝ 4.9Hz) ， 1.82-2.03(2H ， m) ， 3.09(3H ， s) ， 3.73-3.85(2H， m)， 3.93(3H， s)， 4.09-4.32(2H， m)， 4.36-4.49(1H， m)， 6.50(1H， d， J ＝ 1.9Hz)， 6.87(1H， d， J ＝ 2.3Hz)， 6.98-7.05(2H， m)， 8.15(1H， dd， J ＝ 8.9， 2.5Hz)， 8.74(1H， d， J ＝ 2.7Hz)， 9.24(1H， brs)。

    [1580] 实施例 41

    [1581] [2-(7- 甲氧基 -5-{[5-( 甲磺酰基 ) 吡啶 -2- 基 ] 氧基 }-1H- 吲哚 -2- 基 )-4， 5- 二氢 -1， 3- 噻唑 -5- 基 ] 乙酸

    [1579] 将 [2-(7- 甲氧基 -5-{[5-( 甲磺酰基 ) 吡啶 -2- 基 ] 氧基 }-1H- 吲哚 -2- 基 )-4， 5- 二氢 -1， 3- 噻唑 -5- 基 ] 乙酸乙酯 (500mg) 溶于四氢呋喃 (5mL) 和乙醇 (5mL) 的混合物 中。向混合物中加入 1M 氢氧化钠水溶液 (3mL)， 并在室温下搅拌混合物 50 分钟。将混合物 冷却至室温， 并减压浓缩。将残余物溶于水中， 并用乙醚洗涤混合物。用 1M 盐酸 (3mL) 酸 化水层。用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤有机层， 用硫酸镁干燥， 过滤， 浓缩。用 + 乙醚洗涤残余的固体， 得到标题化合物 (450mg， 96％ )， 浅黄色固体。MS 462(MH )。 1

    [1584] H NMR(DMSO-d6)δ2.55-2.88(2H， m)， 3.27(3H， s)， 3.87(3H， s)， 4.14-4.32(2H， m)， 4.40(1H， d， J ＝ 7.9Hz)， 6.65(1H， dd， J ＝ 1.9Hz)， 6.84(1H， d， J ＝ 1.9Hz)， 7.00(1H， d， J ＝ 1.9Hz)， 7.15(1H， d， J ＝ 8.7Hz)， 8.28(1H， dd， J ＝ 8.7， 2.6Hz)， 8.64(1H， d， J＝ 2.6Hz)， 11.77(1H， s)。

    [1585] 实施例 42

    [1586] 2-[2-(7- 甲氧基 -5-{[5-( 甲磺酰基 ) 吡啶 -2- 基 ] 氧基 }-1H- 吲哚 -2- 基 )-4，

    [1583] 5- 二氢 -1， 3- 噻唑 -5- 基 ]-N- 甲基乙酰胺

    [1587] 将 [2-(7- 甲氧基 -5-{[5-( 甲磺酰基 ) 吡啶 -2- 基 ] 氧基 }-1H- 吲哚 -2- 基 )-4， 5- 二氢 -1， 3- 噻唑 -5- 基 ] 乙酸 (280mg)、 N- 乙基 -N′ -(3- 二甲基氨基丙基 ) 碳二亚胺 盐酸盐 (233mg)、 1- 羟基苯并三唑 (164mg)、 甲基氯化铵 (82mg)、 三乙胺 (0.2mL) 和 N， N- 二 甲基甲酰胺 (12mL) 的混合物在室温下搅拌 5 小时。减压浓缩混合物。将残余物溶于水中， 并用乙酸乙酯 - 四氢呋喃萃取混合物。 依次用 1M 盐酸、 水、 饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水 洗涤有机层， 用硫酸镁干燥， 过滤， 并浓缩。用碱性硅胶柱色谱纯化残余物 ( 甲醇 / 乙酸乙 酯 / 己烷＝ 0/75/25 至 10/90/0， 体积比 )， 得到浅黄色无定形固体。用乙酸乙酯 - 乙醚将 无定形固体结晶， 得到白色晶体。用甲醇 - 丙酮洗涤晶体， 得到标题化合物 (178mg， 62％ )， + 无色晶体。MS 475(MH )。熔点 ： 207-209℃。实施例 43

    [1590] [2-(7-[2- 甲氧基 -1-( 甲氧基甲基 ) 乙氧基 ]-5-{[5-( 甲磺酰基 ) 吡啶 -2- 基 ] 氧基 }-1H- 吲哚 -2- 基 )-4， 5- 二氢 -1， 3- 噻唑 -5- 基 ] 乙酸乙酯

    [1589] 将 7-[2- 甲氧基 -1-( 甲氧基甲基 ) 乙氧基 ]-5-{[5-( 甲磺酰基 ) 吡啶 -2- 基 ] 氧基 }-1H- 吲哚 -2- 硫代甲酰胺 (1.69g)、 2- 丁炔酸乙酯 (0.84mL)、 三丁基膦 (0.9mL)、 四 氢呋喃 (20mL) 和甲苯 (30mL) 的混合物在 50℃搅拌 13 小时。减压浓缩混合物， 用硅胶柱色 谱纯化残余物 ( 甲醇 / 乙酸乙酯 / 己烷＝ 0/20/80 至 5/95/0， 体积比 )， 而后用碱性硅胶柱 色谱纯化 ( 乙酸乙酯 / 己烷＝ 20/80 至 90/10， 体积比 )， 得到标题化合物 (1.14g， 55％ )， + 淡褐色无定形固体。MS 578(MH )。 1

    [1593] H NMR(CDCl3)δ1.28(3H， t， J ＝ 7.2Hz)， 2.69-2.76(2H， m)， 3.09(3H， s)， 3.45(3H， s)， 3.46(3H， s)， 3.64-3.74(4H， m)， 4.19(2H， q， J ＝ 7.2Hz)， 4.25-4.54(4H， m)， 6.71(1H， d， J ＝ 1.9Hz)， 6.86(1H， d， J ＝ 2.3Hz)， 7.01(1H， d， J ＝ 8.7Hz)， 7.12(1H， d， J ＝ 1.9Hz)， 8.14(1H， dd， J ＝ 8.9， 2.5Hz)， 8.73(1H， d， J ＝ 2.6Hz)， 1047(1H， s)。

    [1594] 实施例 44

    [1595] 1-[2-(7-[2- 甲氧基 -1-( 甲氧基甲基 ) 乙氧基 ]-5-{[5-( 甲磺酰基 ) 吡啶 -2- 基 ] 氧基 }-1H- 吲哚 -2- 基 )-4， 5- 二氢 -1， 3- 噻唑 -5- 基 ]-2- 甲基丙 -2- 醇

    [1592] 在 0℃， 向 [2-(7-[2- 甲氧基 -1-( 甲氧基甲基 ) 乙氧基 ]-5-{[5-( 甲磺酰基 ) 吡 啶 -2- 基 ] 氧基 }-1H- 吲哚 -2- 基 )-4， 5- 二氢 -1， 3- 噻唑 -5- 基 ] 乙酸乙酯 (600mg) 的 四氢呋喃 (15mL) 溶液中加入 1M 甲基溴化镁的四氢呋喃溶液 (4mL)， 并在室温下搅拌混合物 30 分钟。此外， 在室温下将 1M 甲基溴化镁的四氢呋喃溶液 (4mL) 加入到混合物中， 并在室 温下搅拌混合物 1 小时。用 1M 盐酸酸化混合物， 并用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗 涤有机层， 用硫酸镁干燥， 过滤， 浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物 ( 甲醇 / 乙酸乙酯 / 己烷 ＝ 0/50/50 至 15/85/0， 体积比 )， 而后用碱性硅胶柱色谱纯化 ( 乙酸乙酯 / 己烷＝ 40/60 至 0/100， 体积比 )， 得到标题化合物 (200mg， 34％ ) 白色无定形固体。MS 564(MH+)。 1

    [1598] H NMR(CDCl3) δ 1.30(3H ， s)， 1.32(3H ， s) ， 1.94-2.10(2H ， m) ， 3.09(3H ， s) ， 3.45(6H， s)， 3.64-3.74(4H， m)， 4.02-4.27(2H， m)， 4.43-4.61(2H， m)， 6.70(1H， d， J ＝ 1.9Hz)， 6.86(1H， d， J ＝ 2.3Hz)， 7.00(1H， d， J ＝ 8.7Hz)， 7.11(1H， d， J ＝ 1.9Hz)， 8.14(1H， dd， J ＝ 8.7， 2.3Hz)， 8.73(1H， d， J ＝ 2.3Hz)， 10.04(1H， brs)。

    [1599] 实施例 45

    [1600] [2-(7-[2- 甲氧基 -1-( 甲氧基甲基 ) 乙氧基 ]-5-{[5-( 甲磺酰基 ) 吡啶 -2- 基 ] 氧基 }-1H- 吲哚 -2- 基 )-4， 5- 二氢 -1， 3- 噻唑 -5- 基 ] 乙酸

    [1597] 将 [2-(7-[2- 甲氧基 -1-( 甲氧基甲基 ) 乙氧基 ]-5-{[5-( 甲磺酰基 ) 吡啶 -2- 基 ] 氧基 }-1H- 吲哚 -2- 基 )-4， 5- 二氢 -1， 3- 噻唑 -5- 基 ] 乙酸乙酯 (540mg) 溶于四氢呋喃 (10mL) 和乙醇 (10mL) 的混合物中。 向混合物中加入 1M 氢氧化钠水溶液 (3mL)， 并在室温下 搅拌混合物 50 分钟。减压浓缩混合物。将残余物溶于水中， 并用 1M 盐酸酸化混合物。用 乙酸乙酯萃取混合物。 用饱和盐水洗涤有机层， 用硫酸镁干燥， 过滤， 浓缩， 得到标题化合物 + (500mg， 98％ )， 淡褐色无定形固体。MS 550(MH )。 1

    [1603] H NMR(CDCl3)δ2.78(2H， d， J ＝ 7.2Hz)， 3.09(3H， s)， 3.45(3H， s)， 3.46(3H， s)， 3.63-3.78(4H， m)， 4.22-4.59(4H， m)， 6.70(1H， d， J ＝ 2.3Hz)， 6.86(1H， d， J ＝ 2.3Hz)， 7.02(1H， d， J ＝ 9.5Hz)， 7.11(1H， d， J ＝ 1.9Hz)， 8.14(1H， dd， J ＝ 8.9， 2.5Hz)， 8.73(1H， d， J ＝ 1.9Hz)， 10.47(1H， s)。

    [1604] 实施例 46

    [1605] 2-[2-(7-[2- 甲氧基 -1-( 甲氧基甲基 ) 乙氧基 ]-5-{[5-( 甲磺酰基 ) 吡啶 -2- 基 ] 氧基 }-1H- 吲哚 -2- 基 )-4， 5- 二氢 -1， 3- 噻唑 -5- 基 ]-N- 甲基乙酰胺

    [1602] 将 [2-(7-[2- 甲氧基 -1-( 甲氧基甲基 ) 乙氧基 ]-5-{[5-( 甲磺酰基 ) 吡啶 -2- 基 ] 氧基 }-1H- 吲哚 -2- 基 )-4， 5- 二氢 -1， 3- 噻唑 -5- 基 ] 乙酸 (280mg)、 N- 乙基 -N′ -(3- 二 甲基氨基丙基 ) 碳二亚胺盐酸盐 (195mg)、 1- 羟基苯并三唑 (138mg)、 甲基氯化铵 (69mg)、 三乙胺 (0.14mL) 和 N， N- 二甲基甲酰胺 (15mL) 的混合物在室温下搅拌 2.5 小时。减压浓 缩混合物。 将残余物溶于水中， 并用乙酸乙酯 - 四氢呋喃萃取混合物。 用饱和盐水洗涤有机 层， 用硫酸镁干燥， 过滤， 浓缩。 用碱性硅胶柱色谱纯化残余物 ( 甲醇 / 乙酸乙酯＝ 0/100 至 5/95， 体积比 )， 得到浅黄色无定形固体。用乙腈 - 乙醚将无定形固体结晶， 得到白色晶体。 用乙酸乙酯 - 乙醚将晶体重结晶， 得到标题化合物 (174mg， 61％ )， 无色晶体。MS563(MH+)。 熔点 ： 123-125℃。

    [1608] 实施例 47

    [1609] [2-(7- 甲氧基 -5-{[6-( 甲氧基甲基 ) 吡啶 -3- 基 ] 氧基 }-1H- 吲哚 -2- 基 )-4， 5- 二氢 -1， 3- 噻唑 -5- 基 ] 乙酸乙酯

    [1607] 将 7- 甲氧基 -5-{[6-( 甲氧基甲基 ) 吡啶 -3- 基 ] 氧基 }-1H- 吲哚 -2- 硫代甲酰胺 (2.04g)、 2- 丁炔酸乙酯 (1.8mL)、 三丁基膦 (1.5mL)、 四氢呋喃 (25mL) 和甲苯 (30mL) 的混 合物在 50℃搅拌 1 小时。减压浓缩混合物。用硅胶柱色谱纯化残余物 ( 乙酸乙酯 / 己烷＝ 10/90 至 70/30， 体积比 )， 得到标题化合物 (1.36g， 52％ )， 黄色无定形固体。MS 578(MH+)。 1

    [1612] H NMR(CDCl3)δ1.28(3H， t， J ＝ 7.2Hz)， 2.72(2H， d， J ＝ 6.4Hz)， 3.47(3H， s)， 3.91(3H， s)， 4.19(2H， q， J ＝ 7.2Hz)， 4.23-4.46(3H， m)， 4.55(2H， s)， 6.48(1H， d， J ＝ 1.9Hz)， 6.80(1H， d， J ＝ 2.3Hz)， 6.85(1H， d， J ＝ 1.9Hz)， 7.22-7.29(1H， m)， 7.31-7.37(1H， m)， 8.36(1H， d， J ＝ 2.3Hz)， 9.20(1H， brs)。

    [1613] 实施例 48

    [1614] [2-(7- 甲氧基 -5-{[6-( 甲氧基甲基 ) 吡啶 -3- 基 ] 氧基 }-1H- 吲哚 -2- 基 )-4， 5- 二氢 -1， 3- 噻唑 -5- 基 ] 乙酸

    [1611] 将 [2-(7- 甲氧基 -5-{[6-( 甲氧基甲基 ) 吡啶 -3- 基 ] 氧基 }-1H- 吲哚 -2- 基 )-4， 5- 二氢 -1， 3- 噻唑 -5- 基 ] 乙酸乙酯 (1.36g) 溶于四氢呋喃 (15mL) 和乙醇 (15mL) 的混合

    [1616] 物中。向混合物中加入 1M 氢氧化钠水溶液 (5mL)， 并在室温下搅拌混合物 30 分钟。减压浓 缩混合物。将残余物溶于水中， 并用 1M 盐酸中和混合物。用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和 盐水洗涤有机层， 用硫酸镁干燥， 过滤， 浓缩， 得到标题化合物 (1.30g， 100％ )， 黄色无定形 + 固体。MS 428(MH )。 1

    [1617] H NMR(CDCl3)δ2.78(2H， d， J ＝ 7.2Hz)， 3.48(3H， s)， 3.92(3H， s)， 4.25-4.47(3H， m)， 4.56(2H， m)， 6.48(1H， d， J ＝ 1.9Hz)， 6.83(1H， d， J ＝ 1.9Hz)， 6.85(1H， d， J ＝ 1.9Hz)， 7.24-7.39(2H， m)， 8.33(1H， d， J ＝ 2.6Hz)， 9.51(1H， s)。

    [1618] 实施例 49

    [1619] 2-[2-(7- 甲氧基 -5-{[6-( 甲氧基甲基 ) 吡啶 -3- 基 ] 氧基 }-1H- 吲哚 -2- 基 )-4， 5- 二氢 -1， 3- 噻唑 -5- 基 ] 乙酰胺

    [1620] 将 [2-(7- 甲氧基 -5-{[6-( 甲氧基甲基 ) 吡啶 -3- 基 ] 氧基 }-1H- 吲哚 -2- 基 )-4， 5- 二氢 -1， 3- 噻唑 -5- 基 ] 乙酸 (160mg)、 N- 乙基 -N′ -(3- 二甲基氨基丙基 ) 碳二亚胺 盐酸盐 (144mg)、 1- 羟基苯并三唑一水合物 (115mg)、 25％氢氧化铵水溶液 (1mL) 和 N， N- 二 甲基甲酰胺 (8mL) 的混合物在室温下搅拌 3.5 小时。 减压浓缩混合物。 将残余物溶于水中， 并用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤有机层， 用硫酸镁干燥， 过滤， 浓缩。用碱性硅 胶柱色谱纯化残余物 ( 甲醇 / 乙酸乙酯＝ 0/100 至 8/92， 体积比 )， 得到白色无定形固体。 用乙酸乙酯 - 乙醚将无定形固体结晶， 得到白色晶体。用乙酸乙酯 - 己烷将晶体重结晶， 得 + 到标题化合物 (68mg， 43％ )， 无色晶体。MS 427(MH )。熔点 ： 135-136℃。

    [1621] 实施例 50

    [1623] 2-[2-(7- 甲氧基 -5-{[6-( 甲氧基甲基 ) 吡啶 -3- 基 ] 氧基 }-1H- 吲哚 -2- 基 )-4， 5- 二氢 -1， 3- 噻唑 -5- 基 ]-N- 甲基乙酰胺

    [1622] 将 [2-(7- 甲氧基 -5-{[6-( 甲氧基甲基 ) 吡啶 -3- 基 ] 氧基 }-1H- 吲哚 -2- 基 )-4， 5- 二氢 -1， 3- 噻唑 -5- 基 ] 乙酸 (300mg)、 N- 乙基 -N′ -(3- 二甲基氨基丙基 ) 碳二亚胺 盐酸盐 (270mg)、 1- 羟基苯并三唑一水合物 (216mg)、 甲基氯化铵 (95mg)、 三乙胺 (0.2mL) 和 N， N- 二甲基甲酰胺 (13mL) 的混合物在室温下搅拌 2 小时。减压浓缩混合物。将残余物 溶于水中， 并用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤有机层， 用硫酸镁干燥， 过滤， 浓缩。 用碱性硅胶柱色谱纯化残余物 ( 甲醇 / 乙酸乙酯＝ 0/100 至 5/95， 体积比 )， 而后用硅胶柱 色谱纯化 ( 甲醇 / 乙酸乙酯＝ 0/100 至 8/92， 体积比 )， 得到黄色油状物。用乙腈 - 乙醚将 油状物结晶， 得到白色晶体。用乙腈 - 乙醚将晶体重结晶， 得到标题化合物 (204mg， 66％ )， + 无色晶体。MS 441(MH )。熔点 ： 102-104℃。

    [1625] 实施例 51

    [1627] N- 乙基 -2-[2-(7- 甲氧基 -5-{[6-( 甲氧基甲基 ) 吡啶 -3- 基 ] 氧基 }-1H- 吲 哚 -2- 基 )-4， 5- 二氢 -1， 3- 噻唑 -5- 基 ] 乙酰胺

    [1628] 将 [2-(7- 甲氧基 -5-{[6-( 甲氧基甲基 ) 吡啶 -3- 基 ] 氧基 }-1H- 吲哚 -2- 基 )-4， 5- 二氢 -1， 3- 噻唑 -5- 基 ] 乙酸 (300mg)、 N- 乙基 -N′ -(3- 二甲基氨基丙基 ) 碳二亚胺 盐酸盐 (268mg)、 1- 羟基苯并三唑一水合物 (214mg)、 2M 乙胺 / 四氢呋喃溶液 (0.7mL) 和 N， N- 二甲基甲酰胺 (10mL) 的混合物在室温下搅拌 16 小时。减压浓缩混合物。将残余物溶于 水中， 并用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤有机层， 用硫酸镁干燥， 过滤， 浓缩。用碱 性硅胶柱色谱纯化残余物 ( 甲醇 / 乙酸乙酯 / 己烷＝ 0/70/30 至 8/92/0， 体积比 )， 得到浅 黄色无定形固体。用乙腈将无定形固体结晶， 得到白色晶体。用乙腈将晶体重结晶， 得到标 + 题化合物 (222mg， 70％ )， 无色晶体。MS 455(MH )。熔点 ： 130-132℃。

    [1630] 实施例 52

    [1631] (2-{7-(2- 甲 氧 基 -1- 甲 基 乙 氧 基 )-5-[4-( 甲 磺 酰 基 ) 苯 氧 基 ]-1H- 吲 哚 -2- 基 }-4， 5- 二氢 -1， 3- 噻唑 -5- 基 ) 乙酸乙酯

    [1629] 在室温下， 向 7-(2- 甲氧基 -1- 甲基乙氧基 )-5-[4-( 甲磺酰基 ) 苯氧基 ]-1H- 吲 哚 -2- 甲酰胺 (874mg) 的四氢呋喃 (20mL) 溶液中加入 Lawesson 试剂 (845mg)。在 50 ℃ 搅拌混合物 45 分钟， 而后冷却至室温。真空浓缩混合物。用硅胶色谱纯化残余物 ( 乙酸 乙酯∶己烷＝ 50 ∶ 50 至 100 ∶ 0， 体积比 )， 得到黄色无定形固体。向该固体的四氢呋喃 (20mL) 溶液中加入 2- 丁炔酸乙酯 (0.507mL) 和三丁基膦 (0.652mL)。在 50℃将全部溶液 搅拌 45 分钟。将混合物冷却至室温， 并真空浓缩。用硅胶色谱纯化残余物 ( 乙酸乙酯∶己 烷＝ 50 ∶ 50 至 100 ∶ 0)， 得到标题化合物 (531mg， 46％ )， 褐色无定形固体。 MS 547(MH+)。 1

    [1634] H NMR(DMSO-d6)δ1.13-1.23(6H， m)， 2.59-2.75(1H， m)， 2.81-2.93(1H， m)， 3.17(3H ， s) ， 3.30(3H ， s) ， 3.45-3.53(1H ， m) ， 3.55-3.65(1H ， m) ， 4.04-4.16(2H ， m) ， 4.20-4.47(3H， m)， 4.58-4.74(1H， m)， 6.69(1H， d， J ＝ 1.89Hz)， 6.84(1H， d， J ＝ 1.89Hz)， 6.96(1H， d， J ＝ 1.89Hz)， 7.06-7.14(2H， m)， 7.79-7.92(2H， m)， 11.66(1H， s)。

    [1635] 实施例 53

    [1636] (2-{7-(2- 甲 氧 基 -1- 甲 基 乙 氧 基 )-5-[4-( 甲 磺 酰 基 ) 苯 氧 基 ]-1H- 吲 哚 -2- 基 }-4， 5- 二氢 -1， 3- 噻唑 -5- 基 ) 乙酸

    [1633] 向 (2-{7-(2- 甲 氧 基 -1- 甲 基 乙 氧 基 )-5-[4-( 甲 磺 酰 基 ) 苯 氧 基 ]-1H- 吲 哚 -2- 基 }-4， 5- 二氢 -1， 3- 噻唑 -5- 基 ) 乙酸乙酯 (134mg)、 四氢呋喃 (1mL) 和乙醇 (1mL) 的混合物中加入 1M 氢氧化钠水溶液 (0.51mL)。在室温下将全部溶液搅拌 2 小时， 而后真 空浓缩。用 1M 盐酸酸化残余物， 而后用乙酸乙酯 - 四氢呋喃萃取。依次用水和盐水洗涤有 机层， 干燥 (MgSO4)， 过滤， 真空浓缩， 得到标题化合物 (57mg， 43％ )， 黄色无定形固体。MS + 519(MH )。 1

    [1639] H NMR(DMSO-d6)δ1.25(3H， d， J ＝ 6.06Hz)， 2.52-2.63(1H， m)， 2.66-2.83(1H， m)， 3.17(3H， s)， 3.31(3H， s)， 3.44-3.54(1H， m)， 3.57-3.66(1H， m)， 4.14-4.34(2H， m)， 4.34-4.50(1H， m)， 4.62-4.74(1H， m)， 6.68(1H， d， J ＝ 1.89Hz)， 6.83(1H， d， J ＝ 1.89Hz)， 6.96(1H， d， J ＝ 1.89Hz)， 7.04-7.18(2H， m)， 7.78-7.94(2H， m)， 11.63(1H， s)。

    [1640] 实施例 54

    [1641] 2-(2-{7-(2- 甲 氧 基 -1- 甲 基 乙 氧 基 )-5-[4-( 甲 磺 酰 基 ) 苯 氧 基 ]-1H- 吲 哚 -2- 基 }-4， 5- 二氢 -1， 3- 噻唑 -5- 基 ) 乙酰胺

    [1638] 在 室 温 下， 向 (2-{7-(2- 甲 氧 基 -1- 甲 基 乙 氧 基 )-5-[4-( 甲 磺 酰 基 ) 苯 氧 基 ]-1H- 吲哚 -2- 基 }-4， 5- 二氢 -1， 3- 噻唑 -5- 基 ) 乙酸 (48mg) 的 N， N- 二甲基甲酰胺 (2mL) 溶液中加入 1- 乙基 -3-(3- 二甲基氨基丙基 ) 碳二亚胺盐酸盐 (35mg) 和 1- 羟基苯 并三唑铵盐 (28mg)。在室温下搅拌混合物过夜。真空浓缩混合物。将乙酸乙酯加入到残 余物中， 用水洗涤生成物， 干燥 (MgSO4)， 过滤， 真空浓缩。用硅胶色谱纯化残余物 ( 乙酸乙

    [1643] 酯∶甲醇＝ 100 ∶ 0 至 90 ∶ 10， 体积比 )， 得到标题化合物。研磨化合物， 并用乙醚 - 乙酸 乙酯 - 己烷洗涤， 得到标题化合物 (11mg， 23％ )， 白色粉末。熔点 ： 107-112℃。 1

    [1644] H NMR(CDCl 3 ) δ 1.20-1.42(3H ，m) ， 2.49-2.74(2H ，m) ， 3.04(3H ，s) ， 3.37-3.58(4H， m)， 3.57-3.77(1H， m)， 4.22-4.46(3H， m)， 4.44-4.64(1H， m)， 5.24-5.56(2H， m)， 6.58(1H， s)， 6.85(1H， s)， 6.96-7.12(3H， m)， 7.85(2H， d， J ＝ 8.71Hz)， 9.96(1H， brs)。

    [1645] 实施例 55

    [1646] 2-(2-{7-(2- 甲 氧 基 -1- 甲 基 乙 氧 基 )-5-[4-( 甲 磺 酰 基 ) 苯 氧 基 ]-1H- 吲 哚 -2- 基 }-4， 5- 二氢 -1， 3- 噻唑 -5- 基 ) 乙醇

    [1647] 在 0℃， 向 (2-{7-(2- 甲氧基 -1- 甲基乙氧基 )-5-[4-( 甲磺酰基 ) 苯氧基 ]-1H- 吲 哚 -2- 基 }-4， 5- 二氢 -1， 3- 噻唑 -5- 基 ) 乙酸乙酯 (277mg) 的四氢呋喃 (5mL) 溶液中加入 硼氢化锂 (55mg)。在 0℃搅拌 1.5 小时之后， 将硼氢化锂 (22mg) 加入到混合物中。在 0℃ 将全部溶液搅拌 2 小时， 在室温下搅拌 2.5 小时， 而后在 50℃搅拌过夜。 将水加入到混合物 中， 并用乙酸乙酯萃取混合物。将有机层用水洗涤， 干燥 (MgSO4)， 过滤， 真空浓缩。用硅胶 色谱纯化残余物 ( 乙酸乙酯∶甲醇＝ 100 ∶ 0 至 95 ∶ 5， 体积比 )， 得到标题化合物 (37mg， + 15％ )， 白色无定形固体。MS 505(MH )。 1

    [1649] H NMR(DMSO-d6)δ1.25(3H， d， J ＝ 6.40Hz)， 1.60-1.78(1H， m)， 1.79-1.94(1H， m)， 3.17(3H， s)， 3.30(3H， s)， 3.43-3.54(3H， m)， 3.55-3.66(1H， m)， 4.07-4.27(2H， m)， 4.35-4.47(1H， m)， 4.60-4.74(2H， m)， 6.68(1H， d， J ＝ 2.07Hz)， 6.84(1H， d， J ＝ 2.0Hz)， 6.97(1H， d， J ＝ 1.88Hz)， 7.07-7.14(2H， m)， 7.82-7.91(2H， m)， 11.63(1H， s)。

    [1648] 实施例 56

    [1651] 2-(2-{7-(2- 甲 氧 基 -1- 甲 基 乙 氧 基 )-5-[4-( 甲 磺 酰 基 ) 苯 氧 基 ]-1H- 吲 哚 -2- 基 }-4， 5- 二氢 -1， 3- 噻唑 -5- 基 ) 乙醇

    [1650] 将 2-(2-{7-(2- 甲氧基 -1- 甲基乙氧基 )-5-[4-( 甲磺酰基 ) 苯氧基 ]-1H- 吲 哚 -2- 基 }-4， 5- 二氢 -1， 3- 噻唑 -5- 基 ) 乙醇 (40mg) 的乙醇 (10mL) 溶液用制备高效液相 色谱 (HPLC) 拆分， 使用 CHIRALPAK AD(50mm i.d.×50mm L， Daicel Chemical Industries， Ltd) 和乙醇 (100％ ) 作为流动相， 流速 60mL/min， 在 30 ℃下进行。收集含有单一对映体 的馏份 ( 在 29 分钟的保留时间洗脱出来 )， 浓缩， 得到标题化合物 (10mg)， 白色粉末。将 化合物溶于甲醇中， 过滤溶液。浓缩滤液， 得到标题化合物 (10.7mg)， 无色无定形固体。 MS505(MH+)。

    [1654] 实施例 57

    [1655] 2-(2-{7-(2- 甲 氧 基 -1- 甲 基 乙 氧 基 )-5-[4-( 甲 磺 酰 基 ) 苯 氧 基 ]-1H- 吲 哚 -2- 基 }-4， 5- 二氢 -1， 3- 噻唑 -5- 基 ) 乙醇

    [1653] 将 2-(2-{7-(2- 甲氧基 -1- 甲基乙氧基 )-5-[4-( 甲磺酰基 ) 苯氧基 ]-1H- 吲 哚 -2- 基 }-4， 5- 二氢 -1， 3- 噻唑 -5- 基 ) 乙醇 (40mg) 的乙醇 (10mL) 溶液用制备高效液相 色谱 (HPLC) 拆分， 使用 CHIRALPAK AD(50mm i.d.×50mm L， Daicel Chemical Industries， Ltd) 和乙醇 (100％ ) 作为流动相， 流速 60mL/min， 在 30 ℃下进行。收集含有单一对映体 的馏份 ( 在 35 分钟的保留时间洗脱出来 )， 浓缩， 得到标题化合物 (11mg)， 白色粉末。将 化合物溶于甲醇中， 过滤溶液。浓缩滤液， 得到标题化合物 (10.7mg)， 无色无定形固体。 + MS505(MH )。

    [1658] 实施例 58

    [1659] 2-(2-{7-(2- 甲 氧 基 -1- 甲 基 乙 氧 基 )-5-[4-( 甲 磺 酰 基 ) 苯 氧 基 ]-1H- 吲 哚 -2- 基 }-4， 5- 二氢 -1， 3- 噻唑 -5- 基 ) 乙醇

    [1657] 将 2-(2-{7-(2- 甲氧基 -1- 甲基乙氧基 )-5-[4-( 甲磺酰基 ) 苯氧基 ]-1H- 吲 哚 -2- 基 }-4， 5- 二氢 -1， 3- 噻唑 -5- 基 ) 乙醇 (40mg) 的乙醇 (10mL) 溶液用制备高效液相 色谱 (HPLC) 拆分， 使用 CHIRALPAK AD(50mm i.d.×50mm L， Daicel Chemical Industries， Ltd) 和乙醇 (100％ ) 作为流动相， 流速 60mL/min， 在 30 ℃下进行。收集含有单一对映体 的馏份 ( 在 41 分钟的保留时间洗脱出来 )， 浓缩， 得到标题化合物 (10mg)， 白色粉末。将 化合物溶于甲醇中， 过滤溶液。浓缩滤液， 得到标题化合物 (10.6mg)， 无色无定形固体。 + MS505(MH )。

    [1662] 实施例 59

    [1663] 2-(2-{7-(2- 甲 氧 基 -1- 甲 基 乙 氧 基 )-5-[4-( 甲 磺 酰 基 ) 苯 氧 基 ]-1H- 吲 哚 -2- 基 }-4， 5- 二氢 -1， 3- 噻唑 -5- 基 ) 乙醇

    [1661] 将 2-(2-{7-(2- 甲氧基 -1- 甲基乙氧基 )-5-[4-( 甲磺酰基 ) 苯氧基 ]-1H- 吲 哚 -2- 基 }-4， 5- 二氢 -1， 3- 噻唑 -5- 基 ) 乙醇 (40mg) 的乙醇 (10mL) 溶液用制备高效液相 色谱 (HPLC) 拆分， 使用 CHIRALPAK AD(50mm i.d.×50mm L， Daicel Chemical Industries， Ltd) 和乙醇 (100％ ) 作为流动相， 流速 60mL/min， 在 30℃下进行。收集含有基本上纯的单 一对映体的馏份 ( 在 52 分钟的保留时间洗脱出来 )， 浓缩， 得到标题化合物 (12mg)， 白色粉 末。将化合物溶于甲醇中， 过滤混合物。浓缩滤液， 得到标题化合物 (11.5mg)， 无色无定形 + 固体。MS505(MH )。

    [1666] 实施例 60

    [1667] 1-(2-{7-(2- 甲 氧 基 -1- 甲 基 乙 氧 基 )-5-[4-( 甲 磺 酰 基 ) 苯 氧 基 ]-1H- 吲 哚 -2- 基 }-4， 5- 二氢 -1， 3- 噻唑 -5- 基 )-2- 甲基丙 -2- 醇

    [1668] 在 0℃， 向 (2-{7-(2- 甲氧基 -1- 甲基乙氧基 )-5-[4-( 甲磺酰基 ) 苯氧基 ]-1H- 吲 哚 -2- 基 }-4， 5- 二氢 -1， 3- 噻唑 -5- 基 ) 乙酸乙酯 (490mg) 的四氢呋喃 (20mL) 溶液中加 入甲基溴化镁 (1M， 在四氢呋喃中， 5.4mL)。在室温下搅拌 1 小时之后， 将甲基溴化镁 (1M， 在四氢呋喃中， 5.4mL) 加入到混合物中。然后在室温下将全部溶液搅拌 1 小时。将甲基溴 化镁 (1M 在四氢呋喃， 5.4mL) 再次加入到混合物中， 并在室温下进一步将全部溶液搅拌 1 小 时。将水和 1M 盐酸加入到混合物中， 并用乙酸乙酯萃取混合物。将有机层用盐水洗涤， 干 燥 (MgSO4)， 过滤， 真空浓缩。用硅胶色谱纯化残余物 ( 己烷∶乙酸乙酯＝ 1 ∶ 1 至 1 ∶ 9， 体积比 )， 得到浅黄色油状物。用乙酸乙酯 - 乙醚将油状物结晶， 得到标题化合物 (40mg， 8％ )， 无色晶体。用乙酸乙酯 - 乙醚将晶体重结晶， 得到无色柱状晶体。MS 533(MH+)。熔 点： 112-113℃。

    [1670] 实施例 61

    [1671] {2-[7-(1- 甲 基 乙 氧 基 )-5-{[5-( 甲 磺 酰 基 ) 吡 啶 -2- 基 ] 氧 基 }-1H- 吲 哚 -2- 基 ]-4， 5- 二氢 -1， 3- 噻唑 -5- 基 } 乙酸乙酯

    [1669] 将 7-(1- 甲基乙氧基 )-5-{[5-( 甲磺酰基 ) 吡啶 -2- 基 ] 氧基 }-1H- 吲哚 -2- 甲 酰胺 (2.0g)、 Lawesson 试剂 (2.27g) 和四氢呋喃 (70mL) 的混合物在 65℃搅拌 1 小时。真 空浓缩混合物。将甲苯和二异丙醚加入到残余物中， 得到晶体。过滤收集晶体， 用甲苯 - 二 异丙醚洗涤， 得到黄色晶体。将晶体、 2- 丁炔酸乙酯 (1.44g)、 三丁基膦 (1.03g) 和四氢呋 喃 (100mL) 的混合物在 70℃搅拌 2 小时， 而后真空浓缩。用硅胶色谱纯化残余物 ( 乙酸乙

    [1673] 酯∶己烷＝ 1 ∶ 4 至 2 ∶ 1， 体积比 )， 得到标题化合物 (1.18g， 45％ )， 黄色无定形固体。 MS + 518(MH )。 1

    [1674] H NMR(CDCl3)δ1.28(3H， t， J ＝ 7.19Hz)， 1.39(6H， d， J ＝ 6.06Hz)， 2.73(2H， d， J ＝ 6.44Hz)， 3.09(3H， s)， 4.05-4.48(5H， m)， 4.55-4.73(1H， m)， 6.49(1H， d， J ＝ 1.89Hz)， 6.85(1H， d， J ＝ 2.27Hz)， 6.97(1H， d， J ＝ 1.51Hz)， 7.01(1H， d， J ＝ 9.47Hz)， 8.14(1H， dd， J ＝ 8.71， 2.65Hz)， 8.73(1H， d， J ＝ 1.89Hz)， 9.25(1H， brs)。

    [1675] 实施例 62

    [1676] 2-{2-[7-(1- 甲 基 乙 氧 基 )-5-{[5-( 甲 磺 酰 基 ) 吡 啶 -2- 基 ] 氧 基 }-1H- 吲 哚 -2- 基 ]-4， 5- 二氢 -1， 3- 噻唑 -5- 基 } 乙醇

    [1677] 在 0℃， 向 {2-[7-(1- 甲基乙氧基 )-5-{[5-( 甲磺酰基 ) 吡啶 -2- 基 ] 氧基 }-1H- 吲 哚 -2- 基 ]-4， 5- 二氢 -1， 3- 噻唑 -5- 基 } 乙酸乙酯 (500mg)、 四氢呋喃 (20mL) 和甲醇 (5mL) 的混合物中加入硼氢化锂 (110mg)。在室温下将全部溶液搅拌 2 小时。将水加入到混合 物中， 并用乙酸乙酯萃取混合物。将有机层用盐水洗涤， 干燥 (MgSO4)， 过滤， 真空浓缩。用 硅胶色谱纯化残余物 ( 乙酸乙酯∶己烷＝ 1 ∶ 2 至 9 ∶ 1， 体积比 )， 得到浅黄色无定形固 体。用乙酸乙酯 - 乙醚将固体结晶， 得到标题化合物 (210mg， 46％ )， 浅黄色晶体。用乙酸 + 乙酯 - 乙醚将晶体重结晶， 得到浅黄色柱状晶体。MS 476(MH )。熔点 ： 172-173℃。

    [1679] 实施例 63

    [1680] 2- 甲 基 -1-{2-[7-(1- 甲 基 乙 氧 基 )-5-{[5-( 甲 磺 酰 基 ) 吡 啶 -2- 基 ] 氧 基 }-1H- 吲哚 -2- 基 ]-4， 5- 二氢 -1， 3- 噻唑 -5- 基 } 丙 -2- 醇

    [1678] 在 室 温 下， 向 {2-[7-(1- 甲 基 乙 氧 基 )-5-{[5-( 甲 磺 酰 基 ) 吡 啶 -2- 基 ] 氧 基 }-1H- 吲哚 -2- 基 ]-4， 5- 二氢 -1， 3- 噻唑 -5- 基 } 乙酸乙酯 (680mg) 的四氢呋喃 (30mL) 溶液中加入甲基溴化镁 (1M， 在四氢呋喃中， 5.2mL)。 在室温下搅拌 2 小时之后， 将饱和氯化 铵水溶液加入到混合物中， 并用乙酸乙酯萃取混合物。 将有机层用盐水洗涤， 干燥 (MgSO4)， 过滤， 真空浓缩。用硅胶色谱纯化残余物 ( 己烷∶乙酸乙酯＝ 2 ∶ 1 至 1 ∶ 9， 体积比 )， 得到黄色无定形固体。用乙酸乙酯 - 乙醚将固体结晶， 得到标题化合物 (95mg， 15％ )， 浅 + 黄色晶体。用乙酸乙酯 - 乙醚将晶体重结晶， 得到浅黄色柱状晶体。MS 504(MH )。熔点 ： 151-153℃。

    [1683] 实施例 64

    [1682] 2- 甲 基 -1-{2-[7-(1- 甲 基 乙 氧 基 )-5-{[5-( 甲 磺 酰 基 ) 吡 啶 -2- 基 ] 氧 基 }-1H- 吲哚 -2- 基 ]-4， 5- 二氢 -1， 3- 噻唑 -5- 基 } 丙 -2- 醇将 2- 甲 基 -1-{2-[7-(1- 甲 基 乙 氧 基 )-5-{[5-( 甲 磺 酰 基 ) 吡 啶 -2- 基 ] 氧 基 }-1H- 吲哚 -2- 基 ]-4， 5- 二氢 -1， 3- 噻唑 -5- 基 } 丙 -2- 醇 (150mg) 的甲醇 (7.5mL) 溶液 用制备超临界流体色谱 (SFC) 拆分， 使用 CHIRALPAK IA(2cm i.d.×25cm， Daicel Chemical Industries， Ltd.) 和超临界二氧化碳 / 乙醇 / 乙腈 (620/304/76) 作为流动相， 流速 50mL/ min， 在 10MPa 和 35℃条件下进行。收集含有单一对映体的馏份 ( 在 5.0 分钟的保留时间洗 脱出来 )， 浓缩， 得到标题化合物 (54mg)， 白色晶体。用乙腈重结晶， 得到无色晶体 (45mg)。 + MS 504(MH )。熔点 ： 145-146℃。

    [1687] 实施例 65

    [1688] 2- 甲 基 -1-{2-[7-(1- 甲 基 乙 氧 基 )-5-{[5-( 甲 磺 酰 基 ) 吡 啶 -2- 基 ] 氧 基 }-1H- 吲哚 -2- 基 ]-4， 5- 二氢 -1， 3- 噻唑 -5- 基 } 丙 -2- 醇

    [1686] 将 2- 甲 基 -1-{2-[7-(1- 甲 基 乙 氧 基 )-5-{[5-( 甲 磺 酰 基 ) 吡 啶 -2- 基 ] 氧 基 }-1H- 吲哚 -2- 基 ]-4， 5- 二氢 -1， 3- 噻唑 -5- 基 } 丙 -2- 醇 (150mg) 的甲醇 (7.5mL) 溶液 用制备超临界流体色谱 (SFC) 拆分， 使用 CHIRALPAK IA(2cm i.d.×25cm， Daicel Chemical Industries， Ltd.) 和超临界二氧化碳 / 乙醇 / 乙腈 (620/304/76) 作为流动相， 流速 50mL/ min， 在 10MPa 和 35℃条件下进行。收集含有单一对映体的馏份 ( 在 5.8 分钟的保留时间洗 脱出来 )， 浓缩， 得到标题化合物 (60mg)， 白色晶体。用乙腈重结晶， 得到无色晶体 (50mg)。 + MS 504(MH )。熔点 ： 145-146℃。

    [1690] 实施例 66

    [1692] {2-[7-(1- 甲 基 乙 氧 基 )-5-{[5-( 甲 磺 酰 基 ) 吡 啶 -2- 基 ] 氧 基 }-1H- 吲 哚 -2- 基 ]-4， 5- 二氢 -1， 3- 噻唑 -5- 基 } 乙酸

    [1691] 将 {2-[7-(1- 甲 基 乙 氧 基 )-5-{[5-( 甲 磺 酰 基 ) 吡 啶 -2- 基 ] 氧 基 }-1H- 吲哚 -2- 基 ]-4， 5- 二氢 -1， 3- 噻唑 -5- 基 } 乙酸乙酯 (980mg)、 四氢呋喃 (10mL)、 乙醇 (10mL) 和 1M 氢氧化钠水溶液 (10mL) 的混合物在 50℃搅拌 3 小时。将水和 1M 盐酸 (10mL) 加入 到混合物中， 并用乙酸乙酯萃取混合物。将有机层用盐水洗涤， 干燥 (MgSO4)， 过滤， 真空 浓缩。用乙酸乙酯和己烷洗涤残余的晶体， 得到标题化合物 (830mg， 89％ )， 褐色晶体。MS + 490(MH )。 1

    [1695] H NMR(DMSO-d6)δ1.32(6H， d， J ＝ 6.06Hz)， 2.53-2.66(1H， m)， 2.75-2.86(1H， m)， 3.27(3H， s)， 4.19-4.33(2H， m)， 4.34-4.50(1H， m)， 4.68(1H， dt， J ＝ 11.83， 6.01Hz)， 6.65(1H， d， J ＝ 1.89Hz)， 6.83(1H， d， J ＝ 1.89Hz)， 6.97(1H， d， J ＝ 1.89Hz)， 7.14(1H， d， J ＝ 8.71Hz)， 8.27(1H， dd， J ＝ 8.71， 2.65Hz)， 8.64(1H， d， J ＝ 2.27Hz)， 11.63(1H， d， J＝ 1.51Hz)， 12.49(1H， brs)。

    [1696] 实施例 67

    [1697] 2-{2-[7-(1- 甲 基 乙 氧 基 )-5-{[5-( 甲 磺 酰 基 ) 吡 啶 -2- 基 ] 氧 基 }-1H- 吲 哚 -2- 基 ]-4， 5- 二氢 -1， 3- 噻唑 -5- 基 } 乙酰胺

    [1698] 将 {2-[7-(1- 甲 基 乙 氧 基 )-5-{[5-( 甲 磺 酰 基 ) 吡 啶 -2- 基 ] 氧 基 }-1H- 吲 哚 -2- 基 ]-4， 5- 二氢 -1， 3- 噻唑 -5- 基 } 乙酸 (230mg)、 1- 乙基 -3-(3- 二甲基氨基丙基 ) 碳二亚胺盐酸盐 (140mg)、 1- 羟基苯并三唑 (100mg) 和 N， N- 二甲基甲酰胺 (5mL) 的混合物 在 50℃搅拌 30 分钟， 而后冷却至 0℃。向混合物中加入氢氧化铵水溶液 (10％， 1mL)。在 室温下将全部溶液搅拌 15 小时。将水加入到残余物中， 并用乙酸乙酯萃取生成物。将有机 层依次用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤， 干燥 (MgSO4)， 过滤， 真空浓缩。 用硅胶色谱纯化 残余物 ( 乙酸乙酯∶甲醇＝ 100 ∶ 0 至 90 ∶ 10， 体积比 )， 得到浅黄色晶体。用丙酮 - 己 烷将晶体重结晶， 得到标题化合物 (90mg， 39 ％ )， 浅黄色柱状晶体。MS 489(MH+)。熔点 ： 212-213℃。

    [1699] 实施例 68

    [1701] N- 甲 基 -2-{2-[7-(1- 甲 基 乙 氧 基 )-5-{[5-( 甲 磺 酰 基 ) 吡 啶 -2- 基 ] 氧 基 }-1H- 吲哚 -2- 基 ]-4， 5- 二氢 -1， 3- 噻唑 -5- 基 } 乙酰胺

    [1700] 在 室 温 下， 将 {2-[7-(1- 甲 基 乙 氧 基 )-5-{[5-( 甲 磺 酰 基 ) 吡 啶 -2- 基 ] 氧 基 }-1H- 吲哚 -2- 基 ]-4， 5- 二氢 -1， 3- 噻唑 -5- 基 } 乙酸 (200mg)、 1- 乙基 -3-(3- 二甲基氨基丙基 ) 碳二亚胺盐酸盐 (120mg)、 1- 羟基苯并三唑 (80mg)、 盐酸甲胺 (60mg)、 三乙胺 (70mg) 和 N， N- 二甲基甲酰胺 (3mL) 的混合物搅拌 15 小时。将水加入到混合物中， 并用乙 酸乙酯萃取生成物。 将有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤， 干燥 (MgSO4)， 过滤， 真空浓缩。用硅胶色谱纯化残余物 ( 乙酸乙酯∶甲醇＝ 100 ∶ 0 至 95 ∶ 5， 体积比 )， 得到 无色晶体。用乙酸乙酯 - 己烷将晶体重结晶， 得到标题化合物 (120mg， 57％ ) 无色， 柱状晶 + 体。MS503(MH )。熔点 ： 190-192℃。

    [1704] 实施例 69

    [1705] {2-[5-{[6-( 甲 氧 基 甲 基 ) 吡 啶 -3- 基 ] 氧 基 }-7-(1- 甲 基 乙 氧 基 )-1H- 吲 哚 -2- 基 ]-4， 5- 二氢 -1， 3- 噻唑 -5- 基 } 乙酸乙酯

    [1706] 将 5-{[6-( 甲氧基甲基 ) 吡啶 -3- 基 ] 氧基 }-7-(1- 甲基乙氧基 )-1H- 吲哚 -2- 甲 酰胺 (1.0g)、 Lawesson 试剂 (1.25g) 和四氢呋喃 (100mL) 的混合物在 70℃搅拌 2 小时。真 空浓缩混合物。用硅胶色谱纯化残余物 ( 乙酸乙酯∶己烷＝ 1 ∶ 9 至 1 ∶ 1)， 得到黄色无 定形固体。 将该固体、 2- 丁炔酸乙酯 (0.78g)、 三丁基膦 (565mg) 和四氢呋喃 (50mL) 的混合 物回流 15 小时， 而后将 2- 丁炔酸乙酯 (0.78g) 和三丁基膦 (565mg) 加入到混合物中。将 全部溶液进一步回流 30 分钟， 而后真空浓缩。用碱性硅胶色谱纯化残余物 ( 乙酸乙酯∶己 烷＝ 1 ∶ 9 至 1 ∶ 1， 体积比 )， 而后用硅胶色谱纯化 ( 乙酸乙酯∶己烷＝ 1 ∶ 9 至 2 ∶ 1)， 得到标题化合物 (0.68g， 50％ )， 黄色油状物。MS 484(MH+)。 1

    [1708] H NMR(CDCl3)δ1.25-1.32(3H， m)， 1.37(6H， d， J ＝ 6.06Hz)， 2.72(2H， d， J ＝ 6.44Hz)， 3.47(3H， s)， 4.04-4.48(5H， m)， 4.55(2H， s)， 4.56-4.69(1H， m)， 6.47(1H， d， J＝ 1.89Hz)， 6.81(2H， dd， J ＝ 7.00， 2.08Hz)， 7.16-7.28(1H， m)， 7.29-7.37(1H， m)， 8.36(1H， d， J ＝ 2.65Hz)， 9.20(1H， brs)。

    [1709] 实施例 70

    [1710] {2-[5-{[6-( 甲 氧 基 甲 基 ) 吡 啶 -3- 基 ] 氧 基 }-7-(1- 甲 基 乙 氧 基 )-1H- 吲 哚 -2- 基 ]-4， 5- 二氢 -1， 3- 噻唑 -5- 基 } 乙酸

    [1707] 将 {2-[5-{[6-( 甲氧基甲基 ) 吡啶 -3- 基 ] 氧基 }-7-(1- 甲基乙氧基 )-1H- 吲 哚 -2- 基 ]-4， 5- 二氢 -1， 3- 噻唑 -5- 基 } 乙酸乙酯 (680mg)、 四氢呋喃 (5mL)、 乙醇 (5mL) 和 1M 氢氧化钠水溶液 (5mL) 的混合物在 50℃搅拌 30 分钟， 而后冷却至室温。将水和 1M 盐 酸 (5mL) 加入到混合物中， 并用乙酸乙酯萃取混合物。用盐水洗涤有机层， 干燥 (MgSO4)， 过 滤， 真空浓缩， 得到标题化合物 (600mg， 94％ )， 黄色无定形固体。MS 456(MH+)。

    [1712] 131102056924 A CN 102056931

    [1713] 1说明书128/144 页H NMR(CDCl 3 ) δ 1.39(6H ，d ，J ＝ 5.68Hz) ， 2.70-2.84(2H ，m) ， 3.47(3H ， s) ， 4.25-4.47(3H ， m) ， 4.57(2H ， s) ， 4.58-4.68(1H ， m) ， 6.48(1H ， d， J ＝ 1.89Hz) ， 6.80-6.88(2H， m)， 7.27-7.40(2H， m)， 8.33(1H， d， J ＝ 2.27Hz)， 9.70(1H， brs)。

    [1714] 实施例 71

    [1715] 2-{2-[5-{[6-( 甲氧基甲基 ) 吡啶 -3- 基 ] 氧基 }-7-(1- 甲基乙氧基 )-1H- 吲 哚 -2- 基 ]-4， 5- 二氢 -1， 3- 噻唑 -5- 基 }-N- 甲基乙酰胺

    [1716] 将 {2-[5-{[6-( 甲氧基甲基 ) 吡啶 -3- 基 ] 氧基 }-7-(1- 甲基乙氧基 )-1H- 吲 哚 -2- 基 ]-4， 5- 二氢 -1， 3- 噻唑 -5- 基 } 乙酸 (300mg)、 1- 乙基 -3-(3- 二甲基氨基丙基 ) 碳二亚胺盐酸盐 (190mg)、 1- 羟基苯并三唑 (130mg)、 盐酸甲胺 (90mg)、 三乙胺 (150mg) 和 N， N- 二甲基甲酰胺 (5mL) 的混合物在室温下搅拌 13 小时。将水加入到混合物中， 并用乙 过滤， 酸乙酯萃取生成物。 将有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤， 干燥 (MgSO4)， 真空浓缩。用硅胶色谱纯化残余物 ( 乙酸乙酯∶甲醇＝ 100 ∶ 0 至 95 ∶ 5， 体积比 )， 得到 + 标题化合物 (210mg， 68％ )， 黄色无定形固体。MS 469(MH )。 1

    [1718] H NMR(CDCl3)δ1.37(6H， d， J ＝ 6.06Hz)， 2.39-2.68(2H， m)， 2.84(3H， d， J ＝ 4.92Hz)， 3.47(3H， s)， 4.23-4.47(3H， m)， 4.55(2H， s)， 4.57-4.71(1H， m)， 5.39-5.58(1H， m) ， 6.47(1H ， d， J ＝ 1.89Hz) ， 6.81(2H ， dd ， J ＝ 6.63 ， 2.08Hz) ， 7.22-7.29(1H ， m) ， 7.29-7.37(1H， m)， 8.35(1H， d， J ＝ 2.65Hz)， 9.16(1H， brs)。

    [1719] 实施例 72

    [1720] N- 环丙基 -2-{2-[5-{[6-( 甲氧基甲基 ) 吡啶 -3- 基 ] 氧基 }-7-(1- 甲基乙氧 基 )-1H- 吲哚 -2- 基 ]-4， 5- 二氢 -1， 3- 噻唑 -5- 基 } 乙酰胺

    [1717] 将 {2-[5-{[6-( 甲氧基甲基 ) 吡啶 -3- 基 ] 氧基 }-7-(1- 甲基乙氧基 )-1H- 吲 哚 -2- 基 ]-4， 5- 二氢 -1， 3- 噻唑 -5- 基 } 乙酸 (300mg)、 1- 乙基 -3-(3- 二甲基氨基丙基 ) 碳二亚胺盐酸盐 (190mg)、 1- 羟基苯并三唑 (130mg)、 环丙胺 (75mg) 和 N， N- 二甲基甲酰胺 (3mL) 的混合物在室温下搅拌 15 小时。将水加入到混合物中， 并用乙酸乙酯萃取生成物。 将有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤， 干燥 (MgSO4)， 过滤， 真空浓缩。 用硅胶色 谱纯化残余物 ( 乙酸乙酯∶甲醇＝ 100 ∶ 0 至 95 ∶ 5， 体积比 )， 得到黄色晶体。用乙酸乙

    [1722] 酯 - 己烷将晶体重结晶， 得到标题化合物 (170mg， 52％ )， 浅黄色柱状晶体。MS 495(MH+)。 熔点 ： 100-101℃。

    [1723] 实施例 73

    [1724] N-(2- 羟基 -2- 甲基丙基 )-2-[2-(7- 甲氧基 -5-{[6-( 甲磺酰基 ) 吡啶 -3- 基 ] 氧基 }-1H- 吲哚 -2- 基 )-4， 5- 二氢 -1， 3- 噻唑 -5- 基 ] 乙酰胺

    [1725] 将 [2-(7- 甲氧基 -5-{[6-( 甲磺酰基 ) 吡啶 -3- 基 ] 氧基 }-1H- 吲哚 -2- 基 )-4， 5- 二氢 -1， 3- 噻唑 -5- 基 ] 乙酸 (200mg)、 1- 乙基 -3-(3- 二甲基氨基丙基 ) 碳二亚胺盐酸 盐 (120mg)、 1- 羟基苯并三唑 (90mg) 和 N， N- 二甲基甲酰胺 (3mL) 的混合物在室温下搅拌 30 分钟。将 1- 氨基 -2- 甲基丙 -2- 醇 (77mg) 的 N， N- 二甲基甲酰胺 (1mL) 溶液加入到混 合物中。在室温下将全部溶液搅拌 15 小时。将水加入到混合物中， 并用乙酸乙酯萃取生成 过滤， 真空浓缩。用硅 物。将有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤， 干燥 (MgSO4)， 胶色谱纯化残余物 ( 乙酸乙酯∶甲醇＝ 100 ∶ 0 至 95 ∶ 5， 体积比 )， 得到无色晶体。用丙 酮 - 己烷将晶体重结晶， 得到标题化合物 (150mg， 65％ )， 无色柱状晶体。MS 533(MH+)。熔 点： 200-201℃。

    [1727] 实施例 74

    [1728] N-(2- 羟基 -2- 甲基丙基 )-2-[2-(7- 甲氧基 -5-{[6-( 甲磺酰基 ) 吡啶 -3- 基 ] 氧基 }-1H- 吲哚 -2- 基 )-4， 5- 二氢 -1， 3- 噻唑 -5- 基 ] 乙酰胺

    [1726] 将 N-(2- 羟基 -2- 甲基丙基 )-2-[2-(7- 甲氧基 -5-{[6-( 甲磺酰基 ) 吡啶 -3- 基 ] 氧基 }-1H- 吲哚 -2- 基 )-4， 5- 二氢 -1， 3- 噻唑 -5- 基 ] 乙酰胺 (420mg) 的甲醇 (182mL) 溶液用制备超临界流体色谱 (SFC) 拆分， 使用 CHIRALCEL OJ-H(2cm i.d.×25cm， Daicel 流速 50mL/min， 在 Chemical Industries， Ltd.) 和超临界 CO2/ 甲醇 (65/35) 作为流动相， 10MPa 和 35℃条件下进行。收集含有单一对映体的馏份 ( 在 8.8 分钟的保留时间洗脱出 来 )， 浓缩， 得到标题化合物 (210mg)， 白色晶体。用丙酮 - 己烷将晶体重结晶， 得到标题化 + 合物 (165mg)， 无色柱状晶体。MS 533(MH )。熔点 ： 173-174℃。

    [1730] 133实施例 75N-(2- 羟基 -2- 甲基丙基 )-2-[2-(7- 甲氧基 -5-{[6-( 甲磺酰基 ) 吡啶 -3- 基 ] 氧基 }-1H- 吲哚 -2- 基 )-4， 5- 二氢 -1， 3- 噻唑 -5- 基 ] 乙酰胺102056924 A CN 102056931说明书130/144 页将 N-(2- 羟基 -2- 甲基丙基 )-2-[2-(7- 甲氧基 -5-{[6-( 甲磺酰基 ) 吡啶 -3- 基 ] 氧基 }-1H- 吲哚 -2- 基 )-4， 5- 二氢 -1， 3- 噻唑 -5- 基 ] 乙酰胺 (420mg) 的甲醇 (182mL) 溶液用制备超临界流体色谱 (SFC) 拆分， 使用 CHIRALCEL OJ-H(LA001)(2cm i.d.×25cm， Daicel Chemical Industries， Ltd.) 和超临界 CO2/ 甲醇 (65/35) 作为流动相， 流速 50mL/ min， 在 10MPa 和 35℃条件下进行。收集含有单一对映体的馏份 ( 在 10.4 分钟的保留时间 洗脱出来 )， 浓缩， 得到标题化合物 (203mg)， 白色晶体。用丙酮 - 己烷将晶体重结晶， 得到 + 标题化合物 (157mg)， 无色柱状晶体。MS 533(MH )。熔点 ： 173-174℃。

    [1735] 实施例 76

    [1736] N- 环丙基 -2-[2-(7- 甲氧基 -5-{[6-( 甲磺酰基 ) 吡啶 -3- 基 ] 氧基 }-1H- 吲 哚 -2- 基 )-4， 5- 二氢 -1， 3- 噻唑 -5- 基 ] 乙酰胺

    [1734] 将 [2-(7- 甲氧基 -5-{[6-( 甲磺酰基 ) 吡啶 -3- 基 ] 氧基 }-1H- 吲哚 -2- 基 )-4， 5- 二氢 -1， 3- 噻唑 -5- 基 ] 乙酸 (200mg)、 1- 乙基 -3-(3- 二甲基氨基丙基 ) 碳二亚胺盐 酸盐 (120mg)、 1- 羟基苯并三唑 (90mg) 和 N， N- 二甲基甲酰胺 (3mL) 的混合物在室温下搅 拌 30 分钟， 而后将环丙胺 (50mg) 加入到混合物中。在室温下将全部溶液搅拌 15 小时。将 水加入到混合物中， 并用乙酸乙酯萃取生成物。将有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液和盐 水洗涤， 干燥 (MgSO4)， 过滤， 真空浓缩。用乙酸乙酯 - 己烷洗涤残余的晶体， 过滤收集， 得到 浅黄色晶体。用丙酮 - 甲醇将晶体重结晶， 得到标题化合物 (150mg， 68％ )， 无色柱状晶体。 + MS 501(MH )。熔点 ： 248-249℃。

    [1739] 实施例 77

    [1740] N- 乙 基 -2-[2-(7- 甲 氧 基 -5-{[6-( 甲 磺 酰 基 ) 吡 啶 -3- 基 ] 氧 基 }-1H- 吲 哚 -2- 基 )-4， 5- 二氢 -1， 3- 噻唑 -5- 基 ] 乙酰胺

    [1738] 将 [2-(7- 甲氧基 -5-{[6-( 甲磺酰基 ) 吡啶 -3- 基 ] 氧基 }-1H- 吲哚 -2- 基 )-4， 5- 二氢 -1， 3- 噻唑 -5- 基 ] 乙酸 (200mg)、 1- 乙基 -3-(3- 二甲基氨基丙基 ) 碳二亚胺盐 酸盐 (120mg)、 1- 羟基苯并三唑 (90mg) 和 N， N- 二甲基甲酰胺 (3mL) 的混合物在室温下搅

    [1742] 拌 30 分钟， 而后将乙胺 (2M 溶液， 在四氢呋喃中， 0.43mL) 加入到混合物中。在室温下将全 部溶液搅拌 15 小时。将水加入到混合物中， 并用乙酸乙酯萃取生成物。将有机层依次用饱 和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤， 干燥 (MgSO4)， 过滤， 真空浓缩。用乙酸乙酯 - 己烷洗涤残余 的晶体， 过滤收集， 得到浅黄色晶体。 用丙酮 - 甲醇将晶体重结晶， 得到标题化合物 (130mg， + 62％ )， 无色柱状晶体。MS 489(MH )。熔点 ： 236-237℃。

    [1743] 实施例 78

    [1744] N-(2- 甲 氧 基 乙 基 )-2-[2-(7- 甲 氧 基 -5-{[6-( 甲 磺 酰 基 ) 吡 啶 -3- 基 ] 氧 基 }-1H- 吲哚 -2- 基 )-4， 5- 二氢 -1， 3- 噻唑 -5- 基 ] 乙酰胺

    [1745] 将 [2-(7- 甲氧基 -5-{[6-( 甲磺酰基 ) 吡啶 -3- 基 ] 氧基 }-1H- 吲哚 -2- 基 )-4， 5- 二氢 -1， 3- 噻唑 -5- 基 ] 乙酸 (300mg)、 1- 乙基 -3-(3- 二甲基氨基丙基 ) 碳二亚胺盐 酸盐 (190mg)、 1- 羟基苯并三唑 (130mg)、 2- 甲氧基乙基胺 (100mg) 和 N， N- 二甲基甲酰胺 (5mL) 的混合物在室温下搅拌 20 小时。将水加入到混合物中， 并用乙酸乙酯萃取生成物。 过滤， 真空浓缩。用硅胶 将有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤， 干燥 (MgSO4)， 色谱纯化残余物 ( 乙酸乙酯∶甲醇＝ 100 ∶ 0 至 95 ∶ 5， 体积比 )， 得到浅黄色晶体。用丙 酮 - 甲醇将晶体重结晶， 得到标题化合物 (200mg， 59％ )， 浅黄色柱状晶体。MS 519(MH+)。 熔点 ： 175-176℃。

    [1747] 实施例 79

    [1748] 2-[2-(7- 甲氧基 -5-{[6-( 甲磺酰基 ) 吡啶 -3- 基 ] 氧基 }-1H- 吲哚 -2- 基 )-4， 5- 二氢 -1， 3- 噻唑 -5- 基 ]-N， N- 二甲基乙酰胺

    [1746] 将 [2-(7- 甲氧基 -5-{[6-( 甲磺酰基 ) 吡啶 -3- 基 ] 氧基 }-1H- 吲哚 -2- 基 )-4， 5- 二氢 -1， 3- 噻唑 -5- 基 ] 乙酸 (500mg)、 1- 乙基 -3-(3- 二甲基氨基丙基 ) 碳二亚胺盐酸 盐 (330mg)、 1- 羟基苯并三唑 (230mg)、 二甲胺 (2M 溶液， 在四氢呋喃中， 1.1mL) 和 N， N- 二 甲基甲酰胺 (10mL) 的混合物在室温下搅拌 15 小时。将水加入到混合物中， 并用乙酸乙酯 萃取生成物。 将有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤， 干燥 (MgSO4)， 过滤， 真空浓 缩。用硅胶色谱纯化残余物 ( 乙酸乙酯∶甲醇＝ 100 ∶ 0 至 95 ∶ 5， 体积比 )， 得到浅黄色 晶体。用丙酮 - 甲醇将晶体重结晶， 得到标题化合物 (370mg， 69％ )， 浅黄色柱状晶体。MS + 489(MH )。熔点 ： 206-207℃。

    [1750] 实施例 80

    [1752] N-[(2S)-2- 羟基丙基 ]-2-[2-(7- 甲氧基 -5-{[6-( 甲磺酰基 ) 吡啶 -3- 基 ] 氧 基 }-1H- 吲哚 -2- 基 )-4， 5- 二氢 -1， 3- 噻唑 -5- 基 ] 乙酰胺

    [1753] 将 [2-(7- 甲氧基 -5-{[6-( 甲磺酰基 ) 吡啶 -3- 基 ] 氧基 }-1H- 吲哚 -2- 基 )-4， 5- 二氢 -1， 3- 噻唑 -5- 基 ] 乙酸 (300mg)、 1- 乙基 -3-(3- 二甲基氨基丙基 ) 碳二亚胺盐酸 盐 (190mg)、 1- 羟基苯并三唑 (130mg)、 (2S)-1- 氨基丙 -2- 醇 (100mg) 和 N， N- 二甲基甲 酰胺 (5mL) 的混合物在室温下搅拌 40 小时。将水加入到混合物中， 并用乙酸乙酯萃取生成 物。将有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤， 干燥 (MgSO4)， 过滤， 真空浓缩。用乙 酸乙酯 - 乙醚洗涤残余物， 得到浅黄色晶体。用丙酮 - 甲醇将晶体重结晶， 得到标题化合物 + 185-186℃。 (230mg， 68％ )， 无色柱状晶体。MS 519(MH )。熔点 ：

    [1755] 实施例 81

    [1756] N-[(2R)-2- 羟基丙基 ]-2-[2-(7- 甲氧基 -5-{[6-( 甲磺酰基 ) 吡啶 -3- 基 ] 氧 基 }-1H- 吲哚 -2- 基 )-4， 5- 二氢 -1， 3- 噻唑 -5- 基 ] 乙酰胺

    [1754] 将 [2-(7- 甲氧基 -5-{[6-( 甲磺酰基 ) 吡啶 -3- 基 ] 氧基 }-1H- 吲哚 -2- 基 )-4， 5- 二氢 -1， 3- 噻唑 -5- 基 ] 乙酸 (300mg)、 1- 乙基 -3-(3- 二甲基氨基丙基 ) 碳二亚胺盐酸 盐 (190mg)、 1- 羟基苯并三唑 (130mg)、 (2R)-1- 氨基丙 -2- 醇 (100mg) 和 N， N- 二甲基甲 酰胺 (5mL) 的混合物在室温下搅拌 15 小时。将水加入到混合物中， 并用乙酸乙酯萃取生成 物。将有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤， 干燥 (MgSO4)， 过滤， 真空浓缩。用乙 酸乙酯 - 乙醚洗涤残余物， 得到浅黄色晶体。用丙酮 - 甲醇将晶体重结晶， 得到标题化合物 + (220mg， 65％ ) 无色柱状晶体。MS 519(MH )。熔点 ： 185-186℃。

    [1759] 实施例 82

    [1760] 7- 甲氧基 -5-{[6-( 甲磺酰基 ) 吡啶 -3- 基 ] 氧基 }-2-{5-[2-( 吗啉 -4- 基 )-2- 氧 代乙基 ]-4， 5- 二氢 -1， 3- 噻唑 -2- 基 }-1H- 吲哚

    [1758] 将 [2-(7- 甲氧基 -5-{[6-( 甲磺酰基 ) 吡啶 -3- 基 ] 氧基 }-1H- 吲哚 -2- 基 )-4， 5- 二氢 -1， 3- 噻唑 -5- 基 ] 乙酸 (500mg)、 1- 乙基 -3-(3- 二甲基氨基丙基 ) 碳二亚胺盐 酸盐 (330mg)、 1- 羟基苯并三唑 (230mg)、 吗啉 (190mg) 和 N， N- 二甲基甲酰胺 (10mL) 的混 合物在室温下搅拌 3 天。将水加入到混合物中， 并用乙酸乙酯萃取生成物。将有机层依次 用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤， 干燥 (MgSO4)， 过滤， 真空浓缩。用硅胶色谱纯化残余 物 ( 乙酸乙酯∶甲醇＝ 100 ∶ 0 至 95 ∶ 5， 体积比 )， 得到浅黄色晶体。用丙酮 - 己烷将晶 体重结晶， 而后用丙酮 - 甲醇重结晶， 得到标题化合物 (250mg， 43％ )， 无色柱状晶体。MS + 531(MH )。熔点 ： 148-149℃。

    [1763] 实施例 83

    [1764] {2-[7-(2- 甲 氧 基 -1- 甲 基 乙 氧 基 )-5-{[6-( 甲 磺 酰 基 ) 吡 啶 -3- 基 ] 氧 基 }-1H- 吲哚 -2- 基 ]-4， 5- 二氢 -1， 3- 噻唑 -5- 基 } 乙酸乙酯

    [1762] 将 7-(2- 甲氧基 -1- 甲基乙氧基 )-5-{[6-( 甲磺酰基 ) 吡啶 -3- 基 ] 氧基 }-1H- 吲 哚 -2- 甲酰胺 (1.28g)、 Lawesson 试剂 (1.38g) 和四氢呋喃 (100mL) 的混合物在 70℃搅拌 2 小时。真空浓缩混合物。将残余物溶于乙酸乙酯中， 并使溶液通过碱性硅胶短柱 ( 乙酸乙 酯 )。真空浓缩乙酸乙酯溶液。将残余物、 2- 丁炔酸乙酯 (0.87g)、 三丁基膦 (0.63g) 和四 氢呋喃 (50mL) 的混合物在氩气氛下、 在 70℃搅拌 30 分钟， 而后真空浓缩。 用硅胶色谱纯化 残余物 ( 乙酸乙酯∶己烷＝ 1 ∶ 2 至 3 ∶ 1， 体积比 )， 得到标题化合物 (1.26g， 74％ )， 褐 + 色无定形固体。MS 548(MH )。 1

    [1767] H NMR(DMSO-d 6) δ 1.20(3H ， d， J ＝ 7.20Hz) ， 1.25(3H ， d， J ＝ 6.44Hz) ， s) ， 3.32(3H ， s) ， 3.43-3.68(2H ， m) ， 2.59-2.73(1H ， m) ， 2.80-2.97(1H ， m) ， 3.24(3H ， 4.10(2H， q， J ＝ 6.94Hz)， 4.19-4.48(3H， m)， 4.62-4.78(1H， m)， 6.77(1H， d， J ＝ 1.89Hz)， 6.85(1H， d， J ＝ 1.89Hz)， 7.02(1H， d， J ＝ 1.51Hz)， 7.47(1H， dd， J ＝ 8.90， 2.84Hz)， 8.00(1H， d， J ＝ 8.71Hz)， 8.53(1H， d， J ＝ 2.65Hz)， 11.71(1H， s)。

    [1768] 实施例 84

    [1766] 2-{2-[7-(2- 甲 氧 基 -1- 甲 基 乙 氧 基 )-5-{[6-( 甲 磺 酰 基 ) 吡 啶 -3- 基 ] 氧 基 }-1H- 吲哚 -2- 基 ]-4， 5- 二氢 -1， 3- 噻唑 -5- 基 } 乙醇

    [1769] 在 0℃， 向 {2-[7-(2- 甲氧基 -1- 甲基乙氧基 )-5-{[6-( 甲磺酰基 ) 吡啶 -3- 基 ] 氧基 }-1H- 吲哚 -2- 基 ]-4， 5- 二氢 -1， 3- 噻唑 -5- 基 } 乙酸乙酯 (660mg)、 四氢呋喃 (30mL) 和甲醇 (5mL) 的混合物中加入硼氢化锂 (130mg)。在室温下将全部溶液搅拌 5 小时。将水 加入到混合物中， 并用乙酸乙酯萃取混合物。将有机层用盐水洗涤， 干燥 (MgSO4)， 过滤， 真 空浓缩。用硅胶色谱纯化残余物 ( 乙酸乙酯∶己烷＝ 1 ∶ 1 至 1 ∶ 0， 体积比 )， 得到浅黄 色晶体。用乙酸乙酯 - 己烷将晶体重结晶， 得到标题化合物 (380mg， 62％ )， 浅黄色柱状晶 + 体。MS 506(MH )。熔点 ： 138-139℃。

    [1772] 实施例 85

    [1773] {2-[7-(2- 甲 氧 基 -1- 甲 基 乙 氧 基 )-5-{[6-( 甲 磺 酰 基 ) 吡 啶 -3- 基 ] 氧 基 }-1H- 吲哚 -2- 基 ]-4， 5- 二氢 -1， 3- 噻唑 -5- 基 } 乙酸

    [1771] 将 {2-[7-(2- 甲 氧 基 -1- 甲 基 乙 氧 基 )-5-{[6-( 甲 磺 酰 基 ) 吡 啶 -3- 基 ] 氧 基 }-1H- 吲哚 -2- 基 ]-4， 5- 二氢 -1， 3- 噻唑 -5- 基 } 乙酸乙酯 (580mg)、 四氢呋喃 (3mL)、 乙醇 (3mL) 和 1M 氢氧化钠水溶液 (3mL) 的混合物在室温下搅拌 4 小时。将水和 1M 盐酸 (3mL) 加入到混合物中， 并用乙酸乙酯萃取混合物。 用盐水洗涤有机层， 干燥 (MgSO4)， 过滤， + 真空浓缩， 得到标题化合物 (510mg， 93％ )， 褐色无定形固体。MS 520(MH )。 1

    [1776] H NMR(DMSO-d6)δ1.25(3H， d， J ＝ 6.44Hz)， 2.53-2.88(2H， m)， 3.24(3H， s)， 3.30(3H， s)， 3.45-3.68(2H， m)， 4.17-4.50(3H， m)， 4.62-4.78(1H， m)， 6.77(1H， d， J ＝ 7.02(1H， d， J ＝ 1.89Hz)， 7.47(1H， dd， J ＝ 8.71， 1.89Hz)， 6.85(1H， d， J ＝ 2.27Hz)， 2.65Hz)， 8.00(1H， d， J ＝ 8.71Hz)， 8.53(1H， d， J ＝ 2.65Hz)， 11.72(1H， d， J ＝ 1.51Hz)， 12.42(1H， brs)。

    [1777] 实施例 86

    [1778] 2-{2-[7-(2- 甲 氧 基 -1- 甲 基 乙 氧 基 )-5-{[6-( 甲 磺 酰 基 ) 吡 啶 -3- 基 ] 氧 基 }-1H- 吲哚 -2- 基 ]-4， 5- 二氢 -1， 3- 噻唑 -5- 基 } 乙酰胺

    [1775] 将 {2-[7-(2- 甲 氧 基 -1- 甲 基 乙 氧 基 )-5-{[6-( 甲 磺 酰 基 ) 吡 啶 -3- 基 ] 氧 基 }-1H- 吲哚 -2- 基 ]-4， 5- 二氢 -1， 3- 噻唑 -5- 基 } 乙酸 (250mg)、 1- 乙基 -3-(3- 二甲 基氨基丙基 ) 碳二亚胺盐酸盐 (140mg)、 1- 羟基苯并三唑 (100mg) 和 N， N- 二甲基甲酰胺 (3mL) 的混合物在室温下搅拌 30 分钟。 向混合物中加入氢氧化铵水溶液 (25％， 1mL)。 在室 温下将全部溶液搅拌 15 小时。将水加入到混合物中， 并用乙酸乙酯萃取生成物。将有机层 依次用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤， 干燥 (MgSO4)， 过滤， 真空浓缩。 用硅胶色谱纯化残 余物 ( 乙酸乙酯∶甲醇＝ 100 ∶ 0 至 95 ∶ 5， 体积比 )， 得到浅黄色晶体。用乙酸乙酯 - 己 烷将晶体重结晶， 得到标题化合物 (150mg， 60％ )， 浅黄色柱状晶体。MS 519(MH+)。熔点 ： 131-132℃。

    [1781] 实施例 87

    [1782] 2-{2-[7-(2- 甲 氧 基 -1- 甲 基 乙 氧 基 )-5-{[6-( 甲 磺 酰 基 ) 吡 啶 -3- 基 ] 氧 基 }-1H- 吲哚 -2- 基 ]-4， 5- 二氢 -1， 3- 噻唑 -5- 基 }-N- 甲基乙酰胺

    [1783] 将 {2-[7-(2- 甲 氧 基 -1- 甲 基 乙 氧 基 )-5-{[6-( 甲 磺 酰 基 ) 吡 啶 -3- 基 ] 氧 基 }-1H- 吲哚 -2- 基 ]-4， 5- 二氢 -1， 3- 噻唑 -5- 基 } 乙酸 (250mg)、 1- 乙基 -3-(3- 二甲 基氨基丙基 ) 碳二亚胺盐酸盐 (140mg)、 1- 羟基苯并三唑 (100mg)、 盐酸甲胺 (100mg)、 三乙 胺 (120mg) 和 N， N- 二甲基甲酰胺 (3mL) 的混合物在室温下搅拌 15 小时。将水加入到混 合物中， 并用乙酸乙酯萃取生成物。 将有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤， 干燥 (MgSO4)， 过滤， 真空浓缩。用硅胶色谱纯化残余物 ( 乙酸乙酯∶甲醇＝ 100 ∶ 0 至 95 ∶ 5， 体积比 )， 得到浅黄色晶体。用乙酸乙酯 - 己烷将晶体重结晶， 得到标题化合物 (160mg， + 62％ )， 浅黄色柱状晶体。MS 533(MH )。熔点 ： 107-109℃。

    [1785] 实施例 88

    [1786] 2-[5-( 二甲氧基甲基 )-4， 5- 二氢 -1， 3- 噻唑 -2- 基 ]-7-(2- 甲氧基 -1- 甲基乙 氧基 )-5-[4-( 甲磺酰基 ) 苯氧基 ]-1H- 吲哚

    [1784] 向冰冷却和搅拌的三苯基氧膦 (0.43g) 的乙腈 (8mL) 溶液中加入三氟甲磺酸酐 (0.13mL)， 并在 4 ℃搅拌混合物 30 分钟， 而后加入 N-[2-( 苄基硫基 )-3， 3- 二甲氧基丙 基 ]-7-(2- 甲氧基 -1- 甲基乙氧基 )-5-[4-( 甲磺酰基 ) 苯氧基 ]-1H- 吲哚 -2- 甲酰胺 (0.25g) 和茴香硫醚 (0.093mL) 的乙腈 (5mL) 溶液。 在 4℃搅拌 30 分钟之后， 将反应混合物在乙酸乙酯和碳酸氢钠水溶液之间分配， 用盐水洗涤有机层， 干燥 (MgSO4)， 过滤， 浓缩。过 滤除去得到的沉淀， 用乙酸乙酯 - 己烷洗涤。浓缩合并的滤液和洗液， 用碱性硅胶色谱纯化 残余物 ( 乙酸乙酯∶己烷＝ 25 ∶ 75 至 35 ∶ 65， 体积比 )， 而后用硅胶色谱纯化 ( 乙酸乙 酯∶己烷＝ 25 ∶ 75 至 80 ∶ 20)， 得到无色油状物， 将其用乙醚 - 己烷结晶， 得到标题化合 + 物 (21mg， 10％ )， 无色晶体。MS 535(MH )。熔点 ： 109-112℃。

    [1789] 实施例 89

    [1790] {2-[6- 氟 -7-(2- 甲氧基乙氧基 )-5-{[6-( 甲磺酰基 ) 吡啶 -3- 基 ] 氧基 }-1H- 吲 哚 -2- 基 ]-4， 5- 二氢 -1， 3- 噻唑 -5- 基 } 乙酸乙酯

    [1791] 在室温下， 在氩气氛中， 向 6- 氟 -7-(2- 甲氧基乙氧基 )-5-{[6-( 甲磺酰基 ) 吡 啶 -3- 基 ] 氧基 }-1H- 吲哚 -2- 硫代甲酰胺 (0.58g)、 2- 丁炔酸乙酯 (0.31mL)、 四氢呋喃 (10mL) 和甲苯 (15mL) 的搅拌溶液中加入三丁基膦 (0.40mL)。在 40℃搅拌 3 小时之后， 浓 缩反应混合物， 得到浅棕色油状物， 将其用硅胶色谱纯化 ( 乙酸乙酯∶己烷＝ 35 ∶ 65 至 100 ∶ 0， 体积比 )， 得到标题化合物 (525mg， 72％ )， 浅黄色油状物。MS 552(MH+)。 1

    [1793] H NMR(CDCl3)δ1.28(3H， t， J ＝ 7.2Hz)， 2.72(2H， d， J ＝ 7.2Hz)， 3.20(3H， s)， 3.59(3H， s)， 3.76-3.82(2H， m)， 4.18(2H， q， J ＝ 7.2Hz)， 4.24-4.48(5H， m)， 6.83(1H， d， J ＝ 2.1Hz)， 7.17(1H， d， J ＝ 6.6Hz)， 7.31(1H， dd， J ＝ 2.7， 8.7Hz)， 7.99(1H， d， J ＝ 8.7Hz)， 8.45(1H， d， J ＝ 2.7Hz)， 10.69(1H， brs)。

    [1794] 实施例 90

    [1795] 2-{2-[6- 氟 -7-(2- 甲 氧 基 乙 氧 基 )-5-{[6-( 甲 磺 酰 基 ) 吡 啶 -3- 基 ] 氧 基 }-1H- 吲哚 -2- 基 ]-4， 5- 二氢 -1， 3- 噻唑 -5- 基 } 乙醇

    [1792] 向 冰 冷 却 和 搅 拌 的 {2-[6- 氟 -7-(2- 甲 氧 基 乙 氧 基 )-5-{[6-( 甲 磺 酰 基 ) 吡 啶 -3- 基 ] 氧基 }-1H- 吲哚 -2- 基 ]-4， 5- 二氢 -1， 3- 噻唑 -5- 基 } 乙酸乙酯 (200mg) 的 四氢呋喃 (8mL)- 甲醇 (6mL) 溶液中加入硼氢化锂 (40mg)， 并在室温下搅拌混合物 2.5 小 时， 而后加入硼氢化锂 (40mg)。在室温下搅拌混合物 2 小时之后， 进一步向其中加入硼氢 化锂 (40mg)。在室温下搅拌 2 小时之后， 将反应混合物在乙酸乙酯和柠檬酸水溶液之间分 配。将有机层用盐水洗涤， 干燥 (MgSO4)， 过滤， 浓缩。用硅胶色谱纯化残余物 ( 乙酸乙酯∶

    [1797] 己烷＝ 60 ∶ 40 至 100 ∶ 0， 体积比 )， 得到无色晶体， 将其用四氢呋喃 - 乙酸乙酯 - 己烷重 结晶， 得到标题化合物 (76mg， 41％ )， 无色晶体。MS 510(MH+)。熔点 ： 160-161℃。实施例 91

    [1799] {2-[6- 氟 -7-(2- 甲氧基乙氧基 )-5-{[6-( 甲磺酰基 ) 吡啶 -3- 基 ] 氧基 }-1H- 吲 哚 -2- 基 ]-4， 5- 二氢 -1， 3- 噻唑 -5- 基 } 乙酸

    [1800] 向 {2-[6- 氟 -7-(2- 甲 氧 基 乙 氧 基 )-5-{[6-( 甲 磺 酰 基 ) 吡 啶 -3- 基 ] 氧 基 }-1H- 吲哚 -2- 基 ]-4， 5- 二氢 -1， 3- 噻唑 -5- 基 } 乙酸乙酯 (0.30g)、 四氢呋喃 (12mL) 和甲醇 (12mL) 的混合物中加入氢氧化钾 (85％， 0.18g) 水溶液 (10mL)。 在室温下搅拌混合 物 15 小时， 而后在乙酸乙酯和柠檬酸水溶液之间分配。 用盐水洗涤有机层， 干燥 (MgSO4)， 过 滤， 浓缩， 得到浅黄色油状物， 将其用乙酸乙酯 - 己烷结晶， 得到标题化合物 (267mg， 94％ )， + 浅黄色晶体。MS 524(MH )。 1

    [1802] H NMR(CDCl3)δ2.80(2H， d， J ＝ 6.9Hz)， 3.21(3H， s)， 3.57(3H， s)， 3.78-3.84(2H， m)， 4.30-4.50(5H， m)， 6.85(1H， d， J ＝ 1.8Hz)， 7.17(1H， d， J ＝ 6.6Hz)， 7.31(1H， dd， J＝ 2.7， 8.7Hz)， 8.00(1H， d， J ＝ 8.7Hz)， 8.46(1H， d， J ＝ 2.7Hz)， 10.77(1H， brs)。

    [1803] 实施例 92

    [1804] 2-{2-[6- 氟 -7-(2- 甲 氧 基 乙 氧 基 )-5-{[6-( 甲 磺 酰 基 ) 吡 啶 -3- 基 ] 氧 基 }-1H- 吲哚 -2- 基 ]-4， 5- 二氢 -1， 3- 噻唑 -5- 基 }-N- 甲基乙酰胺

    [1801] 向冰冷却和搅拌的盐酸甲胺 (35mg) 和三乙胺 (0.072mL) 的 N， N- 二甲基甲酰胺 (7mL) 混合物中加入 {2-[6- 氟 -7-(2- 甲氧基乙氧基 )-5-{[6-( 甲磺酰基 ) 吡啶 -3- 基 ] 氧基 }-1H- 吲哚 -2- 基 ]-4， 5- 二氢 -1， 3- 噻唑 -5- 基 } 乙酸 (135mg)、 1- 羟基苯并三唑 (70mg) 和 1- 乙基 -3-(3- 二甲基氨基丙基 ) 碳二亚胺盐酸盐 (100mg)。在 4℃至室温搅拌 15 小时之后， 将反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配。依次用碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤 有机层， 干燥 (MgSO4)， 过滤， 浓缩， 得到无色晶体， 将其用四氢呋喃 - 乙酸乙酯重结晶， 得到 + 标题化合物 (109mg， 79％ )， 无色晶体。MS 537(MH )。熔点 ： 151-152℃。

    [1807] 实施例 93

    [1808] 2-{2-[6- 氟 -7-(2- 甲 氧 基 乙 氧 基 )-5-{[6-( 甲 磺 酰 基 ) 吡 啶 -3- 基 ] 氧 基 }-1H- 吲哚 -2- 基 ]-4， 5- 二氢 -1， 3- 噻唑 -5- 基 } 乙酰胺

    [1806] 向 冰 冷 却 和 搅 拌 的 {2-[6- 氟 -7-(2- 甲 氧 基 乙 氧 基 )-5-{[6-( 甲 磺 酰 基 ) 吡 啶 -3- 基 ] 氧 基 }-1H- 吲 哚 -2- 基 ]-4， 5- 二 氢 -1， 3- 噻 唑 -5- 基 } 乙 酸 (135mg) 的 N， N- 二甲基甲酰胺 (7mL) 中的混合物中加入 1- 羟基苯并三唑 (70mg) 和 1- 乙基 -3-(3- 二甲 基氨基丙基 ) 碳二亚胺盐酸盐 (100mg)。在 4℃至室温搅拌 15 小时之后， 将反应混合物在 冰浴上冷却， 并向其中加入 10％氨水溶液 (1.0mL)。在室温下搅拌混合物 5 小时， 并在乙酸 乙酯和水之间分配。用碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤有机层， 干燥 (MgSO4)， 过滤， 浓缩， 得到 浅黄色晶体， 将其用四氢呋喃 - 乙酸乙酯重结晶， 得到标题化合物 (84mg)， 浅黄色晶体。MS 523(MH+)。熔点 ： 143-144℃。

    [1811] 实施例 94

    [1812] [2-(7- 乙氧基 -5-{[6-( 甲磺酰基 ) 吡啶 -3- 基 ] 氧基 }-1H- 吲哚 -2- 基 )-4， 5- 二氢 -1， 3- 噻唑 -5- 基 ] 乙酸乙酯

    [1810] 在 室 温 下， 在 氩 气 氛 中， 向 7- 乙 氧 基 -5-{[6-( 甲 磺 酰 基 ) 吡 啶 -3- 基 ] 氧 基 }-1H- 吲哚 -2- 硫代甲酰胺 (0.41g)、 2- 丁炔酸乙酯 (0.25mL)、 四氢呋喃 (10mL) 和甲苯 (15mL) 的搅拌溶液中加入三丁基膦 (0.31mL)。 在 40℃搅拌 3 小时之后， 浓缩反应混合物， 得 到浅棕色油状物， 将其用硅胶色谱纯化 ( 乙酸乙酯∶己烷＝ 30 ∶ 70 至 50 ∶ 50， 体积比 )， + 得到标题化合物 (350mg， 66％ )， 浅黄色油状物。MS 504(MH )。 1

    [1815] H NMR(CDCl3)δ1.28(3H， t， J ＝ 7.2Hz)， 1.47(3H， t， J ＝ 7.2Hz)， 2.70-2.80(2H， m)， 3.20(3H， s)， 4.08-4.48(7H， m)， 6.42(1H， d， J ＝ 1.8Hz)， 6.84(1H， d， J ＝ 2.1Hz)， 6.93(1H， d， J ＝ 1.8Hz)， 7.32(1H， dd， J ＝ 2.7， 8.7Hz)， 7.98(1H， d， J ＝ 8.7Hz)， 8.44(1H， d， J ＝ 2.7Hz)， 9.36(1H， brs)。

    [1814] 实施例 95

    [1817] 2-[2-(7- 乙氧基 -5-{[6-( 甲磺酰基 ) 吡啶 -3- 基 ] 氧基 }-1H- 吲哚 -2- 基 )-4， 5- 二氢 -1， 3- 噻唑 -5- 基 ] 乙醇

    [1816] 向冰冷却和搅拌的 [2-(7- 乙氧基 -5-{[6-( 甲磺酰基 ) 吡啶 -3- 基 ] 氧基 }-1H- 吲 哚 -2- 基 )-4， 5- 二氢 -1， 3- 噻唑 -5- 基 ] 乙酸乙酯 (110mg) 的四氢呋喃 (8mL)- 甲醇 (2mL) 溶液中加入硼氢化锂 (25mg)， 并在室温下搅拌混合物 4 小时， 而后加入硼氢化锂 (25mg)。 在

    [1819] 室温下搅拌 3 小时之后， 将反应混合物在乙酸乙酯和柠檬酸水溶液之间分配。将有机层用 盐水洗涤， 干燥 (MgSO4)， 过滤， 浓缩。 用硅胶色谱纯化残余物 ( 乙酸乙酯∶己烷＝ 50 ∶ 50 至 100 ∶ 0， 体积比 )， 得到无色油状物， 将其用乙酸乙酯 - 己烷结晶， 得到标题化合物 (54mg， + 54％ )， 无色晶体。MS 462(MH )。熔点 ： 147-148℃。

    [1820] 实施例 96

    [1821] [2-(7- 乙氧基 -5-{[6-( 甲磺酰基 ) 吡啶 -3- 基 ] 氧基 }-1H- 吲哚 -2- 基 )-4， 5- 二氢 -1， 3- 噻唑 -5- 基 ] 乙酸

    [1822] 向 [2-(7- 乙氧基 -5-{[6-( 甲磺酰基 ) 吡啶 -3- 基 ] 氧基 }-1H- 吲哚 -2- 基 )-4， 5- 二氢 -1， 3- 噻唑 -5- 基 ] 乙酸乙酯 (0.22g)、 四氢呋喃 (10mL) 和甲醇 (10mL) 的混合物 中加入氢氧化钾 (85％， 0.10g) 水溶液 (5mL)。在室温下搅拌混合物 15 小时， 而后在乙酸 乙酯和柠檬酸水溶液之间分配。用盐水洗涤有机层， 干燥 (MgSO4)， 过滤， 浓缩， 得到浅黄色 无定形固体， 将其用乙酸乙酯 - 己烷结晶， 得到标题化合物 (186mg， 90％ )， 浅黄色晶体。MS + 476(MH )。熔点 ： 208-210℃。

    [1824] 实施例 97

    [1825] 2-[2-(7- 乙氧基 -5-{[6-( 甲磺酰基 ) 吡啶 -3- 基 ] 氧基 }-1H- 吲哚 -2- 基 )-4， 5- 二氢 -1， 3- 噻唑 -5- 基 ]-N- 甲基乙酰胺

    [1823] 向冰冷却和搅拌的盐酸甲胺 (26mg) 和三乙胺 (0.053mL) 的 N， N- 二甲基甲酰 胺 (5mL) 混合物中加入 [2-(7- 乙氧基 -5-{[6-( 甲磺酰基 ) 吡啶 -3- 基 ] 氧基 }-1H- 吲 哚 -2- 基 )-4， 5- 二氢 -1， 3- 噻唑 -5- 基 ] 乙酸 (90mg)、 1- 羟基苯并三唑 (52mg) 和 1- 乙 基 -3-(3- 二甲基氨基丙基 ) 碳二亚胺盐酸盐 (73mg)。在 4℃至室温搅拌 15 小时之后， 将 反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配。依次用碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤有机层， 干燥 (MgSO4)， 过滤， 浓缩， 得到浅黄色无定形固体， 将其用乙酸乙酯 - 己烷结晶， 得到标题化合物 + (91mg， 99％ )， 浅黄色晶体。MS 489(MH )。熔点 ： 233-235℃。

    [1828] 实施例 98

    [1829] 2-[2-(7- 乙氧基 -5-{[6-( 甲磺酰基 ) 吡啶 -3- 基 ] 氧基 }-1H- 吲哚 -2- 基 )-4， 5- 二氢 -1， 3- 噻唑 -5- 基 ]-N- 甲基乙酰胺

    [1827] 将 2-[2-(7- 乙氧基 -5-{[6-( 甲磺酰基 ) 吡啶 -3- 基 ] 氧基 }-1H- 吲哚 -2- 基 )-4，5- 二氢 -1， 3- 噻唑 -5- 基 ]-N- 甲基乙酰胺 (360mg) 在甲醇 - 乙腈 (500 ∶ 500， 360mL) 溶液用制备超临界流体色谱 (SFC) 拆分， 使用 CHIRALPAK AS-H(2cm i.d.×25cm， Daicel Chemical Industries， Ltd.) 和超临界 CO2/ 甲醇 / 乙腈 (70/15/15) 作为流动相， 流速 50mL/ min， 在 10MPa 和 30℃条件下进行。收集含有单一对映体的馏份 ( 在 7.4 分钟的保留时间 洗脱出来 )， 浓缩， 得到标题化合物 (155mg)。用乙酸乙酯 - 己烷重结晶， 得到标题化合物 + (140mg)， 白色晶体。MS501(MH )。熔点 ： 223-225℃。

    [1832] 实施例 99

    [1833] 2-[2-(7- 乙氧基 -5-{[6-( 甲磺酰基 ) 吡啶 -3- 基 ] 氧基 }-1H- 吲哚 -2- 基 )-4， 5- 二氢 -1， 3- 噻唑 -5- 基 ]-N- 甲基乙酰胺

    [1834] 将 2-[2-(7- 乙氧基 -5-{[6-( 甲磺酰基 ) 吡啶 -3- 基 ] 氧基 }-1H- 吲哚 -2- 基 )-4， 5- 二氢 -1， 3- 噻唑 -5- 基 ]-N- 甲基乙酰胺 (360mg) 在甲醇 - 乙腈 (500 ∶ 500， 360mL) 中 的溶液用制备超临界流体色谱 (SFC) 拆分， 使用 CHIRALPAK AS-H(2cm i.d.×25cm， Daicel 流速 50mL/ Chemical Industries， Ltd.) 和超临界 CO2/ 甲醇 / 乙腈 (70/15/15) 作为流动相， min， 在 10MPa 和 30℃条件下进行。收集含有单一对映体的馏份 ( 在 9.0 分钟的保留时间 洗脱出来 )， 浓缩， 得到标题化合物 (150mg)。用乙酸乙酯 - 己烷重结晶， 得到标题化合物 + (137mg)， 白色晶体。MS 501(MH )。熔点 ： 225-226℃。

    [1836] 实施例 100

    [1837] 2-[2-(7- 乙氧基 -5-{[6-( 甲磺酰基 ) 吡啶 -3- 基 ] 氧基 }-1H- 吲哚 -2- 基 )-4， 5- 二氢 -1， 3- 噻唑 -5- 基 ] 乙酰胺

    [1835] 向冰冷却和搅拌的 [2-(7- 乙氧基 -5-{[6-( 甲磺酰基 ) 吡啶 -3- 基 ] 氧基 }-1H- 吲 哚 -2- 基 )-4， 5- 二氢 -1， 3- 噻唑 -5- 基 ] 乙酸 (95mg) 的 N， N- 二甲基甲酰胺 (5mL) 混合 物中加入 1- 羟基苯并三唑铵盐 (61mg) 和 1- 乙基 -3-(3- 二甲基氨基丙基 ) 碳二亚胺盐酸 盐 (77mg)。在 4℃至室温搅拌 15 小时之后， 将反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配。依次 用碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤有机层， 干燥 (MgSO4)， 过滤， 浓缩， 得到浅黄色无定形固体， 将其用乙酸乙酯 - 己烷结晶， 得到标题化合物 (84mg)， 无色晶体。用乙酸乙酯 - 己烷重结 晶， 得到标题化合物 (71mg， 76％ )， 无色晶体。MS 475(MH+)。熔点 ： 195-196℃。

    [1840] 实施例 101

    [1841] (2-{7- 甲氧基 -5-[4-( 甲磺酰基 ) 苯氧基 ]-1H- 吲哚 -2- 基 }-4， 5- 二氢 -1， 3- 噻 唑 -5- 基 ) 乙酸乙酯

    [1839] 在室温下， 在氩气氛中， 向 7- 甲氧基 -5-[4-( 甲磺酰基 ) 苯氧基 ]-1H- 吲哚 -2- 硫 代甲酰胺 (0.69g)、 2- 丁炔酸乙酯 (0.43mL)、 四氢呋喃 (15mL) 和甲苯 (25mL) 的搅拌溶液 中加入三丁基膦 (0.54mL)。在 40 ℃搅拌混合物 4 小时之后， 向其中加入 2- 丁炔酸乙酯 (0.22mL) 和三丁基膦 (0.27mL)。在 40℃搅拌 2 小时之后， 浓缩反应混合物， 得到浅棕色油 状物， 将其用硅胶色谱纯化 ( 乙酸乙酯∶己烷＝ 30 ∶ 70 至 75 ∶ 25， 体积比 )， 得到标题化 + 合物 (684mg， 72％ )， 浅黄色油。MS 489(MH )。 1

    [1844] H NMR(CDCl3)δ1.28(3H， t， J ＝ 7.2Hz)， 2.74-2.84(2H， m)， 3.04(3H， s)， 3.91(3H， s)， 4.18(2H， q， J ＝ 7.2Hz)， 4.24-4.46(3H， m)， 6.45(1H， d， J ＝ 2.1Hz)， 6.83(1H， d， J＝ 2.1Hz)， 6.93(1H， d， J ＝ 2.1Hz)， 7.05(2H， d， J ＝ 9.0Hz)， 7.84(2H， d， J ＝ 9.0Hz)， 9.27(1H， brs)。

    [1845] 实施例 102

    [1843] (2-{7- 甲氧基 -5-[4-( 甲磺酰基 ) 苯氧基 ]-1H- 吲哚 -2- 基 }-4， 5- 二氢 -1， 3- 噻 唑 -5- 基 ) 乙酸

    [1846] 向 (2-{7- 甲氧基 -5-[4-( 甲磺酰基 ) 苯氧基 ]-1H- 吲哚 -2- 基 }-4， 5- 二氢 -1， 3- 噻唑 -5- 基 ) 乙酸乙酯 (0.42g)、 四氢呋喃 (8mL) 和甲醇 (8mL) 的混合物中加入氢氧化 钾 (85％， 0.25g) 水溶液 (5mL)。在室温下搅拌混合物 15 小时， 浓缩。将残余物在乙酸乙 酯和水之间分配。 用盐水洗涤有机层， 干燥 (MgSO4)， 过滤， 浓缩， 得到浅黄色无定形固体， 将 + 其用乙酸乙酯 - 己烷结晶， 得到标题化合物 (340mg， 86％ )， 浅黄色晶体。MS 461(MH )。熔 点： 144-145℃。

    [1849] 实施例 103

    [1850] 2-(2-{7- 甲氧基 -5-[4-( 甲磺酰基 ) 苯氧基 ]-1H- 吲哚 -2- 基 }-4， 5- 二氢 -1， 3- 噻唑 -5- 基 )-N- 甲基乙酰胺

    [1848] 向冰冷却和搅拌的盐酸甲胺 (48mg) 和三乙胺 (0.10mL) 的 N， N- 二甲基甲酰胺 (10mL) 混合物中加入 (2-{7- 甲氧基 -5-[4-( 甲磺酰基 ) 苯氧基 ]-1H- 吲哚 -2- 基 }-4， 5- 二氢 -1， 3- 噻唑 -5- 基 ) 乙酸 (0.16g)、 1- 羟基苯并三唑 (94mg) 和 1- 乙基 -3-(3- 二 甲基氨基丙基 ) 碳二亚胺盐酸盐 (134mg)。在 4℃至室温搅拌 7 小时之后， 将反应混合物在 乙酸乙酯和水之间分配。 依次用碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤有机层， 干燥 (MgSO4)， 过滤， 浓

    [1852] 缩， 得到浅黄色油状物， 将其用硅胶色谱纯化 ( 乙酸乙酯∶甲醇＝ 100 ∶ 0 至 90 ∶ 10， 体积 比 )， 得到无色油状物。用乙酸乙酯 - 己烷将油状物结晶， 得到标题化合物 (144mg， 88％ )， + 无色针状晶体。MS 474(MH )。熔点 ： 125-126℃。

    [1853] 实施例 104

    [1854] 2-(2-{7- 甲氧基 -5-[4-( 甲磺酰基 ) 苯氧基 ]-1H- 吲哚 -2- 基 }-4， 5- 二氢 -1， 3- 噻唑 -5- 基 ) 乙酰胺

    [1855] 向 冰 冷 却 和 搅 拌 的 (2-{7- 甲 氧 基 -5-[4-( 甲 磺 酰 基 ) 苯 氧 基 ]-1H- 吲 哚 -2- 基 }-4， 5- 二氢 -1， 3- 噻唑 -5- 基 ) 乙酸 (80mg) 的 N， N- 二甲基甲酰胺 (10mL) 混 合物中加入 1- 羟基苯并三唑铵盐 (53mg) 和 1- 乙基 -3-(3- 二甲基氨基丙基 ) 碳二亚胺盐 酸盐 (67mg)。在 4℃至室温搅拌 15 小时之后， 将反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配。依 次用碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤有机层， 干燥 (MgSO4)， 过滤， 浓缩， 得到浅黄色油状物， 将 + 其用乙酸乙酯 - 己烷结晶， 得到标题化合物 (72mg， 91％ )， 无色晶体。MS 460(MH )。熔点 ： 169-170℃。

    [1857] 参考例 1A ： 葡糖激酶 (GK) 表达载体的构建

    [1858] 质粒 DNA 如下制备， 该质粒 DNA 用于以大肠杆菌表达蛋白

    [1859] (GST-hLGK1)， 该蛋白是在人肝脏 GK 的氨基末端添加有 GST( 谷胱甘肽 S- 转移 酶)：

    [1860] 首先， 使用人肝脏 cDNA(Marathon Ready cDNA， Clontech Laboratories， Inc.) 作 为模板和两种合成的 DNA

    [1861] (5′ -CAGCTCTCCATCCAAGCAGCCGTTGCT-3′ (SEQ ID NO ： 1) 和

    [1862] 5 ′ -GGCGGCCTGGGTCCTGACAAG-3 ′ (SEQ ID NO ： 2))， 进行 PCR， 并使用 TOPO TA Cloning 试剂盒 (Invitrogen Corporation)， 将获得的 DNA 片段封闭。 使用获得的质粒 DNA 作为模板和合成的 DNA

    [1863] (5′ -GGATCCATGCCCAGACCAAGATCCCAACTCCCACAACCCAACTCCCAGGTAGAGCAGATCCTGG CAGAG-3′ (SEQ ID NO ： 3))( 在紧邻起始密码子前添加有 BamHI 位点 ) 和合成的 DNA

    [1856] (5 ′ -GAATTCCTGGCCCAGCATACAGGC-3 ′ (SEQ ID NO ： 4))( 在紧邻终止密码子后 添加有 EcoRI 位点 )， 进行 PCR。将获得的 DNA 片段亚克隆到用 BamHI 和 EcoRI 裂解了 的 pGEX6P-2(Amersham Biosciences K.K.) 上， 得 到 表 达 人 肝 脏 GK 的 质 粒 (pGEX6P-2/ hLGK1)。

    [1865] 参考例 2A ： GST-hLGK1 的表达和纯化

    [1866] 将用 pGEX6P-2/hLGK1( 在参考例 1A 中获得 ) 转化了的 BL21 菌株 (Stratagene) 在 200ml 依氏烧瓶 ( 含有 50ml LB 介质， 其中 LB 介质中含有 100μg/ml 氨苄西林 ) 中， 在摇动 下， 在 37℃培养 14 小时。将培养液 (25ml) 用 225ml 含有 100μg/ml 氨苄西林的 LB 介质稀 释， 并在 1L 依氏烧瓶中、 在摇动下、 在 37℃进一步培养 1 小时。 培养之后， 将依氏烧瓶在冰上 冷却， 加入 125μL 的 100mM 异丙基 - 硫代 -β-D- 吡喃半乳糖苷 (IPTG)( 最终浓度 50μM)，

    [1864] 并在 17℃培养 20 小时。将培养液离心， 并将获得的菌体用超声波进行破裂。使用谷胱甘肽 琼脂糖 4B(Amersham Biosciences K.K.)， 从上清液中纯化出目标蛋白 (GST-hLGK1)。

    [1867] 实验实施例 1 ： GK 活化值的测定

    [1868] 在 50mmol/L HEPES(pH7.4)、 200mmol/L KCl、 5mmol/L MgCl 2、 2mmol/L DTT、 50μmol/L 2 ′ -( 或 -3 ′ )-O-(N- 甲 基 氨 茴 酰 ) 腺 苷 5 ′ - 三 磷 酸 (Mant-ATP)(Jena Bioscience GmbH))、 5mmol/L D- 葡 萄 糖、 含 有 受 试 化 合 物 的 5 ％ DMSO 和 6μg/mL GST-hLGK1( 在参考例 2A 中获得 )( 总体积 50μL) 中进行 GK 酶反应。反应在 384 孔黑色平 皿 (Nalge Nunc International K.K.) 中进行。在反应之前， 在 37℃将酶和实验化合物培 养 10 分钟， 然后加入 25mM D- 葡萄糖溶液 (10μL)， 以便开始反应。

    [1869] 在 37℃培养 60 分钟之后， 通过加入 25μL 猝灭溶液 ( 含有 200mM HEPES(pH7.4)， 20mM MgCl2， 200mM EDTA， 0.03 ％ Triton-X 100， 0.3 ％ Coating 3 试 剂 (Caliper Life Sciences， Inc.)) 来猝灭反应。

    [1870] 利用微片型毛细管电泳仪器 250HTS(Caliper Life Sciences， Inc.)， 从反应之后 的每个孔中分离 Mant-ATP( 底物， 2′ -( 或 -3′ )-O-(N- 甲基氨茴酰 ) 腺苷 5′ - 三磷酸 ) 和 Mant-ADP( 反应得到的产物 )。用底物峰高和反应所得到产物峰高 ( 利用荧光检测 ( 激 发波长 355nm， 测定波长 460nm) 获得 ) 的比例， 计算反应速率 [( 反应所得到产物峰高 )/ ( 反应所得到产物峰高 + 底物峰高 )×100(％ )]， 并且用作 GK 活性的指标。

    [1871] 作为对照组， 用与上面相同的方式计算反应速率 ( 没有受试化合物 )。

    [1872] 用加入各个浓度受试化合物的孔的反应速率 ( 受试化合物加入组 ) 除以对照组的 反应速率， 将获得的百分比作为 GK 活性值。将位于受试化合物加入组的最大活性值和对照 组活性值之间的中点处的受试化合物浓度， 计作 EC50 值。结果示于表 1 中。

    [1873] 表1

    [1874] 从表 1 可了解， 本发明的化合物具有优越的葡糖激酶活化作用。 制剂实施例 1( 胶囊剂的制备 ) 1) 实施例 1 的化合物 ： 30mg 2) 细碎的粉末纤维素 ： 10mg 3) 乳糖 ： 19mg 4) 硬脂酸镁 ： 1mg 合计 ： 60mg 将 1)、 2)、 3) 和 4) 混合， 并填充到胶囊中。 制剂实施例 2( 片剂的制备 ) 1) 实施例 1 的化合物 ： 30g 2) 乳糖 ： 50g 3) 玉米淀粉 ： 15g 4) 羧甲纤维素钙 ： 44g 5) 硬脂酸镁 ： 1g1000 片 ： 合计 140g

    [1893] 将 1)、 2) 和 3) 的总量和 4) 的 30g 与水一起搅拌， 真空干燥， 筛分。将筛分的粉末 与 14g 4) 和 1g 5) 混合， 并用压片机冲压混合物。用这种方法， 获得每片含有 30mg 实施例 1 化合物的 1000 个片剂。

    [1894] 工业实用性

    [1895] 本发明的化合物具有优越的葡糖激酶活化作用， 并且用作药物， 例如预防或治疗 糖尿病、 肥胖症等的药物， 等。

    [1896] 近年来， 已经清楚的是， 胰腺 β 细胞类型葡糖激酶在大鼠脑的摄食中心 ( 腹内侧 下丘脑 ： VMH) 局部表达。存在于 VMH 中的神经细胞的亚型被称作葡萄糖响应性神经元， 并 且在体重控制中起重要作用。从电生理学实验可知， 在对葡萄糖浓度 (5-20mM) 的生理变化 的响应过程中， 神经元被活化。然而， 由于在胰腺 β 细胞 ( 不同于胰腺 β 细胞和肝 ) 分泌 胰岛素的情况下， 认为 VHM 的葡萄糖浓度传感器系统具有葡糖激酶所介导的机理， 所以能 够活化 VHM 的葡糖激酶的药物不但具有提供调节效果的可能性、 而且具有改善肥胖症的可 能性。
     如上所述， 能够活化 GK 的药物用作预防或治疗糖尿病、 糖尿病并发症、 肥胖症等 的药物。
     对于吲哚化合物， 已经报道了下列化合物。
     (1) 已经报道了下式代表的化合物
    其中
     R 1、 R 2、 R 3、 R 4、 R6 和 R7 独 立 地 是 氢 原 子， 卤 素 原 子， 硝 基， -CN， -OH， -COOH， -CF3， -NR10R11， 其中 R10 和 R11 独立地是氢原子， C1-6 烷基， -CO-C1-6 烷基， 羧基 -C1-6 烷基， -C-C1-6 烷基 -COOH， -SO2CH3， 芳基等， C1-6 烷基， C3-8 环烷基， 杂芳基等 ；
     R5 是 C1-6 烷基等 ； 和
     A 是任选取代的噻唑基等，
     该化合物是葡糖激酶活化剂， 其用于治疗糖尿病等 (WO 2005/049019(PTL 1))。
     (2) 已经报道了下式代表的化合物
    
    其中
     环 A 是任选取代的 6 元环，
     W 是 O， S(O)m 其中 m 是 0、 1 或 2， CR5R6 其中 R5 和 R6 独立地是氢原子或 C1-6 烷基， 或 NR7 其中 R7 是氢原子或 R3′ -Y′ - 其中 R3′是任选取代的烃基团， 任选取代的羟基， 任 选取代的巯基， 任选取代的氨基或任选取代的杂环基团， 且 Y′是键， CO， S(O)q 其中 q 是 0、
     1 或 2， 或 CR8′ R9′其中 R8′和 R9′独立地是氢原子或 C1-6 烷基，
     Y 是键， CO， S(O)p， 其中 p 是 0、 1 或 2， 或 CR8R9 其中 R8 和 R9 独立地是氢原子或 C1-6 烷基，
     R3 是任选取代的烃基团， 任选取代的羟基， 任选取代的巯基， 任选取代的氨基或任 选取代的杂环基团，
     Z 是键， CO， O， S(O)n 其中 n 是 0、 1 或 2， 或 NR10 其中 R10 是氢原子或 C1-6 烷基，
     R1 是氢原子， 卤素原子， 任选取代的烃基团， 任选取代的羟基或任选取代的巯基， 2
     R 是氢原子， 任选取代的烃基团， 任选取代的羟基， 任选取代的巯基， 任选取代的 氨基或任选取代的杂环基团， 或 1 2
     R 和 R 彼此键合形成任选取代的环，
     该化合物是葡糖激酶活化剂 (WO 2006/112549(PTL 2))。
     (3) 已经报道了下式代表的化合物
    其中
     R1 是任选取代的芳基或任选取代的杂芳基 ；
     R11 是任选取代的芳基， 5 至 7 元脂肪族杂环基团， 或任选取代的 5 或 6 元杂芳基 ； 2
     R 是甲酰基， OH， C1-6 烷基， -CH3-aFa， -OCH3-aFa， 其中 a 是 1 至 3， 氨基， 氰基， 卤素原 子或 -(CH2)1-4-OH ；
     R3 是 C1-6 烷基， -(CH2)1-6-OH， -C(O)-OC1-6 烷基， -(CH2)1-6-OC1-6 烷基， -(CH2)1-6-NH2， 氰基， -C(O)-C1-6 烷基， 卤素原子， C2-6 烯基， -O-C1-6 烷基， -COOH 或 OH ； 4
     R 是氢原子或 C1-6 烷基 ；
     Y 是碳原子或氮原子 ；
     Z1 是 -O-， -S-， -S(O)- 或 S(O)2- ；
     Z2 是 -O-， -S-， -S(O)-， S(O)2- 或 -CH2-， 其任选被卤素原子、 C1-6 烷基等取代， 或是 单键 ；
     Y1、 Y2、 Y3 和 Y4 中的至少两个独立地是碳原子， 其它的是碳原子或氮原子 ；
     环 A 是杂芳基 ；
     X 是碳原子或氮原子 ；
     m是0至2； 和
     q 是 0 至 2，
     该化合物是葡糖激酶活化剂， 其用于治疗糖尿病、 肥胖症等 (WO2007/037534(PTL
     3))。 然而， 上述现有的文章都没有公开下面的式 (I)。
     引用列表
     专利文献
     PTL 1 ： WO 2005/049019
     PTL 2 ： WO 2006/112549
     PTL 3 ： WO 2007/037534
     发明概述
     本发明的目的是提供用作药物 ( 例如用于预防或治疗糖尿病、 肥胖症等的药物 ) 的葡糖激酶活化剂。
     本发明人进行了深入的研究， 并且发现式 (I) 代表的化合物或其盐 [ 在下文缩写 为化合物 (I)]
    
    其中
     环 A 是任选进一步取代的 6 元环 ；
     环 B 是任选取代的 5 至 7 元含氮杂环 ；
     W1 和 W2 独立地是 O， S， SO， SO2 或 NR4， 其中 R4 是氢原子或 C1-6 烷基 ；
     R1 是取代的甲基， 任选取代的 C2-6 烷基， 任选取代的 C3-10 环烷基， 任选取代的 C6-14 芳基或任选取代的杂环基 ；
     R2 是任选取代的 C1-6 烷基或任选取代的 C3-10 环烷基 ； 和 3
     R 是氢原子或卤素原子，
     条 件 是， N- 甲 基 -4-[(1- 甲 基 -1H- 四 唑 -5- 基 ) 硫 基 ]-2-(1， 3- 噻 唑 -2- 基 )-1H- 吲哚 -7- 胺除外，
     意想不到地具有优越的葡糖激酶活化作用以及作为药学产品的优越性能， 例如稳 定性等， 且可以是安全的， 并且用作药物， 由此完成本发明。
     相应地， 本发明涉及
     [1] 式 (I) 代表的化合物或其盐 ：
    
    其中环 A 是任选进一步取代的 6 元环 ；
     环 B 是任选取代的 5 至 7 元含氮杂环 ；
     W1 和 W2 独立地是 O， S， SO， SO2 或 NR4， 其中 R4 是氢原子或 C1-6 烷基 ；
     R1 是取代的甲基， 任选取代的 C2-6 烷基， 任选取代的 C3-10 环烷基， 任选取代的 C6-14 芳基或任选取代的杂环基 ；
     R2 是任选取代的 C1-6 烷基或任选取代的 C3-10 环烷基 ； 和 3
     R 是氢原子或卤素原子，
     条 件 是， N- 甲 基 -4-[(1- 甲 基 -1H- 四 唑 -5- 基 ) 硫 基 ]-2-(1， 3- 噻 唑 -2- 基 )-1H- 吲哚 -7- 胺除外 ；
     [2] 式 (I) 代表的化合物或其盐 ：
    其中
     环 A 是任选进一步取代的 6 元环 ；
     环 B 是任选取代的 5 至 7 元含氮杂环 ；
     W1 和 W2 独立地是 O， S， SO， SO2 或 NR4， 其中 R4 是氢原子或 C1-6 烷基 ；
     R1 是任选取代的 C3-10 环烷基， 任选取代的 C6-14 芳基或任选取代的杂环基 ； 2
     R 是任选取代的 C1-6 烷基或任选取代的 C3-10 环烷基 ； 和 3
     R 是氢原子或卤素原子，
     条 件 是， N- 甲 基 -4-[(1- 甲 基 -1H- 四 唑 -5- 基 ) 硫 基 ]-2-(1， 3- 噻 唑 -2- 基 )-1H- 吲哚 -7- 胺除外 ；
     [3] 式 (I) 代表的化合物或其盐 ：
    
    
    
    
    
    
    
    其中 环 A 是任选进一步取代的 6 元环 ； 环 B 是任选取代的 5 至 7 元含氮杂环 ； W1 和 W2 独立地是 O， S， SO， SO2 或 NR4， 其中 R4 是 C1-6 烷基 ； R1 是任选取代的 C3-10 环烷基， 任选取代的 C6-14 芳基或任选取代的杂环基 ； 2 R 是任选取代的 C1-6 烷基或任选取代的 C3-10 环烷基 ； 和 R3 是氢原子或卤素原子 ；[4] 式 (I) 代表的化合物或其盐 ：
    
    
    
    
    
    
    
    
    
    
    其中 环 A 是任选进一步取代的 6 元环 ； 环 B 是任选取代的 5 至 7 元含氮杂环 ； W1 和 W2 独立地是 O， S， SO 或 SO2 ； 1 R 是任选取代的 C3-10 环烷基， 任选取代的 C6-14 芳基或任选取代的杂环基 ； 2 R 是任选取代的 C1-6 烷基或任选取代的 C3-10 环烷基 ； 和 3 R 是氢原子或卤素原子 ； [5] 上述 [1] 的化合物或其盐， 其中环 A 是苯 ； [6] 上述 [1] 的化合物或其盐， 其中环 B 是任选取代的 5 元含氮杂环 ； [7] 上述 [1] 的化合物或其盐， 其中 W1 和 W2 两个都是 O ； [8] 上述 [1] 的化合物或其盐， 其中 R1 是任选取代的 C6-14 芳基或任选取代的杂环 [9] 上述 [1] 的化合物或其盐， 其中 R2 是任选取代的 C1-6 烷基 ； [10] 上述 [1] 的化合物或其盐， 其中 R3 是氢原子 ； [11] 上述 [1] 的化合物或其盐， 其中 环 A 是苯， 环 B 是任选取代的 5 元含氮杂环 ； W1 和 W2 两个都是 O， R1 是任选取代的 C6-14 芳基或任选取代的杂环基团， R2 是任选取代的 C1-6 烷基， 和 3 R 是氢原子 ； [12] 式 (II) 代表的化合物或其盐 [ 在下文缩写为化合物 (II)]基；
    
    
    
    
    
    
    
    
    
    
    
    其中 环 A 是任选进一步取代的 6 元环 ；环 B 是任选取代的 5 至 7 元含氮杂环 ；
     W1 和 W2 独立地是 O， S， SO 或 SO2 ； 1
     R 是任选取代的 C3-10 环烷基， 任选取代的 C6-14 芳基或任选取代的杂环基 ； 2
     R 是任选取代的 C1-6 烷基或任选取代的 C3-10 环烷基 ； 和 3
     R 是氢原子或卤素原子 ；
     [13]2-[2-(7- 甲 氧 基 -5-{[6-( 甲 磺 酰 基 ) 吡 啶 -3- 基 ] 氧 基 }-1H- 吲 哚 -2- 基 )-4， 5- 二氢 -1， 3- 噻唑 -5- 基 ]-N- 甲基乙酰胺或其盐 ；
     [14]2-(2-{7-(2- 甲氧基 -1- 甲基乙氧基 )-5-[4-( 甲磺酰基 ) 苯氧基 ]-1H- 吲 哚 -2- 基 }-4， 5- 二氢 -1， 3- 噻唑 -5- 基 ) 乙醇或其盐 ；
     [15]2- 甲基 -1-{2-[7-(1- 甲基乙氧基 )-5-{[5-( 甲磺酰基 ) 吡啶 -2- 基 ] 氧 基 }-1H- 吲哚 -2- 基 ]-4， 5- 二氢 -1， 3- 噻唑 -5- 基 } 丙 -2- 醇或其盐 ；
     [16]N-(2- 羟 基 -2- 甲 基 丙 基 )-2-[2-(7- 甲 氧 基 -5-{[6-( 甲 磺 酰 基 ) 吡 啶 -3- 基 ] 氧基 }-1H- 吲哚 -2- 基 )-4， 5- 二氢 -1， 3- 噻唑 -5- 基 ] 乙酰胺或其盐 ；
     [17]2-[2-(7- 乙 氧 基 -5-{[6-( 甲 磺 酰 基 ) 吡 啶 -3- 基 ] 氧 基 }-1H- 吲 哚 -2- 基 )-4， 5- 二氢 -1， 3- 噻唑 -5- 基 ]-N- 甲基乙酰胺或其盐 ； [18]N-[2- 羟基丙基 ]-2-[2-(7- 甲氧基 -5-{[6-( 甲磺酰基 ) 吡啶 -3- 基 ] 氧 基 }-1H- 吲哚 -2- 基 )-4， 5- 二氢 -1， 3- 噻唑 -5- 基 ] 乙酰胺或其盐 ；
     [19] 上述 [I] 的化合物或其盐的前药 ；
     [20] 包含上述 [I] 的化合物或其盐或其前药的葡糖激酶活化剂 ；
     [21] 包含上述 [I] 的化合物或其盐或其前药的药物 ；
     [22] 上述 [21] 的药物， 其是预防或治疗糖尿病或肥胖症的药物 ；
     [23] 预防或治疗哺乳动物的糖尿病或肥胖症的方法， 包括给予哺乳动物上述 [I] 的化合物或其前药 ；
     [24] 上述 [I] 的化合物或其前药在制备用于预防或治疗糖尿病或肥胖症的药物 中的用途 ；
     等。
     发明的效果
     由于化合物 (I) 具有优越的葡糖激酶活化作用， 所以化合物 (I) 用作药物， 例如预 防或治疗糖尿病、 肥胖症等的药物。
     发明的详细说明
     除非另作说明， 否则在本说明书中， “卤素原子” 是指氟原子， 氯原子， 溴原子或碘 原子。
     除非另作说明， 否则在本说明书中， “C1-3 亚烷基二氧基” 是指亚甲基二氧基、 亚乙 基二氧基等。
     除非另作说明， 否则在本说明书中， “C1-6 烷基” 是指甲基， 乙基， 丙基， 异丙基， 丁 基， 异丁基， 仲丁基， 叔丁基， 戊基， 异戊基， 新戊基， 1- 乙基丙基， 己基， 异己基， 1， 1- 二甲基 丁基， 2， 2- 二甲基丁基， 3， 3- 二甲基丁基， 2- 乙基丁基等。
     除非另作说明， 否则在本说明书中， “C2-6 烷基” 是指乙基， 丙基， 异丙基， 丁基， 异丁 基， 仲丁基， 叔丁基， 戊基， 异戊基， 新戊基， 1- 乙基丙基， 己基， 异己基， 1， 1- 二甲基丁基， 2，
     2- 二甲基丁基， 3， 3- 二甲基丁基， 2- 乙基丁基等。
     除非另作说明， 否则在本说明书中， “C1-6 烷氧基” 是指甲氧基， 乙氧基， 丙氧基， 异 丙氧基， 丁氧基， 异丁氧基， 仲丁氧基， 叔丁氧基等。
     除非另作说明， 否则在本说明书中， “C1-6 烷氧基 - 羰基” 是指甲氧羰基， 乙氧羰基， 丙氧羰基， 叔丁氧羰基等。
     除非另作说明， 否则在本说明书中， “C1-6 烷基 - 羰基” 是指乙酰基， 丙酰基， 丁酰基， 异丁酰基， 戊酰基， 异戊酰基， 己酰基等。
     下面详细描述式中使用的每个符号。
     R1 是取代的甲基， 任选取代的 C2-6 烷基， 任选取代的 C3-10 环烷基， 任选取代的 C6-14 芳基或任选取代的杂环基。
     R1 的 “任选取代的 C2-6 烷基” 的 “C2-6 烷基” 和 “取代的甲基” 的 “甲基” 在可取代的 位置任选具有 1 至 3 个取代基。
     取代基的实例包括
     (1)C3-10 环烷基 ( 例如环丙基， 环己基 ) ；
     (2) 任选被 1 至 3 个选自下列的取代基取代的 C6-14 芳基 ( 例如苯基， 萘基 ) ：
    
    
    
    
    (a) 任选被 1 至 3 个卤素原子取代的 C1-6 烷基， (b) 羟基， (c)C1-6 烷氧基， 和 (d) 卤素原子 ； (3) 任选被 1 至 3 个选自下列的取代基取代的芳香杂环基团 ( 例如噻吩基， 呋喃基， 吡啶基， 嘧啶基， 哒嗪基， 唑基， 噻唑基， 四唑基， 二唑基， 吡嗪基， 喹啉基， 吲哚基 ) ： (a) 任选被 1 至 3 个卤素原子取代的 C1-6 烷基，
     (b) 羟基，
     (c)C1-6 烷氧基， 和
     (d) 卤素原子 ；
     (4) 任选被 1 至 3 个选自下列的取代基取代的非芳香杂环基团 ( 例如四氢呋喃 基， 吗啉基， 硫吗啉基， 哌啶基， 吡咯烷基， 哌嗪基， 二氧杂环戊烯基， 二氧戊环基， 1， 3- 二 氢 -2- 苯并呋喃基， 噻唑烷基， 噻唑啉基 ) ：
     (a) 任选被 1 至 3 个卤素原子取代的 C1-6 烷基，
    (b) 羟基，
     (c)C1-6 烷氧基，
     (d)C1-6 烷基 - 羰基，
     (e)C1-6 烷基磺酰基，
     (f) 氧代基团， 和
     (g) 卤素原子 ；
     (5) 任选被选自下列的取代基单或二取代的氨基 ：
     (a) 任选被 1 至 3 个选自羟基和 C1-6 烷基磺酰基 ( 例如甲磺酰基 ) 的取代基取代 的 C1-6 烷基，
     (b)C1-6 烷基 - 羰基，
     (c) 任选被 1 至 3 个 C6-14 芳基 ( 例如苯基 ) 取代的 C1-6 烷氧基 - 羰基，
     (d)C6-14 芳基 - 羰基 ( 例如， 苯甲酰基 )，
     (e)C7-13 芳烷基 - 羰基 ( 例如苄基羰基， 苯乙基羰基 )，
     (f) 任选被选自 C1-6 烷基、 C6-14 芳基 ( 例如苯基 ) 和 C7-13 芳烷基 ( 例如苄基 ) 的 取代基单或二取代的氨基甲酰基，
     (g)C1-6 烷基磺酰基 ( 例如甲磺酰基， 乙磺酰基， 异丙基磺酰基 )，
     (h) 任选被 1 至 3 个 C1-6 烷基取代的 C6-14 芳基磺酰基 ( 例如苯磺酰， 1- 萘磺酰基， 2- 萘磺酰基 )，
     (i)C7-13 芳烷基磺酰基 ( 例如苄基磺酰基 )，
     (j) 任选被 1 至 3 个选自羟基和 C1-6 烷基的取代基取代的 C3-10 环烷基 ( 例如环己 基 )，
     (k) 芳香杂环基团 ( 例如三唑基 )， 和
     (l) 非芳香杂环基团 ( 例如四氢噻喃基， 1- 氧化四氢噻喃基， 1， 1- 二氧化四氢噻喃 基)；
     (6) 脒基 ；
     (7) 任选被 1 至 3 个卤素原子取代的 C1-6 烷基 - 羰基 ；
     (8) 任选被 1 至 3 个卤素原子取代的 C1-6 烷氧基 - 羰基 ；
     (9) 任选被 1 至 3 个氨基 [ 所述氨基每个任选被选自 C1-6 烷基和芳香杂环基 - 磺 酰基 ( 例如噻吩基磺酰基 ) 的取代基单或二取代 ] 取代的芳香杂环基 - 羰基 ( 例如噻吩基 羰基， 吲哚基羰基 ) ；
     (10) 任选被 1 至 3 个选自下列的取代基取代的非芳香杂环基 - 羰基 ( 例如哌啶基 羰基， 哌嗪基羰基， 吗啉基羰基， 硫吗啉基羰基， 1- 氧化硫吗啉基羰基， 1， 1- 二氧化硫吗啉 基羰基， 吡咯烷基羰基， 氮杂环丁烷基羰基 ) ：
     (a) 羟基，
     (b) 任选被 1 至 3 个羟基取代的 C1-6 烷基，
     (c) 卤素原子，
     (d) 羧基，
     (e)C1-6 烷氧基 - 羰基，
     (f) 氨基， 和
     (g)C1-6 烷基磺酰基 ；
     (11) 任选被 1 至 3 个卤素原子取代的 C1-6 烷基磺酰基 ( 例如甲磺酰基， 乙磺酰 基)；
     (12) 任选被选自下列的取代基单或二取代的氨基甲酰基 ：
     (a) 任选被 1 至 3 个选自羟基、 C1-6 烷氧基、 C1-6 烷基磺酰基 ( 例如甲磺酰基 ) 和芳 香杂环基团 ( 例如呋喃基 ) 的取代基取代的 C1-6 烷基，
     (b)C6-14 芳基 ( 例如， 苯基 )，
     (c)C7-13 芳烷基 ( 例如， 苄基 )，
     (d)C1-6 烷氧基，
     (e)C3-10 环烷基 ( 例如环丙基 )，(f)C1-6 烷基磺酰基 ( 例如甲磺酰基 )，
     (g) 芳香杂环基团 ( 例如三唑基， 四唑基 )， 和
     (h) 非芳香杂环基团 ( 例如四氢吡喃基 ) ；
     (13) 任选被 C1-6 烷基单或二取代的硫代氨甲酰基， 其中 C1-6 烷基任选被 1 至 3 个 卤素原子取代 ；
     (14) 任选被 C1-6 烷基单或二取代的氨磺酰基， 其中 C1-6 烷基任选被 1 至 3 个卤素 原子取代 ；
     (15) 羧基 ；
     (16) 羟基 ；
     (17) 任选被 1 至 3 个选自下列的取代基取代的 C1-6 烷氧基 ：
     (a) 卤素原子，
     (b) 羧基，
     (c)C1-6 烷氧基， 和
     (d)C1-6 烷氧基 - 羰基 ；
     (18) 任选被 1 至 3 个卤素原子取代的 C2-6 烯氧基 ( 例如乙烯基氧基 ) ；
     (19)C3-10 环烷基氧基 ( 例如环己基氧基 ) ；
     (20) 任选被 1 至 3 个卤素原子取代的 C7-13 芳烷氧基 ( 例如苄氧基 ) ；
     (21)C6-14 芳氧基 ( 例如， 苯氧基， 萘氧基 ) ；
     (22)C1-6 烷基 - 羰基氧基 ( 例如乙酰氧基， 叔丁基羰基氧基 ) ；
     (23) 巯基 ；
     (24) 任选被 1 至 3 个选自下列的取代基取代的 C1-6 烷硫基 ( 例如甲硫基， 乙硫 基)：
     (a) 卤素原子，
     (b)C6-14 芳基， 和
     (c) 羧基 ；
     (25)C6-14 芳硫基 ( 例如， 苯硫基， 萘硫基 ) ；
     (26) 任选被 1 至 3 个 C1-6 烷基取代的芳香杂环基 - 硫基 ( 例如四唑基硫基 ) ；
     (27) 磺基 ；
     (28) 氰基 ；
     (29) 叠氮基 ；
     (30) 硝基 ；
     (31) 亚硝基 ；
     (32) 卤素原子 ；
     (33)C1-6 烷基亚磺酰基 ( 例如甲基亚磺酰基 ) ；
     (34)C3-10 环烷基 -C1-6 烷氧基 ( 例如环丙基甲氧基 ) ；
     (35)C1-3 亚烷基二氧基 ；
     (36) 任选被 1 至 3 个氨基 [ 所述氨基每个任选被选自 C1-6 烷基和芳香杂环基 - 磺 酰基 ( 例如噻吩基磺酰基 ) 的取代基单或二取代 ] 取代的芳香杂环基 - 羰基硫基 ( 例如吲 哚基羰基硫基 ) ；(37) 甲酰基 ； (38) 芳香杂环基 - 氧基 ( 例如嘧啶基氧基， 吡嗪基氧基 ) ； (39)C1-6 烷基磺酰氧基 ( 例如甲磺酰基氧基 ) ； (40)C2-6 烯基 - 羰基 ( 例如乙烯基羰基 ) ； (41) 任选被 1 至 3 个 C1-6 烷基取代的非芳香杂环基 - 羰基氧基 ( 例如吗啉基羰基氧基 ) ； (42) 二叔丁基苯基硅氧基 ；
     等。当使用两个或多个取代基时， 取代基可以相同或不同。 1
     R 的 “任选取代的 C3-10 环烷基” 的 “C3-10 环烷基” 的实例包括 ： 环丙基， 环丁基， 环 戊基， 环己基， 环庚基， 环辛基等。
     上述 C3-10 环烷基任选与苯环缩合， 形成稠环基团。稠环基团的实例包括茚满基， 二氢萘基， 四氢萘基， 芴基等。另外， 上述 C3-10 环烷基包括交叉连接的烃基团， 例如二环 [2.2.1] 庚基， 二环 [2.2.2] 辛基， 二环 [3.2.1] 辛基， 二环 [3.2.2] 壬基， 二环 [3.3.1] 壬 基， 二环 [4.2.1] 壬基， 二环 [4.3.1] 癸基， 金刚烷基， 降冰片基等。 1
     R 的 “任选取代的 C3-10 环烷基” 的 “C3-10 环烷基” 在可取代的位置任选具有 1 至 3 个取代基。
    取代基的实例包括
     (1) 作为 R1 的 “任选取代的 C2-6 烷基” 的 “C2-6 烷基” 任选具有的取代基所举例说 明的基团 ；
     (2) 任选被 1 至 3 个选自下列的取代基取代的 C1-6 烷基
     (a) 卤素原子，
     (b) 羧基，
     (c) 羟基，
     (d) 任选被 1 至 3 个选自羧基和 C1-6 烷氧基 - 羰基的取代基取代的 C1-6 烷氧基，
     (e)C1-6 烷基 - 羰基，
     (f)C1-6 烷氧基 - 羰基，
     (g)C1-6 烷基 - 羰基氧基 ( 例如乙酰氧基， 叔丁基羰基氧基 ) ；
     (h) 任选被选自下列的取代基单或二取代的氨基甲酰基 ：
     (i) 任选被 1 至 3 个选自羧基、 羟基、 C1-6 烷氧基、 C1-6 烷氧基 - 羰基、 氨基和 C1-6 烷 基磺酰基的取代基取代的 C1-6 烷基，
     (ii) 任选被 1 至 3 个选自 C1-6 烷基、 羧基、 羟基、 C1-6 烷氧基 - 羰基、 氨基和 C1-6 烷 基磺酰基的取代基取代的 C3-10 环烷基，
     (iii) 任选被 1 至 3 个选自 C1-6 烷基、 羧基、 羟基、 C1-6 烷氧基 - 羰基和氨基的取代 基取代的 C1-6 烷基磺酰基， 和
     (iv) 任选被选自 C1-6 烷基、 羧基、 羟基、 C1-6 烷氧基 - 羰基和 C1-6 烷基磺酰基的取代 基单或二取代的氨基，
     (i) 任选被 1 至 3 个 C1-6 烷基取代的芳香杂环基团 ( 例如噻吩基， 四唑基， 咪唑基， 呋喃基， 吡啶基 )，
     (j) 任选被 1 至 3 个选自 C1-6 烷基 - 羰基和氧代基团的取代基取代的非芳香杂环
     15102056924 A CN 102056931说明书二唑基， 六氢吡嗪并12/144 页基团 ( 例如四氢呋喃基， 哌啶基， 哌嗪基， 吗啉基， 二氢 六氢吡嗪并 [2， 1-c][1， 4]
    嗪基 ( 例如嗪基 )， 硫吗啉基， 1- 氧化硫吗啉基 )，(k) 任选被选自下列的取代基单或二取代的氨基 ：
     (i) 任选被 1 至 3 个选自非芳香杂环基团 ( 例如吗啉基 )、 C1-6 烷氧基和 C1-6 烷基 磺酰基的取代基取代的 C1-6 烷基， 和
     (ii)C3-10 环烷基 ( 例如环丙基， 环己基 )，
     (l) 任选被 1 至 3 个羧基取代的 C1-6 烷基磺酰基，
     (m) 任选被 1 至 3 个选自羧基、 C1-6 烷氧基 - 羰基、 羟基和氨基甲酰基的取代基取 代的 C1-6 烷硫基，
     (n) 任选被 C1-6 烷基单或二取代的膦酰基，
     (o) 非芳香杂环基 - 羰基 ( 例如吗啉基羰基 )，
     (p) 芳香杂环基 - 羰基 ( 例如噻吩基羰基， 吲哚基羰基 ) ；
     (q) 氰基， 和
     (r) 任选被 1 至 3 个选自羧基和 C1-6 烷氧基 - 羰基的取代基取代的 C6-14 芳氧基 ；
     (3) 任选被 1 至 3 个选自下列的取代基取代的 C2-6 烯基 ( 例如乙烯基， 1- 丙烯基 ) ：
     (a) 卤素原子，
     (b) 羧基，
     (c)C1-6 烷氧基 - 羰基， 和
     (d) 氨基甲酰基 ；
     (4) 任选被 1 至 3 个选自下列的取代基取代的 C7-13 芳烷基 ( 例如苄基 ) ：
     (a) 任选被 1 至 3 个卤素原子取代的 C1-6 烷基，
     (b) 羟基，
     (c)C1-6 烷氧基， 和
     (d) 卤素原子 ；
     等。当使用两个或多个取代基时， 取代基可以相同或不同。 1
     R 的 “任选取代的 C6-14 芳基” 的 “C6-14 芳基” 的实例包括苯基， 萘基， 蒽基， 菲基， 苊 基， 联苯基等。这些当中， 优选苯基， 1- 萘基， 2- 萘基等。 1
     R 的 “任选取代的 C6-14 芳基” 的 “C6-14 芳基” 在可取代的位置任选具有 1 至 3 个取 1 代基。取代基的实例包括 ： 与R 的 “任选取代的 C3-10 环烷基” 的 “C3-10 环烷基” 任选具有的 取代基相似的那些取代基。当使用两个或多个取代基时， 取代基可以相同或不同。 1
     R 的 “任选取代的杂环基团” 的 “杂环基团” 的实例包括 ： 芳香杂环基团和非芳香 杂环基团。
     芳香杂环基团的实例包括 ： 4 至 7 元 ( 优选 5 或 6 元 ) 单环的芳香杂环基团， 作为 环构成原子， 除碳原子以外， 还含有 1 至 4 个选自氧原子、 硫原子 ( 硫原子任选氧化 ) 和氮 原子的杂原子， 还包括稠合的芳香杂环基团。 稠合的芳香杂环基团的实例包括 ： 衍生自稠环 的基团， 其中相当于 4 至 7 元单环芳香杂环基团的环与 1 或 2 个选自含有 1 或 2 个氮原子 的 5 或 6 元芳香杂环 ( 例如， 吡咯， 咪唑， 吡唑， 吡嗪， 吡啶， 嘧啶 )、 含有一个硫原子的 5 元芳 香杂环 ( 例如， 噻吩 ) 和苯环的环进行缩合， 等。
     芳香杂环基团的优选实例包括 ：单环的芳香杂环基团， 例如呋喃基 ( 例如 2- 呋喃基， 3- 呋喃基 )， 噻吩基 ( 例如 2- 噻吩基， 3- 噻吩基 )， 吡啶基 ( 例如 2- 吡啶基， 3- 吡啶基， 4- 吡啶基 )， 嘧啶基 ( 例如 2- 嘧 啶基， 4- 嘧啶基， 5- 嘧啶基 )， 哒嗪基 ( 例如 3- 哒嗪基， 4- 哒嗪基 )， 吡嗪基 ( 例如 2- 吡嗪 基 )， 吡咯基 ( 例如 1- 吡咯基， 2- 吡咯基， 3- 吡咯基 )， 咪唑基 ( 例如 1- 咪唑基， 2- 咪唑 基， 4- 咪唑基， 5- 咪唑基 )， 吡唑基 ( 例如 1- 吡唑基， 3- 吡唑基， 4- 吡唑基 )， 噻唑基 ( 例 唑基， 5唑基 )， 异 唑基， 二唑基 ( 例如 1， 2， 4二唑 -3- 基， 1， 2， 4-如 2- 噻唑基， 4- 噻唑基， 5- 噻唑基 )， 异噻唑基 ( 例如 4- 异噻唑基 )， 唑基 ( 例如 2唑基， 4二 唑 -5- 基， 1， 3， 4唑 -2- 基 )， 噻 二 唑 基 ( 例 如 1， 3， 4- 噻 二 唑 -2- 基， 1， 2， 4- 噻 二唑 -3- 基， 1， 2， 4- 噻二唑 -5- 基 )， 三唑基 ( 例如 1， 2， 4- 三唑 -1- 基， 1， 2， 4- 三唑 -3- 基， 1， 2， 3- 三唑 -1- 基， 1， 2， 3- 三唑 -2- 基， 1， 2， 3- 三唑 -4- 基 )， 四唑基 ( 例如四唑 -1- 基， 四唑 -5- 基 )， 三嗪基 ( 例如 1， 2， 4- 三嗪 -1- 基， 1， 2， 4- 三嗪 -3- 基 ) 等 ；
     稠合的杂环基团， 例如喹啉基 ( 例如 2- 喹啉基， 3- 喹啉基， 4- 喹啉基， 6- 喹啉基 )， 异喹啉基 ( 例如 3- 异喹啉基 )， 喹唑啉基 ( 例如 2- 喹唑啉基， 4- 喹唑啉基 )， 喹喔啉基 ( 例 如 2- 喹喔啉基， 6- 喹喔啉基 )， 苯并呋喃基 ( 例如 2- 苯并呋喃基， 3- 苯并呋喃基 )， 苯并噻 吩基 ( 例如 2- 苯并噻吩基， 3- 苯并噻吩基 )， 苯并 唑基 ( 例如 7- 苯并异 唑基 ( 例如 2- 苯并 唑基 )， 苯并异 唑基 )， 苯并噻唑基 ( 例如 2- 苯并噻唑基 )， 苯并咪唑基 ( 例如苯并咪唑 -1- 基， 苯并咪唑 -2- 基， 苯并咪唑 -5- 基 )， 苯并三唑基 ( 例如 1H-1， 2， 3- 苯并三 唑 -5- 基 )， 吲哚基 ( 例如吲哚 -1- 基， 吲哚 -2- 基， 吲哚 -3- 基， 吲哚 -5- 基 )， 吲唑基 ( 例 如 1H- 吲唑 -3- 基 )， 吡咯并吡嗪基 ( 例如 1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡嗪 -2- 基， 1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡嗪 -6- 基 )， 咪唑并吡啶基 ( 例如 1H- 咪唑并 [4， 5-b] 吡啶 -2- 基， 1H- 咪唑并 [4， 5-c] 吡啶 -2- 基， 2H- 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -3- 基 )， 咪唑并吡嗪基 ( 例如 1H- 咪唑并 [4， 5-b] 吡嗪 -2- 基 )， 咪唑并噻唑基 ( 例如咪唑并 [2， 1-b] 噻唑 -5- 基 ) 吡唑并吡啶基 ( 例如 1H- 吡唑并 [4， 3-c] 吡啶 -3- 基 )， 吡唑并噻吩基 ( 例如 2H- 吡唑并 [3， 4-b] 噻吩 -2- 基 )， 吡唑并三嗪基 ( 例如吡唑并 [5， 1-c][1， 2， 4] 三嗪 -3- 基 ) 等 ；
     等。
     非芳香杂环基团的实例包括 ： 4 至 7 元 ( 优选 5 或 6 元 ) 单环的非芳香杂环基团， 作为环构成原子， 除碳原子以外， 还含有 1 至 4 个选自氧原子、 硫原子 ( 硫原子任选氧化 ) 和氮原子的杂原子， 还包括稠合的非芳香杂环基团。 稠合的非芳香杂环基团的实例包括 ： 衍 生自稠环的基团， 其中相当于 4 至 7 元单环非芳香杂环基团的环与 1 或 2 个选自 5 或 6 元 芳香或非芳香杂环 ( 包含 1 或 2 个氮原子 )( 例如吡咯， 咪唑， 吡唑， 吡嗪， 吡啶， 嘧啶， 吡咯 烷， 咪唑烷， 吡唑烷， 哌啶， 哌嗪 )、 包含一个硫原子的 5 元芳香或非芳香杂环 ( 例如噻吩， 四 氢噻吩 ) 和苯环的环进行缩合， 其中上述基团是部分饱和的， 等。
     非芳香杂环基团的优选实例包括 ：
     单环的非芳香杂环基团， 例如四氢呋喃基 ( 例如 2- 四氢呋喃基 )， 吡咯烷基 ( 例如 1- 吡咯烷基 )， 哌啶基 ( 例如哌啶子基， 2- 哌啶基， 3- 哌啶基， 4- 哌啶基 )， 吗啉基 ( 例如吗 啉代 )， 硫吗啉基 ( 例如硫吗啉代 )， 1- 氧化硫吗啉基 ( 例如 1- 氧化硫吗啉 -4- 基 )， 1， 1- 二 氧化硫吗啉基 ( 例如 1， 1- 二氧代硫吗啉 -4- 基 )， 哌嗪基 ( 例如 1- 哌嗪基， 2- 哌嗪基， 3- 哌 嗪基 )， 六亚甲基亚胺基 ( 例如六亚甲基亚胺 -1- 基 )， 唑烷基 ( 例如17唑烷 -2- 基 )， 噻唑烷基 ( 例如噻唑烷 -2- 基 )， 咪唑烷基 ( 例如咪唑烷 -2- 基， 咪唑烷 -3- 基 )， 唑啉基102056924 A CN 102056931说明书14/144 页( 例如唑啉 -2- 基 )， 噻唑啉基 ( 例如噻唑啉 -2- 基 )， 咪唑啉基 ( 例如咪唑啉 -2- 基， 咪唑 二唑基 ( 例如 4， 5- 二氢 -1， 2， 4二唑 -3- 基 )， 硫代 唑烷基啉 -3- 基 )， 二氧杂环戊烯基 ( 例如 1， 3- 二氧杂环戊烯 -4- 基 )， 二氧戊环基 ( 例如 1， 3- 二 氧戊环 -4- 基 )， 二氢 ( 例如 2- 硫代 -1， 3唑烷 -5- 基 )， 吡喃基 ( 例如 4- 吡喃基 )， 四氢吡喃基 ( 例如 4- 四氢吡喃基 )， 噻喃基 ( 例如 4- 噻喃基 )， 四氢噻喃基 ( 例如 4- 四氢噻喃基 )， 1- 氧化四氢噻 喃基 ( 例如 1- 氧化四氢噻喃 -4- 基 )， 1， 1- 二氧化四氢噻喃基 ( 例如 1， 1- 二氧化四氢噻 喃 -4- 基 )， 吡唑烷基 ( 例如吡唑烷 -1- 基 )， 四氢嘧啶基， 二 1， 3- 二 烷 -4- 基， 1， 3- 二 烷 -5- 基， 1， 4- 二 如 4H-1， 3- 二 英 -2- 基， 4H-1， 3- 二 烷基 ( 例如 1， 3烷 -2- 基， 烷 -2- 基 )， 二 烯基 (dioxenyl)( 例英 -4- 基， 4H-1， 3- 二英 -5- 基， 4H-1， 3- 二 英 -5- 基 ) 等 ； 稠合的非芳英 -6- 基， 2， 3- 二氢 -1， 4- 二英 -2- 基， 2， 3- 二氢 -1， 4- 二香杂环基团， 例如二氢吲哚基 ( 例如 2， 3- 二氢 -1H- 异吲哚 -1- 基 )， 二氢异吲哚基 ( 例如 1， 3- 二氢 -2H- 异吲哚 -2- 基 )， 二氢苯并呋喃基 ( 例如 2， 3- 二氢 -1- 苯并呋喃 -5- 基 )， 二氢苯并二氧杂环己二烯基 ( 例如 2， 3- 二氢 -1， 4- 苯并二氧杂环己二烯基 )， 二氢苯并二 氧杂环庚三烯基 ( 例如 3， 4- 二氢 -2H-1， 5- 苯并二氧杂环庚三烯基 )， 四氢苯并呋喃基 ( 例 如 4， 5， 6， 7- 四氢 -1- 苯并呋喃 -3- 基 )， 色烯基 ( 例如 4H- 苯并吡喃 -2- 基， 2H- 苯并吡 喃 -3- 基 )， 二氢喹啉基 ( 例如 1， 2- 二氢喹啉 -4- 基 )， 四氢喹啉基 ( 例如 1， 2， 3， 4- 四氢 喹啉 -4- 基 )， 二氢异喹啉基 ( 例如 1， 2- 二氢异喹啉 -4- 基 )， 四氢异喹啉基 ( 例如 1， 2， 3， 4- 四氢异喹啉 -4- 基 )， 二氢酞嗪基 ( 例如 1， 4- 二氢酞嗪 -4- 基 )， 六氢吡嗪并 ( 例如六氢吡嗪并 [2， 1-c][1， 4]
    嗪基嗪基 ) 等 ；等。
     R1 的 “任选取代的杂环基团” 的 “杂环基团” 在可取代的位置任选具有 1 至 3 个取 代基。取代基的实例包括 ： 与 R1 的 “任选取代的 C3-10 环烷基” 的 “C3-10 环烷基” 任选具有的 取代基相似的那些取代基。当使用两个或多个取代基时， 取代基可以相同或不同。
     优选， R1 是任选取代的 C6-14 芳基 ( 优选苯基 ) 或任选取代的杂环基团 ( 优选芳香 杂环基团 ( 优选吡啶基 ))。
     C6-14 芳基或杂环基团的取代基的优选实例包括
     (1)C1-6 烷基磺酰基 ( 优选甲磺酰基 )，
     (2) 任选被 1 至 3 个 C1-6 烷氧基 ( 优选甲氧基 ) 取代的 C1-6 烷基 ( 优选甲基 )， 等， 尤其优选 C1-6 烷基磺酰基 ( 优选甲磺酰基 )。
     更优选， R1 是任选被 1 至 3 个 C1-6 烷基磺酰基 ( 优选甲磺酰基 ) 取代的 C6-14 芳基 ( 优选苯基 )。
     在另一个实施方案中， 更优选， R1 是 C6-14 芳基 ( 优选苯基 ) 或杂环基团 ( 优选芳 香杂环基团 ( 优选吡啶基 ))， 每个任选被 1 至 3 个选自下列的取代基取代 ：
     (1)C1-6 烷基磺酰基 ( 优选甲磺酰基 )， 和
     (2) 任选被 1 至 3 个 C1-6 烷氧基 ( 优选甲氧基 ) 取代的 C1-6 烷基 ( 优选甲基 )。
     在实施方案中， 尤其优选， R1 是 C6-14 芳基 ( 优选苯基 ) 或杂环基团 ( 优选芳香杂 环基团 ( 优选吡啶基 ))， 每个任选被 1 至 3 个 C1-6 烷基磺酰基 ( 优选甲磺酰基 ) 取代。
     R2 是任选取代的 C1-6 烷基或任选取代的 C3-10 环烷基。
     R2 的 “任选取代的 C1-6 烷基” 的 “C1-6 烷基” 在可取代的位置任选具有 1 至 3 个取代基。取代基的实例包括 ： 与 R1 的 “任选取代的 C2-6 烷基” 的 “C2-6 烷基” 任选具有的取代基 相似的那些取代基。当使用两个或多个取代基时， 取代基可以相同或不同。 2
     R 的 “任选取代的 C3-10 环烷基” 的实例包括与 R1 的 “任选取代的 C3-10 环烷基” 相 似的那些。
     优选， R2 是任选取代的 C1-6 烷基 ( 优选甲基， 乙基， 异丙基 )。
     C1-6 烷基的取代基的优选实例包括
     (1)C6-14 芳基 ( 优选， 苯基 )，
     (2) 任选被 1 至 3 个选自下列的取代基取代的芳香杂环基团 ( 优选吡啶基， 咪唑 基)：
     (a) 卤素原子 ( 优选氯原子 )， 和
     (b)C1-6 烷基 ( 优选甲基 )，
     (3) 非芳香杂环基团 ( 优选四氢吡喃基 )，
     (4) 羟基，
     (5)C1-6 烷氧基 ( 优选甲氧基 )，
     (6) 二叔丁基苯基硅氧基，
     等。
     更优选， R2 是任选被 1 至 3 个选自下列的取代基取代的 C1-6 烷基 ( 优选甲基， 乙基， 异丙基 ) ：
     (1)C6-14 芳基 ( 优选， 苯基 )，
     (2) 任选被 1 至 3 个选自下列的取代基取代的芳香杂环基团 ( 优选吡啶基， 咪唑 基)：
     (a) 卤素原子 ( 优选氯原子 )， 和
     (b)C1-6 烷基 ( 优选甲基 )，
     (3) 非芳香杂环基团 ( 优选四氢吡喃基 )，
     (4) 羟基，
     (5)C1-6 烷氧基 ( 优选甲氧基 )， 和
     (6) 二叔丁基苯基硅氧基。
     R3 是氢原子或卤素原子。
     优选 R3 是氢原子。
     环 A 是任选进一步取代的 6 元环。
     环A的 “任选进一步取代的 6 元环” 的 “6 元环” 的实例包括 ： 苯， 环己烯， 环己二 烯， 6 元芳香杂环和 6 元非芳香杂环。
     6 元芳香杂环的实例包括 ： 相当于 R1 的 “任选取代的杂环基团” 的 “杂环基团” 所 举例说明的芳香杂环基团的环中的 6 元环， 具体地说， 吡啶， 哒嗪， 嘧啶， 吡嗪， 三嗪等。 1
     6 元非芳香杂环的实例包括 ： 相当于 R 的 “任选取代的杂环基团” 的 “杂环基团” 所举例说明的非芳香杂环基团的环中的 6 元环， 具体地说， 哌啶， 哌嗪， 吗啉， 硫吗啉， 吡喃， 四氢吡喃， 噻喃， 四氢噻喃， 1- 氧化四氢噻喃， 1， 1- 二氧化四氢噻喃， 四氢嘧啶， 二
    
    烷等。环A的 “任选进一步取代的 6 元环” 的 “6 元环” 优选苯。 1 1 2 2 除了 -W -R 和 -W -R 以外， 环A的 “任选进一步取代的 6 元环” 的 “6 元环” 在可取代的位置还任选具有 1 或 2 个取代基。取代基的实例包括 ： 与 R1 的 “任选取代的 C3-10 环烷 基” 的 “C3-10 环烷基” 任选具有的取代基相似的那些取代基。当使用两个或多个取代基时， 取代基可以相同或不同。
     “6 元环” 的取代基的优选实例包括卤素原子 ( 优选氟原子 ) 等。
     优选， 环 A 是除了 -W1-R1 和 -W2-R2 以外还任选被 1 至 3 个卤素原子 ( 优选氟原子 ) 取代的 6 元环 ( 优选苯 )。
     更优选， 环 A 是没有取代基的 6 元环 ( 优选苯 )(-W1-R1 和 -W2-R2 除外 )。
     环 B 是任选取代的 5 至 7 元含氮杂环。
     环B的 “任选取代的 5 至 7 元含氮杂环” 的 “5 至 7 元含氮杂环” 的实例包括 ： 相 1 当于 R 的 “任选取代的杂环基团” 的 “杂环基团” 的环中的包含至少一个氮原子的 5 至 7 元 环， 具体地说， 吡啶， 嘧啶， 哒嗪， 吡嗪， 吡咯啉， 咪唑， 吡唑， 噻唑， 异噻唑， 唑， 异 噻唑啉， 咪唑啉， 二氢 噻唑烷， 咪唑烷， 唑啉，
    唑，二唑， 噻二唑， 三唑， 四唑， 三嗪， 吡咯烷， 哌啶， 吗啉， 硫吗啉， 哌嗪， 六亚甲基亚胺， 唑烷， 二唑啉， 吡唑烷， 四氢嘧啶等。 环B的 “任选取代的 5 至 7 元含氮杂环” 的 “5 至 7 元含氮杂环” 优选是 5 元含氮 杂环 ( 优选噻唑啉， 噻唑， 噻二唑 )， 更优选 5 元含氮非芳香杂环 ( 优选噻唑啉 )。
     环B的 “任选取代的 5 至 7 元含氮杂环” 的 “5 至 7 元含氮杂环” 在可取代的位置 1 任选具有 1 至 5 个 ( 优选 1 至 3 个 ) 取代基。取代基的实例包括 ： 与R 的 “任选取代的 C3-10 环烷基” 的 “C3-10 环烷基” 任选具有的取代基相似的那些取代基。当使用两个或多个取代基 时， 取代基可以相同或不同。
     当使用两个或多个取代基时， 两个取代基组合键合到 “任选取代的环” 的单个原子 或相邻的原子上。
     “任选取代的环” 的 “环” 的实例包括 ： C3-10 环烷烃， C3-10 环烯烃， C4-10 环二烯烃， C6-14 芳基， 杂环等。
     C3-10 环烷烃的实例包括 ： 与 R1 的 “任选取代的 C3-10 环烷基” 的 “C3-10 环烷基” 相当 的环。
     C6-14 芳烃的实例包括 ： 与 R1 的 “任选取代的 C6-14 芳基” 的 “C6-14 芳基” 相当的环。 1
     杂环的实例包括 ： 与R 的 “任选取代的杂环基团” 的 “杂环基团” 所举例说明的芳 香杂环基团和非芳香杂环基团相当的环。
     C3-10 环烯烃的实例包括环丙烯， 环丁烯， 环戊烯， 环己烯， 环庚烯， 环辛烯等。
     C4-10 环二烯烃的实例包括 1， 3- 环戊二烯， 1， 3- 环己二烯， 1， 4- 环己二烯， 1， 3- 环 庚二烯等。
     “任选取代的环” 的 “环” 在可取代的位置任选具有 1 至 3 个取代基。取代基的实 1 例包括 ： 与R 的 “任选取代的 C3-10 环烷基” 的 “C3-10 环烷基” 任选具有的取代基相似的那些 取代基。当使用两个或多个取代基时， 取代基可以相同或不同。
     取代基的优选实例包括
     (1) 任选被 1 至 3 个选自下列的取代基取代的 C1-6 烷基 ( 优选甲基， 乙基 ) ：
     (a) 羟基，
     (b) 氨基甲酰基，
     (c) 羧基，(d)C1-6 烷氧基 - 羰基 ( 优选乙氧羰基 )， 和 (e) 非芳香杂环基团 ( 优选硫吗啉基， 1- 氧化硫吗啉基 )， (2)C1-6 烷氧基 - 羰基 ( 优选乙氧羰基 )， 等。 在另一个实施方案中， 取代基的优选实例包括 (1) 任选被 1 至 3 个选自下列的取代基取代的 C1-6 烷基 ( 优选， 甲基， 乙基， 异丁基)： (a) 羟基，
     (b) 任选被选自下列的取代基单或二取代的氨基甲酰基 ：
     (i) 任选被 1 至 3 个选自羟基和 C1-6 烷氧基 ( 优选甲氧基 ) 的取代基取代的 C1-6 烷基 ( 优选甲基， 乙基， 丙基， 异丁基 )， 和
     (ii)C3-10 环烷基 ( 优选环丙基 )，
     (c)C1-6 烷氧基 ( 优选甲氧基 )，
     (d) 羧基，
     (e)C1-6 烷氧基 - 羰基 ( 优选乙氧羰基 )，
     (f) 非芳香杂环基团 ( 优选硫吗啉基， 1- 氧化硫吗啉基 )， 和
     (g) 非芳香杂环基 - 羰基 ( 优选吗啉基羰基 )，
     (2)C1-6 烷氧基 - 羰基 ( 优选乙氧羰基 )，
     等。
     优选， 环 B 是任选被 1 至 3 个选自下列的取代基取代的 5 至 7 元含氮杂环 ( 优选 5 元含氮杂环 ( 优选噻唑啉， 噻唑， 噻二唑 )， 更优选 5 元含氮非芳香杂环 ( 优选噻唑啉 )) ：
     (1) 任选被 1 至 3 个选自下列的取代基取代的 C1-6 烷基 ( 优选甲基， 乙基 ) ：
     (a) 羟基，
     (b) 氨基甲酰基，
     (c) 羧基，
     (d)C1-6 烷氧基 - 羰基 ( 优选乙氧羰基 )， 和
     (e) 非芳香杂环基团 ( 优选硫吗啉基， 1- 氧化硫吗啉基 )， 和
     (2)C1-6 烷氧基 - 羰基 ( 优选乙氧羰基 )。
     在另一个实施方案中， 优选， 环 B 是任选被 1 至 3 个选自下列的取代基取代的 5 至 7 元含氮杂环 ( 优选 5 元含氮杂环 ( 优选噻唑啉， 噻唑， 噻二唑 )， 更优选 5 元含氮非芳香杂 环 ( 优选噻唑啉 )) ：
     (1) 任选被 1 至 3 个选自下列的取代基取代的 C1-6 烷基 ( 优选， 甲基， 乙基， 异丁 基)：
     (a) 羟基，
     (b) 任选被选自下列的取代基单或二取代的氨基甲酰基 ：
     (i) 任选被 1 至 3 个选自羟基和 C1-6 烷氧基 ( 优选甲氧基 ) 的取代基取代的 C1-6 烷基 ( 优选甲基， 乙基， 丙基， 异丁基 )， 和
     (ii)C3-10 环烷基 ( 优选环丙基 )，
     (c)C1-6 烷氧基 ( 优选甲氧基 )，
     (d) 羧基， (e)C1-6 烷氧基 - 羰基 ( 优选乙氧羰基 )， (f) 非芳香杂环基团 ( 优选硫吗啉基， 1- 氧化硫吗啉基 )， 和 (g) 非芳香杂环基 - 羰基 ( 优选吗啉基羰基 )， 和 (2)C1-6 烷氧基 - 羰基 ( 优选乙氧羰基 )。 在式 (I) 中， 下式代表的结构是指衍生自双环的基团， 其中双环由环 A 和具有一个共用键的吡咯环形成 ( 也就 是说， 它们进行缩合 )。涉及双环形成的环 A 和吡咯环的键的多重性是相同的。例如， 当下 式代表的结构
    
    
    是下式代表的结构时环A是 “苯” 。 1 2
     W 和 W 独立地是 O， S， SO， SO2 或 NR4， 其中 R4 是氢原子或 C1-6 烷基。
     W1 和 W2 优选独立地是 O， S， SO 或 SO2。 1 2
     更优选， W 和 W 两个都是 O。
     化合物 (I) 不包括 N- 甲基 -4-[(1- 甲基 -1H- 四唑 -5- 基 ) 硫基 ]-2-(1， 3- 噻 唑 -2- 基 )-1H- 吲哚 -7- 胺。
     化合物 (I) 优选下面的化合物。
     [ 化合物 (A’ -I)]
     化合物 (I)， 其中
     环 A 是苯 ；
     环 B 是任选取代的 5 元含氮杂环 ；
     W1 和 W2 两个都是 O ；
     R1 是任选取代的 C6-14 芳基或任选取代的杂环基团 ；
     R2 是任选取代的 C1-6 烷基 ； 和
     R3 是氢原子。
     [ 化合物 (A-I)]
     化合物 (I)， 其中
     环 A 是没有取代基 (-W1-R1 和 -W2-R2 除外 ) 的 6 元环 ( 优选苯 ) ；
     环 B 是任选被 1 至 3 个选自下列的取代基取代的 5 至 7 元含氮杂环 ( 优选 5 元含 氮杂环 ( 优选噻唑啉， 噻唑， 噻二唑 )， 更优选 5 元含氮非芳香杂环 ( 优选噻唑啉 )) ：
     (1) 任选被 1 至 3 个选自下列的取代基取代的 C1-6 烷基 ( 优选甲基， 乙基 ) ：
     (a) 羟基，
     (b) 氨基甲酰基，
     (c) 羧基，
     (d)C1-6 烷氧基 - 羰基 ( 优选乙氧羰基 )， 和
     (e) 非芳香杂环基团 ( 优选硫吗啉基， 1- 氧化硫吗啉基 )， 和
     (2)C1-6 烷氧基 - 羰基 ( 优选乙氧羰基 ) ；
     W1 和 W2 两个都是 O ；
     R1 是任选被 1 至 3 个 C1-6 烷基磺酰基 ( 优选甲磺酰基 ) 取代的 C6-14 芳基 ( 优选苯 基)；
     R2 是任选被 1 至 3 个选自下列的取代基取代的 C1-6 烷基 ( 优选甲基， 异丙基 ) ：
     (1)C6-14 芳基 ( 优选， 苯基 )，
     (2) 任选被 1 至 3 个选自下列的取代基取代的芳香杂环基团 ( 优选吡啶基， 咪唑 基)：
     (a) 卤素原子 ( 优选氯原子 )， 和
     (b)C1-6 烷基 ( 优选甲基 )，
     (3) 非芳香杂环基团 ( 优选四氢吡喃基 )，
     (4) 羟基，
     (5)C1-6 烷氧基 ( 优选甲氧基 )， 和
     (6) 二叔丁基苯基硅氧基 ； 和 3
     R 是氢原子。
     [ 化合物 (B-I)]
     化合物 (I)， 其中
     环 A 是除了 -W1-R1 和 -W2-R2 以外还任选被 1 至 3 个卤素原子 ( 优选氟原子 ) 取代 的 6 元环 ( 优选苯 ) ；
     环 B 是任选被 1 至 3 个选自下列的取代基取代的 5 至 7 元含氮杂环 ( 优选 5 元含 氮杂环 ( 优选噻唑啉， 噻唑， 噻二唑 )， 更优选 5 元含氮非芳香杂环 ( 优选噻唑啉 )) ：
     (1) 任选被 1 至 3 个选自下列的取代基取代的 C1-6 烷基 ( 优选， 甲基， 乙基， 异丁 基)：
     (a) 羟基，
     (b) 任选被选自下列的取代基单或二取代的氨基甲酰基 ：
     (i) 任选被 1 至 3 个选自羟基和 C1-6 烷氧基 ( 优选甲氧基 ) 的取代基取代的 C1-6 烷基 ( 优选甲基， 乙基， 丙基， 异丁基 )， 和(ii)C3-10 环烷基 ( 优选环丙基 )，
     (c)C1-6 烷氧基 ( 优选甲氧基 )，
     (d) 羧基，
     (e)C1-6 烷氧基 - 羰基 ( 优选乙氧羰基 )，
     (f) 非芳香杂环基团 ( 优选硫吗啉基， 1- 氧化硫吗啉基 )， 和
     (g) 非芳香杂环基 - 羰基 ( 优选吗啉基羰基 )， 和
     (2)C1-6 烷氧基 - 羰基 ( 优选乙氧羰基 ) ；
     W1 和 W2 两个都是 O ；
     R1 是 C6-14 芳基 ( 优选苯基 ) 或杂环基团 ( 优选芳香杂环基团 ( 优选吡啶基 ))， 每 个任选被 1 至 3 个选自下列的取代基取代 ：
     (1)C1-6 烷基磺酰基 ( 优选甲磺酰基 )， 和
     (2) 任选被 1 至 3 个 C1-6 烷氧基 ( 优选甲氧基 ) 取代的 C1-6 烷基 ( 优选甲基 ) ；
     R2 是任选被 1 至 3 个选自下列的取代基取代的 C1-6 烷基 ( 优选甲基， 乙基， 异丙 基)：
     (1)C6-14 芳基 ( 优选， 苯基 )，
     (2) 任选被 1 至 3 个选自下列的取代基取代的芳香杂环基团 ( 优选吡啶基， 咪唑 基)：
     (a) 卤素原子 ( 优选氯原子 )， 和
     (b)C1-6 烷基 ( 优选甲基 )，
     (3) 非芳香杂环基团 ( 优选四氢吡喃基 )，
     (4) 羟基，
     (5)C1-6 烷氧基 ( 优选甲氧基 )， 和
     (6) 二叔丁基苯基硅氧基 ； 和 3
     R 是氢原子。
     化合物 (I) 当中， 化合物 (II) 是优选的， 更优选下面的化合物。
     [ 化合物 (A-II)]
     化合物 (II)， 其中
     环 A 是苯 ；
     环 B 是任选取代的 5 元含氮杂环 ；
     W1 和 W2 两个都是 O ；
     R1 是任选取代的 C6-14 芳基或任选取代的杂环基团 ；
     R2 是任选取代的 C1-6 烷基 ； 和 3
     R 是氢原子。
     [ 化合物 (B-II)]
     化合物 (II)， 其中
     环 A 是除了 -W1-R1 和 -W2-R2 以外还任选被 1 至 3 个卤素原子 ( 优选氟原子 ) 取代 的 6 元环 ( 优选苯 ) ；
     环 B 是任选被 1 至 3 个选自下列的取代基取代的 5 至 7 元含氮杂环 ( 优选 5 元含 氮杂环 ( 优选噻唑啉， 噻唑， 噻二唑 )， 更优选 5 元含氮非芳香杂环 ( 优选噻唑啉 )) ：(1) 任选被 1 至 3 个选自下列的取代基取代的 C1-6 烷基 ( 优选， 甲基， 乙基， 异丁基)： (a) 羟基，
     (b) 任选被选自下列的取代基单或二取代的氨基甲酰基 ：
     (i) 任选被 1 至 3 个选自羟基和 C1-6 烷氧基 ( 优选甲氧基 ) 的取代基取代的 C1-6 烷基 ( 优选甲基， 乙基， 丙基， 异丁基 )， 和
     (ii)C3-10 环烷基 ( 优选环丙基 )，
     (c)C1-6 烷氧基 ( 优选甲氧基 )，
     (d) 羧基，
     (e)C1-6 烷氧基 - 羰基 ( 优选乙氧羰基 )，
     (f) 非芳香杂环基团 ( 优选硫吗啉基， 1- 氧化硫吗啉基 )， 和
     (g) 非芳香杂环基 - 羰基 ( 优选吗啉基羰基 )， 和
     (2)C1-6 烷氧基 - 羰基 ( 优选乙氧羰基 ) ；
     W1 和 W2 两个都是 O ；
     R1 是 C6-14 芳基 ( 优选苯基 ) 或杂环基团 ( 优选芳香杂环基团 ( 优选吡啶基 ))， 每 个任选被 1 至 3 个选自下列的取代基取代 ：
     (1)C1-6 烷基磺酰基 ( 优选甲磺酰基 )， 和
     (2) 任选被 1 至 3 个 C1-6 烷氧基 ( 优选甲氧基 ) 取代的 C1-6 烷基 ( 优选甲基 ) ；
     R2 是任选被 1 至 3 个选自下列的取代基取代的 C1-6 烷基 ( 优选甲基， 乙基， 异丙 基)：
     (1)C6-14 芳基 ( 优选， 苯基 )，
     (2) 任选被 1 至 3 个选自下列的取代基取代的芳香杂环基团 ( 优选吡啶基， 咪唑 基)：
     (a) 卤素原子 ( 优选氯原子 )， 和
     (b)C1-6 烷基 ( 优选甲基 )，
     (3) 非芳香杂环基团 ( 优选四氢吡喃基 )，
     (4) 羟基，
     (5)C1-6 烷氧基 ( 优选甲氧基 )， 和
     (6) 二叔丁基苯基硅氧基 ； 和 3
     R 是氢原子。
     化合物 (I) 或化合物 (II)[ 在下文缩写为化合物 (I)] 可以是盐形式， 例如， 与无 机碱成的盐， 与有机碱成的盐， 与无机酸成的盐， 与有机酸成的盐， 与碱性或酸性氨基酸成 的盐， 等。
     与无机碱成的盐的优选实例包括 ： 碱金属盐 ； 例如钠盐、 钾盐等 ； 碱土金属盐 ； 例 如钙盐、 镁盐等 ； 铝盐 ； 铵盐等。
     与有机碱成的盐的优选实例包括与下列成的盐 ： 三甲胺， 三乙胺， 吡啶， 甲基吡啶， 乙醇胺， 二乙醇胺， 三乙醇胺， 二环己基胺， N， N- 二苄基乙二胺等。
     与无机酸成的盐的优选实例包括与下列成的盐 ： 盐酸， 氢溴酸， 硝酸， 硫酸， 磷酸 等。
     与有机酸成的盐的优选实例包括与下列成的盐 ： 甲酸， 乙酸， 三氟乙酸， 富马酸， 草 酸， 酒石酸， 马来酸， 柠檬酸， 琥珀酸， 苹果酸， 甲磺酸， 苯磺酸， 对甲苯磺酸等。
     与碱性氨基酸成的盐的优选实例包括与下列成的盐 ： 精氨酸， 赖氨酸， 鸟氨酸等。
     与酸性氨基酸成的盐的优选实例包括与下列成的盐 ： 天冬氨酸， 谷氨酸等。
     化合物 (I) 的前药是指一种化合物， 其在活体中、 在生理条件下由于酶、 胃酸等而 反应转变为化合物 (I)， 即， 由于酶致氧化、 还原、 水解等而可以转变为化合物 (I) 的化合 物； 由于胃酸等而水解等转变为化合物 (I) 的化合物。化合物 (I) 的前药可以是如下获得 的化合物 ： 使化合物 (I) 中的氨基酰化、 烷基化或磷酰化 ( 例如， 使化合物 (I) 中的氨基 二十酰化、 丙氨酰化、 戊氨基羰基化、 (5- 甲基 -2- 氧代 -1， 3- 二氧杂环戊烯 -4- 基 ) 甲氧 羰基化、 四氢呋喃基化、 吡咯烷基甲基化、 新戊酰氧基甲基化或叔丁基化所获得的化合物 ) ； 使化合物 (I) 中的羟基酰化、 烷基化、 磷酰化或硼酸化所获得的化合物 ( 例如， 使化合物 (I) 中的羟基乙酰化、 棕榈酰化、 丙酰化、 新戊酰化、 琥珀酰化、 富马酰化、 丙氨酰化或二甲基 氨基甲基羰基化所获得的化合物 ) ； 使化合物 (I) 中的羧基酯化或酰胺化所获得的化合物 ( 例如， 使化合物 (I) 中的羧基乙基酯化、 苯基酯化、 羧甲基酯化、 二甲基氨基甲基酯化、 新 戊酰氧基甲基酯化， 乙氧基羰基氧基乙基酯化、 酞基酯化、 (5- 甲基 -2- 氧代 -1， 3- 二氧杂环 戊烯 -4- 基 ) 甲基酯化、 环己基氧基羰基乙基酯化或甲基酰胺化所获得的化合物 )， 等。这 些化合物可以按照本身已知的方法、 由化合物 (I) 来制备。
     化合物 (I) 的前药也可以是在生理条件下可以转变为化合物 (I) 的化合物， 例如， 描述在下列中的那些 ： IYAKUHIN NO KAIHATSU(Development of Pharmaceuticals)， Vol.7， Design of Molecules， 第 163-198 页， HIROKAWA SHOTEN 出版 (1990)。
     化合物 (I) 的前药的优选具体实例包括 ： 在式 (I) 所代表结构中的吡咯部分的氨 基
    被酰化、 烷基化、 磺酰化或磷酰化的化合物。 3 14 35 125
     可以用同位素 ( 例如， H， C， S， I 等 ) 标记化合物 (I)。
     此外， 化合物 (I) 可以是非水合物或水合物。
     氘转化的化合物 ( 其中 1H 已经转变为 2H(D)) 也包括在化合物 (I) 中。
     化合物 (I) 或其前药 ( 在下文有时缩写为本发明的化合物 ) 显示了低毒性， 并且 可以用作预防或治疗哺乳动物 ( 例如人， 小鼠， 大鼠， 兔子， 狗， 猫， 牛， 马， 猪， 猴子 ) 后面所 提及的各种疾病， 可以以其本身使用或与药理学可接受的载体等混合， 得到药物组合物。
     在这里， 通常作为药物制剂的材料所使用的各种有机或无机载体用作药理学可接 受的载体， 对于固体剂型， 以赋形剂、 润滑剂、 粘合剂和崩解剂形式加入 ； 对于液体剂型， 以 溶剂、 助溶剂、 助悬剂、 等渗剂、 缓冲剂或安抚剂的形式加入， 等。 在必要时， 还可以使用药物 制剂的添加剂， 例如防腐剂， 抗氧化剂， 着色剂， 甜味剂等。
     赋形剂的优选实例包括 ： 乳糖， 蔗糖， D- 甘露糖醇， D- 山梨糖醇， 淀粉， α- 淀粉， 糊
     精， 结晶纤维素， 低取代的羟丙基纤维素， 羧甲基纤维素钠， 阿拉伯胶， 支链淀粉， 轻质无水 硅酸， 合成硅酸铝， 偏硅酸铝镁， 等。
     润滑剂的优选实例包括 ： 硬脂酸镁， 硬脂酸钙， 滑石粉， 胶态二氧化硅， 等。
     粘合剂的优选实例包括 α- 淀粉， 蔗糖， 凝胶， 阿拉伯胶， 甲基纤维素， 羧甲纤维 素， 羧甲基纤维素钠， 结晶纤维素， 蔗糖， D- 甘露糖醇， 海藻糖， 糊精， 支链淀粉， 羟丙基纤维 素， 羟丙基甲基纤维素， 聚乙烯吡咯烷酮等。
     崩解剂的优选实例包括 ： 乳糖， 蔗糖， 淀粉， 羧甲纤维素， 羧甲纤维素钙， 交联羧甲 纤维素钠， 羧甲基淀粉钠， 轻质无水硅酸， 低取代的羟丙基纤维素， 等。
     溶剂的优选实例包括 ： 注射用水， 生理盐水， 林格溶液， 乙醇， 丙二醇， 聚乙二醇， 芝 麻油， 玉米油， 橄榄油和棉子油， 等。
     助溶剂的优选实例包括 ： 聚乙二醇， 丙二醇， D- 甘露糖醇， 海藻糖， 苯甲酸苄酯， 乙 醇， 三氨基甲烷， 胆固醇， 三乙醇胺， 碳酸钠， 柠檬酸钠， 水杨酸钠和乙酸钠， 等。
     助悬剂的优选实例包括 ： 表面活性剂， 例如十八烷基三乙醇胺， 月桂基硫酸钠， 月 桂基氨基丙酸， 卵磷脂， 苯扎氯铵， 苄索氯铵， 单硬脂酸甘油酯等 ； 亲水性聚合物， 例如聚乙 烯醇， 聚乙烯吡咯烷酮， 羧甲基纤维素钠， 甲基纤维素， 羟甲基纤维素， 羟乙基纤维素， 羟丙 基纤维素等 ； 聚山梨酸酯和聚氧乙烯氢化蓖麻油， 等。 等渗剂的优选实例包括 ： 氯化钠， 甘油， D- 甘露糖醇， D- 山梨糖醇， 葡萄糖， 等。
     缓冲剂的优选实例包括 ： 缓冲液， 例如磷酸盐， 乙酸盐， 碳酸盐， 柠檬酸盐等。
     安抚剂的优选实例包括苯甲醇， 等。
     防腐剂的优选实例包括 ： 对氧基苯甲酸酯， 氯丁醇， 苯甲醇， 苯乙醇， 脱氢乙酸， 山 梨酸， 等。
     抗氧化剂的优选实例包括亚硫酸盐， 抗坏血酸盐等。
     着色剂的优选实例包括 ： 水溶性的食用焦油色素 ( 例如， 食品色素， 例如食品色素 红 2 号和 3 号， 食品色素黄 4 号和 5 号， 食品色素蓝 1 号和 2 号， 等 )， 不溶于水的色淀颜料 ( 例如， 上述水溶性的食用焦油色素的铝盐 )， 天然色素 ( 例如， β 胡萝卜素， 叶绿素， 氧化 铁红 ) 等。
     甜味剂的优选实例包括 ： 糖精钠， 甘草酸二钾， 阿斯巴甜， 蛇菊， 等。
     上述药物组合物的剂型是， 例如， 口服药物， 例如片剂 ( 包括糖衣片， 膜包衣片， 舌 下片和口服崩解的片剂 )， 胶囊剂 ( 包括软胶囊和微胶囊 )， 颗粒剂， 粉剂， 锭剂， 糖浆剂， 乳 剂， 混悬剂， 膜剂 ( 例如口服崩解的膜剂 ) 等 ； 肠胃外药物， 例如注射剂 ( 例如皮下注射剂， 静脉注射剂， 肌内注射剂， 腹膜内注射剂， 滴注液 )， 外用药物 ( 例如透皮制剂， 软膏剂 )， 栓 剂 ( 例如直肠栓剂， 阴道栓剂 )， 丸剂， 鼻制剂， 肺制剂 ( 吸入剂 )， 眼制剂等。这些可以通过 口服或肠胃外 ( 例如局部、 直肠、 静脉内给药等 ) 途径安全地给予。
     这些药物可以是控释制剂， 例如快速释放制剂和缓释制剂 ( 例如缓释微胶囊 )。
     药物组合物可以按照药物制剂领域通常使用的方法来制备， 例如日本药典中描述 的方法， 等。在下面详细描述制剂的具体制备方法。
     尽管药物组合物中的本发明化合物的含量可以根据本发明化合物的剂型、 剂量等 来变化， 但其是例如大约 0.1 至 100wt％。
     本发明的化合物具有优越的 GK 活化作用， 并且可以用作预防或治疗哺乳动物 ( 例
     如人， 牛， 马， 狗， 猫， 猴子， 小鼠， 大鼠， 尤其是人 ) 的各种疾病的药物。另外， 因为本发明的 化合物具有选择性的 GK 活化作用， 所以它显示了低毒性 ( 例如， 急性毒性， 慢性毒性， 心脏 毒性， 致癌性， 遗传毒性 )， 这会引起更小的副作用。
     本发明的化合物可以用作预防或治疗糖尿病 ( 例如 I 型糖尿病， II 型糖尿病， 妊娠 期糖尿病， 肥胖性糖尿病等 ) 的药物 ； 预防或治疗肥胖症的药物 ； 预防或治疗高脂血症 ( 例 如高甘油三酯血症， 高胆固醇血症， 低 HDL- 血症， 餐后高脂血症等 ) 的药物 ； 预防或治疗动 脉硬化的药物 ； 预防或治疗葡糖耐量受损 (IGT) 的药物 ； 和预防葡糖耐量受损发展为糖尿 病的药物。
     对于糖尿病的诊断标准， 在 1999 年， Japan Diabetes Society 报道了新的诊断标 准。
     根据该报道， 糖尿病是显示下列任一项的病症 ： 空腹血糖水平 ( 静脉内血浆的葡 萄糖浓度 ) 不小于 126mg/dl， 75g 口服葡萄糖耐量试验 (75g OGTT)2 小时水平 ( 静脉内血 浆的葡萄糖浓度 ) 不小于 200mg/dl 和非空腹血糖水平 ( 静脉内血浆的葡萄糖浓度 ) 不小 于 200mg/dl。不属于上述糖尿病和不同于 “空腹血糖水平 ( 静脉内血浆的葡萄糖浓度 ) 小 于 110mg/dl 或 75g 口服葡萄糖耐量试验 (75g OGTT)2 小时水平 ( 静脉内血浆的葡萄糖浓 度 ) 小于 140mg/dl” ( 正常型 ) 的病症被称作 “边界类型” 。
     另外， ADA(American Diabetes Association) 和 WHO 报告了糖尿病的新的诊断标 准。
     根据这些报道， 糖尿病是显示空腹血糖水平 ( 静脉内血浆的葡萄糖浓度 ) 不小 于 126mg/dl 和 75g 口服葡萄糖耐量试验 2 小时水平 ( 静脉内血浆的葡萄糖浓度 ) 不小于 200mg/dl 的病症。
     按照上述 ADA 和 WHO 的报道， 葡糖耐量受损是显示 75g 口服葡萄糖耐量试验 2 小时 水平 ( 静脉内血浆的葡萄糖浓度 ) 不小于 140mg/dl 并且小于 200mg/dl 的病症。按照 ADA 的报道， 显示空腹血糖水平 ( 静脉内血浆的葡萄糖浓度 ) 不小于 100mg/dl 和小于 126mg/ dl 的病症被称作 IFG( 空腹血糖受损 )。按照 WHO 的报道， 在 IFG( 空腹血糖受损 (Impaired Fasting Glucose)) 之中， 显示 75g 口服葡萄糖耐量试验 2 小时水平 ( 静脉内血浆的葡萄糖 浓度 ) 不小于 110mg/dl 并且小于 126mg/dl 的病症被称作 IFG( 空腹葡萄糖障碍 (Impaired Fasting Glycemia))。
     按照上述新的诊断标准所确定的内容， 本发明的化合物也可以用作预防或治疗糖 尿病、 边界类型、 葡糖耐量受损、 IFG( 空腹血糖受损 ) 和 IFG( 空腹葡萄糖障碍 ) 的药物。此 外， 本发明的化合物可以防止边界类型、 葡糖耐量受损、 IFG( 空腹血糖受损 ) 或 IFG( 空腹 葡萄糖障碍 ) 发展为糖尿病。
     本发明的化合物还可以用作预防或治疗例如下列疾病的药物 ： 糖尿病并发症 [ 例 如， 神经病， 肾病， 视网膜病， 白内障， 巨血管病， 骨质减少， 高渗性糖尿病性昏迷， 感染性疾 病 ( 例如， 呼吸道感染， 尿路感染， 肠胃感染， 表皮软组织感染， 下肢感染 )， 糖尿病性足病变 ( 例如， 坏疽， 溃疡 )， 口腔干燥， 听觉减退， 脑血管病症， 周围血液循环病症， 糖尿病性腹泻， 肥胖症， 骨质疏松症， 恶病质 ( 例如， 癌性恶病质， 结核病性恶病质， 糖尿病性恶病质， 血液 病性恶病质， 内分泌病性恶病质， 感染性恶病质或获得性免疫缺陷综合征引发的恶病质 )， 脂肪肝， 高血压症， 多囊卵巢综合症， 肾病 ( 例如， 糖尿病性肾病， 肾小球肾炎， 肾小球硬化症， 肾病综合症， 高血压性肾硬化， 终末期肾病， 肾盂肾炎， 肾积水 )， 肌萎缩， 心肌梗塞， 心绞 痛， 脑血管病症 ( 例如， 脑梗塞， 脑中风 )， 糖类代谢异常， 脂类代谢异常， 胰岛素抵抗综合 症， 综合症 X， 代谢性综合症 ( 按照上述 WHO 的报告， 与 II 型糖尿病、 葡糖耐量受损和胰岛 素抵抗中的至少一种， 肥胖症、 脂类代谢异常、 高血压症和微量白蛋白尿中的至少两种同时 有关的状况 )， 库兴氏综合症， 高胰岛素血症， 高胰岛素血症 - 引起的感觉失调， 肿瘤 ( 例如 白血病， 乳腺癌， 前列腺癌， 皮肤癌 )， 过敏性肠综合症， 急性或慢性腹泻， 炎性疾病 ( 例如慢 性类风湿性关节炎， 变形性脊椎炎， 骨关节炎， 腰痛， 痛风， 手术后或外伤性炎症， 肿胀， 神经 痛， 咽喉炎， 膀胱炎， 肝炎 ( 包括非酒精性脂肪肝炎 )， 肺炎， 胰腺炎， 炎性肠病， 溃疡性结肠 炎， 胃粘膜损伤 ( 包括由阿司匹林所引起的胃粘膜损伤 )， 内脏脂肪综合症， 阿尔海默氏疾 病， 脑血管痴呆， 抑郁症等。
     本发明的化合物还可以用于改善胰岛素抵抗， 促进或提高胰岛素分泌， 减少内脏 脂肪， 抑制内脏脂肪的积聚， 改善糖类代谢， 改善脂类代谢 ( 包括抑制氧化的 LDL 产生， 改善 脂蛋白代谢， 降低血液残余物 )， 改善冠状动脉的代谢， 预防或治疗心血管并发症， 预防或治 疗心力衰竭并发症， 预防或治疗排卵停止， 预防或治疗多毛症， 预防或治疗雄激素过多症， 改善胰腺 (β 细胞 ) 功能， 胰腺 (β 细胞 ) 的再生， 促进胰腺 (β 细胞 ) 的再生， 等。
     本发明的化合物还可以用于上述各种疾病 ( 例如， 心血管状况， 例如心肌梗塞等 ) 的二级预防和抑制其发展。
     本发明的化合物尤其用作预防或治疗 II 型糖尿病、 肥胖性糖尿病等的药物。
     尽管本发明化合物的剂量可以根据给药的患者、 给药途径、 靶向疾病、 症状等来变 化， 但在例如口服给予成年糖尿病患者的情况下， 通常以大约 0.01-100mg/kg 体重的剂量 给予本发明的化合物， 优选 0.05-30mg/kg 体重， 更优选 0.1-10mg/kg 体重。这种剂量优选 一天给予 1 至 3 次。
     本发明的化合物可以与下列药物组合使用 ： 例如， 糖尿病治疗剂， 糖尿病并发症的 治疗剂， 高脂血症的治疗剂， 抗高血压药物， 抗肥胖药物， 利尿药， 化学治疗剂， 免疫治疗剂， 抗血栓形成药物， 骨质疏松症的治疗剂， 抗痴呆药物， 勃起功能障碍改善药物， 尿频或尿失 禁的治疗剂， 尿痛的治疗剂等 ( 在下文称为组合药物 )。在这种情况下， 对本发明化合物和 组合药物的给予时间没有限制。这些可以同时给予用药患者， 或以交错方式给予。此外， 本 发明的化合物和组合药物可以以两种制剂形式给予， 每个含有活性组分， 或可以以含有两 种活性组分的单制剂形式给药。
     根据临床使用剂量， 可以适当地确定组合药物的剂量。 可以根据给药患者、 给药途 径、 靶向疾病、 病症、 组合物等， 适当地确定本发明化合物和组合药物的比例。例如， 当给药 患者是人时， 每 1 个重量份数的本发明的化合物， 组合药物的使用量是 0.01-100 重量份。
     糖尿病治疗剂的实例包括 ： 胰岛素制剂 ( 例如， 从牛或猪的胰腺提取的动物胰岛 素制剂 ； 使用大肠杆菌或酵母菌基因合成的人胰岛素制剂 ； 锌胰岛素 ； 鱼精蛋白锌胰岛素 ； 胰岛素的片段或衍生物 ( 例如， INS-1)， 口服胰岛素制剂 )， 胰岛素增敏剂 ( 例如， 吡格列酮 或其盐 ( 优选盐酸盐 )， 罗格列酮或其盐 ( 优选马来酸盐 )， 替赛格列他 (Tesaglitazar)， 罗 格 里 扎 (Ragaglitazar)， 莫 格 他 唑 (Muraglitazar)， 依 格 列 酮 (Edaglitazone)， Metaglidasen， 那格列扎 (Naveglitazar)， MG-131， THR-0921)， α- 葡糖苷酶抑制剂 ( 例 如， 伏格列醇， 阿卡波糖， 米格列醇， 乙格列酯 )， 双胍类 ( 例如， 二甲双胍， 丁福明或其盐( 例如， 盐酸盐， 富马酸盐， 琥珀酸盐 ))， 胰岛素促分泌剂 [ 磺酰脲 ( 例如， 甲苯磺丁脲， 格列本脲， 格列齐特， 氯磺丙脲， 妥拉磺脲， 醋酸己脲， 格列吡脲， 格列美脲， 格列吡嗪， 格列 丁唑 )， 瑞格列奈， 那格列萘， 米格列奈或其钙盐水合物 ]， 二肽基 - 肽酶 IV 抑制剂 ( 例如 Alogliptin 或其盐 ( 优选苯甲酸盐 )， 维格列汀， 西他列汀， 沙格列汀， T-6666， TS-021)， β3 激动剂 ( 例如 J-9677)， 葡萄糖 - 依赖性胰岛素促分泌剂 ( 例如 TAK-875)， GPR40 激动剂 ( 例如描述在 WO2006083781A1 和 US 2007/0265332A1 中的化合物 )， GPR119 激动剂 ( 例如 MBX-2982， PSN-821， APD-668)， GLP-1 受体激动剂 [ 例如， GLP-1， GLP-1MR 药物， NN-2211， AC-2993(exendin-4)， BIM-51077， Aib(8， 35)hGLP-1(7， 37)NH2， CJC-1131]， Amylin 激 动 剂 ( 例如， 普兰林肽 )， 磷酸酪氨酸磷酸酶抑制剂 ( 例如， 钒酸钠 )， 糖异生抑制剂 ( 例如， 糖原磷酸化酶抑制剂， 葡萄糖 -6- 磷酸酶抑制剂， 胰高血糖素拮抗剂 )， SGLT( 钠 - 葡萄糖 协同转运蛋白 ) 抑制剂 ( 例如， T-1095)， 11β- 羟甾醇脱氢酶抑制剂 ( 例如， BVT-3498， dapagliflozin， remogliflozin)， 脂联素或其激动剂， IKK 抑制剂 ( 例如 S-2868)， 瘦素抵抗 改善药物， 抑生长素受体激动剂， 葡糖激酶活化剂 ( 例如， Ro-28-1675)， GIP( 糖依赖性胰岛 素释放肽 ) 等。
     糖尿病性并发症治疗剂的实例包括 ： 醛糖还原酶抑制剂 ( 例如， 脱瑞司他， 依 帕 司 他， 折 那 司 他， 唑 泊 司 他， 米 那 司 他 (Minalrestat)， 法 地 司 他， CT-112， 雷尼司他 (AS-3201))， 神经营养因子和其增强药物 ( 例如 NGF， NT-3， BDNF， 描述在 WO01/14372 中的神 经营养蛋白产生 - 分泌促进剂 ( 例如， 4-(4- 氯苯基 )-2-(2- 甲基 -1- 咪唑基 )-5-[3-(2- 甲 基苯氧基 ) 丙基 ] 甲酰基噻唑 唑 ))， 神经再生 - 促进剂 ( 例如 Y-128)， PKC 抑制剂 ( 例如， 鲁伯斯塔 甲磺酸盐 (ruboxistaurin mesylate))， AGE 抑制剂 ( 例如 ALT-946， 匹马吉定， 溴化 N- 苯 (ALT-766)， ALT-711， EXO-226， Pyridorin， 吡哆胺 )， 活性氧清除剂 ( 例 如， 硫辛酸 )， 脑血管扩张剂 ( 例如， 硫必利 (tiapuride)， 美西律 )， 抑生长素受体激动剂 (BIM23190)， 细胞凋亡信号调节激酶 -1(ASK-1) 抑制剂， 等。
     高脂血症治疗剂的实例包括 ： HMG-CoA 还原酶抑制剂 ( 例如普伐他汀， 辛伐他汀， 洛伐他汀， 阿托伐他汀， 氟伐他汀， 匹伐他汀， 罗苏伐他汀和其盐 ( 例如钠盐， 钙盐 ))， 鲨烯 合成酶抑制剂 ( 拉帕司他或其盐 ( 优选乙酸盐 )， 贝特类 (fibrate) 化合物 ( 例如苯扎贝 特， 氯贝特， 双贝特 (Simfibrate)， 克利贝特 )， ACAT 抑制剂 ( 例如阿伐麦布 (avasimibe)， 依鲁麦布 (Eflucimibe))， 阴离子交换树脂 ( 例如考来烯胺 )， 普罗布考， 烟酸药物 ( 例如尼 可莫尔， 戊四烟酯 )， 二十碳五烯酸乙酯， 植物甾醇 ( 例如大豆甾醇， γ- 谷维素 ) 等。
     抗高血压药的实例包括 ： 血管紧张素转化酶抑制剂 ( 例如卡托普利， 依那普利， 地 拉普利 )， 血管紧张素 II 拮抗剂 ( 例如坎地沙坦酯， 氯沙坦， 依普罗沙坦， 丙戊沙坦， 替米 沙坦， 伊贝沙坦， 他索沙坦， 1-[[2 ′ -(2， 5- 二氢 -5- 氧代 -4H-1， 2， 4二唑 -3- 基 ) 联 苯 -4- 基 ] 甲基 ]-2- 乙氧基 -1H- 苯并咪唑 -7- 羧酸 )， 钙拮抗剂 ( 例如马尼地平， 硝苯地 平， 氨氯地平， 依福地平， 尼卡地平 )， 钾通道开放剂 ( 例如左克罗卡林， L-27152， AL 0671， NIP-121)， 可乐定等。
     抗肥胖药物的实例包括 ： 作用于中枢神经系统的抗肥胖药物 ( 例如， 右芬氟拉 明， 芬氟拉明， 苯丁胺， 西布曲明， 安非拉酮， 右旋安菲他明， 氯苯咪吲哚， 苯丙醇胺， 氯苄雷 司； MCH 受体拮抗剂 ( 例如， SB-568849 ； SNAP-7941 ； 描述在 WO01/82925 和 WO01/87834 中 的化合物 ) ； 神经肽 Y 拮抗剂 ( 例如 CP-422935) ； 大麻素受体拮抗剂 ( 例如， SR-141716，SR-147778) ； 生长素释放肽拮抗剂 )， 胰脂肪酶抑制剂 ( 例如奥利司他， ATL-962)， β3 激动 剂 ( 例如 J-9677)， 减食欲肽 ( 例如， 瘦素， CNTF( 睫状神经营养因子 ))， 缩胆囊肽激动剂 ( 例如， 林替曲特， FPL-15849)， 拒食剂 ( 例如 P-57) 等。
     利尿剂的实例包括 ： 黄嘌呤衍生物 ( 例如水杨酸钠和可可碱， 水杨酸钙和可可 碱 )， 噻嗪制剂 ( 例如乙噻嗪， 环戊噻嗪， 三氯噻嗪， 双氢氯噻嗪， 双氢氟噻嗪， 苄基双氢氯噻 嗪， 戊氟噻嗪， 多噻嗪， 氯甲噻嗪 )， 抗醛甾酮制剂 ( 例如螺甾内酯， 三氨蝶啶 )， 碳酸脱水酶 抑制剂 ( 例如乙酰唑胺 )， 氯苯磺酰胺制剂 ( 例如氯噻酮， 美夫西特， 吲达帕胺 )， 阿佐塞米， 异山梨醇， 依他尼酸， 吡咯他尼， 布美他尼， 利尿磺胺等。
     化学治疗剂的实例包括 ： 烷基化剂 ( 例如环磷酰胺， 异环磷酰胺 )， 代谢拮抗物 ( 例如甲氨蝶呤， 5- 氟尿嘧啶和它们的衍生物 )， 抗肿瘤抗生素 ( 例如丝裂霉素， 多柔比 星 )， 植物源的抗肿瘤剂 ( 例如长春新碱， 长春地辛， 紫杉醇 )， 顺铂， 卡铂， 依托泊苷等。这 些当中， 优选 Furtulon 或 NeoFurtulon， 其是 5- 氟尿嘧啶衍生物， 等。
     免疫治疗剂的实例包括 ： 微生物或细菌组份 ( 例如胞壁酰二肽衍生物， 溶链菌 (Picibanil))， 具有免疫增强活性的多糖 ( 例如蘑菇多糖， 裂裥菌素， 云芝多糖 )， 利用遗传 工程技术获得的细胞因子 ( 例如干扰素， 白细胞介素 (IL))， 集落刺激因子 ( 例如粒细胞集 落刺激因子， 红细胞生成素 ) 等， 优选白细胞介素， 例如 IL-1、 IL-2、 IL-12 等。
     抗血栓形成的药物的实例包括 ： 肝素 ( 例如， 肝素钠， 肝素钙， 达肝素钠 )， 华法林 ( 例如， 华法林钾 )， 抗凝血酶药物 ( 例如， 阿加曲班 (aragatroban))， 溶解血栓的药物 ( 例 如， 尿激酶， 替来激酶， 阿替普酶， 那替普酶， 孟替普酶， 帕米普酶 )， 血小板聚集抑制剂 ( 例 如， 噻氯匹定盐酸盐， 西洛他唑， 二十碳五烯酸乙酯， 贝前列素钠， 沙格雷酯盐酸盐 )， 等。
     骨质疏松症治疗剂的实例包括 ： 阿法骨化醇， 骨化三醇， 依降钙素， 鲑鱼降钙素， 雌 三醇， 依普黄酮， 利塞膦酸二钠， 帕米膦酸二钠， 阿仑膦酸钠水合物， 因卡膦酸二钠等。
     抗痴呆药物的实例包括他克林， 多奈哌齐， 利凡斯的明， 加兰他敏等。
     勃起功能障碍促进剂的实例包括阿扑吗啡， 西地那非柠檬酸盐等。
     尿频或尿失禁治疗剂的实例包括黄酮哌酯盐酸盐， 盐酸羟丁宁， 丙哌维平盐酸盐 等。
     尿痛治疗剂的实例包括乙酰胆碱脂酶抑制剂 ( 例如地斯的明 (distigmine)) 等。
     此外， 在动物模型和临床状况中确定的恶病质改善作用的药物， 例如， 环氧合酶抑 制剂 ( 例如吲哚美辛 )， 黄体酮衍生物 ( 例如醋酸甲地孕酮 )， 糖皮质激素 ( 例如地塞米 松 )， 甲氧氯普胺药物， 四氢大麻酚药物， 脂肪代谢改善药物 ( 例如二十碳五烯酸 )， 生长激 素， IGF-1， 或恶病质 - 诱发因素的抗体， 例如 TNF-α， LIF， IL-6， 制瘤素 M 等， 可以与本发明 的化合物组合使用。
     组合药物优选胰岛素制剂， 胰岛素增敏剂， α- 葡糖苷酶抑制剂， 双胍， 胰岛素促分 泌剂 ( 优选磺酰脲 ) 等。
     上述组合药物中的两种或多种可以以合适比例的组合形式使用。
     当本发明的化合物与组合药物组合使用时， 考虑到这些药物的抵消作用， 可以将 其量降低在安全范围内。尤其是， 胰岛素增敏剂、 胰岛素促分泌剂 ( 优选磺酰脲 ) 和双胍的 剂量可以低于正常剂量。因此， 可以安全地防止可能由这些药物所引起的副作用。另外， 可 以降低糖尿病性并发症的治疗剂、 高脂质血症的治疗剂和抗高血压药的剂量， 由此可以有效地防止可能由这些药物所引起的副作用。
     化合物 (I) 可以例如按照示于下列反应路线 1、 2、 3 或 4 中的方法制备。
     反应路线 1
    其中 R6、 R6’ 和 R6” 独立地是氢原子， 任选取代的 C1-6 烷基或任选取代的 C6-14 芳基 ； 7 8 9 10 R、 R、 R 和 R 独立地是氢原子或上述环 B 的 “取代基” ； 其它符号如上所述。 6 6 6
     R、 R ′或 R ” 的 “任选取代的 C1-6 烷基” 的实例包括 ： 与 R2 的 “任选取代的 C1-6 烷 基” 相似的那些， 优选甲基和乙基。
    R6、 R6′或 R6” 的 “任选取代的 C6-14 芳基” 的实例包括 ： 与 R1 的 “任选取代的 C6-14 芳 基” 相似的那些， 优选苯基和 4- 甲氧基苯基。
     可以按照描述在下列中的方法、 由化合物 (2) 来制备化合物 (I-B) ： Angew.Chem.， Int.Ed.， 2003， vol.42， 第 83 页 ； Tetrahedron， 1999， vol.55， 第 10271 页， 等。
     该反应如下进行 ： 化合物 (2) 与三苯基膦氧化物和三氟甲磺酸酐或五氯化磷反 应。
     该反应在没有溶剂的条件下或在对反应惰性的溶剂中进行。对溶剂没有特别 限制， 只要反应可以进行即可， 其实例包括 ： 醚例如乙醚， 二异丙醚， 二苯醚， 四氢呋喃， 1，
    4- 二烷， 1， 2- 二甲氧基乙烷等 ； 腈例如乙腈， 丙腈等 ； 芳香烃例如苯， 甲苯等 ； 饱和烃例如环己烷， 己烷等 ； 卤代烃例如二氯甲烷， 氯仿， 四氯化碳， 三氯乙烯等， 等。 这些溶剂可以以合 适比例的混合物形式使用。 所使用的三苯基膦氧化物的量通常是每 1mol 化合物 (2) 使用 1 至 10mol， 优选 1 至 6mol。
     所使用的三氟甲磺酸酐或五氯化磷的量通常是每 1mol 化合物 (2) 使用 1 至 10mol， 优选 1 至 6mol。
     反应温度通常是 -70℃至 100℃， 优选 -30℃至 60℃。反应时间一般是 0.5 至 20 小时， 优选 0.5 至 6 小时。
     用作该反应起始原料的化合物 (2) 可以例如按照示于下述反应路线 5 的方法或与 其类似的方法制备。
     反应路线 2
    
    其中 G 是硝基， 任选保护的氨基或任选保护的羟基 ； X1 是卤素原子 ； R22 是上述 R1 和 R2 的任一项 ； 当 R22 是 R1 时， W22 是 W1， 或当 R22 是 R2 时， W22 是 W2 ； 当 R22 是 R1 时， W23 是 W2， 或 22 2 23 1 当 R 是 R 时， W 是W ； E 是羟基或离去基团 ； 其它符号如上所述。
     “离去基团” 的实例包括 ： 卤素原子 ； 任选卤代的 C1-6 烷基磺酰氧基 ( 例如甲磺酰氧 基， 乙磺酰氧基， 三氯甲磺酰基氧基， 三氟甲磺酰基氧基 ) ； 任选具有 1 至 3 个选自 C1-6 烷基、 C1-6 烷氧基和硝基的 C6-10 芳基磺酰氧基 ( 例如苯基磺酰基氧基， 间硝基苯基磺酰基氧基， 对 甲苯磺酰氧基 ) ； C1-6 烷氧基磺酰氧基 ； C6-10 芳氧基磺酰氧基等。
     G的 “任选保护的氨基” 的氨基的保护基的实例包括下述那些。
     G的 “任选保护的羟基” 的羟基的保护基的实例包括下述那些。
     化合物 (3) 可以如下制备 ： 按照本身已知的方法 ( 例如， 描述在 “Jikken Kagaku Koza(Experimental Chemistry Course)” ， 第 4 版， vol.19， 第 424 至 467 页中的方法 ) 或 与其类似的方法， 用卤化剂将化合物 (1) 卤化。
    
    卤化剂的实例包括 N- 氯琥珀酰亚胺， N- 溴琥珀酰亚胺， 碘， 苄基三甲基二氯碘酸铵等。
    该反应优选在对反应惰性的溶剂中进行。对溶剂没有特别限制， 只要反应可以进 行即可， 其实例包括 ： 醇例如甲醇， 乙醇， 丙醇， 异丙醇， 丁醇， 叔丁醇等 ； 有机酸例如乙酸， 甲酸等 ； 醚例如 1， 4- 二 烷， 四氢呋喃， 乙醚， 叔丁基甲基醚， 二异丙醚， 1， 2- 二甲氧基乙烷等 ； 酯例如甲酸乙酯， 乙酸乙酯， 乙酸正丁酯， 乙酸叔丁基酯等 ； 卤代烃例如二氯甲烷， 氯 仿， 1， 2- 二氯乙烷， 四氯化碳， 三氯乙烯等 ； 烃例如正己烷， 苯， 甲苯等 ； 酰胺例如甲酰胺， N， N- 二甲基甲酰胺， N， N- 二甲基乙酰胺等 ； 腈例如乙腈， 丙腈等 ； 亚砜例如二甲亚砜等 ； 环丁 砜； 六甲基磷酰胺 ； 水等。这些溶剂可以以合适比例的混合物形式使用。所使用的卤化剂的量通常是每 1mol 化合物 (1) 使用 1 至 10mol， 优选 1 至 3mol。
     反应温度通常是 -30℃至 120℃， 优选 -10℃至 100℃。
     反应时间一般是 0.5 至 24 小时， 优选 1 至 20 小时。
     化合物 (3-2) 可以如下制备 ： 按照本身已知的方法 ( 例如描述在 Synthesis， 2005， 第 1706 页 ； Organic Letters， 2003， 第 3843 页等中的方法 ) 或与其类似的方法， 在金 属试剂的存在下， 化合物 (3) 与化合物 (3-1) 进行反应。
     用于该反应的金属试剂的实例包括 ： 钯试剂， 例如乙酸钯 (II)， 二氯双 ( 三苯基 膦 ) 钯 (II)， 四 ( 三苯基膦 ) 钯 (0) 等 ； 铜试剂， 例如碘化亚铜 (I)， (1， 10- 菲咯啉 ) 二 ( 三 苯基膦 ) 硝酸亚铜 (I) 等。这些可以以合适比例的混合物形式使用。
     当在共同存在的碱中进行时， 可以提高反应收率。碱的实例包括 ： 碱金属氢氧化 物， 例如氢氧化锂， 氢氧化钠， 氢氧化钾等 ； 碱土金属氢氧化物， 例如氢氧化镁， 氢氧化钙等 ； 碱金属碳酸盐， 例如碳酸钠， 碳酸钾， 碳酸铯等 ； 碱金属碳酸氢盐， 例如碳酸氢钠， 碳酸氢钾 等； 碱金属磷酸盐， 例如磷酸钾， 磷酸钠等 ； 碱金属 C1-6 醇化物， 例如甲醇钠， 乙醇钠， 叔丁醇 钾等 ； 有机碱， 例如三甲胺， 三乙胺， 二异丙基乙胺， 吡啶， 甲基吡啶， N- 甲基吡咯烷， N- 甲基 吗啉， 1， 5- 二氮杂双环 [4.3.0]-5- 壬烯， 1， 4- 二氮杂双环 [2.2.2] 辛烷， 1， 8- 二氮杂双环 [5.4.0]-7- 十一碳烯等， 等。
     该反应优选在对反应惰性的溶剂中进行。溶剂的实例包括上述化合物 (3) 的制备 方法中所举例说明的那些溶剂。另外， 上述有机碱例如三乙胺、 吡啶等可以用作溶剂。
     所使用的化合物 (3-1) 的量通常是每 1mol 化合物 (3) 使用 1 至 5mol， 优选 1 至 3mol。
     所使用的金属试剂的量通常是每 1mol 化合物 (3) 使用 0.05 至 3mol， 优选 0.1 至 1mol。
     所使用的碱的量通常是每 1mol 化合物 (3) 使用 1 至 10mol， 优选 1 至 3mol。
     反应温度通常是 -30℃至 140℃， 优选 -10℃至 100℃。
     尽管反应时间根据所使用的金属试剂的种类和量而改变， 但一般是 0.5 至 24 小 时， 优选 1 至 20 小时。
     当 G 是保护的氨基或保护的羟基时， 化合物 (3-3) 可以如下制备 ： 对化合物 (3-2) 进行一般在肽化学过程等中所使用的脱保护 ( 例如酸处理， 碱处理， 催化还原等 )( 如果需 要的话 )。
     当 G 是硝基时， 化合物 (3-3) 可以通过用还原剂将化合物 (3-2) 还原来制备。
     还原剂的实例包括 ： 金属， 例如铁， 锌， 锡等 ； 硫化物， 例如连二亚硫酸钠等 ； 等。
     根据还原剂的种类， 适当地确定所使用的还原剂的量。 例如， 每 1mol 化合物 (3-2) 所使用的金属的量一般是 1 至 20mol， 优选 1 至 5mol， 每 1mol 化合物 (3-2) 所使用的硫化 物的量一般是 1 至 20mol， 优选 1 至 5mol。
     该还原反应还可以通过氢化反应来进行。 在这种情况下， 使用催化剂例如钯碳， 钯 黑， 二氧化铂， 阮内镍， 阮内钴， 三氯化铁等。
     相对于化合物 (3-2) 所使用的催化剂的量通常是 5 至 1000wt％， 优选大约 10 至 300wt％。
     氢化反应还可以使用气体氢或各种氢源来进行。 氢源的实例包括甲酸， 甲酸铵， 三乙基甲酸胺， 次膦酸钠， 肼等。
     所使用的氢源的量通常是每 1mol 化合物 (3-2) 使用 1 至 100mol， 优选 1 至 5mol。
     还原反应优选在对反应惰性的溶剂中进行。对溶剂没有特别限制， 只要反应可以 进行即可， 其实例包括 ： 醇例如甲醇， 乙醇， 1- 丙醇， 2- 丙醇， 叔丁醇等 ； 醚例如乙醚， 二异丙 醚， 二苯醚， 四氢呋喃， 1， 4- 二 烷， 1， 2- 二甲氧基乙烷等 ； 芳香烃例如苯， 甲苯等 ； 饱和烃 例如环己烷， 己烷等 ； 酰胺例如 N， N- 二甲基甲酰胺， N， N- 二甲基乙酰胺， 六甲基磷酰胺等 ； 有机酸例如甲酸， 乙酸， 丙酸， 三氟乙酸， 甲磺酸等。 这些溶剂可以以合适比例的混合物形式 使用。
     尽管反应时间根据所使用的还原剂的种类和量而改变， 但一般是 0.5 至 100 小时， 优选 1 至 50 小时。
     反应温度通常是 -20 至 120℃， 优选 0 至 80℃。
     化合物 (I) 可以通过化合物 (3-3) 与化合物 (19) 或化合物 (20) 的反应来制备。
     当 E 是羟基时， 该反应按照本身已知的方法进行， 例如， 描述在 Synthesis( 第 1 页 )(1981) 中的方法， 或与其类似的方法。具体地说， 该反应通常在不会不利地影响反应的 溶剂中、 在有机磷化合物和亲电试剂的存在下进行。
     有机磷化合物的实例包括三苯基膦， 三丁基膦等。
     亲电试剂的实例包括 ： 偶氮二羧酸二乙基酯， 偶氮二羧酸二异丙基酯， 偶氮基二羰 基二哌嗪等。
     所使用的有机磷化合物和亲电试剂的量通常是每 1mol 化合物 (3-3) 分别优选使 用 1 至 5mol。
     所使用的化合物 (19) 或化合物 (20) 的量通常是每 1mol 化合物 (3-3) 使用 1 至 10mol， 优选 1 至 3mol。
     该反应优选在对反应惰性的溶剂中进行。对溶剂没有特别限制， 只要反应可以进 行即可， 其实例包括 ： 醚例如乙醚， 四氢呋喃， 二 烷等 ； 卤代烃例如氯仿， 二氯甲烷等 ； 芳 香烃例如苯， 甲苯， 二甲苯等 ； 酰胺例如 N， N- 二甲基甲酰胺等 ； 亚砜例如二甲亚砜等， 等。 这 些溶剂可以以合适比例的混合物形式使用。
     反应温度通常是 -50 至 150℃， 优选 -10 至 100℃。
     反应时间一般是 0.5 至 20 小时， 优选 1 至 15 小时。
     当 E 是离去基团时， 该反应按照常规方法、 在碱的存在下进行。 碱的实例包括 ： 无机碱例如氢氧化钾， 氢氧化钠， 碳酸氢钠， 碳酸钾， 碳酸铯等 ； 胺 例如吡啶， 三乙胺， N， N- 二甲基苯胺， 1， 8- 二氮杂双环 [5.4.0] 十一碳 -7- 烯等 ； 金属氢化 物例如氢化钾， 氢化钠等 ； 碱金属醇化物例如甲醇钠， 乙醇钠， 叔丁醇钾等 ； 烷基锂例如正 丁基锂， 叔丁基锂， 甲基锂等。
     所使用的碱的量通常是每 1mol 化合物 (3-3) 优选使用 1 至 5mol。
     所使用的化合物 (19) 或化合物 (20) 的量通常是每 1mol 化合物 (3-3) 使用 1 至 10mol， 优选 1 至 3mol。
     该反应优选在对反应惰性的溶剂中进行。对溶剂没有特别限制， 只要反应可以进
    行即可， 其实例包括 ： 芳香烃例如苯， 甲苯， 二甲苯等 ； 醚例如四氢呋喃， 二烷， 乙醚等 ； 酮例如丙酮， 2- 丁酮等 ； 卤代烃例如氯仿， 二氯甲烷等 ； 酰胺例如 N， N- 二甲基甲酰胺等 ； 亚砜例如二甲亚砜等， 等。这些溶剂可以以合适比例的混合物形式使用。
     反应温度通常是 -50 至 150℃， 优选 -10 至 100℃。
     反应时间一般是 0.5 至 20 小时， 优选 1 至 15 小时。
     化合物 (I) 还可以通过化合物 (3-3) 与烷基化剂的反应来制备。
     烷基化剂的实例包括 ： 重氮甲烷类似物例如重氮甲烷， 三甲基甲硅烷基重氮甲烷 等； 硫酸二烷基酯例如硫酸二甲酯， 硫酸二乙酯等。
     所使用的烷基化剂的量通常是每 1mol 化合物 (3-3) 优选使用 1 至 5mol。
     该反应优选在对反应惰性的溶剂中进行。对溶剂没有特别限制， 只要反应可以 进行即可， 其实例包括 ： 芳香烃例如苯， 甲苯， 二甲苯等 ； 醚例如四氢呋喃， 二 烷， 乙醚等 ； 酮例如丙酮， 2- 丁酮等 ； 腈例如乙腈， 丙腈等 ； 卤代烃例如氯仿， 二氯甲烷等 ； 酰胺例如 N， N- 二甲基甲酰胺等 ； 亚砜例如二甲亚砜等 ； 水等。这些溶剂可以以合适比例的混合物形式 使用。
     当使用硫酸二烷基酯等时， 反应可以在碱的存在下进行。 碱的实例包括 ： 无机碱例 如氢氧化钾， 氢氧化钠， 碳酸氢钠， 碳酸钾， 碳酸铯等 ； 胺例如吡啶， 三乙胺， N， N- 二甲苯胺， 1， 8- 二氮杂双环 [5.4.0] 十一碳 -7- 烯等 ； 金属氢化物例如氢化钾， 氢化钠等 ； 碱金属醇化 物例如甲醇钠， 乙醇钠， 叔丁醇钾等 ； 烷基锂例如正丁基锂， 叔丁基锂， 甲基锂等。
     所使用的碱的量通常是每 1mol 化合物 (3-3) 优选使用 1 至 5mol。
     反应温度通常是 -50 至 150℃， 优选 -10 至 120℃。
     反应时间一般是 0.5 至 100 小时， 优选 1 至 60 小时。
     用作该反应起始原料的化合物 (1) 可以按照示于下述反应路线 8 的方法、 本身已 知的方法或与其类似的方法制备。
     用作该反应起始原料的化合物 (3-1)、 化合物 (19) 和化合物 (20) 可以按照本身已 知的方法或与其类似的方法制备。
     反应路线 3
    其中 R11、 R11′、 R13 和 R14 独立地是氢原子， 或上述环 B 的 “取代基” ； R12 是任选取代 的 C1-6 烷基或任选取代的 C3-10 环烷基 ； R15 是任选取代的 C1-6 烷基或任选取代的芳基 ； R16 和 R17 独立地是氢原子 ； C1-6 烷基， 其任选被 1 至 3 个选自下列的取代基取代 ： 羧基， 羟基， C1-6 烷氧基， C1-6 烷氧基 - 羰基， 氨基和 C1-6 烷基磺酰基 ； C3-10 环烷基， 其任选被 1 至 3 个选自下 列的取代基取代 ： C1-6 烷基， 羧基， 羟基， C1-6 烷氧基， C1-6 烷氧基 - 羰基， 氨基和 C1-6 烷基磺酰 基； C1-6 烷基磺酰基， 其任选被 1 至 3 个选自下列的取代基取代 ： C1-6 烷基， 羧基， 羟基， C1-6 烷 氧基 - 羰基和氨基 ； 或任选被选自下列的取代基单或二取代的氨基 ： C1-6 烷基， 羧基， 羟基， 16 17 C1-6 烷氧基 - 羰基和 C1-6 烷基磺酰基， 或 R 和 R 结合任选形成任选被 1 至 3 个选自下列的 取代基取代的含氮杂环 ( 例如吗啉 ) ： C1-6 烷基， 羧基， 羟基， C1-6 烷氧基 - 羰基， 氨基和 C1-6 烷基磺酰基 ； 其它符号如上所述。 12
     R 或 R15 的 “任选取代的 C1-6 烷基” 的实例包括与 R2 的 “任选取代的 C1-6 烷基” 相 似的那些。
     “任选取代的 C3-10 环烷基” 的实例包括与 R1 的 “任选取代的 C3-10 环烷基” 相 R12 的 似的那些。
    
    R15 的 “任选取代的 C6-14 芳基” 的实例包括与 R1 的 “任选取代的 C6-14 芳基” 相似的那些。 化合物 (I-B′ ) 可以使用化合物 (4) 来制备 ( 三步 )。
     在第一步中， 可以使化合物 (4) 进行酰胺化反应， 制备化合物 (5)。
     该反应按照本身已知的方法进行， 例如， (A) 用缩合剂 ( 例如二环己基碳二亚胺 ) 使化合物 (4) 或其盐和氨或其盐直接缩合的方法， 或 (B) 化合物 (4) 或其盐的羧基的反应 性衍生物与氨或其盐适当地反应的方法， 等。
     化合物 (4) 的羧基的反应性衍生物的实例包括
     1) 酰卤 ；
     2) 酰基叠氮化物 ；
     3) 与酸 ( 例如取代的磷酸， 例如二烷基磷酸， 苯基磷酸， 二苯基磷酸， 二苄基磷酸， 卤代磷酸等 ； 二烷基亚磷酸 ； 亚硫酸 ； 硫代硫酸 ； 硫酸 ； 磺酸例如甲磺酸等 ； 脂肪族羧酸例 如甲酸， 乙酸， 丙酸， 丁酸， 异丁酸， 新戊酸， 戊酸， 异戊酸， 三氯乙酸等 ； 芳香羧酸例如苯甲酸 等 ) 的混合酸酐 ；
     4) 对称酸酐 ；
     5) 用咪唑、 4- 取代咪唑、 二甲基吡唑、 三唑或四唑活化的酰胺 ；
    6) 活化酯， 例如氰基甲基酯， 甲氧基甲基酯， 二甲基亚氨基甲基酯， 乙烯基酯， 炔丙 基酯， 对硝基苯基酯， 三氯苯基酯， 五氯苯基酯， 甲磺酰基苯酯， 苯基偶氮基苯酯， 苯基硫酯， 对硝基苯基酯， 对羟甲苯基硫酯 (p-cresyl thioester)， 羧甲基硫酯， 吡喃基酯， 吡啶基酯， 哌啶基酯， 8- 喹啉基硫基酯等 ；
     7) 与 N- 羟基化合物 ( 例如 N， N- 二甲基羟氨， 1- 羟基 -2-(1H)- 吡啶酮， N- 羟基 琥珀酰亚胺， N- 羟基邻苯二甲酰亚胺， 1- 羟基 -1H- 苯并三唑 ) 的酯 ；
     等。按照所使用的化合物 (4) 的种类， 适当地确定这些反应性衍生物。
     化合物 (4) 或羧基的反应性衍生物的盐的优选实例包括 ： 与碱成的盐， 例如碱金 属盐 ( 例如钠盐， 钾盐等 )， 碱土金属盐 ( 例如钙盐， 镁盐等 )， 铵盐， 有机碱盐 ( 例如三甲胺 盐， 三乙胺盐， 吡啶盐， 甲基吡啶盐， 二环己基胺盐， N， N- 二苄基乙二胺盐等 ) 等。
     氨或其盐的实例包括氨水， 乙酸铵， 氯化铵， 1- 羟基苯并三唑氨络合物等。
     当酰卤用作羧基的反应性衍生物时， 反应在碱的存在下、 在不会不利地影响反应 的溶剂中进行。
     碱的实例包括 ： 碱金属氢氧化物例如氢氧化锂， 氢氧化钠， 氢氧化钾等 ； 碱土金 属氢氧化物例如氢氧化镁， 氢氧化钙等 ； 碱金属碳酸盐， 例如碳酸钠， 碳酸钾等 ； 碱金属碳 乙醇钠， 叔丁醇钾等 ； 酸氢盐， 例如碳酸氢钠， 碳酸氢钾等 ； 碱金属 C1-6 醇化物例如甲醇钠， 有机碱例如三甲胺， 三乙胺， 二异丙基乙胺， 吡啶， 甲基吡啶， N- 甲基吡咯烷， N- 甲基吗 啉， 1， 5- 二氮杂双环 [4.3.0]-5- 壬烯， 1， 4- 二氮杂双环 [2.2.2] 辛烷， 1， 8- 二氮杂双环 [5.4.0]-7- 十一碳烯等 ； 氨基化锂例如甲基锂， 正丁基锂， 仲丁基锂， 叔丁基锂等， 等。
     所使用的碱的量通常是每 1mol 化合物 (4) 使用 1 至 10mol， 优选 1 至 3mol。
     不会不利地影响反应的溶剂的实例包括 ： 卤代烃例如氯仿， 二氯甲烷等 ； 芳香烃
    例如苯， 甲苯等 ； 醚例如四氢呋喃， 1， 4- 二烷， 乙醚等 ； 乙酸乙酯， 水等。这些溶剂可以以合适比例的混合物形式使用。
     所使用的氨或其盐的量通常是每 1mol 化合物 (4) 使用 1 至 10mol， 优选 1 至 5mol。反应温度通常是 -30℃至 100℃， 优选 0℃至 50℃。
     反应时间一般是 0.5 至 20 小时， 优选 1 至 15 小时。
     当混合酸酐用作羧基的反应性衍生物时， 反应如下进行 ： 在不会不利地影响反应 的溶剂中， 在碱 ( 例如三乙胺， N- 甲基吗啉， N， N- 二甲基苯胺， 碳酸氢钠， 碳酸钠， 碳酸钾等 ) 的存在下， 化合物 (4) 与氯碳酸酯 ( 例如氯碳酸甲酯， 氯碳酸乙酯， 氯碳酸异丁酯等 ) 反应， 而后使得到的化合物与氨或其盐反应。
     所使用的氯碳酸酯的量通常是每 1mol 化合物 (4) 使用 1 至 5mol， 优选 1 至 3mol。
     所使用的碱的量通常是每 1mol 化合物 (4) 使用 1 至 10mol， 优选 1 至 3mol。
     所使用的氨或其盐的量通常是每 1mol 化合物 (4) 使用 1 至 10mol， 优选 1 至 5mol。
     不会不利地影响反应的溶剂的实例包括 ： 卤代烃例如氯仿， 二氯甲烷等 ； 芳香烃 例如苯， 甲苯等 ； 醚例如四氢呋喃， 1， 4- 二 烷， 乙醚等 ； 乙酸乙酯， 水等。这些溶剂可以以 合适比例的混合物形式使用。
     反应温度通常是 -30℃至 100℃。
     反应时间通常是 0.5 至 20 小时。
     当使用游离酸或其盐形式的化合物 (4) 时， 反应在对反应惰性的溶剂中、 在常规 缩合剂例如碳二亚胺 ( 例如 N， N′ - 二环己基碳二亚胺， N- 环己基 -N′ - 吗啉基乙基碳 二亚胺， N- 环己基 -N′ -(4- 二乙基氨基环己基 ) 碳二亚胺， N， N′ - 二乙基碳二亚胺， N， N′ - 二异丙基碳二亚胺， N- 乙基 -N′ -(3- 二甲基氨基丙基 ) 碳二亚胺等 )， N， N′ - 羰基 二 (2- 甲基咪唑 )， 磷酸三烷基酯， 多磷酸酯 ( 例如多磷酸乙基酯， 多磷酸异丙基酯等 )， 三 氯氧磷， 叠氮化磷酸二苯酯， 亚硫酰氯， 草酰氯， 卤代甲酸低级烷基酯 ( 例如氯甲酸乙酯， 氯 甲酸异丙基酯等 )， 三苯基膦， N- 羟基苯并三唑， 1-( 对氯苯磺酰氧基 )-6- 氯 -1H- 苯并三 N′ - 二甲基甲酰胺与亚硫酰氯、 光气、 氯甲酸三氯甲酯、 三氯 唑， Vilsmeier- 试剂 ( 通过 N， 氧磷等的反应来制备 ) 等的存在下进行。
     所使用的缩合剂的量通常是每 1mol 化合物 (4) 使用 1 至 5mol， 优选 1 至 3mol。
     所使用的氨或其盐的量通常是每 1mol 化合物 (4) 使用 1 至 10mol， 优选 1 至 5mol。
     如果需要的话， 该反应可以在碱的存在下进行。碱的实例包括三乙胺， N- 甲基吗 啉， N， N- 二甲苯胺， 碳酸氢钠， 碳酸钠， 碳酸钾等。
     所使用的碱的量通常是每 1mol 化合物 (4) 使用 1 至 10mol， 优选 1 至 3mol。
     不会不利地影响反应的溶剂的实例包括 ： 卤代烃例如氯仿， 二氯甲烷等 ； 芳香烃 例如苯， 甲苯等 ； 醚例如四氢呋喃， 1， 4- 二 烷， 乙醚等 ； 乙酸乙酯， 水等。这些溶剂可以以 合适比例的混合物形式使用。
     反应温度通常是 -30℃至 100℃， 优选 0℃至 60℃。反应时间一般是 0.5 至 20 小 时， 优选 1 至 15 小时。
     当酰基叠氮化物、 对称酸酐、 活化酰胺、 活化酯、 与 N- 羟基化合物的酯等用作羧基 的反应性衍生物时， 反应可以按照本身已知的方法进行。
     用作该反应起始原料的化合物 (4) 可以按照示于下述反应路线 6 的方法或与其类 似的方法制备。
     在第二步中， 化合物 (6) 可以通过化合物 (5) 与脱水剂的反应来制备。
     脱水剂的实例包括乙酸酐， 三氟乙酸酐， 五氧化二磷， 五氯化磷， 三氯氧磷， 亚硫酰氯， 草酰氯， 1， 3- 二环己基碳二亚胺， 氰脲酰氯等。
     如果需要的话， 该反应可以在碱的存在下进行。 碱的实例包括有机碱例如三乙胺， 吡啶， 4- 二甲基氨基吡啶， 二异丙基乙胺等 ； 无机碱例如碳酸钠， 碳酸钾等， 等。
     该反应在没有溶剂的条件下或在对反应惰性的溶剂中进行。溶剂的实例包括卤 代烃例如氯仿， 二氯甲烷等 ； 芳香烃例如苯， 甲苯等 ； 醚例如四氢呋喃， 二 烷， 乙醚等 ； 酯 例如乙酸甲酯， 乙酸乙酯， 乙酸正丁酯， 乙酸叔丁基酯等 ； 酰胺例如 N， N- 二甲基甲酰胺， N， N- 二甲基乙酰胺等 ； 亚砜例如二甲亚砜等， 等。这些溶剂可以以合适比例的混合物形式使 用。
     所使用的脱水剂和碱的量通常是每 1mol 化合物 (5) 分别使用 1 至 10mol， 优选 1 至 3mol。
     反应温度通常是 -30℃至 120℃， 优选 -10℃至 100℃。反应时间一般是 0.5 至 20 小时， 优选 1 至 15 小时。
     在第三步中， 化合物 (I-B′ ) 可以由化合物 (6) 制备。
     该反应按照 Eur.J.Med.Chem.， (1993， vol.28， 第 29 页 ) 描述的方法、 通过化合物 (6) 与化合物 (7) 的反应来进行。
     该反应在没有溶剂的条件下或在对反应惰性的溶剂中进行。对溶剂没有特别限 制， 只要反应可以进行即可， 其实例包括 ： 醇例如甲醇， 乙醇， 1- 丙醇， 2- 丙醇， 叔丁醇等 ； 醚 例如 1， 4- 二 烷， 四氢呋喃， 乙醚， 叔丁基甲基醚， 二异丙醚， 1， 2- 二甲氧基乙烷等 ； 酯例 如甲酸乙酯， 乙酸乙酯， 乙酸正丁酯等 ； 卤代烃例如二氯甲烷， 氯仿， 四氯化碳， 三氯乙烯等 ； 烃例如正己烷， 苯， 甲苯等 ； 腈例如乙腈， 丙腈等， 等。这些溶剂可以以合适比例的混合物形 式使用。
     如果需要的话， 该反应可以在酸的存在下进行。酸的实例包括无机酸， 例如盐酸， 硫酸等 ； 路易斯酸例如三卤化硼 ( 例如三氯化硼， 三氟化硼 )， 四卤化钛 ( 例如四氯化钛， 四 溴化钛 )， 卤化铝 ( 例如氯化铝， 溴化铝 ) 等 ； 有机酸例如乙酸， 甲酸， 三氟乙酸等， 等。
     所使用的化合物 (7) 和酸的量通常是每 1mol 化合物 (6) 分别使用 0.1 至 10mol， 优选 1 至 3mol。
     反应温度通常是 -30℃至 120℃， 优选 0℃至 100℃。反应时间一般是 0.5 至 20 小 时， 优选 1 至 15 小时。
     用作该反应起始原料的化合物 (7) 可以按照本身已知的方法、 或与其类似的方法 制备。 化合物 (I-C) 可以使用化合物 (5) 来制备 ( 两步 )。
     在第一步中， 化合物 (8) 可以通过化合物 (5) 与五硫化二磷或 Lawesson 试剂的反 应来制备。
     该反应在没有溶剂的条件下或在对反应惰性的溶剂中进行。对溶剂没有特别 限制， 只要反应可以进行即可， 其实例包括 ： 醚例如乙醚， 二异丙醚， 二苯醚， 四氢呋喃， 1，
    4- 二烷， 1， 2- 二甲氧基乙烷等 ； 芳香烃例如苯， 甲苯等 ； 饱和烃例如环己烷， 己烷等 ； 卤代烃例如二氯甲烷， 氯仿， 四氯化碳， 三氯乙烯等 ； 碱例如吡啶， N， N- 二甲苯胺， 等， 等。这些溶 剂可以以合适比例的混合物形式使用。
     所使用的五硫化二磷或 Lawesson 试剂的量通常是每 1mol 化合物 (5) 使用 0.5 至10mol， 优选 0.5 至 3mol。
     反应温度通常是 -30℃至 140℃， 优选 -10℃至 120℃。反应时间一般是 0.5 至 20 小时， 优选 1 至 15 小时。
     在第二步中， 化合物 (I-C) 可以在化合物 (10) 的存在下、 通过化合物 (8) 与化合 物 (9) 的反应来制备。该反应按照 J.Org.Chem.， (2002， vol.67， 第 4595 页 ) 描述的方法 进行。
     该反应在没有溶剂的条件下或在对反应惰性的溶剂中进行。对溶剂没有特别 限制， 只要反应可以进行即可， 其实例包括 ： 醚例如乙醚， 二异丙醚， 二苯醚， 四氢呋喃， 1， 4- 二 烷， 1， 2- 二甲氧基乙烷等 ； 芳香烃例如苯， 甲苯等 ； 饱和烃例如环己烷， 己烷等 ； 卤代 烃例如二氯甲烷， 氯仿， 四氯化碳， 三氯乙烯等， 等。 这些溶剂可以以合适比例的混合物形式 使用。
     所使用的化合物 (9) 的量通常是每 1mol 化合物 (8) 使用 1 至 10mol， 优选 1 至 4mol。
     所使用的化合物 (10) 的量通常是每 1mol 化合物 (8) 使用 0.1 至 10mol， 优选 0.1 至 4mol。
     反应温度通常是 -30℃至 140℃， 优选 -10℃至 120℃。反应时间一般是 0.5 至 20 小时， 优选 1 至 15 小时。
     用作该反应起始原料的化合物 (9) 和 (10) 可以按照本身已知的方法或与其类似 的方法制备。
     化合物 (I-D) 可以通过对化合物 (I-C) 进行还原反应来制备。
     用于该反应的还原剂的实例包括 ： 金属氢化物， 例如氢化铝， 二异丁基氢化铝， 三 丁基氢化锡等 ； 金属氢配合化合物， 例如氢化铝锂， 硼氢化钠， 硼氢化锂， 硼氢化钙等 ； 硼烷 复合物， 例如硼烷 - 四氢呋喃复合物， 硼烷 - 二甲硫醚复合物等 ； 烷基硼烷， 例如 (2- 甲基 戊 -2 基 ) 硼烷 (thexylborane)， 二异戊基硼烷 (disiamylborane) 等 ； 二硼烷 (diborane) 等。
     根据还原剂的种类， 适当地确定所使用的还原剂的量。 例如， 每 1mol 化合物 (I-C) 所使用的金属氢化物或金属氢配合化合物的量一般是 0.25 至 10mol， 优选 0.5 至 5mol， 每 1mol 化合物 (I-C) 所使用的硼烷复合物、 烷基硼烷或二硼烷的量一般是 1 至 10mol， 优选 1 至 5mol。
    还原反应优选在对反应惰性的溶剂中进行。对溶剂没有特别限制， 只要反应可以 进行即可， 其实例包括 ： 醇例如甲醇， 乙醇， 1- 丙醇， 2- 丙醇， 叔丁醇等 ； 醚例如乙醚， 二异丙 烷， 1， 2- 二甲氧基乙烷等 ； 芳香烃例如苯， 甲苯等 ； 饱和烃醚， 二苯醚， 四氢呋喃， 1， 4- 二例如环己烷， 己烷等 ； 酰胺例如 N， N- 二甲基甲酰胺， N， N- 二甲基乙酰胺， 六甲基磷酸三酰胺 等； 有机酸例如甲酸， 乙酸， 丙酸， 三氟乙酸， 甲磺酸等， 等。 这些溶剂可以以合适比例的混合 物形式使用。
     尽管反应时间根据所使用的还原剂的种类和量而改变， 但一般是 0.5 至 100 小时， 优选 1 至 50 小时。反应温度通常是 -20 至 120℃， 优选 0 至 80℃。
     化合物 (I-E) 可以通过化合物 (I-C) 的水解反应来制备。水解反应使用酸或碱并 按照常规方法来进行。酸的实例包括 ： 无机酸例如盐酸， 硫酸等 ； 路易斯酸例如三氯化硼， 三溴化硼， 三 氯化铝， 三溴化铝等 ； 有机酸例如三氟乙酸， 对甲苯磺酸等， 等。 路易斯酸可以与硫醇 ( 例如 乙硫醇 ) 或硫化物 ( 例如二甲硫醚 ) 结合使用。
     碱的实例包括 ： 碱金属氢氧化物例如氢氧化锂， 氢氧化钠， 氢氧化钾， 氢氧化钡等 ； 碱金属碳酸盐例如碳酸钠， 碳酸钾等 ； 碱金属 C1-6 醇化物例如甲醇钠， 乙醇钠， 叔丁醇钾等 ； 有机碱例如三乙胺， 咪唑， 甲脒等， 等。
     所使用的酸或碱的量通常是每 1mol 化合物 (I-C) 使用 0.5 至 10mol， 优选 0.5 至 6mol。
     水解反应在没有溶剂的条件下、 或在对反应惰性的溶剂中进行。对溶剂没有特别 限制， 只要反应可以进行即可， 其实例包括 ： 醇例如甲醇， 乙醇， 丙醇等 ； 芳香烃例如苯， 甲 苯等 ； 饱和烃例如环己烷， 己烷等 ； 有机酸例如甲酸， 乙酸等 ； 醚例如四氢呋喃， 1， 4- 二 烷， 1， 2- 二甲氧基乙烷等 ； 酰胺例如 N， N- 二甲基甲酰胺， N， N- 二甲基乙酰胺等 ； 卤代烃例 如二氯甲烷， 氯仿， 四氯化碳， 1， 2- 二氯乙烷等 ； 腈例如乙腈， 丙腈等 ； 酮例如丙酮， 甲基乙 基酮等 ； 亚砜例如二甲亚砜等 ； 水等。这些溶剂可以以合适比例的混合物形式使用。
     反应时间一般是 10 分钟至 60 小时， 优选 10 分钟至 12 小时。反应温度通常是 -10 至 200℃， 优选 0 至 120℃。
     化合物 (I-F) 可以通过化合物 (I-E) 或其羧基的反应性衍生物或其盐与化合物 (11) 的反应来制备。
     化合物 (I-E) 的羧基的反应性衍生物的实例包括 ： 反应路线 3 中由化合物 (4) 制 备化合物 (5) 的反应中所举例说明的那些。
     该反应用与反应路线 3 中由化合物 (4) 制备化合物 (5) 的反应相同的方式来进 行。
     所使用的化合物 (11) 的量通常是每 1mol 化合物 (I-E) 使用 1 至 10mol， 优选 1 至 5mol。
     反应温度通常是 -30℃至 100℃， 优选 0℃至 80℃。反应时间一般是 0.5 至 20 小 时， 优选 1 至 15 小时。
     用作该反应起始原料的化合物 (11) 可以按照本身已知的方法、 或与其类似的方 法制备。
     反应路线 4
    其中 R18 是任选取代的 C1-6 烷基或任选取代的 C1-6 烷氧基 ； R19 是任选被 1 至 3 个 卤素原子取代的 C1-6 烷基 ； L1 是离去基团 ； 其它符号如上所述。 1
     L 的 “离去基团” 的实例包括上述 E 所举例说明的那些。
     化合物 (I-G) 可以通过化合物 (8) 与化合物 (12) 的反应来制备。
     如果需要的话， 该反应可以在酸或碱的存在下进行。
     酸的实例包括无机酸， 例如盐酸， 硫酸等 ； 路易斯酸例如三卤化硼 ( 例如三氯化 硼， 三氟化硼 )， 四卤化钛 ( 例如四氯化钛， 四溴化钛 )， 卤化铝 ( 例如氯化铝， 溴化铝 ) 等 ； 有机酸例如乙酸， 甲酸， 三氟乙酸等， 等。
    碱的实例包括 ： 有机碱例如三乙胺， 吡啶， 4- 二甲基氨基吡啶， 二异丙基乙胺等 ； 无机碱例如氢氧化钠， 氢氧化钾， 碳酸钠， 碳酸钾等。
     该反应在没有溶剂的条件下或在对反应惰性的溶剂中进行。对溶剂没有特别 限制， 只要反应可以进行即可， 其实例包括 ： 醚例如乙醚， 二异丙醚， 二苯醚， 四氢呋喃， 1，
    4- 二烷， 1， 2- 二甲氧基乙烷等 ； 芳香烃例如苯， 甲苯等 ； 饱和烃例如环己烷， 己烷等 ； 酰胺例如 N， N- 二甲基甲酰胺， N， N- 二甲基乙酰胺， 六甲基磷酰胺等， 等。这些溶剂可以以合适 比例的混合物形式使用。
     当使用酸时， 所使用的化合物 (12) 和酸的量通常是每 1mol 化合物 (8) 分别使用 1 至 10mol， 优选 1 至 3mol。尽管反应时间根据化合物 (8)、 化合物 (12) 和酸的种类和量而改变， 但通常是 0.5 小时至 100 小时， 优选 1 小时至 50 小时。反应温度通常是 -20 至 120℃， 优选 0 至 80℃。
     当使用碱时， 所使用的化合物 (12) 和碱的量通常是每 1mol 化合物 (8) 分别使用 1 至 10mol， 优选 1 至 3mol。
     尽管反应时间根据化合物 (8)、 化合物 (12) 和碱的种类和量而改变， 但通常是 1 至 100 小时， 优选 1 至 50 小时。反应温度通常是 -20℃至 120℃， 优选 0℃至 80℃。
     化合物 (12) 可以按照本身已知的方法或与其类似的方法来制备。
     化合物 (14) 可以通过化合物 (4) 或其羧基的反应性衍生物或其盐与化合物 (13) 的反应来制备。
     化合物 (4) 或其盐的羧基的反应性衍生物的实例包括 ： 反应路线 3 中由化合物 (4) 制备化合物 (5) 的反应中所举例说明的那些。
     该反应用与反应路线 3 中由化合物 (4) 制备化合物 (5) 的反应相同的方式来进 行。
     化合物 (14) 还可以使用化合物 (4) 或其羧基的反应性衍生物或其盐来制备 ( 两 步 )。
     第一步， 化合物 (15) 可以通过化合物 (4) 或其羧基的反应性衍生物或其盐与肼或 其盐的反应来制备。
     化合物 (4) 或其盐的羧基的反应性衍生物的实例包括 ： 反应路线 3 中由化合物 (4) 制备化合物 (5) 的反应中所举例说明的那些。
     肼或其盐的实例包括水合肼， 盐酸肼， 硫酸肼等。
     所使用的肼或其盐的量通常是每 1mol 化合物 (4) 使用 1 至 10mol， 优选 1 至 5mol。
     该反应用与反应路线 3 中由化合物 (4) 制备化合物 (5) 的反应相同的方式来进 行。
     在第二步中， 化合物 (14) 可以通过化合物 (15) 与化合物 (16) 的反应来制备。
     该反应在不会不利地影响反应的溶剂中进行。 不会不利地影响反应的溶剂的实例 包括 ： 卤代烃例如氯仿， 二氯甲烷等 ； 芳香烃例如苯， 甲苯等 ； 醚例如四氢呋喃， 二 醚等， 乙酸乙酯， 水等。这些溶剂可以以合适比例的混合物形式使用。 如果需要的话， 该反应可以在碱的存在下进行。碱的实例包括 ： 有机碱例如三乙 胺， 吡啶， 4- 二甲基氨基吡啶， 二异丙基乙胺等 ； 无机碱例如氢氧化钠， 氢氧化钾， 碳酸钠， 碳酸钾等。
     所使用的化合物 (16) 和碱的量通常是每 1mol 化合物 (15) 分别使用 1 至 10mol， 优选 1 至 3mol。
     反应温度通常是 -30℃至 100℃， 优选 -10℃至 80℃。反应时间一般是 0.5 至 20 小时， 优选 1 至 15 小时。
     化合物 (13) 和 (16) 可以按照本身已知的方法或与其类似的方法制备。
     化合物 (I-H) 可以通过化合物 (14) 与五硫化二磷或 Lawesson 试剂的反应来制 备。
     该反应在没有溶剂的条件下或在对反应惰性的溶剂中进行。对溶剂没有特别 限制， 只要反应可以进行即可， 其实例包括 ： 醚例如乙醚， 二异丙醚， 二苯醚， 四氢呋喃， 1，
     44烷， 乙102056924 A CN 102056931说明书41/144 页4- 二烷， 1， 2- 二甲氧基乙烷等 ； 芳香烃例如苯， 甲苯等 ； 饱和烃例如环己烷， 己烷等 ； 卤代烃例如二氯甲烷， 氯仿， 四氯化碳， 1， 2- 二氯乙烷等 ； 碱例如吡啶， N， N- 二甲基苯胺， 等， 等。 这些溶剂可以以合适比例的混合物形式使用。
     所使用的五硫化二磷或 Lawesson 试剂的量通常是每 1mol 化合物 (14) 使用 0.5 至 10mol， 优选 0.5 至 3mol。
     反应温度通常是 -30℃至 100℃， 优选 -10℃至 80℃。反应时间一般是 0.5 至 20 小时， 优选 1 至 15 小时。
     化合物 (2) 可以例如按照下面的方法制备。
     反应路线 5
    其中每个符号如以上所定义。
     化合物 (2) 可以通过化合物 (4) 或其羧基的反应性衍生物或其盐与化合物 (17) 的反应来制备。
     化合物 (4) 或其盐的羧基的反应性衍生物的实例包括 ： 反应路线 3 中由化合物 (4) 制备化合物 (5) 的反应中所举例说明的那些。
     该反应用与反应路线 3 中由化合物 (4) 制备化合物 (5) 的反应相同的方式来进 行。如果需要的话， 该反应可以在碱的存在下进行。
     所使用的化合物 (17) 的量通常是每 1mol 化合物 (4) 使用 1 至 10mol， 优选 1 至 3mol。
     所使用的碱的量通常是每 1mol 化合物 (4) 使用 1 至 10mol， 优选 1 至 3mol。
     反应温度通常是 -30℃至 100℃， 优选 0℃至 80℃。反应时间一般是 0.5 至 20 小 时， 优选 1 至 15 小时。
     用作该反应起始原料的化合物 (17) 可以按照本身已知的方法、 或与其类似的方 法制备。
     化合物 (4) 可以例如按照下面的方法制备。
     反应路线 6
    
    
    其中 R21 是任选取代的 C1-6 烷基 ； 其它符号如上所述。 21 R 的 “任选取代的 C1-6 烷基” 的实例包括与 R2 的 “任选取代的 C1-6 烷基” 相似的那 化合物 (4) 可以使用化合物 (18-A) 或化合物 (18-B) 作为起始原料来制备 ( 两些。
    步 )。 在第一步中， 化合物 (21) 可以通过化合物 (18-A) 与化合物 (19) 的反应来制备。 或者， 化合物 (21) 还可以通过化合物 (18-B) 与化合物 (20) 的反应来制备。或者， 化合物 (21) 还可以通过化合物 (18-A) 或化合物 (18-B) 与烷基化剂的反应来制备。 该反应用与反 应路线 2 中由化合物 (3-3) 制备化合物 (I) 的反应相同的方式来进行。
     在第二步中， 可以使化合物 (21) 进行水解反应， 制备化合物 (4)。
     该反应用与反应路线 3 中由化合物 (I-C) 制备化合物 (I-E) 的反应相同的方式来 进行。
     用作该反应起始原料的化合物 (19) 和 (20) 可以按照本身已知的方法或与其类似 的方法制备。
     作为该反应起始原料的化合物 (18-A) 或化合物 (18-B) 可以例如按照下面的方法 制备。
     反应路线 7
    
    其中 H-X 是无机酸， 例如盐酸， 硫酸等， 或有机酸， 例如乙酸， 甲酸， 三氟乙酸等， 每 个符号如上所述。
     化合物 (25) 可以通过化合物 (26) 与化合物 (27) 的反应来制备。
     该反应在没有溶剂的条件下或在对反应惰性的溶剂中进行。对溶剂没有特别 限制， 只要反应可以进行即可， 其实例包括 ： 醚例如乙醚， 二异丙醚， 二苯醚， 四氢呋喃， 1，
    4- 二烷， 1， 2- 二甲氧基乙烷等 ； 芳香烃例如苯， 甲苯等 ； 饱和烃例如环己烷， 己烷等 ； 酰胺例如 N， N- 二甲基甲酰胺， N， N- 二甲基乙酰胺， 六甲基磷酰胺等， 等。这些溶剂可以以合适 比例的混合物形式使用。 该反应可以通过使用酸催化剂来促进。 酸催化剂的实例包括 ： 无机酸例如盐酸， 硫 酸等 ； 路易斯酸例如三卤化硼 ( 例如三氯化硼， 三氟化硼 )， 四卤化钛 ( 例如四氯化钛， 四溴 化钛 )， 卤化铝 ( 例如氯化铝， 溴化铝 ) 等 ； 有机酸例如乙酸， 甲酸， 三氟乙酸等， 等。
     所使用的化合物 (27) 和酸催化剂的量通常是每 1mol 化合物 (26) 分别使用 1 至 10mol， 优选 1 至 3mol。
     尽管反应时间根据所使用的化合物 (26)、 化合物 (27) 和酸催化剂的种类和量而
     改变， 但通常是 0.5 小时至 100 小时， 优选 1 小时至 50 小时。 反应温度通常是 -20 至 120℃， 优选 0 至 80℃。
     化合物 (25) 还可以通过使化合物 (1) 进行杰甫 - 克林曼 (Japp-Klingemann) 反 应 [Org.Reactions， 1959， vol.10， 第 143 页 ； J.Chem.Soc.， 1927， 第 1 页 ] 来制备。
     该反应通过化合物 (23)( 其是按照本身已知的方法、 通过化合物 (1) 与酸 (H-X) 和亚硝酸钠的反应来制备的 ) 与化合物 (24) 在碱的存在下进行反应来进行的。
     碱的实例包括 ： 碱金属氢氧化物例如氢氧化锂， 氢氧化钠， 氢氧化钾等 ； 碱土金属 氢氧化物例如氢氧化镁， 氢氧化钙等 ； 碱金属碳酸盐例如碳酸钠， 碳酸钾等 ； 碱金属碳酸氢 盐例如碳酸氢钠， 碳酸氢钾等 ； 有机碱例如三甲胺， 三乙胺， 二异丙基乙胺， 吡啶， 甲基吡啶， N- 甲基吡咯烷， N- 甲基吗啉， 1， 5- 二氮杂双环 [4.3.0]-5- 壬烯， 1， 4- 二氮杂双环 [2.2.2] 辛烷， 1， 8- 二氮杂双环 [5.4.0]-7- 十一碳烯等， 等。
     该反应优选在对反应惰性的溶剂中进行。对溶剂没有特别限制， 只要反应可以进 行即可， 其实例包括 ： 醇例如甲醇， 乙醇， 丙醇， 异丙醇， 丁醇， 叔丁醇等 ； 醚例如 1， 4- 二 烷， 四氢呋喃， 乙醚， 二苯醚， 叔丁基甲基醚， 二异丙醚， 1， 2- 二甲氧基乙烷等 ； 卤代烃例如 二氯甲烷， 氯仿， 四氯化碳， 三氯乙烯， 氯苯， 1， 2- 二氯苯等 ； 烃例如正己烷， 苯， 甲苯， 二甲 苯等 ； 酰胺例如甲酰胺， N， N- 二甲基甲酰胺， N， N- 二甲基乙酰胺等 ； 腈例如乙腈， 丙腈等 ； 水等。这些溶剂可以以合适比例的混合物形式使用。
     所使用的化合物 (24) 的量通常是每 1mol 化合物 (23) 使用 1 至 10mol， 优选 1 至 3mol。
     所使用的碱的量通常是每 1mol 化合物 (23) 使用 1 至 10mol， 优选 1 至 3mol。
     所使用的该酸 (H-X) 的量通常是每 1mol 该化合物 (1) 使用 1 至 10mol， 优选 1 至 5mol。
     所使用的亚硝酸钠的量通常是每 1mol 化合物 (1) 使用 1 至 5mol， 优选 1 至 3mol。
     反应时间通常是 1 小时至大约 100 小时， 优选 1 小时至 50 小时。反应温度通常 是 -20℃至 120℃， 优选 0℃至 80℃。
     化合物 (18-C) 可以通过化合物 (25) 进行 Fischer 方法 [Berichte， 1883， vol.16， 第 2241 页 ] 来制备。
     通过将化合物 (25) 与酸一起加热来进行该反应。
     酸的实例包括 ： 氯化锌， 盐酸， 硫酸， 乙酸， 氟化硼， 多磷酸， 五氧化二磷， 甲磺酸， 甲 苯磺酸等。这些可以以合适比例的混合物形式使用。
     所使用的酸的量通常是每 1mol 化合物 (25) 使用 0.1 至 10mol， 优选 0.5 至 3mol。
     该反应优选在没有溶剂的条件下或在对反应惰性的溶剂中进行。 对溶剂没有特别 限制， 只要反应可以进行即可， 其实例包括 ： 化合物 (25) 的制备方法中所举例说明的那些 溶剂。
     尽管反应时间根据所使用的酸的种类和量而改变， 但一般是 0.5 至 100 小时， 优选 1 至 50 小时。反应温度通常是 0℃至 200℃， 优选 50℃至 190℃。
     化 合 物 (18-C) 还 可 以 通 过 化 合 物 (28) 进 行 Reissert 方 法 [Berichte， 1897， vol.30， 1030 页 ] 来制备 ( 两步 )。
     在第一步中， 化合物 (30) 可以通过化合物 (28) 与化合物 (29) 在碱的存在下进行反应来制备。在第二步中， 使化合物 (30) 进行还原反应来制备化合物 (18-C)。
     用于第一步的碱的实例包括 ： 碱金属 C1-6 醇化物， 例如甲醇钠， 乙醇钠， 乙醇钾， 叔 丁醇钾等， 等。
     该反应优选在对反应惰性的溶剂中进行。对溶剂没有特别限制， 只要反应可以进 行即可， 其实例包括 ： 化合物 (25) 的制备方法中所举例说明的那些溶剂。
     所使用的化合物 (29) 和碱的量通常是每 1mol 化合物 (28) 分别使用 1 至 10mol， 优选 1 至 3mol。
     反应温度通常是 -30℃至 140℃， 优选 -10℃至 110℃。反应时间一般是 0.5 至 20 小时， 优选 1 至 15 小时。
     在第二步中， 使用还原剂进行还原反应。
     还原剂的实例包括 ： 金属例如铁， 锌， 锡等 ； 硫化物例如连二亚硫酸钠等 ； 等。
     根据还原剂的种类， 适当地确定所使用的还原剂的量。例如， 每 1mol 化合物 (30) 所使用的金属的量一般是 1 至 20mol， 优选 1 至 5mol， 每 1mol 化合物 (30) 所使用的硫化物 的量一般是 1 至 20mol， 优选 1 至 5mol。
     还原反应还可以通过氢化反应来进行。 在这种情况下， 可以使用例如催化剂， 例如 钯碳， 钯黑， 二氧化铂， 阮内镍， 阮内钴， 三氯化铁等。
     相对于化合物 (30) 所使用的催化剂的量通常是 5 至 1000wt ％， 优选大约 10 至 300wt％。
     氢化反应还可以使用氢气或各种氢源来进行。 氢源的实例包括甲酸， 甲酸铵， 三乙 基甲酸胺， 次膦酸钠， 肼等。
     所使用的氢源的量通常是每 1mol 化合物 (30) 使用大约 1 至 100mol， 优选大约 1 至 5mol。
     还原反应优选在对反应惰性的溶剂中进行。对溶剂没有特别限制， 只要反应可以 进行即可， 其实例包括 ： 醇例如甲醇， 乙醇， 1- 丙醇， 2- 丙醇， 叔丁醇等 ； 醚例如乙醚， 二异丙 醚， 二苯醚， 四氢呋喃， 1， 4- 二 烷， 1， 2- 二甲氧基乙烷等 ； 芳香烃例如苯， 甲苯等 ； 饱和烃 例如环己烷， 己烷等 ； 酰胺例如 N， N- 二甲基甲酰胺， N， N- 二甲基乙酰胺， 六甲基磷酰胺等 ； 有机酸例如甲酸， 乙酸， 丙酸， 三氟乙酸， 甲磺酸等。 这些溶剂可以以合适比例的混合物形式 使用。
     尽管反应时间根据所使用的还原剂和催化剂的种类和量而改变， 但一般是 0.5 至 100 小时， 优选 1 至 50 小时。反应温度通常是 -20℃至 120℃， 优选 0℃至 80℃。 化合物 (18-A) 或化合物 (18-B) 可以如下制备 ： 使化合物 (18-C)( 其中 G 是保护 的氨基， 保护的硫基或保护的羟基 ) 进行肽化学过程等所通常使用的脱保护， 例如酸处理， 碱处理， 催化还原等 ( 如果需要的话 )。
     化合物 (24)、 (26)、 (27)、 (28) 和 (29) 可以按照本身已知的方法或与其类似的方 法来制备。
     化合物 (1) 还可以例如按照下面的反应路线所示的方法制备。
     反应路线 8
    
    其中 Y 是卤素原子 ； 其它符号如上所述。
     化合物 (1) 可以使用化合物 (31) 作为起始原料分两步来制备。
     在第一步中， 化合物 (33) 可以通过化合物 (31) 与化合物 (32) 的反应来制备。
     如果需要的话， 该反应可以在碱的存在下进行。
     碱的实例包括 ： 有机碱例如三乙胺， 吡啶， 4- 二甲基氨基吡啶， 二异丙基乙胺等 ； 无机碱例如氢氧化钠， 氢氧化钾， 碳酸钠， 碳酸钾， 氢化钠等， 等。
     该反应在没有溶剂的条件下或在对反应惰性的溶剂中进行。对溶剂没有特别 限制， 只要反应可以进行即可， 其实例包括 ： 醚例如乙醚， 二异丙醚， 二苯醚， 四氢呋喃， 1，
    4- 二烷， 1， 2- 二甲氧基乙烷等 ； 芳香烃例如苯， 甲苯等 ； 饱和烃例如环己烷， 己烷等 ； 酰胺例如 N， N- 二甲基甲酰胺， N， N- 二甲基乙酰胺， 六甲基磷酰胺等， 等。这些溶剂可以以合适 比例的混合物形式使用。
     当使用碱时， 所使用的化合物 (32) 和碱的量通常是每 1mol 化合物 (31) 分别使用 1 至 10mol， 优选 1 至 3mol。
     尽管反应时间根据化合物 (31)、 化合物 (32) 和碱的种类和量而改变， 但通常是 0.5 至 100 小时， 优选 1 至 50 小时。反应温度通常是 -20℃至 120℃， 优选 0℃至 80℃。
     在第二步中， 可以使化合物 (33) 进行还原反应， 制备化合物 (1)。
     还原反应用与反应路线 7 中由化合物 (30) 制备化合物 (18-C) 的反应相同的方式 来进行。
     用作该反应起始原料的化合物 (31) 和 (32) 可以按照本身已知的方法或与其类似 的方法制备。
     化合物 (17) 还可以例如按照下面的方法制备。
     反应路线 9
    其中 L2 是离去基团， 其它符号如上所述。 2
     L 的 “离去基团” 的实例包括上述 E 所举例说明的那些。
     化合物 (36) 可以按照已知的方法 [J.Org.Chem.Soc.， 1963， vol.28， 第 1240 页 ； Tetrahedron， 2003， vol.59， 第 4979 页 ]、 由化合物 (34) 来制备。
     该反应是在碱的存在下、 通过化合物 (34) 与化合物 (35) 和硝基甲烷的反应来进 行的。
     该反应在没有溶剂的条件下或在对反应惰性的溶剂中进行。对溶剂没有特别 限制， 只要反应可以进行即可， 其实例包括 ： 醚例如乙醚， 二异丙醚， 二苯醚， 四氢呋喃， 1，
    4- 二烷， 1， 2- 二甲氧基乙烷等 ； 芳香烃例如苯， 甲苯等 ； 饱和烃例如环己烷， 己烷等 ； 酰胺例如 N， N- 二甲基甲酰胺， N， N- 二甲基乙酰胺， 六甲基磷酰胺等 ； 腈例如乙腈， 丙腈等 ； 卤代 烃例如二氯甲烷， 氯仿， 1， 2- 二氯乙烷， 四氯化碳， 三氯乙烯等。 这些溶剂可以以合适比例的 混合物形式使用。
     碱的实例包括 ： 胺例如吡咯烷， 哌嗪， 吗啉， 乙二胺等， 等。
     所使用的碱的量通常是每 1mol 化合物 (34) 使用 0.01 至 10mol， 优选 0.05 至 2mol。
     所使用的化合物 (35) 的量通常是每 1mol 化合物 (34) 使用 1 至 10mol， 优选 1 至 3mol。
     所使用的硝基甲烷的量通常是每 1mol 化合物 (34) 使用 1 至 50mol， 优选 1 至 10mol。尽管反应时间根据所使用的化合物 (34)、 化合物 (35)、 硝基甲烷和碱的种类和量 而改变， 但通常是大约 0.5 小时至 100 小时， 优选 1 小时至 50 小时。反应温度通常是 0℃至 200℃， 优选 25℃至 100℃。
     化合物 (36) 还可以由化合物 (34) 制备 ( 三步 )。
     在第一步中， 化合物 (37) 如下制备 ： 在碱的存在下， 使化合物 (34) 与硝基甲烷 进行 Henry 反应 [J.Org.Chem.， 1963， vol.28， 第 1240 页 ； Synthesis， 1994， 190 页 ； J.Am. Chem.Soc.， 2003， vol.125， 第 3700 页 ]。
     该反应在没有溶剂的条件下或在对反应惰性的溶剂中进行。对溶剂没有特别限 制， 只要反应可以进行即可， 其实例包括 ： 醇例如甲醇， 乙醇， 叔丁醇等 ； 醚例如乙醚， 二异 丙醚， 二苯醚， 四氢呋喃， 1， 4- 二 烷， 1， 2- 二甲氧基乙烷等 ； 芳香烃例如苯， 甲苯等 ； 饱和 烃例如环己烷， 己烷等 ； 酰胺例如 N， N- 二甲基甲酰胺， N， N- 二甲基乙酰胺， 六甲基磷酰胺 等； 腈例如乙腈， 丙腈等 ； 卤代烃例如二氯甲烷， 氯仿， 1， 2- 二氯乙烷， 四氯化碳， 三氯乙烯 等。这些溶剂可以以合适比例的混合物形式使用。
     碱的实例包括 ： 碱金属 C1-6 醇化物例如甲醇钠， 乙醇钠， 乙醇钾， 叔丁醇钾等， 等。
     所使用的碱的量通常是每 1mol 化合物 (34) 使用 0.01 至 10mol， 优选 0.05 至 2mol。
     所使用的硝基甲烷的量通常是每 1mol 化合物 (34) 使用 1 至 50mol， 优选 1 至 10mol。
     尽管反应时间根据所使用的化合物 (34)、 硝基甲烷和碱的种类和量而改变， 但通 常是大约 0.5 小时至 100 小时， 优选 1 小时至 50 小时。反应温度通常是 0℃至 200℃， 优选 25℃至 100℃。
     在第二步中， 可以使化合物 (37) 进行脱水反应， 制备化合物 (38)。
     该反应在没有溶剂的条件下或在对反应惰性的溶剂中进行。对溶剂没有特别 限制， 只要反应可以进行即可， 其实例包括 ： 醚例如乙醚， 二异丙醚， 二苯醚， 四氢呋喃， 1， 4- 二 烷， 1， 2- 二甲氧基乙烷等 ； 芳香烃例如苯， 甲苯等 ； 饱和烃例如环己烷， 己烷等 ； 酰胺 例如 N， N- 二甲基甲酰胺， N， N- 二甲基乙酰胺， 六甲基磷酰胺等 ； 腈例如乙腈， 丙腈等 ； 卤代 烃例如二氯甲烷， 氯仿， 1， 2- 二氯乙烷， 四氯化碳， 三氯乙烯等 ； 吡啶等。这些溶剂可以以合 适比例的混合物形式使用。
     脱水反应通常用脱水剂进行。脱水剂的实例包括 ： 氯化剂例如亚硫酰氯， 磷酰氯 等； 磺酰化试剂例如甲磺酰氯， 甲磺酸酐等 ； 乙酰化剂例如乙酰氯， 乙酸酐， 三氟乙酸酐等， 等。 所使用的脱水剂的量通常是每 1mol 化合物 (37) 使用 1 至 10mol， 优选 1 至 3mol。
     如果需要的话， 该反应可以在碱的存在下进行。 碱的实例包括 ： 碱金属氢氧化物例 如氢氧化锂， 氢氧化钠， 氢氧化钾等 ； 碱土金属氢氧化物例如氢氧化镁， 氢氧化钙等 ； 碱金 属碳酸盐例如碳酸钠， 碳酸钾等 ； 碱金属碳酸氢盐例如碳酸氢钠， 碳酸氢钾等 ； 碱金属 C1-6 醇化物例如甲醇钠， 乙醇钠， 叔丁醇钾等 ； 有机碱例如三甲胺， 三乙胺， 二异丙基乙胺， 吡啶， 甲基吡啶， N- 甲基吡咯烷， N- 甲基吗啉， 1， 5- 二氮杂双环 [4.3.0]-5- 壬烯， 1， 4- 二氮杂双 环 [2.2.2] 辛烷， 1， 8- 二氮杂双环 [5.4.0]-7- 十一碳烯等 ； 氨基化锂例如甲基锂， 正丁基 锂， 仲丁基锂， 叔丁基锂等， 等。
     所使用的碱的量通常是每 1mol 化合物 (37) 使用 1 至 10mol， 优选 1 至 3mol。
     反应温度通常是 -30℃至 200℃， 优选 -10℃至 80℃。反应时间一般是 0.5 至 20 小时， 优选 1 至 15 小时。
     在第三步中， 化合物 (36) 可以通过化合物 (38) 与化合物 (35) 在碱的存在下进行 反应来制备。
     该反应在没有溶剂的条件下或在对反应惰性的溶剂中进行。对溶剂没有特别限 制， 只要反应可以进行即可， 其实例包括 ： 醇例如甲醇， 乙醇， 叔丁醇等 ； 醚例如乙醚， 二异 丙醚， 二苯醚， 四氢呋喃， 1， 4- 二 烷， 1， 2- 二甲氧基乙烷等 ； 芳香烃例如苯， 甲苯等 ； 饱和 烃例如环己烷， 己烷等 ； 酰胺例如 N， N- 二甲基甲酰胺， N， N- 二甲基乙酰胺， 六甲基磷酰胺 等； 腈例如乙腈， 丙腈等 ； 卤代烃例如二氯甲烷， 氯仿， 1， 2- 二氯乙烷， 四氯化碳， 三氯乙烯 等。这些溶剂可以以合适比例的混合物形式使用。
     碱的实例包括上述第二个步骤中所举例说明的那些碱。
     所使用的化合物 (35) 的量通常是每 1mol 化合物 (38) 使用 1 至 10mol， 优选 1 至 2mol。
     所使用的碱的量通常是每 1mol 化合物 (38) 使用 0.05 至 10mol， 优选 0.1 至 3mol。
     反应温度通常是 -30℃至 100℃， 优选 -10℃至 80℃。反应时间一般是 0.5 至 20 小时， 优选 1 至 15 小时。
     化合物 (17-A) 可以通过化合物 (36) 进行还原反应来制备。
     还原反应可以例如使用还原剂来进行。还原剂的实例包括 ： 金属氢化物例如氢 化铝， 二异丁基氢化铝， 三丁基氢化锡等 ； 金属氢化物络合物例如氢化铝锂， 硼氢化钠等 ； 硼烷复合物例如硼烷 - 四氢呋喃复合物， 硼烷 - 甲硫醚复合物等 ； 烷基硼烷例如 (2- 甲基 戊 -2- 基 ) 硼烷， 二异戊基硼烷等 ； 二硼烷 ； 金属例如锌， 铝， 锡， 铁等， 等。
     按照还原剂的种类， 适当地确定所使用的还原剂的量。例如， 每 1mol 化合物 (36) 所使用的金属氢化物或金属氢化物络合物的量一般是 0.25 至 10mol， 优选 0.5 至 5mol， 每 1mol 化合物 (36) 所使用的硼烷复合物、 烷基硼烷或二硼烷的量一般是 1 至 10mol， 优选 1 至 5mol， 每 1mol 化合物 (36) 所使用的金属的量通常是 1 至 20mol， 优选 1 至 5mol。
     还原反应优选在对反应惰性的溶剂中进行。对溶剂没有特别限制， 只要反应可以 进行即可， 其实例包括 ： 醇例如甲醇， 乙醇， 1- 丙醇， 2- 丙醇， 叔丁醇等 ； 醚例如乙醚， 二异丙 醚， 二苯醚， 四氢呋喃， 1， 4- 二 烷， 1， 2- 二甲氧基乙烷等 ； 芳香烃例如苯， 甲苯等 ； 饱和烃 例如环己烷， 己烷等 ； 酰胺例如 N， N- 二甲基甲酰胺， N， N- 二甲基乙酰胺， 六甲基磷酰胺等 ； 有机酸例如甲酸， 乙酸， 丙酸， 三氟乙酸， 甲磺酸等。 这些溶剂可以以合适比例的混合物形式 使用。 尽管反应时间根据所使用的还原剂的种类和量而改变， 但一般是 0.5 至 100 小时， 优选 1 至 50 小时。反应温度通常是 -20 至 120℃， 优选 0 至 80℃。
     用作该反应起始原料的化合物 (34) 和 (35) 可以按照本身已知的方法或与其类似 的方法制备。
     化合物 (17) 可以在酸或碱的存在下 ( 如果需要的话 )、 通过化合物 (40) 与化合物 (41) 的反应来制备。
     酸的实例包括 ： 无机酸例如盐酸， 硫酸等 ； 有机酸例如乙酸， 甲酸， 三氟乙酸等，
     等。 碱的实例包括 ： 有机碱例如三乙胺， 吡啶， 4- 二甲基氨基吡啶， 二异丙基乙胺等 ； 无机碱例如氢氧化钠， 氢氧化钾， 碳酸钠， 碳酸钾等 ； 等。
     该反应在没有溶剂的条件下或在对反应惰性的溶剂中进行。对溶剂没有特别 限制， 只要反应可以进行即可， 其实例包括 ： 醚例如乙醚， 二异丙醚， 二苯醚， 四氢呋喃， 1，
    4- 二烷， 1， 2- 二甲氧基乙烷等 ； 酯例如甲酸乙酯， 乙酸乙酯， 乙酸正丁酯等 ； 芳香烃例如苯， 甲苯等 ； 饱和烃例如环己烷， 己烷等 ； 酰胺例如 N， N- 二甲基甲酰胺， N， N- 二甲基乙酰胺， 六甲基磷酰胺等， 等。这些溶剂可以以合适比例的混合物形式使用。
     当使用酸时， 所使用的化合物 (41) 和酸的量通常是每 1mol 化合物 (40) 分别使用 1 至 10mol， 优选 1 至 3mol。
     尽管反应时间根据化合物 (40)、 化合物 (41) 和酸的种类和量而改变， 但通常是 0.5 至 100 小时， 优选 1 至 50 小时。反应温度通常是 -20℃至 120℃， 优选 0℃至 80℃。
     当使用碱时， 所使用的化合物 (41) 和碱的量通常是每 1mol 化合物 (40) 分别使用 1 至 10mol， 优选 1 至 3mol。
     尽管反应时间根据所使用的化合物 (40)、 化合物 (41) 和碱的种类和量而改变， 但 通常是 1 小时至 100 小时， 优选 1 小时至 50 小时。反应温度通常是 -20 至 120℃， 优选 0 至 80℃。
     用作该反应起始原料的化合物 (41) 可以按照本身已知的方法、 或与其类似的方 法制备。
     化合物 (33) 还可以例如按照下面的反应路线 10 所示的方法制备。
     反应路线 10
    其中每个符号如以上所定义。
     用与反应路线 2 中由化合物 (3-3) 制备化合物 (I) 的反应相同的方式、 或与其类 似的方法， 由化合物 (41) 制备化合物 (33)。
     用作该反应起始原料的化合物 (41) 可以按照本身已知的方法、 或与其类似的方 法制备。
     化合物 (I-I) 可以按照示于反应路线 11 的方法来制备。
     反应路线 11
    
    其中 M 是金属或卤化金属， 每个 R23 是任选取代的 C1-6 烷基， 任选取代的 C3-10 环烷 基， 任选取代的 C6-14 芳基或任选取代的杂环基团， 其它符号如上所述。
     化合物 (I-I) 可以通过化合物 (I-C) 与化合物 (43) 的反应来制备。化合物 (43) 的优选实例包括 ： 有机锂例如甲基锂， 正丁基锂， 苯基锂等 ； 格氏试剂例如甲基溴化镁， 甲 基氯化镁， 乙基氯化镁， 苯基溴化镁等。
     该反应优选在对反应惰性的溶剂中进行。对溶剂没有特别限制， 只要反应可以
    进行即可， 其实例包括 ： 醚例如乙醚， 二异丙醚， 二苯醚， 四氢呋喃， 1， 4- 二烷， 1， 2- 二甲氧基乙烷等 ； 饱和烃例如环己烷， 己烷等 ； 芳香烃例如苯， 甲苯等 ； 卤代烃例如二氯甲烷， 氯 仿， 四氯化碳， 1， 2- 二氯乙烷等， 等。这些溶剂可以以合适比例的混合物形式使用。 尽管反应时间根据所使用的试剂和溶剂的种类和量而改变， 但一般是 10 分钟至 100 小时， 优选 30 分钟至 50 小时。反应温度通常是 -70 至 100℃， 优选 0 至 80℃。
     所使用的化合物 (43) 的量通常是每 1mol 化合物 (I-C) 使用大约 0.5 至大约 20mol， 优选大约 1 至大约 10mol。
     在上述反应得到的产物和化合物 (I) 中， 通过本身已知的化学反应的组合， 分子 中的官能团可以转变为目标官能团。化学反应的实例包括 ： 氧化反应， 还原反应， 烷基化反 应， 水解反应， 胺化反应， 酰胺化反应， 酯化反应， 芳基偶合反应， 脱保护等。
     在每个上述方法中， 当起始原料化合物具有氨基、 羧基、 羟基、 羰基或巯基作为取 代基时， 可以将通常用于肽化学过程的保护基引入到这些基团中， 并且可以通过在反应之 后根据需要除去保护基来获得目标化合物。
     氨基 - 保护基的实例包括 ： 甲酰基 ； C1-6 烷基 - 羰基 ( 例如乙酰基， 丙酰基 )， C1-6 烷 氧基 - 羰基 ( 例如甲氧羰基， 乙氧羰基， 叔丁氧羰基 )， 苯甲酰基， C7-13 芳烷基 - 羰基 ( 例如 苄基羰基 )， C7-13 芳烷氧基 - 羰基 ( 例如苄氧羰基， 9- 芴基甲氧羰基 )， 三苯甲基， 邻苯二甲 酰基， N， N- 二甲基氨基亚甲基， 取代的甲硅烷基 ( 例如三甲基甲硅烷基， 三乙基甲硅烷基， 二甲基苯基甲硅烷基， 叔丁基二甲基甲硅烷基， 叔丁基二乙基甲硅烷基 )， C2-6 烯基 ( 例如 1- 烯丙基 ) 等。这些基团可以任选被 1 至 3 个选自卤素原子、 C1-6 烷氧基和硝基的取代基 取代。
     羧基 - 保护基的实例包括 ： C1-6 烷基， C7-20 芳烷基 ( 例如苄基 )， 苯基， 三苯甲基， 取 代的甲硅烷基 ( 例如三甲基甲硅烷基， 三乙基甲硅烷基， 二甲基苯基甲硅烷基， 叔丁基二甲 基甲硅烷基， 叔丁基二乙基甲硅烷基 )， C2-6 烯基 ( 例如 1- 烯丙基 ) 等。这些基团可以任选 被 1 至 3 个选自卤素原子、 C1-6 烷氧基和硝基的取代基取代。
     羟基 - 保护基的实例包括 ： C1-6 烷基， 三苯甲基， C7-13 芳烷基 ( 例如苄基 )， 甲酰基， C1-6 烷基 - 羰基， 苯甲酰基， C7-13 芳烷基 - 羰基 ( 例如苄基羰基 )， 2- 四氢吡喃基， 2- 四氢呋 喃基， 取代的甲硅烷基 ( 例如三甲基甲硅烷基， 三乙基甲硅烷基， 二甲基苯基甲硅烷基， 叔 丁基二甲基甲硅烷基， 叔丁基二乙基甲硅烷基 )， C2-6 烯基 ( 例如 1- 烯丙基 )， C1-6 烷基磺酰
     基 ( 例如甲磺酰基， 乙磺酰基 )， 任选被 1 至 3 个选自 C1-6 烷基、 C1-6 烷氧基和硝基的取代基 取代的 C6-10 芳基磺酰基 ( 例如苯磺酰基， 间硝基苯基磺酰基， 对甲苯磺酰基 )， 等。这些基 团可以任选被 1 至 3 个选自卤素原子、 C1-6 烷基、 C1-6 烷氧基和硝基的取代基取代。
    羰基 - 保护基的实例包括 ： 环状缩醛 ( 例如 1， 3- 二烷 )， 非环状缩醛 ( 例如二 -C1-6 烷基乙缩醛 ) 等。
     巯基 - 保护基的实例包括 ： C1-6 烷基， 三苯甲基， C7-10 芳烷基 ( 例如苄基 )， C1-6 烷 基 - 羰基， 苯甲酰基， C7-10 芳烷基 - 羰基 ( 例如苄基羰基 )， C1-6 烷氧基 - 羰基， C6-14 芳氧 基 - 羰基 ( 例如苯氧羰基 )， C7-14 芳烷氧基 - 羰基 ( 例如苄氧羰基， 9- 芴基甲氧羰基 )， 2- 四 氢吡喃基， C1-6 烷基氨基 - 羰基 ( 例如甲基氨基羰基， 乙基氨基羰基 ) 等。这些基团可以任 选被 1 至 3 个选自卤素原子、 C1-6 烷基、 C1-6 烷氧基和硝基的取代基取代。
     按照上述制备方法获得的化合物 (I) 可以利用已知的方法进行分离和纯化， 例 如， 浓缩， 减压浓缩， 溶剂提取， 结晶， 重结晶， 相转移， 色谱等。另外， 可以利用已知的方法 ( 例如上述那些方法 )， 将每个上述制备方法中使用的原料化合物分离和纯化。或者， 原料 化合物不用分离， 可以以反应混合物的形式直接使用， 作为下一步的起始原料。
     对于化合物 (I) 的制备， 当原料化合物可以形成盐时， 也可以使用盐形式的化合 物。盐的实例包括与化合物 (I) 的盐相似的那些盐。
     当化合物 (I) 含有旋光异构体、 立体异构体、 区域异构体或旋转异构体时， 这些也 包括在化合物 (I) 的范围中， 并且可以按照本身已知的合成和分离方法获得单一产物形 式。例如， 由该化合物拆分的旋光异构体和旋光异构体也包括在化合物 (I) 的范围中。
     化合物 (I) 可以是晶体形式。
     化合物 (I) 的晶体 ( 在下文有时缩写为本发明的晶体 ) 可以按照本身已知的结晶 方法、 通过化合物 (I) 的结晶来制备。
     在本说明书中， 熔点是指使用例如微熔点测量仪器 (Yanako， MP-500D 或 Buchi， 6 B-545) 或 DSC( 差示扫描量热法 ) 仪器 (SEIKO， EXSTAR 000) 等测定的熔点。
     通常， 熔点根据测定仪器、 测量条件等而改变。在本说明书中， 晶体可以显示本说 明书中所描述的不同的熔点， 只要它在大体误差范围之内即可。
     本发明的晶体在物理化学性能 ( 例如熔点， 溶解度， 稳定性 ) 和生物学特性 ( 例如 药物动力学 ( 吸收， 分布， 代谢， 排泄 )， 有效表达 ) 方面是优越的， 并且极其适合用作药物。 实施例 在下文中， 通过参照下面的参考例、 实施例、 实验实施例和制剂实施例来详细说明 本发明， 其不限制本发明范围。另外， 可以改进本发明而不背离发明的范围。
     在下面参考例和实施例中， 术语 “室温” 表示通常从大约 10℃至大约 35℃的范围。 至于 “％” ， 收率是 mol/mol％， 柱色谱使用的溶剂是％体积， 其它 “％” 是％重量。由于宽峰 而不能确定的质子核磁共振谱上的 OH 质子、 NH 质子等不包括在数据中。
     本文使用的其它符号是指下列含义 ：
     s： 单峰
     d： 二重峰
     t： 三重峰
     q： 四重峰
     spt ： 七重峰
     m： 多重峰，
     br ： 宽峰
     brs ： 宽单峰
     J： 偶合常数
     Hz ： 赫兹
     CDCl3 ： 氘化氯仿
     DMSO-d6 ： 二甲亚砜 -d6 1
     H-NMR ： 质子核磁共振
     mp ： 熔点
     TFA ： 三氟乙酸
     MgSO4 ： 硫酸镁
     CO2 ： 二氧化碳
     在下面参考例和实施例中， 核磁共振波谱 (NMR) 在下列条件下测定的。
     NMR 测 定 工 具 ： Varian Inc.Varian Gemini 200(200MHz) ，Varian Gemini300(300MHz)， Bruker BioSpin Corp.AVANCE 300。
     在下面实施例中， 高效液相色谱 (HPLC)- 质谱 (LC-MS) 是在下列条件下测定的。
     测定工具 ： Micromass Ltd.， Quattro Micro and Agilent Technologies， Inc. HP1100， 或 Waters Corporation， MUX 系统 (Micromass Ltd.， ZQ)
     柱： Shiseido Co.， Ltd.， Capcelpak C18 UG-120， 1.5 X 35mm
     溶剂 ： 溶液 A ： 5mM 乙酸铵 /2％乙腈 / 水， 溶液 B ： 5mM 乙酸铵 /95％乙腈 / 水
     梯度循环 ： 0.00 分钟 ( 溶液 A 100％ )， 2.00 分钟 ( 溶液 B 100％ )， 3.00 分钟 ( 溶 液 B 100％ )， 3.01 分钟 ( 溶液 A 100％ )， 3.80 分钟 ( 溶液 A 100％ )
     流速 ： 0.5mL/min， 检测 ： UV 220nm
     离子化法 ： 电喷雾离子化 ： ESI
     在下面参考例和实施例中， 在下列条件下进行制备高效液相色谱 (HPLC) 纯化。然 而， 在化合物具有碱性官能团的情况下， 当在该操作中使用三氟乙酸时， 可能需要中和等， 以便获得游离化合物。
     工具 ： Gilson， Inc.， 高通量纯化系统
     柱： Shiseido Co.， Ltd.， Capcelpak C18 UG-120， S-5μM， 20 x 50mm
     溶剂 ： 溶液 A ： 含有 0.1％三氟乙酸的水， 溶液 B ： 含有 0.1％三氟乙酸的乙腈
     梯度循环 ： 0.00 分 钟 ( 溶 液 A/ 溶 液 B ＝ 95/5)， 1.10 分 钟 ( 溶 液 A/ 溶 液 B ＝ 95/5)， 5.00 分钟 ( 溶液 A/ 溶液 B ＝ 0/100)， 6.40 分钟 ( 溶液 A/ 溶液 B ＝ 0/100)， 6.50 分 钟 ( 溶液 A/ 溶液 B ＝ 95/5)。
     流速 ： 20mL/min， 检测 ： UV 220nm
     或者，
     工具 ： Waters mass 制备系统 (UV 纯化系统 )
     柱： Develosil ODS-UG-10溶剂 ： 溶液 A ： 含有 0.1％三氟乙酸的水， 溶液 B ： 含有 0.1％三氟乙酸的乙腈
     梯度循环 ： 0.00 分 钟 ( 溶 液 A/ 溶 液 B ＝ 95/5)， 1.00 分 钟 ( 溶 液 A/ 溶 液 B ＝ 95/5)， 2.00 分钟 ( 溶液 A/ 溶液 B ＝ 80/20)， 5.00 分钟 ( 溶液 A/ 溶液 B ＝ 5/95)， 5.10 分 钟 ( 溶液 A/ 溶液 B ＝ 0/100)， 7.00 分钟 ( 溶液 A/ 溶液 B ＝ 100/0)
     流速 ： 150mL/min， 检测 ： UV 220nm
     在下面参考例和实施例中， 使用 K-Prep(YMC Co.， Ltd. 生产 ) 进行用于手性拆分 的制备高效液相色谱 (HPLC)， 使用 MultiGram II(METTLER-TOLEDO K.K 生产 ) 进行制备超 临界流体色谱 (SFC)。
     参考例 1
     2-( 苄氧基 )-4- 氟 -1- 硝基苯
    在冰冷却下， 向 5- 氟 -2- 硝基苯酚 (50.0g)、 碳酸钾 (44.0g) 和 N， N- 二甲基甲酰 胺 (150mL) 的混合物中加入苄基溴 (59.9g)， 并搅拌混合物 15 小时。 减压浓缩反应混合物， 加入水， 用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤有机层， 用硫酸镁干燥， 过滤， 并减压浓 缩。用己烷洗涤获得的固体， 得到标题化合物 (77.1g， 收率 98％ )， 浅黄色晶体。 1
     H NMR(CDCl3)δ5.23(2H， s)， 6.64-6.79(1H， m)， 6.83(1H， dd， J ＝ 10.2， 2.5Hz)， 7.28-7.57(5H， m)， 7.97(1H， dd， J ＝ 9.0， 6.0Hz)。
     参考例 2
     2-( 苄氧基 )-4-[4-( 甲硫基 ) 苯氧基 ]-1- 硝基苯
    
    将 2-( 苄 氧 基 )-4- 氟 -1- 硝 基 苯 (16.8g)、 4- 甲 硫 基 苯 酚 (10.0g)、 碳酸钾 (14.1g) 和 N， N- 二甲基甲酰胺 (150mL) 的混合物在 80℃搅拌 2 小时。减压浓缩反应混合 物， 加入水， 用乙酸乙酯萃取混合物。依次用水和饱和盐水洗涤有机层， 用硫酸镁干燥， 过 滤， 并减压浓缩。用乙醚洗涤获得的固体， 得到标题化合物 (23.2g， 收率 93％ )， 浅黄色固 体。用乙醇将浅黄色的固体重结晶， 得到浅黄色晶体。熔点 ： 81-82℃。
     参考例 3 2-( 苄氧基 )-4-[4-( 甲磺酰基 ) 苯氧基 ]-1- 硝基苯将 2-( 苄 氧 基 )-4-[4-( 甲 硫 基 ) 苯 氧 基 ]-1- 硝 基 苯 (10.3g) 溶 于 四 氢 呋 喃 (200mL)- 甲醇 (100mL)- 水 (50mL) 的混合溶剂中， 在冰冷却下加入 OXONE(42.0g)， 并在室 温下搅拌混合物 4 小时。将反应混合物过滤， 除去白色固体， 浓缩滤液。将水加入到残余物 中， 用乙酸乙酯萃取混合物。 依次用水和饱和盐水洗涤有机层， 用硫酸镁干燥， 过滤， 并减压 浓缩。用乙醚 - 己烷的混合溶剂洗涤获得的固体， 得到标题化合物 (11.0g， 收率 98％ )， 浅 黄色晶体。熔点 ： 142-143℃。
    
    
    
    参考例 4 2-( 苄氧基 )-4-[4-( 甲磺酰基 ) 苯氧基 ] 苯胺将 2-( 苄氧基 )-4-[4-( 甲磺酰基 ) 苯氧基 ]-1- 硝基苯 (11.0g)、 铁粉 (7.6g)、 氯 化钙 (0.3g)、 水 (30mL) 和乙醇 (120mL) 的混合物在 80℃搅拌 2 小时。通过硅藻土过滤反 应混合物， 并浓缩滤液。将水加入到残余物中， 用乙酸乙酯萃取混合物。依次用水和饱和盐 水洗涤有机层， 用硫酸镁干燥， 过滤， 并减压浓缩。 用甲苯将获得的粗品结晶， 用乙醚洗涤获 + 得的固体， 得到标题化合物 (9.3g， 收率 92％ ) 淡褐色晶体。MS 370(MH )。
     参考例 5
     2-({2-( 苄氧基 )-4-[4-( 甲磺酰基 ) 苯氧基 ] 苯基 } 亚联氨基 ) 丙酸乙酯
    
    将 2-( 苄氧基 )-4-[4-( 甲磺酰基 ) 苯氧基 ] 苯胺 (43.8g) 悬浮在乙腈 (50mL)- 乙 醇 (400mL) 的混合溶剂中， 并在 10℃加入浓盐酸 (25mL)。然后， 加入乙醇 (100mL)。在 -5 至 0℃， 逐滴加入溶于水 (16mL) 的亚硝酸钠 (9.8g)， 并在 -5℃搅拌混合物 30 分钟。将水 (100mL) 加入到反应混合物中， 并在 -13 ℃至 -11 ℃， 用 2 小时将混合物逐滴加入到 2- 甲 基 -3- 氧代丁酸乙酯 (18.8mL)、 氢氧化钾 (85％， 23g)、 水 (100mL) 和乙醇 (100mL) 的混合 物中。在 -11℃搅拌反应混合物 40 分钟， 过滤收集沉淀的橙色固体。用乙醇和乙醚洗涤获 得的固体， 得到标题化合物 (52.3g， 收率 91％ )， 橙色晶体。 1
     H NMR(CDCl3)δ1.38(3H， t， J ＝ 7.0Hz)， 2.06(3H， s)， 3.05(3H， s)， 4.32(2H， q， J ＝ 6.9Hz)， 5.11(2H， s)， 6.67-6.77(2H， m)， 7.00(2H， d， J ＝ 8.7Hz)， 7.33-7.42(5H， m)， 7.62(1H， d， J ＝ 8.7Hz)， 7.84(2H， d， J ＝ 8.7Hz)， 8.10(1H， s)。
     参考例 6
     7-( 苄氧基 )-5-[4-( 甲磺酰基 ) 苯氧基 ]-1H- 吲哚 -2- 羧酸乙酯
    将对甲苯磺酸一水合物 (16.1g) 在甲苯中回流 1.5 小时， 以便通过共沸脱水将水 除去。将此溶液冷却至 80℃， 加入 2-({2-( 苄氧基 )-4-[4-( 甲磺酰基 ) 苯氧基 ] 苯基 } 亚 联氨基 ) 丙酸乙酯 (37.2g)， 并在 80℃搅拌混合物 10 分钟。依次用水、 饱和碳酸氢钠水溶 液和饱和盐水洗涤反应溶液， 用硫酸镁干燥， 过滤， 并减压浓缩。对获得的粗品进行硅胶柱 色谱 ( 乙酸乙酯∶己烷＝ 5 ∶ 95 至 50 ∶ 50， 体积比 )， 用乙醚洗涤获得的固体， 得到标题 化合物 (4.9g， 收率 14％ ) 浅黄色固体。用乙酸乙酯 - 己烷将浅黄色的固体重结晶， 得到浅 黄色晶体。熔点 ： 148-149℃。
     参考例 7
     7-( 苄氧基 )-5-[4-( 甲磺酰基 ) 苯氧基 ]-1H- 吲哚 -2- 羧酸
    
    将 7-( 苄氧基 )-5-[4-( 甲磺酰基 ) 苯氧基 ]-1H- 吲哚 -2- 羧酸乙酯 (1.9g) 溶于 四氢呋喃 (10mL)- 乙醇 (10mL) 的混合溶剂中， 加入 1M 氢氧化钠水溶液 (10mL)， 并在 50℃ 搅拌混合物 45 分钟。将反应溶液冷却至室温， 并减压浓缩。将水加入到残余物中， 并用 1M 盐酸中和混合物。过滤收集获得的晶体， 依次用水和乙醚洗涤， 得到标题化合物 (1.6g，
     收率 89％ )， 淡橙色固体。用乙醇 - 己烷将淡橙色的固体重结晶， 得到浅橙色晶体。熔点 ： 232-233℃。
     参考例 8
     7-( 苄氧基 )-5-[4-( 甲磺酰基 ) 苯氧基 ]-1H- 吲哚 -2- 甲酰胺
    将 7-( 苄氧基 )-5-[4-( 甲磺酰基 ) 苯氧基 ]-1H- 吲哚 -2- 羧酸 (1.59g)、 1-[3-( 二 甲基氨基 ) 丙基 -3- 乙基碳二亚胺盐酸盐 (1.4g)、 1- 羟基苯并三唑铵盐 (1.1g) 和 N， N- 二 甲基甲酰胺 (40mL) 的混合物在室温下搅拌 16 小时。将水加入到反应溶液中， 过滤收集沉 淀的固体， 依次用水、 乙醇和乙醚洗涤， 得到标题化合物 (1.6g， 收率 100％ )， 浅黄色固体。 用 N， N- 二甲基甲酰胺 - 水将浅黄色的固体重结晶， 得到浅黄色晶体。熔点 ： 251-252℃。
    
    
    
    参考例 9 7- 羟基 -5-[4-( 甲磺酰基 ) 苯氧基 ]-1H- 吲哚 -2- 羧酸乙酯将 7-( 苄氧基 )-5-[4-( 甲磺酰基 ) 苯氧基 ]-1H- 吲哚 -2- 羧酸乙酯 (0.40g) 溶于 四氢呋喃 (5mL)- 乙醇 (5mL) 的混合溶剂中， 加入 10％钯 - 碳 (50％含水， 0.80g)， 并在室温 下、 在氢气氛围下搅拌混合物 4 小时。过滤反应混合物， 并减压浓缩滤液。用乙醚将残余物 结晶， 并将获得的固体用乙醚 - 己烷的混合溶剂洗涤， 得到标题化合物 (0.31g， 收率 96％ )， 浅黄色固体。用乙醇 - 己烷将浅黄色的固体重结晶， 得到浅黄色晶体。熔点 ： 197-198℃。
     参考例 10
    
    
    7-( 苄氧基 )-5-[4-( 甲磺酰基 ) 苯氧基 ]-1H- 吲哚 -2- 腈在 冰 冷 却 下， 向 7-( 苄 氧 基 )-5-[4-( 甲 磺 酰 基 ) 苯 氧 基 ]-1H- 吲 哚 -2- 甲 酰 胺 (840mg)、 吡啶 (0.23mL) 和 N， N- 二甲基甲酰胺 (20mL) 的混合物中逐滴加入草酰氯
     (0.25mL)， 并搅拌混合物 2 小时。依次加入吡啶 (0.23mL) 和草酰氯 (0.25mL)， 并进一步搅 拌混合物 30 分钟。将水加入到反应溶液中， 用乙酸乙酯萃取混合物。依次用 1M 盐酸、 饱和 碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤有机层， 用硫酸镁干燥， 过滤， 并减压浓缩。用乙醚 - 己烷 的混合溶剂洗涤获得的固体， 得到标题化合物 (660mg， 收率 92％ )， 黄色晶体。用乙醇 - 己 烷将获得的黄色晶体重结晶， 得到黄色晶体。熔点 ： 209-210℃。
     参考例 11 [1000] 7-[(6- 氯吡啶 -2- 基 ) 甲氧基 ]-5-[4-( 甲磺酰基 ) 苯氧基 ]-1H- 吲哚 -2- 羧酸 乙酯[1001]将 7- 羟基 -5-[4-( 甲磺酰基 ) 苯氧基 ]-1H- 吲哚 -2- 羧酸乙酯 (1.39g)、 2-( 溴 甲基 )-6- 氯吡啶 (840mg)、 碳酸钾 (1.02g) 和 N， N- 二甲基甲酰胺 (20mL) 的混合物在室温 下搅拌 2.5 小时。将水加入到反应混合物中， 用乙酸乙酯萃取混合物。依次用水和饱和盐 水洗涤有机层， 用硫酸镁干燥， 过滤， 并减压浓缩。对获得的粗品进行碱性硅胶柱色谱 ( 乙 酸乙酯∶己烷＝ 10 ∶ 90-65 ∶ 35， 体积比 )， 并用乙醚洗涤获得的固体， 得到标题化合物 + (1.0g， 收率 54％ )， 白色晶体。MS501(MH )。 [1003] 参考例 12 [1004] 7-[(6- 氯吡啶 -2- 基 ) 甲氧基 ]-5-[4-( 甲磺酰基 ) 苯氧基 ]-1H- 吲哚 -2- 羧酸[1002] [1005]将 7-[(6- 氯吡啶 -2- 基 ) 甲氧基 ]-5-[4-( 甲磺酰基 ) 苯氧基 ]-1H- 吲哚 -2- 羧 酸乙酯 (1.0g) 溶于四氢呋喃 (10mL)- 乙醇 (10mL) 的混合溶剂中， 加入 1M 氢氧化钠水溶液 (5mL)， 并在 50℃搅拌混合物 50 分钟。将反应溶液冷却至室温， 并减压浓缩。将水加入到残 余物中， 并用 1M 盐酸中和混合物。过滤收集获得的晶体， 依次用水和乙醚洗涤， 得到标题化 合物 (840mg， 收率 90％ )， 白色固体。用 N， N- 二甲基甲酰胺 - 水将获得的晶体重结晶， 得 到无色晶体。熔点 ： 249-250℃ ( 分解 )。 [1007] 参考例 13 [1008] 7-[(6- 氯吡啶 -2- 基 ) 甲氧基 ]-5-[4-( 甲磺酰基 ) 苯氧基 ]-1H- 吲哚 -2- 甲酰[1006] 胺[1009]将 7-[(6- 氯吡啶 -2- 基 ) 甲氧基 ]-5-[4-( 甲磺酰基 ) 苯氧基 ]-1H- 吲哚 -2- 羧 酸 (780mg)、 1-[3-( 二甲基氨基 ) 丙基 -3- 乙基碳二亚胺盐酸盐 (632mg)、 1- 羟基苯并三 唑铵盐 (502mg) 和 N， N- 二甲基甲酰胺 (30mL) 的混合物在室温下搅拌 15 小时。将水加入 到反应溶液中， 过滤收集沉淀的固体， 依次用水和乙醚洗涤， 得到标题化合物 (680mg， 收率 90％ )， 白色固体。用 N， N- 二甲基甲酰胺 - 水将获得的晶体重结晶， 得到无色晶体。熔点 ： 259-260℃。 [1011] 参考例 14[1010]7-[(1- 甲 基 -1H- 咪 唑 -2- 基 ) 甲 氧 基 ]-5-[4-( 甲 磺 酰 基 ) 苯 氧 基 ]-1H- 吲 哚 -2- 羧酸乙酯[1012] [1013]将 7- 羟基 -5-[4-( 甲磺酰基 ) 苯氧基 ]-1H- 吲哚 -2- 羧酸乙酯 (100mg)、 2-( 氯 甲基 )-1- 甲基 -1H- 咪唑盐酸盐 (50mg)、 碳酸钾 (83mg) 和 N， N- 二甲基甲酰胺 (20mL) 的 混合物在 50℃搅拌 3 小时。将水加入到反应混合物中， 用乙酸乙酯萃取混合物。依次用水 和饱和盐水洗涤有机层， 用硫酸镁干燥， 过滤， 并减压浓缩。对获得的粗品进行硅胶柱色谱 ( 乙酸乙酯∶己烷＝ 60 ∶ 40 至 100 ∶ 0， 体积比 )， 得到标题化合物 (72mg， 收率 57％ )， 白 色固体。用乙酸乙酯 - 己烷将白色固体重结晶， 得到无色晶体。熔点 ： 91-92℃。 [1015] 参考例 15 [1016] 7-[(1- 甲 基 -1H- 咪 唑 -2- 基 ) 甲 氧 基 ]-5-[4-( 甲 磺 酰 基 ) 苯 氧 基 ]-1H- 吲 哚 -2- 羧酸[1014] [1017]将 7-[(1- 甲基 -1H- 咪唑 -2- 基 ) 甲氧基 ]-5-[4-( 甲磺酰基 ) 苯氧基 ]-1H- 吲 哚 -2- 羧酸乙酯 (100mg) 溶于四氢呋喃 (2mL)- 乙醇 (2mL) 的混合溶剂中， 加入 1M 氢氧化 钠水溶液 (2mL)， 并在 50℃搅拌混合物 50 分钟。将反应溶液冷却至室温， 并减压浓缩。将 水加入到残余物中， 并用 1M 盐酸中和混合物。过滤收集获得的晶体， 依次用水和乙醚洗涤， 得到标题化合物 (80mg， 收率 86％ )， 白色固体。用 N， N- 二甲基甲酰胺 - 水将白色固体重 结晶， 得到无色晶体。熔点 ： 209-210℃ ( 分解 )。 [1019] 参考例 16 [1020] 7-[(1- 甲 基 -1H- 咪 唑 -2- 基 ) 甲 氧 基 ]-5-[4-( 甲 磺 酰 基 ) 苯 氧 基 ]-1H- 吲 哚 -2- 甲酰胺[1018] [1021]将 7-[(1- 甲基 -1H- 咪唑 -2- 基 ) 甲氧基 ]-5-[4-( 甲磺酰基 ) 苯氧基 ]-1H- 吲 哚 -2- 羧酸 (940mg)、 1-[3-( 二甲基氨基 ) 丙基 -3- 乙基碳二亚胺盐酸盐 (817mg)、 1- 羟基 苯并三唑铵盐 (648mg) 和 N， N- 二甲基甲酰胺 (20mL) 的混合物在室温下搅拌 14 小时。将 水加入到反应溶液中， 用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤有机层， 用硫酸镁干燥， 过 滤， 并减压浓缩。用乙酸乙酯 - 乙醚的混合溶剂洗涤获得的固体， 得到标题化合物 (640mg， + 收率 68％ )， 浅黄色固体。MS 441(MH )。 [1023] 参考例 17 [1024] 5-[4-( 甲磺酰基 ) 苯氧基 ]-7-( 四氢 -2H- 吡喃 -4- 基甲氧基 )-1H- 吲哚 -2- 羧 酸乙酯[1022] [1025]将 7- 羟 基 -5-[4-( 甲 磺 酰 基 ) 苯 氧 基 ]-1H- 吲 哚 -2- 羧 酸 乙 酯 (400mg)、 四 氢 -2H- 吡喃 -4- 基甲醇 (250mg)、 1， 1′ -( 偶氮二羰基 ) 二哌啶 (540mg)、 三丁基膦 (0.5mL) 和四氢呋喃 (10mL) 的混合物在 50℃搅拌 13 小时。将反应溶液冷却至室温， 并滤出沉淀的 固体。减压浓缩滤液， 对残余物进行碱性硅胶柱色谱 ( 乙酸乙酯∶己烷＝ 3 ∶ 97-45 ∶ 55， 体积比 )， 得到粗品标题化合物 (650mg)， 橙色油状物。MS 474(MH+)。 [1027] 参考例 18 [1028] 5-[4-( 甲磺酰基 ) 苯氧基 ]-7-( 四氢 -2H- 吡喃 -4- 基甲氧基 )-1H- 吲哚 -2- 羧 酸[1029]将 5-[4-( 甲磺酰基 ) 苯氧基 ]-7-( 四氢 -2H- 吡喃 -4- 基甲氧基 )-1H- 吲哚 -2- 羧 酸乙酯 (3.5g) 溶于四氢呋喃 (30mL)- 乙醇 (30mL) 的混合溶剂中， 加入 1M 氢氧化钠水溶液 (15mL)， 并在 50℃搅拌混合物 1 小时。将反应溶液冷却至室温， 并减压浓缩。将水加入到 残余物中， 并用 1M 盐酸中和混合物， 用乙酸乙酯萃取。用饱和盐水洗涤有机层， 用硫酸镁干 燥， 过滤， 并减压浓缩。将获得的粗品用乙醇 - 己烷 - 乙醚的混合溶剂结晶。用丙酮 - 己烷 将获得的无色晶体重结晶， 得到标题化合物 (1.1g)， 无色晶体。熔点 ： 256-258℃ ( 分解 )。 [1031] 参考例 19 [1032] 5-[4-( 甲磺酰基 ) 苯氧基 ]-7-( 四氢 -2H- 吡喃 -4- 基甲氧基 )-1H- 吲哚 -2- 甲 酰胺[1030] [1033]将 5-[4-( 甲磺酰基 ) 苯氧基 ]-7-( 四氢 -2H- 吡喃 -4- 基甲氧基 )-1H- 吲哚 -2- 羧 酸 (1.0g)、 1-[3-( 二甲基氨基 ) 丙基 -3- 乙基碳二亚胺盐酸盐 (0.9g)、 1- 羟基苯并三唑 (0.6g) 和 N， N- 二甲基甲酰胺 (15mL) 的混合物在室温下搅拌 15 分钟。将 28％氨水溶液 (0.8mL) 加入到反应溶液中， 并在室温下搅拌混合物 2.5 小时。将水加入到反应溶液中， 用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤有机层， 用硫酸镁干燥， 过滤， 并减压浓缩。用 乙醇 - 乙醚的混合溶剂将获得的粗品结晶， 并将获得的晶体用乙醚洗涤， 得到标题化合物[1034] (0.8g， 收率 83％ ) 无色晶体。MS 445(MH+)。 [1035] 参考例 20 [1036] 5-[4-( 甲磺酰基 ) 苯氧基 ]-7-( 四氢 -2H- 吡喃 -4- 基甲氧基 )-1H- 吲哚 -2- 腈[1037]将 5-[4-( 甲磺酰基 ) 苯氧基 ]-7-( 四氢 -2H- 吡喃 -4- 基甲氧基 )-1H- 吲哚 -2- 甲 酰胺 (250mg) 溶于 N， N- 二甲基甲酰胺 (5mL) 中， 在冰冷却下加入氰脲酰氯 (311mg)， 并搅 拌混合物 1 小时。将水加入到反应溶液中， 用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤有机 层， 用硫酸镁干燥， 过滤， 并减压浓缩。对获得的粗品进行硅胶柱色谱 ( 乙酸乙酯∶己烷＝ 10 ∶ 90-60 ∶ 40， 体积比 )， 得到标题化合物 (240mg， 收率 100％ )， 白色固体。 MS 445(MH+)。 [1039] 参考例 21 [1040] 7-(2-{[ 二 - 叔丁基 ( 苯基 ) 甲硅烷基 ] 氧基 }-1- 甲基乙氧基 )-5-[4-( 甲磺酰 基 ) 苯氧基 ]-1H- 吲哚 -2- 羧酸乙酯[1038] [1041]将 7- 羟 基 -5-[4-( 甲 磺 酰 基 ) 苯 氧 基 ]-1H- 吲 哚 -2- 羧 酸 乙 酯 (2.3g)、 1-{[ 二 - 叔丁基 ( 苯基 ) 甲硅烷基 ] 氧基 } 丙 -2- 醇 (3.9g)、 1， 1′ -( 偶氮二羰基 ) 二哌 啶 (3.1g)、 三丁基膦 (3.1mL) 和四氢呋喃 (20mL) 的混合物在 50℃搅拌 18 小时。将反应溶 液冷却至室温， 并滤出沉淀的白色固体。浓缩滤液， 对残余物进行硅胶柱色谱 ( 乙酸乙酯∶ 己烷＝ 0 ∶ 100 至 30 ∶ 70， 体积比 )， 得到标题化合物 (2.4g， 收率 57％ )， 橙色油状物。MS + 672(MH )。 [1043] 参考例 22 [1044] 7-(2-{[ 二 - 叔丁基 ( 苯基 ) 甲硅烷基 ] 氧基 }-1- 甲基乙氧基 )-5-[4-( 甲磺酰 基 ) 苯氧基 ]-1H- 吲哚 -2- 羧酸[1042] [1045]将 7-(2-{[ 二 - 叔丁基 ( 苯基 ) 甲硅烷基 ] 氧基 }-1- 甲基乙氧基 )-5-[4-( 甲磺 酰基 ) 苯氧基 ]-1H- 吲哚 -2- 羧酸乙酯 (2.4g) 溶于四氢呋喃 (10mL)- 乙醇 (10mL) 的混合 溶剂中， 加入 1M 氢氧化钠水溶液 (5mL)， 并在 50℃搅拌混合物 1 小时。将 1M 氢氧化钠水溶 液 (1mL) 加入到反应溶液中， 并在 50℃搅拌混合物 40 分钟。再次加入 1M 氢氧化钠水溶液 (1mL)， 并在 50℃进一步搅拌混合物 30 分钟。将反应溶液冷却至室温， 并减压浓缩。将水 加入到残余物中， 并用 1M 盐酸中和混合物， 用乙酸乙酯萃取。用饱和盐水洗涤有机层， 用硫 酸镁干燥， 过滤， 并减压浓缩， 得到标题化合物 (1.9g， 收率 83％ )， 淡红色无定形固体。MS + 644(MH )。[1046]参考例 23 [1048] 7-(2-{[ 二 - 叔丁基 ( 苯基 ) 甲硅烷基 ] 氧基 }-1- 甲基乙氧基 )-5-[4-( 甲磺酰 基 ) 苯氧基 ]-1H- 吲哚 -2- 甲酰胺[1047] [1049]将 7-(2-{[ 二 - 叔丁基 ( 苯基 ) 甲硅烷基 ] 氧基 }-1- 甲基乙氧基 )-5-[4-( 甲磺 酰基 ) 苯氧基 ]-1H- 吲哚 -2- 羧酸 (2.0g)、 1-[3-( 二甲基氨基 ) 丙基 -3- 乙基碳二亚胺盐 酸盐 (1.19g)、 1- 羟基苯并三唑铵盐 (943mg) 和 N， N- 二甲基甲酰胺 (20mL) 的混合物在室 温下搅拌 9 小时。将反应溶液冷却至室温， 并减压浓缩。将水加入到残余物中， 用乙酸乙酯 萃取混合物。 依次用柠檬酸水溶液、 水和饱和盐水洗涤有机层， 用硫酸镁干燥， 过滤， 并减压 浓缩。对获得的粗品进行硅胶柱色谱 ( 乙酸乙酯∶己烷＝ 30 ∶ 70-70 ∶ 30， 体积比 )， 得 + 到标题化合物 (1.37g， 收率 69％ )， 橙色油状物。MS 643(MH )。 [1051] 参考例 24 [1052] [2-({7-( 苄氧基 )-5-[4-( 甲磺酰基 ) 苯氧基 ]-1H- 吲哚 -2- 基 } 羰基 ) 肼基 ] ( 氧代 ) 乙酸乙酯[1050] [1053]在冰冷却下， 将肼一水合物 (0.1mL) 的乙醇 (2mL) 溶液逐滴加入到草酸二乙 酯 (0.3mL) 的 乙醇 (2mL) 溶液中。减压浓 缩反 应混 合物， 得到 白色 固体。 将 7-( 苄 氧 基 )-5-[4-( 甲 磺 酰 基 ) 苯 氧 基 ]-1H- 吲 哚 -2- 羧 酸 (450mg)、 1-[3-( 二 甲 基 氨 基 ) 丙 基 -3- 乙 基 碳 二 亚 胺 盐 酸 盐 (403mg)、 1- 羟 基 苯 并 三 唑 (284mg) 和 N， N- 二 甲 基 甲 酰 胺 (20mL) 的混合物在室温下搅拌 30 分钟， 加入先前获得的白色固体， 并在室温下搅拌 混合物 2 小时。将水加入到反应溶液中， 用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤有机 层， 用硫酸镁干燥， 过滤， 并减压浓缩。对获得的粗品进行硅胶柱色谱 ( 乙酸乙酯∶己烷 ＝ 20 ∶ 80-90 ∶ 10， 体积比 )， 得到标题化合物 (420mg， 收率 83 ％ )， 橙色油状物。MS + 552(MH )。 [1055] 参考例 25 [1056] 7-(1- 甲基乙氧基 )-5-[4-( 甲磺酰基 ) 苯氧基 ]-1H- 吲哚 -2- 羧酸乙酯[1054] [1057][1058]将 7- 羟基 -5-[4-( 甲磺酰基 ) 苯氧基 ]-1H- 吲哚 -2- 羧酸乙酯 (2.0g)、 三丁基 膦 (2.6mL)、 1， 1′ -( 偶氮二羰基 ) 二哌啶 (2.69g)、 2- 丙醇 (0.81mL) 和四氢呋喃 (50mL) 的混合物在 70℃搅拌 5.5 小时。此外， 将三丁基膦 (0.7mL) 和 1， 1′ -( 偶氮二羰基 ) 二哌 啶 (0.7g) 加入到混合物中。在 70℃搅拌 2 小时之后， 将混合物冷却至 0℃， 过滤除去沉淀。 浓缩滤液， 用碱性硅胶柱色谱纯化残余物 ( 乙酸乙酯 / 己烷 ： 1/99 至 40/60)， 而后进行硅胶 柱色谱 ( 乙酸乙酯 / 己烷＝ 1/99 至 35/65， 体积比 )， 得到标题化合物 (1.87g， 84％ )， 白色 + 无定形固体。MS 418(MH )。 参考例 26 7-(1- 甲基乙氧基 )-5-[4-( 甲磺酰基 ) 苯氧基 ]-1H- 吲哚 -2- 羧酸[1059] [1060] [1061][1062]将 7-(1- 甲 基 乙 氧 基 )-5-[4-( 甲 磺 酰 基 ) 苯 氧 基 ]-1H- 吲 哚 -2- 羧 酸 乙 酯(1.87g) 溶于四氢呋喃 (20mL) 和乙醇 (20mL) 的混合物中， 并将 1M 氢氧化钠水溶液 (9mL) 加入到混合物中。在 60℃搅拌 1 小时之后， 减压浓缩混合物， 并将残余物溶于水中。将混合 物冷却至 0℃， 并加入 1M 盐酸 (10mL)。将得到的白色悬浮液过滤， 收集白色沉淀。将沉淀 溶于乙酸乙酯中， 用硫酸镁干燥溶液， 过滤， 浓缩， 得到标题化合物 (1.81g， 100％ )， 白色无 + 定形固体。MS 390(MH )。 [1063] 参考例 27 [1064] 7-(1- 甲基乙氧基 )-5-[4-( 甲磺酰基 ) 苯氧基 ]-1H- 吲哚 -2- 甲酰胺[1065]将 7-(1- 甲基乙氧基 )-5-[4-( 甲磺酰基 ) 苯氧基 ]-1H- 吲哚 -2- 羧酸 (1.8g)、 N- 乙基 -N′ -(3- 二甲基氨基丙基 ) 碳二亚胺盐酸盐 (1.77g)、 1- 羟基苯并三唑 (1.24g) 和 N， N- 二甲基甲酰胺 (45mL) 的混合物在 50℃搅拌 25 分钟。将混合物冷却至室温， 并在 室温下将 28％氢氧化铵水溶液 (1.3mL) 加入到混合物中。 在室温下搅拌 16 小时之后， 将水 加入到混合物中。用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤有机层， 用硫酸镁干燥， 过滤， 并浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物 ( 乙酸乙酯 / 己烷＝ 20/80 至 100/0， 体积比 )， 得到标 + 题化合物 (1.41g， 79％ )， 白色固体。MS 389(MH )。[1066]参考例 28 [1068] 7-(1- 甲 基 乙 氧 基 )-5-[4-( 甲 磺 酰 基 ) 苯 氧 基 ]-1H- 吲 哚 -2- 硫 代 甲 酰 胺 (carbothioamide)[1067] [1069]向 7-(1- 甲基乙氧基 )-5-[4-( 甲磺酰基 ) 苯氧基 ]-1H- 吲哚 -2- 甲酰胺 (700mg) 的四氢呋喃 (40mL) 溶液中加入 Lawesson 试剂 (729mg)， 并在 60℃搅拌混合物 40 分钟。减 压浓缩混合物。用硅胶柱色谱纯化残余物 ( 乙酸乙酯 / 己烷＝ 5/95 至 50/50， 体积比 )， 得 + 到标题化合物 (857mg， 100％ )， 黄色无定形固体。MS405(MH )。 [1071] 参考例 29 [1072] 4- 氟 -2-(1- 甲基乙氧基 )-1- 硝基苯[1070] [1073]将 5- 氟 -2- 硝基苯酚 (91.0g)、 2- 碘丙烷 (103.4g)、 碳酸钾 (146g) 和 N， N- 二甲 基甲酰胺 (600mL) 的混合物在 50℃搅拌 3.5 小时。减压浓缩混合物， 并将水加入到残余物 中。用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤有机层， 用硫酸镁干燥， 过滤， 并浓缩。用碱 性硅胶柱色谱纯化残余物 ( 乙酸乙酯 / 己烷＝ 0/100 至 30/70， 体积比 )， 得到标题化合物 (75.4g， 65％ )， 黄色油状物。 1 [1075] H NMR(CDCl 3 ) δ 1.42(6H ，d ，J ＝ 6.0Hz) ， 4.63(1H ，spt ，J ＝ 6.1Hz) ， 6.64-6.73(1H， m)， 6.76(1H， dd， J ＝ 10.6， 2.5Hz)， 7.88(1H， dd， J ＝ 9.0， 6.0Hz)。 [1076] 参考例 30 [1077] 3-(1- 甲基乙氧基 )-4- 硝基苯酚[1074] [1078]在室温下， 向 4- 氟 -2-(1- 甲基乙氧基 )-1- 硝基苯 (20.34g) 的二甲亚砜 (150mL) 溶液中加入 20％氢氧化钠水溶液 (68mL)， 并在 60℃搅拌混合物 3 小时。 将混合物冷却至室 温， 并将 6M 盐酸 (50mL) 加入到混合物中。用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤有机 层， 用硫酸镁干燥， 过滤， 并浓缩。用己烷将残余油固化， 得到标题化合物 (14.94g， 74％ )， 黄色固体。 1 [1080] H NMR(CDCl3)δ1.41(6H， d， J ＝ 6.1Hz)， 4.61(1H， spt， J ＝ 6.1Hz)， 5.54(1H， brs)， 6.40(1H， dd， J ＝ 8.9， 2.5Hz)， 6.51(1H， d， J ＝ 2.7Hz)， 7.87(1H， d， J ＝ 9.1Hz)。 [1081] 参考例 31 [1082] 2-[3-(1- 甲基乙氧基 )-4- 硝基苯氧基 ]-5-( 甲磺酰基 ) 吡啶[1079] [1083]将 3-(1- 甲基乙氧基 )-4- 硝基苯酚 (27.3g)、 碳酸铯 (90.4g)、 2- 溴 -5-( 甲磺酰 基 ) 吡啶 (32.7g) 和 N， N- 二甲基甲酰胺 (250mL) 的混合物在 100℃搅拌 4 小时。减压浓 缩混合物， 并将水加入到残余物中。将得到的褐色悬浮液过滤， 收集褐色固体。用乙醇 - 己 烷洗涤固体， 得到标题化合物 (38.82g， 79％ )， 淡棕黄色固体。MS 353(MH+)。[1084] 参考例 32 2-(1- 甲基乙氧基 )-4-{[5-( 甲磺酰基 ) 吡啶 -2- 基 ] 氧基 } 苯胺将 2-[3-(1- 甲基乙氧基 )-4- 硝基苯氧基 ]-5-( 甲磺酰基 ) 吡啶 (39.89g)、 铁粉 (31g)、 氯化钙 (1.3g)、 乙醇 (400mL) 和水 (100mL) 的混合物在 80℃搅拌 3 小时。通过硅藻 土过滤混合物， 并减压浓缩滤液。 将水和盐水加入到残余物中。 用乙酸乙酯萃取混合物。 用 硫酸镁干燥有机层， 过滤， 并浓缩。用乙醚 - 己烷洗涤残余的固体， 得到标题化合物 (32g， + 88％ )， 淡褐色固体。MS 323(MH )。 [1089] 参考例 33 [1090] 2-{[2-(1- 甲基乙氧基 )-4-{[5-( 甲磺酰基 ) 吡啶 -2- 基 ] 氧基 } 苯基 ] 亚联氨 基 } 丙酸乙酯[1088] [1091]在 0 ℃， 向 2-(1- 甲基乙氧基 )-4-{[5-( 甲磺酰基 ) 吡啶 -2- 基 ] 氧基 } 苯胺 (32g) 在乙腈 (50mL) 和乙醇 (100mL) 的混合物中的搅拌悬浮液中加入浓盐酸 (30mL)。冷 却至 -5℃后， 将亚硝酸钠 (8.2g) 水溶液 (25mL) 逐滴加入到混合物中， 同时保持温度低于 0℃。在 -10 至 -5℃搅拌混合物 30 分钟。在 -40 至 -30℃， 用 30 分钟将混合物加入到 2- 甲 基 -3- 氧代丁酸乙酯 (15.7mL)、 氢氧化钾 (85％， 26g)、 乙醇 (140mL) 和水 (140mL) 的混合 物中。在 -38℃搅拌 1 小时之后， 将得到的橙色悬浮液过滤， 得到标题化合物， 湿橙色固体。 + MS 434(MH )。[1092] [1093] [1094]参考例 34 7-(1- 甲基乙氧基 )-5-{[5-( 甲磺酰基 ) 吡啶 -2- 基 ] 氧基 }-1H- 吲哚 -2- 羧酸乙酯[1095][1096]将参考例 33 获得的橙色固体溶于甲苯 (180mL) 中， 并将溶液回流 2 小时， 共沸除 去水。将对甲苯磺酸一水合物 (37g) 在甲苯 (200mL) 中回流 2 小时， 共沸除去水， 并将混合物冷却至 90℃。将上面制备的甲苯溶液加入到混合物中。在 90℃搅拌混合物 1 小时。冷 却至室温后， 将饱和碳酸氢钠水溶液加入到混合物中。用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐 水洗涤有机层， 用硫酸镁干燥， 过滤， 并浓缩。用碱性硅胶柱色谱纯化残余物 ( 乙酸乙酯 / 己烷＝ 30/70 至 60/40， 体积比 )， 得到标题化合物 (10.7g， 26％， 得自于参考例 33)， 黄色无 + 定形固体。MS 419(MH )。 [1097] 参考例 35 [1098] 5-[3-( 苄氧基 )-4- 硝基苯氧基 ]-2-( 甲磺酰基 ) 吡啶[1099]在 90 ℃， 将 2-( 苄氧基 )-4- 氟 -1- 硝基苯 (21.0g)， 6-( 甲磺酰基 ) 吡啶 -3- 醇 (14.7g) 和碳酸钾 (12.2g) 的混合物在 N， N- 二甲基甲酰胺 (130mL) 中搅拌 5 小时， 而后 在 60℃搅拌 15 小时。将反应混合物浓缩， 并将残余物在乙酸乙酯和柠檬酸水溶液之间分 过滤， 浓缩， 得到浅黄色晶体， 将其用乙酸乙 配。 依次用水和盐水洗涤有机层， 干燥 (MgSO4)， + 酯 - 己烷洗涤， 得到标题化合物 (28.0g， 82％ )， 浅黄色晶体。MS 401(MH )。 [1101] 参考例 36 [1102] 2-( 苄氧基 )-4-{[6-( 甲磺酰基 ) 吡啶 -3- 基 ] 氧基 } 苯胺[1100] [1103]将 5-[3-( 苄 氧 基 )-4- 硝 基 苯 氧 基 ]-2-( 甲 磺 酰 基 ) 吡 啶 (28.0g)、 氯化钙 (0.78g)、 铁 ( 粉末， 19.0g)、 乙醇 (500mL) 和水 (110mL) 的混合物回流 5 小时。将混合物冷 却至 40℃， 并通过硅藻土垫过滤。真空浓缩滤液， 除去乙醇。将残余物在乙酸乙酯和盐水 之间分配。将有机层用盐水洗涤， 干燥 (MgSO4)， 过滤， 真空浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余[1104]物 ( 乙酸乙酯∶己烷＝ 2 ∶ 1， 体积比 )， 得到标题化合物 (26.0g， 100％ )， 浅棕色晶体。MS + 371(MH )。 [1105] 参考例 37 [1106] 2- 氨基 -5-{[6-( 甲磺酰基 ) 吡啶 -3- 基 ] 氧基 } 苯酚[1107]向 2-( 苄氧基 )-4-{[6-( 甲磺酰基 ) 吡啶 -3- 基 ] 氧基 } 苯胺 (26g) 的四氢呋喃 (200mL) 和甲醇 (50mL) 混合物溶液中加入钯 / 碳 (5g， 10wt％， 湿 )， 并在氢气氛围下、 在室 温下搅拌混合物 5 小时。过滤混合物， 除去催化剂， 并减压浓缩滤液。用乙醚将残余油状 物固化， 用乙酸乙酯 - 乙醚洗涤固体， 得到标题化合物 (17.28g， 88％ )， 浅灰色的固体。MS + 281(MH )。 [1109] 参考例 38 [1110] 2-[(2- 羟基 -4-{[6-( 甲磺酰基 ) 吡啶 -3- 基 ] 氧基 } 苯基 ) 亚联氨基 ] 丙酸乙 酯[1108] [1111]在 0℃， 向 2- 氨基 -5-{[6-( 甲磺酰基 ) 吡啶 -3- 基 ] 氧基 } 苯酚 (17.28g) 的乙醇 (150mL) 搅拌的悬浮液中加入浓盐酸 (13.6mL)。 冷却至 -5℃后， 将亚硝酸钠 (5.1g) 水溶液 (20mL) 逐滴加入到混合物中， 同时保持温度低于 -5℃。 在 -10℃搅拌混合物 20 分钟。 在 -30 至 -25℃， 将混合物加入到 2- 甲基 -3- 氧代丁酸乙酯 (9.8mL)、 氢氧化钾 (85％， 14.2g)、 乙 醇 (150mL) 和水 (150mL) 的混合物中。在 -30℃搅拌 30 分钟之后， 将 1M 盐酸 (110mL) 加入 到混合物中。用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤有机层， 用硫酸镁干燥， 过滤， 并浓 缩。用乙醚洗涤残余的固体， 得到标题化合物 (21.1g， 87％ )， 淡棕黄色固体。MS394(MH+)。 [1113] 参考例 39 [1114] 2-[(2-[( 甲磺酰基 ) 氧基 ]-4-{[6-( 甲磺酰基 ) 吡啶 -3- 基 ] 氧基 } 苯基 ) 亚联 氨基 ] 丙酸乙酯[1112] [1115]在 0 ℃， 向 2-[(2- 羟基 -4-{[6-( 甲磺酰基 ) 吡啶 -3- 基 ] 氧基 } 苯基 ) 亚联氨 基 ] 丙酸乙酯 (21.1g) 的吡啶 (220mL) 溶液中加入甲磺酰氯 (5.0mL)。在 0℃搅拌混合物 2 小时， 而后在室温下搅拌 16 小时。将混合物冷却至 0℃， 并再次将甲磺酰氯 (5.0mL) 加入 到混合物中。在室温下搅拌 2 小时之后， 将水加入到混合物中。用乙酸乙酯萃取混合物。 依次用 1M 盐酸、 水、 饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤有机层， 用硫酸镁干燥， 过滤， 并 浓缩。用乙酸乙酯 - 乙醚将残余油状物固化， 并将得到的固体用乙醚洗涤， 得到标题化合物 + (20.0g， 79％ )， 浅黄色固体。MS 472(MH )。 [1117] 参考例 40 [1118] 7-[( 甲磺酰基 ) 氧基 ]-5-{[6-( 甲磺酰基 ) 吡啶 -3- 基 ] 氧基 }-1H- 吲哚 -2- 羧 酸乙酯[1116] 在 80 ℃， 将甲磺酸 (13mL) 加入到 Eaton 试剂 (19g) 中。在 80 ℃搅拌 20 分钟之 后， 加入甲苯 (200mL)。将 2-[(2-[( 甲磺酰基 ) 氧基 ]-4-{[6-( 甲磺酰基 ) 吡啶 -3- 基 ] 氧基 } 苯基 ) 亚联氨基 ] 丙酸乙酯 (19g) 分 3 部分加入到混合物中。在 80℃搅拌混合物 40 分钟， 并冷却至室温。加入水和碳酸氢钠， 并用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤 有机层， 用硫酸镁干燥， 过滤， 浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物 ( 乙酸乙酯 / 己烷＝ 5/95 至 50/50， 体积比 )， 得到标题化合物 (7.8g， 43％ )， 浅黄色无定形固体。MS 455(MH+)。 [1121] 参考例 41 [1122] 7- 羟基 -5-{[6-( 甲磺酰基 ) 吡啶 -3- 基 ] 氧基 }-1H- 吲哚 -2- 羧酸[1120] [1123]将 7-[( 甲磺酰基 ) 氧基 ]-5-{[6-( 甲磺酰基 ) 吡啶 -3- 基 ] 氧基 }-1H- 吲哚 -2- 羧 酸乙酯 (1.56g) 溶于四氢呋喃 (10mL) 和乙醇 (15mL) 的混合物中。在 0 ℃， 将氢氧化钾 (85％， 0.8g) 水溶液 (10mL) 加入到混合物中。将混合物升温至室温， 搅拌 13 小时。减压浓 缩混合物。将残余物溶于水中， 并将 1M 盐酸 (14mL) 加入到混合物中。用乙酸乙酯萃取混 合物。用饱和盐水洗涤有机层， 用硫酸镁干燥， 过滤， 浓缩。用乙醚洗涤残余的固体， 得到标 + 题化合物 (0.93g， 81％ ) 淡橙色固体。MS 349(MH )。 [1125] 参考例 42 [1126] 7- 羟基 -5-{[6-( 甲磺酰基 ) 吡啶 -3- 基 ] 氧基 }-1H- 吲哚 -2- 羧酸甲酯[1124] [1127]在 0 ℃， 向 7- 羟基 -5-{[6-( 甲磺酰基 ) 吡啶 -3- 基 ] 氧基 }-1H- 吲哚 -2- 羧酸 (4.7g) 的甲醇 (30mL) 和甲苯 (90mL) 的混合物溶液中逐滴加入 2M 三甲基甲硅烷基重氮甲 烷的乙醚溶液 (7.4mL)。在 0℃搅拌混合物 30 分钟， 并将 2M 三甲基甲硅烷基重氮甲烷的乙 醚溶液 (3.7mL) 逐滴加入到混合物中。在 0℃搅拌 30 分钟之后， 将 1M 盐酸 (2mL) 加入到混 合物中， 猝灭反应。将水加入到混合物中， 并用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤有机 层， 用硫酸镁干燥， 过滤， 浓缩。用乙酸乙酯 - 乙醚将残余的黄色油状物固化。用乙醚洗涤 得到的固体， 得到标题化合物 (3.6g， 74％ )， 淡橙色固体。MS 363(MH+)。 [1129] 参考例 43 [1130] 7- 甲氧基 -5-{[6-( 甲磺酰基 ) 吡啶 -3- 基 ] 氧基 }-1H- 吲哚 -2- 羧酸甲酯[1128] [1131] 将 7- 羟基 -5-{[6-( 甲磺酰基 ) 吡啶 -3- 基 ] 氧基 }-1H- 吲哚 -2- 羧酸甲酯 (1.1g) 溶于乙酸乙酯 (20mL) 和甲醇 (5mL) 的混合物中。将混合物冷却至 0℃， 并将 2M 三甲基甲 硅烷基重氮甲烷的乙醚溶液 (2mL) 逐滴加入到混合物中。在 0℃搅拌混合物 30 分钟， 而后 再次将 2M 三甲基甲硅烷基重氮甲烷的乙醚溶液 (0.5mL) 逐滴加入到混合物中。在 0℃搅 拌 30 分钟之后， 将 1M 盐酸 (1mL) 加入到混合物中， 猝灭反应。将水加入到混合物中， 并用 乙酸乙酯萃取混合物。 依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤有机层， 用硫酸镁干燥， 过滤， 浓缩。用乙醚将残余油状物固化， 得到标题化合物 (0.99g， 88％ )， 淡橙色固体。MS + 377(MH )。 [1133] 参考例 44 [1134] 7- 甲氧基 -5-{[6-( 甲磺酰基 ) 吡啶 -3- 基 ] 氧基 }-1H- 吲哚 -2- 羧酸[1132] [1135]将 7- 甲氧基 -5-{[6-( 甲磺酰基 ) 吡啶 -3- 基 ] 氧基 }-1H- 吲哚 -2- 羧酸甲酯 (0.99g) 溶于四氢呋喃 (10mL) 和甲醇 (10mL) 的混合物中。 加入 1M 氢氧化钠水溶液 (5mL)， 并在 50℃下搅拌混合物 45 分钟。减压浓缩混合物。将残余物溶于水中， 并将 1M 盐酸加入 到混合物中。用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤有机层， 用硫酸镁干燥， 过滤， 浓缩。 用乙醚将残余的无定形固体固化， 得到标题化合物 (0.9g， 95％ ) 浅黄色固体。 MS 363(MH+)。 [1137] 参考例 45 [1138] 7- 甲氧基 -5-{[6-( 甲磺酰基 ) 吡啶 -3- 基 ] 氧基 }-1H- 吲哚 -2- 甲酰胺[1136] [1139]将 7- 甲氧基 -5-{[6-( 甲磺酰基 ) 吡啶 -3- 基 ] 氧基 }-1H- 吲哚 -2- 羧酸 (0.9g)、 N- 乙基 -N′ -(3- 二甲基氨基丙基 ) 碳二亚胺盐酸盐 (0.95g)、 1- 羟基苯并三唑 (0.67g) 和 N， N- 二甲基甲酰胺 (15mL) 的混合物在 50℃搅拌 20 分钟。将混合物冷却至室温， 并将 10％氢氧化铵水溶液 (2mL) 加入到混合物中。在室温下搅拌 2 小时之后， 将混合物减压浓 缩。将水加入到残余物中， 并将得到的黄色悬浮液过滤， 得到标题化合物 (0.66g， 74％ ) 黄 + 色固体。MS 362(MH )。 [1141] 参考例 46 [1142] 7- 甲氧基 -5-{[6-( 甲磺酰基 ) 吡啶 -3- 基 ] 氧基 }-1H- 吲哚 -2- 硫代甲酰胺 (carbothioamide)[1140] [1143] 向 7- 甲 氧 基 -5-{[6-( 甲 磺 酰 基 ) 吡 啶 -3- 基 ] 氧 基 }-1H- 吲 哚 -2- 甲 酰 胺 (0.66g) 的四氢呋喃 (150mL) 溶液中加入 Lawesson 试剂 (0.89g)， 并在 50℃搅拌混合物 1 小时。将四氢呋喃 (100mL) 和 Lawesson 试剂 (0.42g) 加入到混合物中。在 50℃搅拌 13 小 时之后， 减压浓缩混合物。用硅胶柱色谱纯化残余物 ( 乙酸乙酯 / 己烷＝ 20/80 至 100/0， 体积比 )， 得到标题化合物 (0.68g， 99％ )， 黄色无定形固体。MS 378(MH+)。 [1145] 参考例 47 [1146] 7-[2- 甲氧基 -1-( 甲氧基甲基 ) 乙氧基 ]-5-{[6-( 甲磺酰基 ) 吡啶 -3- 基 ] 氧 基 }-1H- 吲哚 -2- 羧酸甲酯[1144] [1147]将 7- 羟基 -5-[4-( 甲磺酰基 ) 苯氧基 ]-1H- 吲哚 -2- 羧酸乙酯 (1.2g)、 三丁基 膦 (1.6mL)、 1， 1’ -( 偶氮二羰基 ) 二哌啶 (1.7g)、 1， 3- 二甲氧基丙 -2- 醇 (0.8g) 和四氢呋 喃 (20mL) 的混合物在 50℃搅拌 13 小时。将三丁基膦 (0.82mL)、 1， 1’ -( 偶氮二羰基 ) 二 哌啶 (0.83g) 和 1， 3- 二甲氧基丙 -2- 醇 (0.4g) 再次加入到混合物中， 并在 70℃搅拌混合 物 5 小时。此外， 将三丁基膦 (1.64mL)、 1， 1’ -( 偶氮二羰基 ) 二哌啶 (1.66g) 和 1， 3- 二 甲氧基丙 -2- 醇 (0.8g) 加入到混合物中。在 70℃搅拌 3 小时之后， 将混合物冷却至 0℃， 过滤除去不溶物。浓缩滤液， 用碱性硅胶柱色谱纯化残余物 ( 乙酸乙酯 / 己烷＝ 20/80 至 85/15， 体积比 )， 得到标题化合物 (1.79g， 84％ )， 橙色油状物。MS 463(MH-)。 [1149] 参考例 48 [1150] 7-[2- 甲氧基 -1-( 甲氧基甲基 ) 乙氧基 ]-5-{[6-( 甲磺酰基 ) 吡啶 -3- 基 ] 氧 基 }-1H- 吲哚 -2- 羧酸[1148] [1151][1152]向 7-[2- 甲氧基 -1-( 甲氧基甲基 ) 乙氧基 ]-5-{[6-( 甲磺酰基 ) 吡啶 -3- 基 ] 氧 基 }-1H- 吲哚 -2- 羧酸甲酯 (1.79g) 的四氢呋喃 (20mL) 和甲醇 (15mL) 的混合物溶液中加 入 1M 氢氧化钠水溶液 (15mL)， 并在 50℃搅拌混合物 30 分钟。减压浓缩混合物， 并将残余 物溶于水中。用乙醚洗涤混合物三次。合并乙醚层， 并用水萃取。将水层合并， 并将 1M 盐 酸 (15mL) 加入到混合物中。将得到的白色悬浮液过滤， 得到标题化合物 (1.02g， 69％ )， 淡橙色固体。MS 451(MH+)。 [1153] 参考例 49 [1154] 7-[2- 甲氧基 -1-( 甲氧基甲基 ) 乙氧基 ]-5-{[6-( 甲磺酰基 ) 吡啶 -3- 基 ] 氧 基 }-1H- 吲哚 -2- 甲酰胺[1155]将 7-[2- 甲氧基 -1-( 甲氧基甲基 ) 乙氧基 ]-5-{[6-( 甲磺酰基 ) 吡啶 -3- 基 ] 氧基 }-1H- 吲哚 -2- 羧酸 (1.02g)、 N- 乙基 -N′ -(3- 二甲基氨基丙基 ) 碳二亚胺盐酸盐 (868mg)、 1- 羟基苯并三唑 (612mg) 和 N， N- 二甲基甲酰胺 (20mL) 的混合物在 50℃搅拌 25 分钟。将混合物冷却至室温， 并将 10％氢氧化铵水溶液 (3mL) 加入到混合物中。在室温下 搅拌 2 天之后， 将混合物减压浓缩。将水加入到残余物中， 并用乙酸乙酯萃取混合物。依次 用水和饱和盐水洗涤有机层， 用硫酸镁干燥， 过滤， 浓缩， 得到标题化合物 (1.08g， 100％ )， + 橙色油状物。MS 450(MH )。[1156]参考例 50 [1158] 7-[2- 甲氧基 -1-( 甲氧基甲基 ) 乙氧基 ]-5-{[6-( 甲磺酰基 ) 吡啶 -3- 基 ] 氧 基 }-1H- 吲哚 -2- 硫代甲酰胺[1157] [1159]向 7-[2- 甲氧基 -1-( 甲氧基甲基 ) 乙氧基 ]-5-{[6-( 甲磺酰基 ) 吡啶 -3- 基 ] 氧基 }-1H- 吲哚 -2- 甲酰胺 (1.0g) 的四氢呋喃 (15mL) 溶液中加入 Lawesson 试剂 (1.0g)， 并在 50℃搅拌混合物 45 分钟。减压浓缩混合物， 用硅胶柱色谱纯化残余物 ( 乙酸乙酯 / 己烷＝ 10/90 至 70/30， 体积比 )， 得到标题化合物 (0.94g， 90 ％ )， 黄色无定形固体。MS + 466(MH )。 [1161] 参考例 51 [1162] 2-[3-( 苄氧基 )-4- 硝基苯氧基 ]-5-( 甲磺酰基 ) 吡啶[1160] [1163]将 3-( 苄氧基 )-4- 硝基苯酚 (31.4g)、 2- 溴 -5-( 甲磺酰基 ) 吡啶 (30.3g)、 碳酸 铯 (83.6g) 和 N， N- 二甲基甲酰胺 (300mL) 的混合物在 100℃搅拌 3 小时。减压浓缩混合 物。将水加入到残余物中， 并将得到的褐色悬浮液过滤， 得到标题化合物 (45.6g， 89％ )， 黄 色固体。 1 [1165] H NMR(CDCl3)δ3.11(3H， s)， 5.22(2H， s)， 6.84(1H， dd， J ＝ 8.9， 2.5Hz)， 6.96(1H， d， J ＝ 2.3Hz)， 7.14(1H， d， J ＝ 8.0Hz)， 7.33-7.48(5H， m)， 8.02(1H， d， J ＝ 9.1Hz)， 8.24(1H， dd， J ＝ 8.5， 2.5Hz)， 8.68(1H， d， J ＝ 2.7Hz)。 [1166] 参考例 52 [1167] 2-( 苄氧基 )-4-{[5-( 甲磺酰基 ) 吡啶 -2- 基 ] 氧基 } 苯胺[1168]将 2-[3-( 苄 氧 基 )-4- 硝 基 苯 氧 基 ]-5-( 甲 磺 酰 基 ) 吡 啶 (45.56g)、 铁粉 (31.7g)、 氯化钙 (1.26g)、 乙醇 (400mL) 和水 (100mL) 的混合物在 80℃搅拌 3.5 小时。通 过硅藻土过滤混合物， 并浓缩滤液。依次用水、 乙醇和乙醚洗涤残余的固体， 得到标题化合 + 物 (46.31g， 100％ ) 棕黄色固体。MS 371(MH )。 [1170] 参考例 53 [1171] 2- 氨基 -5-{[5-( 甲磺酰基 ) 吡啶 -2- 基 ] 氧基 } 苯酚[1169] [1172]向 2-( 苄氧基 )-4-{[5-( 甲磺酰基 ) 吡啶 -2- 基 ] 氧基 } 苯胺 (46g) 的四氢呋喃 (400mL) 和甲醇 (150mL) 的混合物中的溶液中加入钯 / 碳 (7g， 10 重量％， 湿 )， 并在氢气氛 围下、 在室温下搅拌混合物 15 小时。过滤混合物， 除去催化剂， 并浓缩滤液。用甲醇 - 乙醚 洗涤残余的固体， 得到标题化合物 (26.91g， 84％ )， 灰绿色固体。MS 281(MH+)。 [1174] 参考例 54 [1175] 2-[(2- 羟基 -4-{[5-( 甲磺酰基 ) 吡啶 -2- 基 ] 氧基 } 苯基 ) 亚联氨基 ] 丙酸乙 酯[1173] [1176][1177]在 0℃， 向 2- 氨基 -5-{[5-( 甲磺酰基 ) 吡啶 -2- 基 ] 氧基 } 苯酚 (27.68g) 的乙醇 (150mL) 和乙腈 (20mL) 的混合物的搅拌悬浮液中加入浓盐酸 (21.8mL)。 冷却至 -5℃后， 将亚硝酸钠 (8.18g) 水溶液 (20mL) 逐滴加入到混合物中， 同时保持温度低于 -5℃。在 -10℃ 搅拌混合物 30 分钟。 在 -30 至 -20℃， 将混合物加入到 2- 甲基 -3- 氧代丁酸乙酯 (15.7mL)、 氢氧化钾 (85％， 22.8g)、 乙醇 (50mL) 和水 (150mL) 的混合物中。 在 -30℃搅拌 1 小时之后， 将 1M 盐酸 (150mL) 加入到混合物中。加入水和乙酸乙酯。将得到的褐色悬浮液过滤， 得到 标题化合物 (17.9g)， 褐色固体。此外， 用乙酸乙酯 - 四氢呋喃萃取滤液。用饱和盐水洗涤 有机层， 用硫酸镁干燥， 过滤， 浓缩。 用乙醚洗涤残余的固体， 得到标题化合物 (15.3g)， 淡褐 色固体。另外， 浓缩滤液， 用乙醚洗涤残余的固体， 得到标题化合物 (4.5g)， 淡褐色的固体 + ( 合计 37.7g， 97％ )。MS 394(MH )。 [1178] 参考例 55 [1179] 2-[(2-[( 甲磺酰基 ) 氧基 ]-4-{[5-( 甲磺酰基 ) 吡啶 -2- 基 ] 氧基 } 苯基 ) 亚联 氨基 ] 丙酸乙酯[1180]在 0℃， 向 2-[(2- 羟基 -4-{[5-( 甲磺酰基 ) 吡啶 -2- 基 ] 氧基 } 苯基 )- 亚联氨 基 ] 丙酸乙酯 (37.7g) 的吡啶 (450mL) 溶液中加入甲磺酰氯 (8.9mL)， 并在室温下搅拌混合 物 1 小时。在 0℃， 再次将甲磺酰氯 (8.9mL) 加入到混合物中， 并在室温下搅拌混合物 1 小 时。此外， 在 0℃， 将甲磺酰氯 (8.9mL) 加入到混合物中， 并在室温下搅拌混合物 15 小时。 减压浓缩混合物。将水加入到残余物中， 并用乙酸乙酯 - 四氢呋喃萃取混合物。依次用 1M 盐酸、 水、 饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤有机层， 用硫酸镁干燥， 过滤， 并浓缩。用乙 醚洗涤残余的固体， 得到标题化合物 (37.05g， 83％ )， 类白色固体。MS472(MH+)。 [1182] 参考例 56 [1183] 7-[( 甲磺酰基 ) 氧基 ]-5-{[5-( 甲磺酰基 ) 吡啶 -2- 基 ] 氧基 }-1H- 吲哚 -2- 羧 酸乙酯[1181] [1184]在 90℃， 将甲磺酸 (24mL) 加入到 Eaton 试剂 (36g) 中。在 90℃搅拌 1 小时之后， 将甲苯 (200mL) 加入到混合物中。分 3 部分将 2-[(2-[( 甲磺酰基 ) 氧基 ]-4-{[5-( 甲磺 酰基 ) 吡啶 -2- 基 ] 氧基 } 苯基 ) 亚联氨基 ] 丙酸乙酯 (36.1g) 加入到混合物中。在 90℃ 搅拌混合物 50 分钟， 而后冷却至室温。加入水和碳酸氢钠， 并用乙酸乙酯 - 四氢呋喃萃取 混合物。用饱和盐水洗涤有机层， 用硫酸镁干燥， 过滤， 浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物两 次 ( 乙酸乙酯 / 己烷＝ 20/80 至 75/25， 体积比 )， 得到黄色固体。用乙醚洗涤固体， 得到标 + 题化合物 (8.57g， 25％ ) 浅黄色固体。MS 455(MH )。 [1186] 参考例 57 [1187] 7- 羟基 -5-{[5-( 甲磺酰基 ) 吡啶 -2- 基 ] 氧基 }-1H- 吲哚 -2- 羧酸[1185] [1188] 将 7-[( 甲磺酰基 ) 氧基 ]-5-{[5-( 甲磺酰基 ) 吡啶 -2- 基 ] 氧基 }-1H- 吲哚 -2- 羧 酸乙酯 (11.74g) 悬浮在四氢呋喃 (300mL) 和乙醇 (150mL) 的混合物中。在 0℃， 将氢氧化 钾 (85％， 6.8g) 水溶液 (100mL) 加入到混合物中。将混合物升温至室温， 搅拌 12 小时。将 残余物浓缩， 并将 1M 盐酸 (130mL) 加入到残余物中。用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水 洗涤有机层， 用硫酸镁干燥， 过滤， 浓缩。用乙醚洗涤残余的固体， 得到标题化合物 (8.39g， + 93％ ) 褐色固体。MS 349(MH )。 [1190] 参考例 58 [1191] 7- 羟基 -5-{[5-( 甲磺酰基 ) 吡啶 -2- 基 ] 氧基 }-1H- 吲哚 -2- 羧酸甲酯[1189] [1192]在 0 ℃， 向 7- 羟基 -5-{[5-( 甲磺酰基 ) 吡啶 -2- 基 ] 氧基 }-1H- 吲哚 -2- 羧酸 (8.71g) 的甲醇 (300mL) 和甲苯 (300mL) 的混合物中的悬浮液中逐滴加入 2M 三甲基甲硅烷 基重氮甲烷 / 乙醚溶液 (12.5mL)， 并在 0℃搅拌混合物 1.5 小时。此外， 将三甲基甲硅烷基 重氮甲烷 / 乙醚溶液 (10mL) 加入到混合物中， 并在 0℃搅拌混合物 1 小时， 将该过程重复三 次。而后， 加入三甲基甲硅烷基重氮甲烷 / 乙醚溶液 (5mL)， 并在 0℃搅拌混合物 30 分钟， 将该过程重复两次。为了猝灭反应， 将 1M 盐酸 (80mL) 加入到混合物中。将水加入到混合 物中， 并用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤有机层， 用硫酸镁干燥， 过滤， 浓缩。用乙 + 醚洗涤残余的固体， 得到标题化合物 (8.25g， 92％ )， 紫色固体。MS 363(MH )。 [1194] 参考例 59 [1195] 7- 甲氧基 -5-{[5-( 甲磺酰基 ) 吡啶 -2- 基 ] 氧基 }-1H- 吲哚 -2- 羧酸甲酯[1193] [1196][1197]在 0℃， 向 7- 羟基 -5-{[5-( 甲磺酰基 ) 吡啶 -2- 基 ] 氧基 }-1H- 吲哚 -2- 羧酸甲 酯 (3.12g) 在四氢呋喃 (30mL) 和甲醇 (5mL) 的混合物中的溶液中逐滴加入 2M 三甲基甲硅 烷基重氮甲烷 / 乙醚溶液 (4.3mL)。在 0℃搅拌混合物 1 小时， 再次将 2M 三甲基甲硅烷基 重氮甲烷 / 乙醚溶液 (8.0mL) 逐滴加入到混合物中， 并在 0℃搅拌混合物 2.5 小时。此外， 将 2M 三甲基甲硅烷基重氮甲烷 / 乙醚溶液 (4.0mL) 逐滴加入到混合物中， 并在室温下搅拌 混合物 1 小时。为了猝灭反应， 将 6M 盐酸 (9mL) 加入到混合物中。加入水， 且混合物用乙 酸乙酯萃取。 依次用饱和碳酸钠水溶液和饱和盐水洗涤有机层， 用硫酸镁干燥， 过滤， 浓缩。 + 用乙醚洗涤残余的固体， 得到标题化合物 (2.78g， 86％ )， 褐色固体。MS 377(MH )。参考例 60 7- 甲氧基 -5-{[5-( 甲磺酰基 ) 吡啶 -2- 基 ] 氧基 }-1H- 吲哚 -2- 羧酸向 7- 甲氧基 -5-{[5-( 甲磺酰基 ) 吡啶 -2- 基 ] 氧基 }-1H- 吲哚 -2- 羧酸甲酯 (2.78g) 在四氢呋喃 (25mL) 和乙醇 (20mL) 的混合物中的溶液中加入 1M 氢氧化钠水溶液 (11mL)， 并在 50℃搅拌混合物 40 分钟。减压浓缩混合物。将残余物溶于水中， 并将 1M 盐 酸 (11mL) 加入到混合物中。用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤有机层， 用硫酸镁干 燥， 过滤， 浓缩。 用乙醚将残余油状物固化， 得到标题化合物 (2.18g， 81％ )， 淡橙色固体。 MS + 363(MH )。 [1202] 参考例 61 [1203] 7- 甲氧基 -5-{[5-( 甲磺酰基 ) 吡啶 -2- 基 ] 氧基 }-1H- 吲哚 -2- 甲酰胺[1201] [1204]将 7- 甲氧基 -5-{[5-( 甲磺酰基 ) 吡啶 -2- 基 ] 氧基 }-1H- 吲哚 -2- 羧酸 (2.18g)、 N- 乙基 -N′ -(3- 二甲基氨基丙基 ) 碳二亚胺盐酸盐 (2.3g)、 1- 羟基苯并三唑 (1.6g) 和 N， N- 二甲基甲酰胺 (20mL) 的混合物在 50℃搅拌 25 分钟。将混合物冷却至室温， 并将 10％ 氢氧化铵水溶液 (3mL) 加入到混合物中。在室温下搅拌 2 天之后， 将混合物减压浓缩。将 水加入到残余物中， 并用乙酸乙酯萃取混合物。 依次用水和饱和盐水洗涤有机层， 用硫酸镁 + 干燥， 过滤， 浓缩， 得到标题化合物 (2.09g， 96％ )， 橙色油状物。MS 362(MH )。 [1206] 参考例 62 [1207] 7- 甲氧基 -5-{[5-( 甲磺酰基 ) 吡啶 -2- 基 ] 氧基 }-1H- 吲哚 -2- 硫代甲酰胺[1205] [1208]向 7- 甲氧基 -5-{[5-( 甲磺酰基 ) 吡啶 -2- 基 ] 氧基 }-1H- 吲哚 -2- 甲酰胺 (2.1g) 的四氢呋喃 (400mL) 溶液中加入 Lawesson 试剂 (2.3g)， 并在 60℃搅拌混合物 50 分钟。减 压浓缩混合物， 并将残余物溶于乙酸乙酯中。 用饱和盐水洗涤混合物， 用硫酸镁干燥， 过滤， 浓缩。用乙酸乙酯将残余物凝固， 并将得到的固体用乙醚洗涤， 得到标题化合物 (2.06g， + 94％ )， 浅黄色固体。MS 378(MH )。 [1210] 参考例 63 [1211] 7-[2- 甲氧基 -1-( 甲氧基甲基 ) 乙氧基 ]-5-{[5-( 甲磺酰基 ) 吡啶 -2- 基 ] 氧[1209] 基 }-1H- 吲哚 -2- 羧酸甲酯[1212]将 7- 羟 基 -5-{[5-( 甲 磺 酰 基 ) 吡 啶 -2- 基 ] 氧 基 }-1H- 吲 哚 -2- 羧 酸 甲 酯 (2.75g)、 三丁基膦 (3.7mL)、 1， 1’ -( 偶氮二羰基 ) 二哌啶 (3.8g)、 1， 3- 二甲氧基丙 -2- 醇 (1.8g) 和四氢呋喃 (50mL) 的混合物在 50℃搅拌 8 小时。 将三丁基膦 (1.9mL)、 1， 1’ -( 偶氮 二羰基 ) 二哌啶 (1.9g) 和 1， 3- 二甲氧基丙 -2- 醇 (0.9g) 再次加入到混合物中， 并在 50℃ 搅拌混合物 8 小时。此外， 将三丁基膦 (3.7mL)、 1， 1’ -( 偶氮二羰基 ) 二哌啶 (3.8g) 和 1， 3- 二甲氧基丙 -2- 醇 (1.8g) 加入到混合物中。在 50℃搅拌 24 小时之后， 将混合物冷却至 0℃， 过滤除去沉淀。浓缩滤液， 用硅胶柱色谱纯化残余物两次 ( 乙酸乙酯 / 己烷＝ 10/90 至 80/20， 体积比 )， 而后用碱性硅胶柱色谱纯化 ( 乙酸乙酯 / 己烷＝ 20/80 至 85/15)， 得到 + 粗品标题化合物 (3.42g)， 黄色油状物。MS 465(MH )。 [1214] 参考例 64 [1215] 7-[2- 甲氧基 -1-( 甲氧基甲基 ) 乙氧基 ]-5-{[5-( 甲磺酰基 ) 吡啶 -2- 基 ] 氧 基 }-1H- 吲哚 -2- 羧酸[1213] [1216]向 7-[2- 甲氧基 -1-( 甲氧基甲基 ) 乙氧基 ]-5-{[5-( 甲磺酰基 ) 吡啶 -2- 基 ] 氧基 }-1H- 吲哚 -2- 羧酸甲酯 (3.42g) 在四氢呋喃 (20mL) 和乙醇 (15mL) 的混合物中的溶 液中加入 1M 氢氧化钠水溶液 (18mL)， 并在 50℃搅拌混合物 50 分钟。减压浓缩混合物， 并 将残余物溶于水中。用乙醚洗涤混合物。向水层中加入 1M 盐酸 (18.5mL)， 并用乙酸乙酯萃 取混合物。用饱和盐水洗涤有机层， 用硫酸镁干燥， 过滤， 浓缩。用乙醚将残余的无定形固 体固化， 得到标题化合物 (1.66g) 浅黄色固体。MS 553(MH+)。[1217]参考例 65 [1219] 7-[2- 甲氧基 -1-( 甲氧基甲基 ) 乙氧基 ]-5-{[5-( 甲磺酰基 ) 吡啶 -2- 基 ] 氧 基 }-1H- 吲哚 -2- 甲酰胺[1218] [1220]将 7-[2- 甲氧基 -1-( 甲氧基甲基 ) 乙氧基 ]-5-{[5-( 甲磺酰基 ) 吡啶 -2- 基 ] 氧基 }-1H- 吲哚 -2- 羧酸 (1.66g)、 N- 乙基 -N′ -(3- 二甲基氨基丙基 ) 碳二亚胺盐酸盐 (1.4g)、 1- 羟基苯并三唑 (1.0g) 和 N， N- 二甲基甲酰胺 (15mL) 的混合物在 50℃搅拌 30 分 钟。将混合物冷却至室温， 并将 25％氢氧化铵水溶液 (1.5mL) 加入到混合物中。在室温下 搅拌 14 小时之后， 将混合物减压浓缩。将水加入到残余物中， 并用乙酸乙酯萃取混合物。 用饱和盐水洗涤有机层， 用硫酸镁干燥， 过滤， 浓缩。用碱性硅胶柱色谱纯化残余物 ( 甲醇 / 乙酸乙酯 / 己烷＝ 0/60/40 至 10/90/0， 体积比 )， 得到标题化合物 (1.66g， 100％ )， 无色 + 无定形固体。MS 450(MH )。 [1222] 参考例 66 [1223] 7-[2- 甲氧基 -1-( 甲氧基甲基 ) 乙氧基 ]-5-{[5-( 甲磺酰基 ) 吡啶 -2- 基 ] 氧 基 }-1H- 吲哚 -2- 硫代甲酰胺[1221] [1224]向 7-[2- 甲氧基 -1-( 甲氧基甲基 ) 乙氧基 ]-5-{[5-( 甲磺酰基 ) 吡啶 -2- 基 ] 氧 基 }-1H- 吲哚 -2- 甲酰胺 (1.66g) 的四氢呋喃 (40mL) 溶液中加入 Lawesson 试剂 (1.5g)， 并在 50℃搅拌混合物 2 小时。再次将 Lawesson 试剂 (0.5g) 加入到混合物中。在 50℃搅 拌 1 小时之后， 减压浓缩混合物。将残余物溶于乙酸乙酯中， 用饱和盐水洗涤混合物， 用硫 酸镁干燥， 过滤， 浓缩。用碱性硅胶柱色谱纯化残余物 ( 甲醇 / 乙酸乙酯 / 己烷＝ 0/10/90 至 10/90/0， 体积比 )， 得到标题化合物 (1.66g， 98％ )， 黄色无定形固体。MS 466(MH+)。 [1226] 参考例 67 [1227] 7- 甲氧基 -5-{[6-( 甲氧基甲基 ) 吡啶 -3- 基 ] 氧基 }-1H- 吲哚 -2- 羧酸乙酯[1225] [1228]将对甲苯磺酸一水合物 (11.8g) 在甲苯 (200mL) 中回流 2 小时， 共沸除去水。将 混合物冷却至 110 ℃， 并加入 2-[(2- 甲氧基 -4-{[6-( 甲氧基甲基 ) 吡啶 -3- 基 ] 氧基 } 苯基 ) 亚联氨基 ] 丙酸乙酯 (11.58g) 的甲苯 (50mL) 溶液。将混合物在 110℃搅拌 5.5 小[1229] 时。冷却至室温后， 将饱和碳酸氢钠水溶液加入到混合物中。用乙酸乙酯萃取混合物。用 饱和盐水洗涤有机层， 用硫酸镁干燥， 过滤， 浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物 ( 乙酸乙酯 / 己烷＝ 10/90 至 75/25)， 而后用碱性硅胶柱色谱纯化 ( 乙酸乙酯 / 己烷＝ 10/90 至 50/50， 体积比 )， 得到黄色固体。用乙醚洗涤固体， 得到标题化合物 (2.32g， 21％ )， 黄色固体。MS + 357(MH )。 [1230] 参考例 68 [1231] 7- 甲氧基 -5-{[6-( 甲氧基甲基 ) 吡啶 -3- 基 ] 氧基 }-1H- 吲哚 -2- 羧酸[1232]向 7- 甲氧基 -5-{[6-( 甲氧基甲基 ) 吡啶 -3- 基 ] 氧基 }-1H- 吲哚 -2- 羧酸乙 酯 (2.39g) 在四氢呋喃 (15mL) 和乙醇 (10mL) 混合物中的溶液中加入 1M 氢氧化钠水溶液 (10mL)， 并在 50℃搅拌混合物 1 小时。减压浓缩混合物。将残余物溶于水中， 并将 1M 盐酸 (10mL) 加入到混合物中。 用乙酸乙酯萃取混合物。 用饱和盐水洗涤有机层， 用硫酸镁干燥， 过滤， 浓缩， 得到标题化合物 (2.28g， 100％ )， 浅黄色无定形固体。MS 329(MH+)。[1233] [1234] [1235] [1236]参考例 69 7- 甲氧基 -5-{[6-( 甲氧基甲基 ) 吡啶 -3- 基 ] 氧基 }-1H- 吲哚 -2- 甲酰胺将 7- 甲 氧 基 -5-{[6-( 甲 氧 基 甲 基 ) 吡 啶 -3- 基 ] 氧 基 }-1H- 吲 哚 -2- 羧 酸 (2.28g)、 N- 乙基 -N′ -(3- 二甲基氨基丙基 ) 碳二亚胺盐酸盐 (2.66g)、 1- 羟基苯并三唑 (2.13g) 和 N， N- 二甲基甲酰胺 (30mL) 的混合物在室温下搅拌 20 分钟。 将 25％氢氧化铵溶 液 (3mL) 加入到混合物中。在室温下搅拌 15.5 小时之后， 将混合物减压浓缩。将水加入到 残余物中， 并用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤有机层， 用硫酸镁干燥， 过滤， 浓缩。 用乙酸乙酯 - 乙醚将残余油固化， 并将得到的固体用乙醚洗涤， 得到标题化合物 (1.65g， + 73％ )， 浅橙色固体。MS 328(MH )。 [1238] 参考例 70 [1239] 7- 甲氧基 -5-{[6-( 甲氧基甲基 ) 吡啶 -3- 基 ] 氧基 }-1H- 吲哚 -2- 硫代甲酰胺[1237] [1240][1241]向 7- 甲氧基 -5-{[6-( 甲氧基甲基 ) 吡啶 -3- 基 ] 氧基 }-1H- 吲哚 -2- 甲酰胺(1.86g) 的四氢呋喃 (40mL) 溶液中加入 Lawesson 试剂 (2.3g)， 并在 50℃搅拌混合物 2 小 时。减压浓缩混合物。将残余物溶于乙酸乙酯中， 用饱和盐水洗涤混合物， 用硫酸镁干燥， 过滤， 浓缩。用碱性硅胶柱色谱纯化残余物 ( 乙酸乙酯 / 己烷＝ 30/70 至 90/10， 体积比 )， + 得到标题化合物 (2.04g， 100％ )， 黄色无定形固体。MS 344(MH )。 [1242] 参考例 71 [1243] 7-(2- 甲氧基 -1- 甲基乙氧基 )-5-[4-( 甲磺酰基 ) 苯氧基 ]-1H- 吲哚 -2- 羧酸乙 酯[1244]在室温下， 向 7- 羟基 -5-[4-( 甲磺酰基 ) 苯氧基 ]-1H- 吲哚 -2- 羧酸乙酯 (2.0g) 的四氢呋喃 (80mL) 溶液中加入 1- 甲氧基丙 -2- 醇 (1.04mL)、 三丁基膦 (2.46mL) 和 1， 1’ -( 偶氮二羰基 ) 二哌啶 (2.69g)。 在 50℃搅拌混合物 1 小时。 然后将 1- 甲氧基丙 -2- 醇 (0.5mL)、 三丁基膦 (1.2mL) 和 1， 1’ -( 偶氮二羰基 ) 二哌啶 (1.34g) 加入到混合物中， 并在 50℃搅拌混合物过夜。真空浓缩混合物。将乙酸乙酯加入到残余物中， 滤出不溶物。真空 浓缩滤液。用硅胶色谱纯化残余物 ( 乙酸乙酯∶己烷＝ 1 ∶ 9 至 6 ∶ 4， 体积比 )， 得到标 + 题化合物 (2.08g， 87％ )， 棕色油状物。MS 448(MH )。[1245] [1246] [1247] [1248]参考例 72 7-(2- 甲氧基 -1- 甲基乙氧基 )-5-[4-( 甲磺酰基 ) 苯氧基 ]-1H- 吲哚 -2- 羧酸向 7-(2- 甲氧基 -1- 甲基乙氧基 )-5-[4-( 甲磺酰基 ) 苯氧基 ]-1H- 吲哚 -2- 羧 酸乙酯 (2.36g)、 四氢呋喃 (20mL) 和乙醇 (20mL) 的混合物中加入 1M 氢氧化钠水溶液 (7.9mL)。在 50℃搅拌混合物 2 小时， 在室温下搅拌过夜。向混合物中加入 1M 氢氧化钠水 溶液 (10.5mL)。在 50℃进一步搅拌全部溶液 1 小时。真空浓缩反应混合物。用 1M 盐酸 酸化残余物。将乙酸乙酯和水加入到混合物中， 并分离有机层。将有机层用水洗涤， 干燥 (MgSO4)， 过滤， 真空浓缩。研磨残余物， 用己烷洗涤， 得到标题化合物 (1.288g， 58％ )， 粉红 色固体。用乙酸乙酯 - 己烷将固体重结晶， 得到白色晶体。熔点 ： 135.9-137.4℃。 [1250] 参考例 73 [1251] 7-(2- 甲氧基 -1- 甲基乙氧基 )-5-[4-( 甲磺酰基 ) 苯氧基 ]-1H- 吲哚 -2- 甲酰胺[1249] [1252]在室温下， 向 7-(2- 甲氧基 -1- 甲基乙氧基 )-5-[4-( 甲磺酰基 ) 苯氧基 ]-1H- 吲 哚 -2- 羧酸 (1.072g) 的 N， N- 二甲基甲酰胺 (15mL) 溶液中加入 1- 乙基 -3-(3- 二甲基氨 基丙基 ) 碳二亚胺盐酸盐 (0.98g) 和 1- 羟基苯并三唑铵盐 (0.788g)。在室温下搅拌混合 物 1 小时。真空浓缩混合物。将水和乙酸乙酯加入到残余物中， 并用乙酸乙酯萃取生成物。 依次用盐水和水洗涤有机层， 干燥 (MgSO4)， 过滤， 并真空浓缩。用硅胶色谱纯化残余物 ( 乙 酸乙酯∶甲醇＝ 100 ∶ 0 至 95 ∶ 5， 体积比 )， 得到标题化合物 (910mg， 85％ )， 白色无定形 + 固体。MS 419(MH )。 [1254] 参考例 74 [1255] 7-(1- 甲基乙氧基 )-5-{[5-( 甲磺酰基 ) 吡啶 -2- 基 ] 氧基 }-1H- 吲哚 -2- 羧酸[1253] [1256]将 7-(1- 甲基乙氧基 )-5-{[5-( 甲磺酰基 ) 吡啶 -2- 基 ] 氧基 }-1H- 吲哚 -2- 羧 酸乙酯 (10.7g)、 1M 氢氧化钠水溶液 (50mL)、 乙醇 (50mL) 和四氢呋喃 (50mL) 的混合物在 50℃搅拌 2 小时。将 1M 盐酸 (50mL) 加入到混合物中， 并用 1M 氢氧化钠水溶液和水将混合 物调节至 pH ＝ 6。用乙酸乙酯萃取全部溶液。用盐水洗涤有机层， 干燥 (MgSO4)， 过滤， 真 + 空浓缩， 得到标题化合物 (6.35g， 64％ )， 褐色无定形固体。MS 391(MH )。 [1258] 参考例 75 [1259] 7-(1- 甲基乙氧基 )-5-{[5-( 甲磺酰基 ) 吡啶 -2- 基 ] 氧基 }-1H- 吲哚 -2- 甲酰 胺[1257] [1260]将 7-(1- 甲基乙氧基 )-5-{[5-( 甲磺酰基 ) 吡啶 -2- 基 ] 氧基 }-1H- 吲哚 -2- 羧 酸 (4.0g)、 1- 羟基苯并三唑 (2.07g)、 1- 乙基 -3-(3- 二甲基氨基丙基 ) 碳二亚胺盐酸盐 (2.93g) 和 N， N- 二甲基甲酰胺 (50mL) 的混合物在 50℃搅拌 30 分钟， 而后冷却至室温。将 氢氧化铵水溶液 (10％， 10mL) 加入到混合物中。在室温下将全部溶液搅拌 12 小时。将水 加入到混合物中， 并用乙酸乙酯萃取混合物。 将有机层依次用水、 饱和碳酸氢钠水溶液和盐 水洗涤， 干燥 (MgSO4)， 过滤， 真空浓缩。用二异丙醚 - 乙酸乙酯将残余物结晶， 得到标题化[1261] 合物 (2.26g， 57％ )， 褐色晶体。MS 390(MH+)。 [1262] 参考例 76 [1263] 2-( 甲氧基甲基 )-5-[3-(1- 甲基乙氧基 )-4- 硝基苯氧基 ] 吡啶[1264]将 6-( 溴甲基 ) 吡啶 -3- 基苯磺酸酯 (60.0g)、 甲醇钠 (49.4g) 和甲醇 (800mL) 的 混合物回流 20 小时， 而后冷却至 0℃。在 0℃， 向混合物中加入盐酸 / 甲醇 (10％， 400mL)。 在 0℃搅拌 15 分钟之后， 真空浓缩混合物。将甲苯加入到残余物中， 并真空浓缩混合物， 除 去甲醇。将残余物、 4- 氟 -2-(1- 甲基乙氧基 )-1- 硝基苯 (36.4g)、 碳酸钾 (75.9g) 和 N， N- 二甲基甲酰胺 (300mL) 的混合物在 60℃搅拌 15 小时， 而后真空浓缩。 将水加入到残余物 中， 并用乙酸乙酯萃取混合物。将有机层用盐水洗涤， 干燥 (MgSO4)， 过滤， 真空浓缩。用硅 胶色谱纯化残余物 ( 乙酸乙酯∶己烷＝ 1 ∶ 4 至 1 ∶ 1， 体积比 )， 得到标题化合物 (20.5g， + 35％ )， 黄色油状物。MS 319(MH )。[1265] [1266] [1267] [1268]参考例 77 4-{[6-( 甲氧基甲基 ) 吡啶 -3- 基 ] 氧基 }-2-(1- 甲基乙氧基 ) 苯胺将 2-( 甲氧基甲基 )-5-[3-(1- 甲基乙氧基 )-4- 硝基苯氧基 ] 吡啶 (20.5g)、 铁 ( 粉末， 17.9g)、 氯化钙 (710mg)、 乙醇 (400mL) 和水 (100mL) 的混合物回流 5 小时。用硅藻 土过滤混合物。 真空浓缩滤液， 除去乙醇。 将水加入到残余物中， 并用乙酸乙酯萃取混合物。 将有机层用盐水洗涤， 干燥 (MgSO4)， 过滤， 真空浓缩。用碱性硅胶色谱纯化残余物 ( 乙酸乙 酯∶己烷＝ 5 ∶ 95 至 1 ∶ 3， 体积比 )， 得到标题化合物 (13.77g， 74％ )， 棕色油状物。MS 289(MH+)。[1269] [1270] [1271]参考例 78 5-{[6-( 甲氧基甲基 ) 吡啶 -3- 基 ] 氧基 }-7-(1- 甲基乙氧基 )-1H- 吲哚 -2- 羧酸乙酯[1272][1273]在 0℃， 向 4-{[6-( 甲氧基甲基 ) 吡啶 -3- 基 ] 氧基 }-2-(1- 甲基乙氧基 ) 苯胺(13.7g)、 乙醇 (200mL) 和乙腈 (20mL) 的混合物中加入浓盐酸 (8.7mL)。在 0-5℃， 将亚硝 酸钠 (3.93g) 水溶液 (10mL) 逐滴加入到混合物中。在 5℃将全部溶液搅拌 30 分钟， 得到重 氮混合物。向冷却 (-20℃ ) 的氢氧化钾 (85％， 9.4g) 的乙醇 (40mL) 和水 (40mL) 溶液中加 入 2- 甲基 -3- 氧代丁酸乙酯 (7.53g)。 在 -30 至 -20℃， 在 15 分钟期间内， 将上面制备的重 氮混合物加入到溶液中。在 -20℃将全部溶液搅拌 30 分钟。将水加入到混合物中， 并用乙 酸乙酯萃取混合物。将有机层依次用水和盐水洗涤， 干燥 (MgSO4)， 过滤， 真空浓缩。用硅胶 色谱纯化残余物 ( 乙酸乙酯∶己烷＝ 1 ∶ 2 至 2 ∶ 1， 体积比 )， 得到黄色油状物 (9.45g)。 [1274] 将对甲苯磺酸一水合物 (8.9g) 和甲苯 (50mL) 的混合物回流 2 小时， 共沸除去水， 而后冷却至 90℃。在 90℃， 将上述黄色油状物 (9.45g) 的甲苯 (50mL) 溶液加入到混合物 中。在 90℃搅拌全部溶液 1 小时， 而后冷却至室温。将碳酸氢钠水溶液加入到混合物中， 并 用乙酸乙酯萃取混合物。将有机层用盐水洗涤， 干燥 (MgSO4)， 过滤， 真空浓缩。用硅胶色谱 纯化残余物 ( 乙酸乙酯∶己烷＝ 1 ∶ 4 至 1 ∶ 1， 体积比 )， 得到黄色油状物 (4.10g)。 [1275] 将对甲苯磺酸一水合物 (3.80g) 和甲苯 (50mL) 的混合物回流 2 小时， 共沸除去 水， 而后冷却至 90℃。 在 90℃， 将上述黄色油状物 (4.0g) 的甲苯 (15mL) 溶液加入到混合物 中。 将全部溶液回流 24 小时， 而后冷却至室温。 将碳酸氢钠水溶液加入到混合物中， 并用乙 酸乙酯 - 四氢呋喃萃取混合物。将有机层用盐水洗涤， 干燥 (MgSO4)， 过滤， 真空浓缩。用硅 胶色谱纯化残余物 ( 乙酸乙酯∶己烷＝ 1 ∶ 4 至 2 ∶ 1， 体积比 )， 得到标题化合物 (1.32g， + 15％ )， 橙色油状物。MS 385(MH )。 [1276] 参考例 79 [1277] 5-{[6-( 甲氧基甲基 ) 吡啶 -3- 基 ] 氧基 }-7-(1- 甲基乙氧基 )-1H- 吲哚 -2- 羧 酸[1278]将 5-{[6-( 甲氧基甲基 ) 吡啶 -3- 基 ] 氧基 }-7-(1- 甲基乙氧基 )-1H- 吲哚 -2- 羧 酸乙酯 (1.65g)、 1M 氢氧化钠水溶液 (10mL)、 四氢呋喃 (10mL) 和乙醇 (10mL) 的混合物在室 温下搅拌 15 小时。将水和 1M 盐酸 (10mL) 加入到混合物中， 并用乙酸乙酯萃取混合物。用 盐水洗涤有机层， 干燥 (MgSO4)， 过滤， 真空浓缩， 得到标题化合物 (1.43g， 93％ )， 褐色无定[1279]形固体。MS 357(MH+)。 [1280] 参考例 80 [1281] 5-{[6-( 甲氧基甲基 ) 吡啶 -3- 基 ] 氧基 }-7-(1- 甲基乙氧基 )-1H- 吲哚 -2- 甲 酰胺[1282]将 5-{[6-( 甲氧基甲基 ) 吡啶 -3- 基 ] 氧基 }-7-(1- 甲基乙氧基 )-1H- 吲哚 -2- 羧 酸 (1.43g)、 1- 羟基苯并三唑 (810mg)、 1- 乙基 -3-(3- 二甲基氨基丙基 ) 碳二亚胺盐酸 盐 (1.15g) 和 N， N- 二甲基甲酰胺 (50mL) 的混合物在室温下搅拌 30 分钟。将氢氧化铵水 溶液 (25％， 5mL) 加入到混合物中。在室温下将全部溶液搅拌 4.5 天。将水加入到混合物 中， 并用乙酸乙酯萃取混合物。将有机层依次用水、 饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤， 干燥 (MgSO4)， 过滤， 真空浓缩。用二异丙醚洗涤残余物， 得到标题化合物 (1.05g， 74％ )， 淡褐色 + 晶体。MS356(MH )。 [1284] 参考例 81 [1285] 2-( 甲氧基甲基 )-5-(3- 甲氧基 -4- 硝基苯氧基 ) 吡啶[1283] [1286]将 6-( 溴甲基 ) 吡啶 -3- 基苯磺酸酯 (40.7g)、 甲醇钠 (33.5g) 和甲醇 (600mL) 的混合物回流 15 小时， 而后冷却至 0℃。在 0℃， 向混合物中加入盐酸 / 甲醇 (2M， 500mL)。 在室温下搅拌 30 分钟之后， 将混合物真空浓缩。将甲苯加入到残余物中， 并真空浓缩混合 物， 除去甲醇。将残余物、 4- 氟 -2- 甲氧基 -1- 硝基苯 (21.2g)、 碳酸钾 (120g) 和 N， N- 二 甲基甲酰胺 (800mL) 的混合物在 90℃搅拌 20 小时， 而后真空浓缩。将水加入到残余物中， 并用乙酸乙酯萃取混合物。将有机层用盐水洗涤， 干燥 (MgSO4)， 过滤， 真空浓缩。用乙酸乙 酯 - 己烷将残余物结晶， 过滤收集生成物， 得到 25.45g 标题化合物， 淡褐色晶体。真空浓缩 母液， 并用硅胶色谱纯化残余物 ( 乙酸乙酯∶己烷＝ 1 ∶ 9 至 1 ∶ 1， 体积比 )， 得到 1.70g 标题化合物， 黄色晶体。总收率 27.15g(75％ )。用乙酸乙酯 - 己烷将晶体重结晶， 得到黄 + 色柱状晶体 (prism)。MS 291(MH )。 [1288] 参考例 82[1287] [1289] [1290]2- 甲氧基 -4-{[6-( 甲氧基甲基 ) 吡啶 -3- 基 ] 氧基 } 苯胺[1291]将 2-( 甲氧基甲基 )-5-(3- 甲氧基 -4- 硝基苯氧基 ) 吡啶 (27.0g)、 铁 ( 粉末， 25.9g)、 氯化钙 (1.03g)、 乙醇 (400mL) 和水 (100mL) 的混合物回流 6 小时。然后将铁 ( 粉 末， 12.9g) 和氯化钙 (1.03g) 加入到混合物中， 并将全部溶液进一步回流 2 小时。 将混合物 冷却至室温， 并用硅藻土过滤。真空浓缩滤液， 除去乙醇。将水加入到残余物中， 并用乙酸乙酯萃取混合物。将有机层用盐水洗涤， 干燥 (MgSO4)， 过滤， 真空浓缩。用硅胶色谱纯化残 余物 ( 乙酸乙酯∶己烷＝ 1 ∶ 3 至 3 ∶ 1， 体积比 )， 得到标题化合物 (20.1g， 83％ )， 棕色 + 油状物。MS261(MH )。 [1292] 参考例 83 [1293] 2-[(2- 甲氧基 -4-{[6-( 甲氧基甲基 ) 吡啶 -3- 基 ] 氧基 } 苯基 ) 亚联氨基 ] 丙 酸乙酯[1294]在 5℃， 向 2- 甲氧基 -4-{[6-( 甲氧基甲基 ) 吡啶 -3- 基 ] 氧基 } 苯胺 (20.1g)、 乙 醇 (300mL) 和乙腈 (30mL) 的混合物中加入浓盐酸 (14.2mL)。在 5℃， 将亚硝酸钠 (6.39g) 水溶液 (20mL) 逐滴加入到混合物中。在室温下将全部溶液搅拌 30 分钟。在 -20 至 -10℃， 在 15 分钟期间内， 将混合物加入到氢氧化钾 (85 ％， 15.2g)、 2- 甲基 -3- 氧代丁酸乙酯 (12.2g)、 乙醇 (60mL) 和水 (60mL) 的混合物中。在 -20℃将全部溶液搅拌 30 分钟。将水加 过滤， 真空 入到混合物中， 并用乙酸乙酯萃取混合物。将有机层用盐水洗涤， 干燥 (MgSO4)， 浓缩。用硅胶色谱纯化残余物 ( 乙酸乙酯∶己烷＝ 2 ∶ 3 至 2 ∶ 1， 体积比 )， 得到标题化 + 合物 (12.58g， 44％ )， 棕色油状物。MS 374(MH )。 [1296] 参考例 84 [1297] 7- 甲氧基 -5-{[6-( 甲氧基甲基 ) 吡啶 -3- 基 ] 氧基 }-1H- 吲哚 -2- 羧酸乙酯[1295] [1298]将对甲苯磺酸水合物 (1.03g) 和甲苯 (15mL) 的混合物回流 2 小时， 共沸除去水， 而后冷却至 90℃。在 90℃， 将 2-[(2- 甲氧基 -4-{[6-( 甲氧基甲基 ) 吡啶 -3- 基 ] 氧基 } 苯基 ) 亚联氨基 ] 丙酸乙酯 (1.0g) 的甲苯 (10mL) 溶液加入到混合物中。在 90℃搅拌全部 溶液 1 小时， 而后回流 2 小时。将碳酸氢钠水溶液加入到混合物中， 并用乙酸乙酯萃取混合 物。将有机层用盐水洗涤， 干燥 (MgSO4)， 过滤， 真空浓缩。用碱性硅胶色谱纯化残余物 ( 乙 酸乙酯∶己烷＝ 1 ∶ 4 至 2 ∶ 1， 体积比 )， 而后用硅胶色谱纯化 ( 乙酸乙酯∶己烷＝ 1 ∶ 9 至 2 ∶ 1， 体积比 )， 得到标题化合物 (140mg， 15％ )， 浅黄色晶体。MS 357(MH+)。 [1300] 参考例 85 [1301] 7-(2- 甲氧基 -1- 甲基乙氧基 )-5-{[6-( 甲磺酰基 ) 吡啶 -3- 基 ] 氧基 }-1H- 吲 哚 -2- 羧酸[1299] [1302]在 60℃， 向 7- 羟基 -5-{[6-( 甲磺酰基 ) 吡啶 -3- 基 ] 氧基 }-1H- 吲哚 -2- 羧酸 甲酯 (2.5g)、 三丁基膦 (2.79g) 和 1- 甲氧基丙 -2- 醇 (1.24g) 的四氢呋喃 (50mL) 溶液中 加入 1， 1’ -( 偶氮二羰基 ) 二哌啶 (3.48g)。将全部溶液在 60℃搅拌 1.5 小时， 而后真空浓 缩。 将二异丙醚加入到残余物中， 过滤除去不溶物。 真空浓缩滤液。 用硅胶色谱纯化残余物 ( 乙酸乙酯∶己烷＝ 1 ∶ 2 至 2 ∶ 1， 体积比 )， 而后用碱性硅胶色谱纯化 ( 乙酸乙酯∶己烷 ＝ 1 ∶ 2 至 2 ∶ 1， 体积比 )， 得到无色油状物。将油状物、 1M 氢氧化钠水溶液 (15mL)、 四氢 呋喃 (15mL) 和甲醇 (15mL) 的混合物在室温下搅拌 20 小时。用乙醚洗涤混合物。用 1M 氢 氧化钠水溶液萃取有机层。合并水层， 用 1M 盐酸酸化， 用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水 洗涤， 干燥 (MgSO4)， 过滤， 真空浓缩。用己烷洗涤残余物， 得到标题化合物 (1.50g， 52％ )， + 无色晶体。MS 421(MH )。 [1304] 参考例 86 [1305] 7-(2- 甲氧基 -1- 甲基乙氧基 )-5-{[6-( 甲磺酰基 ) 吡啶 -3- 基 ] 氧基 }-1H- 吲 哚 -2- 甲酰胺[1303] [1306]将 7-(2- 甲氧基 -1- 甲基乙氧基 )-5-{[6-( 甲磺酰基 ) 吡啶 -3- 基 ] 氧基 }-1H- 吲 哚 -2- 羧酸 (1.40g)、 1- 羟基苯并三唑 (670mg)、 1- 乙基 -3-(3- 二甲基氨基丙基 ) 碳二亚 胺盐酸盐 (0.95g) 和 N， N- 二甲基甲酰胺 (50mL) 的混合物在室温下搅拌 30 分钟。将氢氧 化铵水溶液 (25％， 5mL) 加入到混合物中。在室温下将全部溶液搅拌 15 小时。将水加入到 混合物中， 并用乙酸乙酯萃取混合物。将有机层依次用水、 饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗 涤， 干燥 (MgSO4)， 过滤， 真空浓缩。 用乙酸乙酯 - 己烷洗涤残余物， 得到标题化合物 (1.35g， + 98％ )， 无色晶体。MS 420(MH )。 [1308] 参考例 87 [1309] 2-({2- 羟基 -4-[4-( 甲磺酰基 ) 苯氧基 ] 苯基 } 亚联氨基 ) 丙酸乙酯[1307] [1310]在 -5 至 -10 ℃， 向 2- 氨基 -5-[4-( 甲磺酰基 ) 苯氧基 ] 苯酚 (4.3g) 和浓盐酸 (2.8mL) 在乙醇 (40mL) 和乙腈 (10mL) 的冰冷却和搅拌的混合物中加入亚硝酸钠 (1.27g) 水溶液 (5mL)， 并用水 (20mL) 稀释混合物。 在 -5 至 -10℃搅拌 30 分钟之后， 在 -10 至 -20℃，[1311] 将得到的澄清褐色溶液逐滴加入到冷却的氢氧化钾 (85％， 3.05g) 和 2- 甲基 -3- 氧代丁酸 乙酯 (2.44mL) 的乙醇 (30mL) 和水 (30mL) 溶液中。在 -10 至 -20℃搅拌 20 分钟之后， 将混 合物在乙酸乙酯和柠檬酸水溶液之间分配。 将有机层用盐水洗涤， 干燥 (MgSO4)， 过滤， 真空 浓缩。用乙酸乙酯 - 己烷洗涤残余的浅棕色固体， 得到标题化合物 (5.81g， 96％ )， 淡橙色 + 固体。MS 391(MH )。 [1312] 参考例 88 [1313] 2-({2-[( 甲磺酰基 ) 氧基 ]-4-[4-( 甲磺酰基 ) 苯氧基 ] 苯基 } 亚联氨基 ) 丙酸 乙酯[1314]向冰冷却的和搅拌的 2-({2- 羟基 -4-[4-( 甲磺酰基 ) 苯氧基 ] 苯基 } 亚联氨基 ) 丙酸乙酯 (5.8g) 的吡啶 (60mL) 溶液中加入甲磺酰氯 (1.4mL)， 并在 4℃搅拌混合物 1 小时， 而后在室温下搅拌 3 小时。将反应混合物真空浓缩， 并将残余物在乙酸乙酯和柠檬酸水溶 液之间分配。将有机层依次用柠檬酸水溶液和盐水洗涤， 干燥 (MgSO4)， 过滤， 真空浓缩。用 短硅胶色谱纯化残余物 ( 乙酸乙酯 )， 得到淡橙色晶体， 将其用乙酸乙酯 - 己烷洗涤， 得到标 + 题化合物 (6.49g， 93％ )， 淡橙色晶体。MS 471(MH )。 [1316] 参考例 89 [1317] 7-[( 甲磺酰基 ) 氧基 ]-5-[4-( 甲磺酰基 ) 苯氧基 ]-1H- 吲哚 -2- 羧酸乙酯[1315] [1318]将对甲苯磺酸水合物 (0.63g) 和甲苯 (40mL) 的混合物回流 2 小时， 共沸除去水， 而后冷却至 50℃。在 50℃， 将 2-({2-[( 甲磺酰基 ) 氧基 ]-4-[4-( 甲磺酰基 ) 苯氧基 ] 苯 基 } 亚联氨基 ) 丙酸乙酯 (0.52g) 加入到混合物中。在 50℃搅拌 30 分钟之后， 将反应混 合物在乙酸乙酯和碳酸氢钠水溶液之间分配。将有机层依次用碳酸氢钠水溶液和盐水洗 涤， 干燥 (MgSO4)， 过滤， 真空浓缩。用硅胶色谱纯化残余物 ( 乙酸乙酯∶己烷＝ 35 ∶ 65 至 45 ∶ 55， 体积比 )， 得到标题化合物 (235mg， 46％ )， 浅黄色晶体。MS 452(MH+)。 [1320] 参考例 90 [1321] 7- 羟基 -5-[4-( 甲磺酰基 ) 苯氧基 ]-1H- 吲哚 -2- 羧酸[1319] [1322][1323]向 7-[( 甲磺酰基 ) 氧基 ]-5-[4-( 甲磺酰基 ) 苯氧基 ]-1H- 吲哚 -2- 羧酸乙酯(2.81g)、 四氢呋喃 (30mL) 和甲醇 (20mL) 的混合物中加入氢氧化钾 (85 ％， 1.8g) 水溶液 (20mL)。在室温下搅拌混合物 15 小时， 而后在乙酸乙酯和柠檬酸水溶液之间分配。用盐水 洗涤有机层， 干燥 (MgSO4)， 过滤， 浓缩， 得到浅棕色固体， 将其用乙酸乙酯 - 己烷洗涤， 得到 标题化合物 (2.12g， 98％ )， 淡橙色固体。 1 [1324] H NMR(DMSO-d6)δ3.17(3H， s)， 6.40(1H， d， J ＝ 1.8Hz)， 6.87(1H， d， J ＝ 1.8Hz)， 7.04(1H， d， J ＝ 2.4Hz)， 7.10(2H， dd， J ＝ 1.8， 6.9Hz)， 7.86(2H， dd， J ＝ 1.8， 6.9Hz)， 9.91(1H， s)。 [1325] 参考例 91 [1326] N-[2-( 苄 基 硫 基 )-3， 3- 二 甲 氧 基 丙 基 ]-7- 羟 基 -5-[4-( 甲 磺 酰 基 ) 苯 氧 基 ]-1H- 吲哚 -2- 甲酰胺[1327]向冰冷却和搅拌的 7- 羟基 -5-[4-( 甲磺酰基 ) 苯氧基 ]-1H- 吲哚 -2- 羧酸 (2.1g) 和 2-( 苄基硫基 )-3， 3- 二甲氧基丙 -1- 胺 (2.9g) 的 N， N- 二甲基甲酰胺 (50mL) 混合物中 加入 1- 羟基苯并三唑 (1.1g) 和 1- 乙基 -3-(3- 二甲基氨基丙基 ) 碳二亚胺盐酸盐 (1.6g)。 在 4℃至室温搅拌 15 小时之后， 真空浓缩反应混合物， 用硅胶色谱纯化残余物 ( 乙酸乙酯∶ 己烷＝ 35 ∶ 65 至 60 ∶ 40， 体积比 )， 得到浅黄色晶体， 将其用乙酸乙酯 - 己烷洗涤， 得到 + 标题化合物 (1.73g， 50％ )， 浅黄色针状晶体。MS 569(MH )。 [1329] 参考例 92 [1330] N-[2-( 苄 基 硫 基 )-3， 3- 二 甲 氧 基 丙 基 ]-7-(2- 甲 氧 基 -1- 甲 基 乙 氧 基 )-5-[4-( 甲磺酰基 ) 苯氧基 ]-1H- 吲哚 -2- 甲酰胺[1328] [1331]在 室 温 下， 在 氩 气 氛 中， 向 N-[2-( 苄 基 硫 基 )-3， 3- 二 甲 氧 基 丙 基 ]-7- 羟 基 -5-[4-( 甲磺酰基 ) 苯氧基 ]-1H- 吲哚 -2- 甲酰胺 (1.73g)、 三丁基膦 (1.4mL) 和 1- 甲 氧基丙 -2- 醇 (0.59mL) 的四氢呋喃 (50mL) 中的搅拌溶液中加入 1， 1’ -( 偶氮二羰基 ) 二[1332] 哌啶 (1.53g)。将全部混合物在 50℃搅拌 4 小时， 并向其中加入三丁基膦 (1.4mL)、 1- 甲氧 基丙 -2- 醇 (0.59mL) 和 1， 1’ -( 偶氮二羰基 ) 二哌啶 (1.53g)。在 50℃搅拌 3 小时之后， 真空浓缩反应混合物。用乙醚稀释残余物， 过滤除去不溶物， 用乙醚洗涤。真空浓缩合并的 滤液和洗液， 用硅胶色谱纯化残余物 ( 乙酸乙酯∶己烷＝ 35 ∶ 65 至 60 ∶ 40)， 得到浅黄色 油状物。 将油状物在乙酸乙酯和水之间分配。 依次用水和盐水洗涤有机层， 干燥 (MgSO4)， 过 滤， 浓缩， 得到黄色油状物， 将其用硅胶色谱纯化 ( 乙酸乙酯∶己烷＝ 35 ∶ 65 至 70 ∶ 30， 体积比 )， 得到标题化合物 (1.6g， 82％ )， 浅黄色油状物。MS 641(MH+)。 [1333] 参考例 93 [1334] 2-( 苄氧基 )-3， 4- 二氟 -1- 硝基苯[1335]将 2， 3- 二氟 -6- 硝基苯酚 (15.1g)、 苄基溴 (10.8mL) 和碳酸钾 (11.9g) 的混合物 在 N， N- 二甲基甲酰胺 (60mL) 中、 在室温下搅拌 15 小时。将反应混合物真空浓缩， 并将残 余物在乙酸乙酯和水之间分配。依次用水和盐水洗涤有机层， 干燥 (MgSO4)， 过滤， 浓缩， 得 + 到标题化合物 (22.1g， 97％ )， 浅黄色固体。MS 264(MH )。 [1337] 参考例 94 [1338] 5-[3-( 苄氧基 )-2- 氟 -4- 硝基苯氧基 ]-2-( 甲磺酰基 ) 吡啶[1336] [1339]将 2-( 苄氧基 )-3， 4- 二氟 -1- 硝基苯 (7.65g)， 6-( 甲磺酰基 ) 吡啶 -3- 醇 (5.0g) 和碳酸钾 (4.4g) 的混合物在 N， N- 二甲基甲酰胺 (40mL) 中、 在 90℃搅拌 5 小时。将反应混 合物真空浓缩， 并将残余物在乙酸乙酯和水之间分配。 将有机层依次用水和盐水洗涤， 干燥 (MgSO4)， 过滤， 真空浓缩。 用硅胶色谱纯化残余物 ( 乙酸乙酯∶己烷＝ 25 ∶ 75 至 40 ∶ 60， 体积比 )， 得到浅黄色晶体， 将其用乙酸乙酯 - 己烷洗涤， 得到标题化合物 (8.4g， 69％ )， 浅 黄色晶体。 1 [1341] H NMR(CDCl 3) δ 3.25(3H ， s) ， 5.31(2H ， s) ， 6.94(1H ， dd ， J ＝ 5.1 ， 9.6Hz) ， 7.32-7.48(6H， m)， 7.72(1H， dd， J ＝ 2.1， 9.6Hz)， 8.09(1H， d， J ＝ 9.6Hz)， 8.46(1H， d， J＝ 2.7Hz)。 [1342] 参考例 95 [1343] 2-( 苄氧基 )-3- 氟 -4-{[6-( 甲磺酰基 ) 吡啶 -3- 基 ] 氧基 } 苯胺[1340] 将 5-[3-( 苄氧基 )-2- 氟 -4- 硝基苯氧基 ]-2-( 甲磺酰基 ) 吡啶 (8.4g)、 铁(粉 末， 5.5g)、 氯化钙 (0.24g)、 乙醇 (200mL) 和水 (40mL) 的混合物回流 4 小时。将混合物冷 却至室温， 并通过硅藻土垫过滤。真空浓缩滤液， 除去乙醇。将残余物在乙酸乙酯和盐水之 间分配。将有机层用盐水洗涤， 干燥 (MgSO4)， 过滤， 真空浓缩。用硅胶色谱纯化残余物 ( 乙 酸乙酯∶己烷＝ 20 ∶ 80 至 40 ∶ 60， 体积比 )， 得到标题化合物 (5.5g， 70％ )， 深绿色油状 物。MS 389(MH+)。 [1346] 参考例 96 [1347] 6- 氨基 -2- 氟 -3-{[6-( 甲磺酰基 ) 吡啶 -3- 基 ] 氧基 } 苯酚[1345] [1348][1349]在气球压力下， 将 2-( 苄氧基 )-3- 氟 -4-{[6-( 甲磺酰基 ) 吡啶 -3- 基 ] 氧基 } 苯胺 (5.5g)、 10％钯 / 碳 ( 含有 50％水， 1.6g)、 四氢呋喃 (100mL) 和甲醇 (80mL) 的混合物 在室温下氢化 20 小时。过滤除去催化剂， 用四氢呋喃 - 甲醇洗涤。将合并的滤液和洗液真 空浓缩， 并将残余物溶于乙酸乙酯中。真空浓缩溶液， 得到标题化合物 (4.2g， 100％ )， 浅棕 + 色无定形固体。MS 299(MH )。 参考例 97 2-[(3- 氟 -2- 羟基 -4-{[6-( 甲磺酰基 ) 吡啶 -3- 基 ] 氧基 } 苯基 ) 亚联氨基 ][1350] [1351]丙酸乙酯[1352][1353]在 -10℃， 向冰冷却和搅拌的 6- 氨基 -2- 氟 -3-{[6-( 甲磺酰基 ) 吡啶 -3- 基 ] 氧 基 } 苯酚 (4.2g) 和浓盐酸 (2.6mL) 的乙醇 (40mL) 和水 (10mL) 的混合物中分批加入亚硝酸 钠 (1.16g) 水溶液 (20mL)。在 -10℃搅拌 10 分钟之后， 在低于 -5℃的条件下， 将溶液逐滴 加入到冷却的氢氧化钾 (85％， 2.8g) 和 2- 甲基 -3- 氧代丁酸乙酯 (2.2mL) 的乙醇 (25mL) 和水 (25mL) 的溶液中。在 -5 至 -10℃搅拌 30 分钟之后， 将混合物在乙酸乙酯和柠檬酸水 溶液之间分配。将有机层用盐水洗涤， 干燥 (MgSO4)， 过滤， 真空浓缩。用硅胶色谱纯化残余 棕色油状物 ( 乙酸乙酯∶己烷＝ 2 ∶ 1 至 4 ∶ 1， 体积比 )， 得到标题化合物 (4.94g， 85％ )， + 浅棕色柱状晶体。MS 412(MH )。参考例 98 [1355] 2-[(3- 氟 -2-[( 甲磺酰基 ) 氧基 ]-4-{[6-( 甲磺酰基 ) 吡啶 -3- 基 ] 氧基 } 苯 基 ) 亚联氨基 ] 丙酸乙酯[1356]向冰冷却和搅拌的 2-[(3- 氟 -2- 羟基 -4-{[6-( 甲磺酰基 ) 吡啶 -3- 基 ] 氧基 } 苯基 ) 亚联氨基 ] 丙酸乙酯 (4.95g) 的吡啶 (50mL) 溶液中加入甲磺酰氯 (1.1mL)， 并在 4℃ 至室温搅拌混合物 15 小时。将反应混合物真空浓缩， 并将残余物在乙酸乙酯和柠檬酸水 溶液之间分配。将有机层依次用柠檬酸水溶液和盐水洗涤， 干燥 (MgSO4)， 过滤， 真空浓缩。 用乙酸乙酯 - 己烷洗涤残余的浅棕色固体， 得到标题化合物 (5.4g， 92％ )， 淡褐色固体。MS + 490(MH )。 [1358] 参考例 99 [1359] 6- 氟 -7-[( 甲磺酰基 ) 氧基 ]-5-{[6-( 甲磺酰基 ) 吡啶 -3- 基 ] 氧基 }-1H- 吲 哚 -2- 羧酸乙酯[1357] [1360]将对甲苯磺酸一水合物 (6.2g) 和甲苯 (180mL) 的混合物回流 1 小时， 共沸除去 水， 而后冷却至 60℃。在 60℃， 将 2-[(3- 氟 -2-[( 甲磺酰基 ) 氧基 ]-4-{[6-( 甲磺酰基 ) 吡啶 -3- 基 ] 氧基 } 苯基 ) 亚联氨基 ] 丙酸乙酯 (5.4g) 加入到混合物中。在 60℃搅拌 1 小时之后， 将反应混合物在乙酸乙酯和碳酸氢钠水溶液之间分配。将有机层依次用碳酸氢 钠水溶液和盐水洗涤， 干燥 (MgSO4)， 过滤， 真空浓缩， 得到浅黄色固体。 [1362] 在 90 ℃， 将甲磺酸 (3.6mL) 加入到 Eaton 试剂 (5.3g)， 并在 90 ℃搅拌混合物 30 分钟， 而后加入甲苯 (30mL)。在 90℃搅拌混合物 10 分钟之后， 将上述浅黄色固体的甲苯 (50mL) 悬浮液分批加入到混合物中。在 90℃搅拌混合物 2 小时， 而后冷却至室温。将混合 物在乙酸乙酯和碳酸氢钠水溶液之间分配。 将有机层用盐水洗涤， 干燥 (MgSO4)， 过滤， 真空[1361]浓缩。用硅胶色谱纯化残余的棕色油状物 ( 乙酸乙酯∶己烷＝ 35 ∶ 65 至 50 ∶ 50， 体积 比 )， 得到浅黄色固体， 将其用乙酸乙酯 - 己烷洗涤， 得到标题化合物 (3.1g， 62％ )， 无色晶 + 体。MS 473(MH )。 [1363] 参考例 100 [1364] 6- 氟 -7- 羟基 -5-{[6-( 甲磺酰基 ) 吡啶 -3- 基 ] 氧基 }-1H- 吲哚 -2- 羧酸[1365]向 6- 氟 -7-[( 甲磺酰基 ) 氧基 ]-5-{[6-( 甲磺酰基 ) 吡啶 -3- 基 ] 氧基 }-1H- 吲 哚 -2- 羧酸乙酯 (3.1g)、 四氢呋喃 (25mL) 和甲醇 (25mL) 的混合物中加入氢氧化钾 (85％， 1.9g) 水溶液 (15mL)。在室温下搅拌混合物 15 小时， 而后真空浓缩。将残余物在乙酸乙 酯和柠檬酸水溶液之间分配。用盐水洗涤有机层， 干燥 (MgSO4)， 过滤， 浓缩， 得到淡粉红 色固体， 将其用乙酸乙酯 - 己烷洗涤， 得到标题化合物 (2.52g， 100％ )， 淡粉红色固体。MS + 365(MH )。 [1367] 参考例 101 [1368] 6- 氟 -7- 羟基 -5-{[6-( 甲磺酰基 ) 吡啶 -3- 基 ] 氧基 }-1H- 吲哚 -2- 甲酰胺[1366] [1369]向冰冷却和搅拌的 6- 氟 -7- 羟基 -5-{[6-( 甲磺酰基 ) 吡啶 -3- 基 ] 氧基 }-1H- 吲 哚 -2- 羧酸 (2.5g) 的 N， N- 二甲基甲酰胺 (30mL) 混合物中加入 1- 羟基苯并三唑铵盐 (1.25g) 和 1- 乙基 -3-(3- 二甲基氨基丙基 ) 碳二亚胺盐酸盐 (1.57g)。在 4℃至室温搅拌 15 小时之后， 将反应混合物在乙酸乙酯和柠檬酸水溶液之间分配。依次用碳酸氢钠水溶液 和盐水洗涤有机层， 干燥 (MgSO4)， 过滤， 浓缩， 得到浅棕色固体， 将其用四氢呋喃 - 乙酸乙酯 洗涤， 得到标题化合物 (0.55g， 22％ ) 淡粉红色固体。MS 366(MH+)。 [1371] 参考例 102 [1372] 6- 氟 -7-(2- 甲氧基乙氧基 )-5-{[6-( 甲磺酰基 ) 吡啶 -3- 基 ] 氧基 }-1H- 吲 哚 -2- 甲酰胺[1370] [1373]将 6- 氟 -7- 羟基 -5-{[6-( 甲磺酰基 ) 吡啶 -3- 基 ] 氧基 }-1H- 吲哚 -2- 甲酰 胺 (0.98g)、 2- 甲氧基乙醇 (0.43mL)、 三丁基膦 (1.24mL) 和 1， 1’ -( 偶氮二羰基 ) 二哌啶 (1.35g) 的混合物在四氢呋喃 (130mL) 中、 在氩气氛中、 在 50℃搅拌 6 小时。向混合物中加 入 2- 甲氧基乙醇 (0.43mL)、 三丁基膦 (1.24mL) 和 1， 1’ -( 偶氮二羰基 ) 二哌啶 (1.35g)， 并在氩气氛中、 在 50℃搅拌混合物 15 小时。此外， 将 2- 甲氧基乙醇 (0.43mL)、 三丁基膦 (1.24mL) 和 1， 1’ -( 偶氮二羰基 ) 二哌啶 (1.35g) 加入到混合物中。在 50℃、 在氩气氛中 搅拌 18 小时之后， 真空浓缩混合物。滤出得到的不溶物， 并真空浓缩滤液。用碱性硅胶色 谱纯化残余物 ( 乙酸乙酯∶己烷＝ 30 ∶ 70 至 100 ∶ 0， 体积比 )， 得到标题化合物 (0.61g， + 54％ )， 浅粉红色无定形固体。MS 424(MH )。[1374] 参考例 103 [1376] 6- 氟 -7-(2- 甲氧基乙氧基 )-5-{[6-( 甲磺酰基 ) 吡啶 -3- 基 ] 氧基 }-1H- 吲 哚 -2- 硫代甲酰胺[1377]将 6- 氟 -7-(2- 甲氧基乙氧基 )-5-{[6-( 甲磺酰基 ) 吡啶 -3- 基 ] 氧基 }-1H- 吲 哚 -2- 甲酰胺 (0.61g) 和 Lawesson 试剂 (0.61g) 的混合物在四氢呋喃 (25mL) 中、 在 55℃搅 拌 2 小时。真空浓缩反应混合物。用硅胶色谱纯化残余物 ( 乙酸乙酯∶己烷＝ 40 ∶ 60 至 70 ∶ 30， 体积比 )， 得到浅黄色晶体， 将其用乙酸乙酯 - 己烷洗涤， 得到标题化合物 (585mg， + 92％ )， 浅黄色晶体。MS 440(MH )。 [1379] 参考例 104 [1380] 7- 乙氧基 -5-{[6-( 甲磺酰基 ) 吡啶 -3- 基 ] 氧基 }-1H- 吲哚 -2- 羧酸甲酯[1378] [1381]向 冰 冷 却 和 搅 拌 的 7- 羟 基 -5-{[6-( 甲 磺 酰 基 ) 吡 啶 -3- 基 ] 氧 基 }-1H- 吲 哚 -2- 羧酸甲酯 (1.2g) 和碳酸钾 (0.50g) 的 N， N- 二甲基甲酰胺 (10mL)- 四氢呋喃 (30mL) 溶液中加入乙基碘 (0.28mL)， 并在室温下搅拌混合物 18 小时， 而后在 55℃搅拌 15 小时。 真空浓缩反应混合物。将残余物在乙酸乙酯和柠檬酸水溶液之间分配。将有机层依次用水 和盐水洗涤， 干燥 (MgSO4)， 过滤， 真空浓缩。用硅胶色谱纯化残余物 ( 乙酸乙酯∶己烷＝ 25 ∶ 75 至 40 ∶ 60， 体积比 )， 得到标题化合物 (0.65g， 50％ )， 浅黄色晶体。MS 391(MH+)。 [1383] 参考例 105 [1384] 7- 乙氧基 -5-{[6-( 甲磺酰基 ) 吡啶 -3- 基 ] 氧基 }-1H- 吲哚 -2- 羧酸[1382] [1385]向 7- 乙氧基 -5-{[6-( 甲磺酰基 ) 吡啶 -3- 基 ] 氧基 }-1H- 吲哚 -2- 羧酸甲酯 (0.65g)、 四氢呋喃 (10mL) 和甲醇 (10mL) 的混合物中加入氢氧化钾 (85％， 0.33g) 水溶液 (5mL)。在室温下搅拌混合物 15 小时， 而后在乙酸乙酯和柠檬酸水溶液之间分配。用盐水 洗涤有机层， 干燥 (MgSO4)， 过滤， 浓缩， 得到浅黄色油状物， 将其用乙酸乙酯 - 己烷结晶， 得 + 到标题化合物 (548mg， 88％ )， 浅黄色晶体。MS 377(MH )。 [1387] 参考例 106 [1388] 7- 乙氧基 -5-{[6-( 甲磺酰基 ) 吡啶 -3- 基 ] 氧基 }-1H- 吲哚 -2- 甲酰胺[1386] 向冰冷却和搅拌的 7- 乙氧基 -5-{[6-( 甲磺酰基 ) 吡啶 -3- 基 ] 氧基 }-1H- 吲 哚 -2- 羧酸 (0.54g) 在 N， N- 二甲基甲酰胺 (20mL) 中的混合物中加入 1- 羟基苯并三唑铵 盐 (0.33g) 和 1- 乙基 -3-(3- 二甲基氨基丙基 ) 碳二亚胺盐酸盐 (0.42g)。在 4℃至室温 搅拌 15 小时之后， 将反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配。依次用碳酸氢钠水溶液和盐水 洗涤有机层， 干燥 (MgSO4)， 过滤， 浓缩， 得到浅黄色油状物， 将其用乙酸乙酯 - 己烷结晶， 得 + 到标题化合物 (441mg， 82％ )， 浅黄色晶体。MS 376(MH )。 [1391] 参考例 107 [1392] 7- 乙氧基 -5-{[6-( 甲磺酰基 ) 吡啶 -3- 基 ] 氧基 }-1H- 吲哚 -2- 硫代甲酰胺[1390] [1393]将 7- 乙 氧 基 -5-{[6-( 甲 磺 酰 基 ) 吡 啶 -3- 基 ] 氧 基 }-1H- 吲 哚 -2- 甲 酰 胺 (0.43g) 和 Lawesson 试剂 (0.28g) 的混合物在四氢呋喃 (30mL) 中、 在 55℃搅拌 2 小时。 浓 缩反应混合物， 得到浅黄色油状物， 将其用乙酸乙酯 - 己烷结晶， 得到标题化合物 (414mg， + 92％ )， 浅黄色晶体。MS 392(MH )。 [1395] 参考例 108 [1396] 7- 甲氧基 -5-[4-( 甲磺酰基 ) 苯氧基 ]-1H- 吲哚 -2- 羧酸乙酯[1394] [1397]向冰冷却和搅拌的 7- 羟基 -5-[4-( 甲磺酰基 ) 苯氧基 ]-1H- 吲哚 -2- 羧酸乙酯 (1.08g) 的乙酸乙酯 (30mL)- 甲醇 (8mL) 溶液中加入 2M 三甲基甲硅烷基重氮甲烷 ( 乙醚 溶液， 2.8mL)， 并在 4℃搅拌混合物 2 小时， 而后加入 2M 三甲基甲硅烷基重氮甲烷 ( 乙醚溶 液， 2.8mL)。在 4℃搅拌 1 小时之后， 用 1M 盐酸淬灭反应混合物， 并用乙酸乙酯萃取。依次 用碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤有机层， 干燥 (MgSO4)， 过滤， 浓缩， 得到浅黄色油状物， 将其 用乙酸乙酯 - 己烷结晶， 得到标题化合物 (933mg， 83％ )， 浅黄色晶体。熔点 ： 161-162℃。 [1399] 参考例 109 [1400] 7- 甲氧基 -5-[4-( 甲磺酰基 ) 苯氧基 ]-1H- 吲哚 -2- 羧酸[1398] [1401][1402]向 7- 甲氧基 -5-[4-( 甲磺酰基 ) 苯氧基 ]-1H- 吲哚 -2- 羧酸乙酯 (0.93g) 的四氢呋喃 (15mL) 和甲醇 (15mL) 的搅拌溶液中加入氢氧化钾 (85％， 0.50g) 水溶液 (10mL)。 在室温下搅拌混合物 15 小时， 而后真空浓缩。将残余物在乙酸乙酯和柠檬酸水溶液之间分 配。用盐水洗涤有机层， 干燥 (MgSO4)， 过滤， 浓缩， 得到浅黄色无定形固体， 将其用乙酸乙 + 酯 - 己烷结晶， 得到标题化合物 (783mg， 91％ )， 浅黄色晶体。MS 362(MH )。 [1403] 参考例 110 [1404] 7- 甲氧基 -5-[4-( 甲磺酰基 ) 苯氧基 ]-1H- 吲哚 -2- 甲酰胺[1405]向冰冷却和搅拌的 7- 甲氧基 -5-[4-( 甲磺酰基 ) 苯氧基 ]-1H- 吲哚 -2- 羧酸 (0.78g) 的 N， N- 二甲基甲酰胺 (20mL) 混合物中加入 1- 羟基苯并三唑铵盐 (0.66g) 和 1- 乙 基 -3-(3- 二甲基氨基丙基 ) 碳二亚胺盐酸盐 (0.83g)。 在室温下搅拌 7 小时之后， 将反应混 合物在乙酸乙酯和水之间分配。依次用碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤有机层， 干燥 (MgSO4)， 过滤， 浓缩， 得到浅黄色无定形固体， 将其用乙酸乙酯 - 己烷结晶， 得到标题化合物 (733mg， + 94％ )， 浅黄色晶体。MS 361(MH )。 [1407] 参考例 111 [1408] 7- 甲氧基 -5-[4-( 甲磺酰基 ) 苯氧基 ]-1H- 吲哚 -2- 硫代甲酰胺[1406] [1409]将 7- 甲 氧 基 -5-[4-( 甲 磺 酰 基 ) 苯 氧 基 ]-1H- 吲 哚 -2- 甲 酰 胺 (0.73g) 和 Lawesson 试剂 (0.49g) 的混合物在四氢呋喃 (30mL) 中、 在 55℃搅拌 3 小时。浓缩反应混 合物， 得到浅黄色油状物， 将其用乙酸乙酯 - 己烷结晶， 得到标题化合物 (691mg， 91％ )， 浅 + 黄色柱状晶体。MS 375(MH )。 [1411] 实施例 1 [1412] (2-{7-( 苄氧基 )-5-[4-( 甲磺酰基 ) 苯氧基 ]-1H- 吲哚 -2- 基 }-4， 5- 二氢 -1， 3- 噻唑 -5- 基 ) 乙酸乙酯[1410] [1413]将 7-( 苄氧基 )-5-[4-( 甲磺酰基 ) 苯氧基 ]-1H- 吲哚 -2- 甲酰胺 (640mg) 溶于 四氢呋喃 (20mL) 中， 加入 Lawesson 试剂 (593mg)， 并在 50℃搅拌混合物 50 分钟。减压浓 缩反应溶液， 并将残余物用四氢呋喃 - 己烷的混合溶剂结晶。将获得的黄色晶体用二异丙[1414] 醚洗涤， 干燥。将获得的黄色晶体溶于四氢呋喃 (12mL)- 甲苯 (20mL) 的混合溶剂中， 加入 2- 丁炔酸乙酯 (ethyl 2-butynoate)(0.49mL) 和三丁基膦 (0.42mL)， 并在 50℃搅拌混合 物 1.5 小时。减压浓缩反应溶液， 对残余物进行硅胶柱色谱 ( 乙酸乙酯∶己烷＝ 5 ∶ 95 至 55 ∶ 45， 体积比 )， 得到标题化合物 (529mg， 收率 64％ )， 黄色无定形固体。MS 565(MH+)。 [1415] 实施例 2 [1416] 2-(2-{7-( 苄氧基 )-5-[4-( 甲磺酰基 ) 苯氧基 ]-1H- 吲哚 -2- 基 }-4， 5- 二氢 -1， 3- 噻唑 -5- 基 ) 乙醇[1417]将 (2-{7-( 苄氧基 )-5-[4-( 甲磺酰基 ) 苯氧基 ]-1H- 吲哚 -2- 基 }-4， 5- 二氢 -1， 3- 噻唑 -5- 基 ) 乙酸乙酯 (470mg) 溶于四氢呋喃 (8mL) 中， 加入硼氢化锂 (100mg)， 并在室 温下搅拌混合物 13 小时。将 1M 盐酸加入到反应混合物中， 用乙酸乙酯萃取混合物。依次 用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤有机层， 用硫酸镁干燥， 过滤， 并减压浓缩。对获得 的粗品进行硅胶柱色谱 ( 乙酸乙酯∶己烷＝ 30 ∶ 70 至 100 ∶ 0， 体积比 )， 将获得的黄色 油状物用乙醇结晶。 用乙醇将获得的晶体重结晶， 得到标题化合物 (52mg， 收率 12％ )， 无色 + 晶体。熔点 ： 97-98℃。MS 523(MH )。[1418]实施例 3 [1420] (2-{7-( 苄氧基 )-5-[4-( 甲磺酰基 ) 苯氧基 ]-1H- 吲哚 -2- 基 }-4， 5- 二氢 -1， 3- 噻唑 -5- 基 ) 乙酸[1419] [1421]将 (2-{7-( 苄氧基 )-5-[4-( 甲磺酰基 ) 苯氧基 ]-1H- 吲哚 -2- 基 }-4， 5- 二氢 -1， 3- 噻唑 -5- 基 ) 乙酸乙酯 (1.0g) 溶于四氢呋喃 (6mL)- 乙醇 (6mL) 的混合溶剂中， 加入 1M 氢氧化钠水溶液 (6mL)， 并在室温下搅拌混合物 10 分钟。减压浓缩反应溶液。将水加入到 残余物中， 并用 1M 盐酸中和混合物， 过滤。依次用水、 乙醇和乙醚洗涤获得的的固体， 得到 标题化合物 (640mg， 收率 67％ )， 淡橙色固体。用乙醇 - 己烷将获得的固体重结晶， 得到无 + 色晶体。熔点 ： 218-219℃。MS 537(MH )。 [1423] 实施例 4 [1424] 2-(2-{7-( 苄氧基 )-5-[4-( 甲磺酰基 ) 苯氧基 ]-1H- 吲哚 -2- 基 }-4， 5- 二氢 -1， 3- 噻唑 -5- 基 ) 乙酰胺[1422] 将 (2-{7-( 苄氧基 )-5-[4-( 甲磺酰基 ) 苯氧基 ]-1H- 吲哚 -2- 基 }-4， 5- 二氢 -1， 3- 噻唑 -5- 基 ) 乙酸 (500mg)、 1-[3-( 二甲基氨基 ) 丙基 -3- 乙基碳二亚胺盐酸盐 (356mg)、 1- 羟基苯并三唑铵盐 (283mg) 和 N， N- 二甲基甲酰胺 (20mL) 的混合物在室温下搅拌 14 小 时。将水加入到反应溶液中， 过滤收集沉淀的固体， 依次用水、 乙醇和乙醚洗涤。用乙醇将 获得的褐色固体重结晶， 得到标题化合物 (300mg， 收率 60％ )， 无色固体。 熔点 ： 134-135℃。 + MS 536(MH )。 [1427] 实施例 5 [1428] (2-{7-[(6- 氯 吡 啶 -2- 基 ) 甲 氧 基 ]-5-[4-( 甲 磺 酰 基 ) 苯 氧 基 ]-1H- 吲 哚 -2- 基 }-4， 5- 二氢 -1， 3- 噻唑 -5- 基 ) 乙酸乙酯[1426] [1429]将 7-[(6- 氯吡啶 -2- 基 ) 甲氧基 ]-5-[4-( 甲磺酰基 ) 苯氧基 ]-1H- 吲哚 -2- 甲酰 胺 (630mg) 溶于四氢呋喃 (30mL) 中， 加入 Lawesson 试剂 (537mg)， 并在 50℃搅拌混合物 50 分钟。 减压浓缩反应溶液， 对残余物进行硅胶柱色谱 ( 乙酸乙酯∶己烷＝ 10 ∶ 90-50 ∶ 50， 体积比 )， 将获得的黄色固体 (680mg) 溶于四氢呋喃 (10mL)- 甲苯 (20mL) 的混合溶剂中， 加 入 2- 丁炔酸乙酯 (0.34mL) 和三丁基膦 (0.49mL)， 并在 50℃搅拌混合物 1 小时。减压浓缩 反应溶液， 对残余物进行硅胶柱色谱 ( 乙酸乙酯∶己烷＝ 10 ∶ 90 至 50 ∶ 50， 体积比 )， 得 + 到标题化合物 (640mg， 收率 81％ )， 黄色油状物。MS 600(MH )。[1430]实施例 6 [1432] 2-(2-{7-[(6- 氯 吡 啶 -2- 基 ) 甲 氧 基 ]-5-[4-( 甲 磺 酰 基 ) 苯 氧 基 ]-1H- 吲 哚 -2- 基 }-4， 5- 二氢 -1， 3- 噻唑 -5- 基 ) 乙醇[1431] [1433][1434]将 (2-{7-[(6- 氯 吡 啶 -2- 基 ) 甲 氧 基 ]-5-[4-( 甲 磺 酰 基 ) 苯 氧 基 ]-1H- 吲哚 -2- 基 }-4， 5- 二氢 -1， 3- 噻唑 -5- 基 ) 乙酸乙酯 (400mg) 溶于四氢呋喃 (8mL) 中， 在冰 冷却下加入硼氢化锂 (43mg)， 并在室温下搅拌混合物 17 小时。将 1M 盐酸加入到反应混合 物中， 用乙酸乙酯萃取混合物。 依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤有机层， 用硫酸 镁干燥， 过滤， 并减压浓缩。对获得的粗品进行硅胶柱色谱 ( 乙酸乙酯∶己烷＝ 40 ∶ 60 至 100 ∶ 0， 体积比 )， 得到标题化合物 (75mg， 收率 20％ )， 无定形固体。用乙醚将无定形固体 + 结晶， 得到浅黄色晶体。熔点 ： 93-94℃。MS 558(MH )。 [1435] 实施例 7 [1436] (2-{7-[(6- 氯 吡 啶 -2- 基 ) 甲 氧 基 ]-5-[4-( 甲 磺 酰 基 ) 苯 氧 基 ]-1H- 吲 哚 -2- 基 }-4， 5- 二氢 -1， 3- 噻唑 -5- 基 ) 乙酸[1437]将 (2-{7-[(6- 氯 吡 啶 -2- 基 ) 甲 氧 基 ]-5-[4-( 甲 磺 酰 基 ) 苯 氧 基 ]-1H- 吲 哚 -2- 基 }-4， 5- 二氢 -1， 3- 噻唑 -5- 基 ) 乙酸乙酯 (250mg) 溶于四氢呋喃 (6mL)- 乙醇 (8mL) 混合溶剂中， 在冰冷却下加入 1M 氢氧化钠水溶液 (2mL)， 并搅拌混合物 30 分钟， 而 后在室温下搅拌 30 分钟。减压浓缩反应溶液。将水加入到残余物中， 并用 1M 盐酸中和混 合物。过滤反应混合物， 依次用水和乙醚洗涤获得的固体， 得到标题化合物 (240mg， 收率 100％ ) 黄色固体。用乙醇将获得的黄色固体重结晶， 得到浅黄色晶体。熔点 ： 175-176℃。 + MS 572(MH )。 [1439] 实施例 8 [1440] 2-(2-{7-[(6- 氯 吡 啶 -2- 基 ) 甲 氧 基 ]-5-[4-( 甲 磺 酰 基 ) 苯 氧 基 ]-1H- 吲 哚 -2- 基 }-4， 5- 二氢 -1， 3- 噻唑 -5- 基 ) 乙酰胺[1438] [1441]将 (2-{7-[(6- 氯 吡 啶 -2- 基 ) 甲 氧 基 ]-5-[4-( 甲 磺 酰 基 ) 苯 氧 基 ]-1H- 吲 哚 -2- 基 }-4， 5- 二氢 -1， 3- 噻唑 -5- 基 ) 乙酸 (180mg)、 1-[3-( 二甲基氨基 ) 丙基 -3- 乙 基碳二亚胺盐酸盐 (161mg)、 1- 羟基苯并三唑铵盐 (128mg) 和 N， N- 二甲基甲酰胺 (10mL) 的 混合物在室温下搅拌 15.5 小时。将水加入到反应溶液中， 过滤收集沉淀的固体， 依次用水、 乙醇和乙醚洗涤。用乙醇将获得的褐色固体重结晶， 得到标题化合物 (115mg， 收率 64％ )， + 无色晶体。熔点 ： 147-148℃。MS 571(MH )。[1442] 实施例 9 [1444] (2-{7-[(1- 甲基 -1H- 咪唑 -2- 基 ) 甲氧基 ]-5-[4-( 甲磺酰基 ) 苯氧基 ]-1H- 吲 哚 -2- 基 }-4， 5- 二氢 -1， 3- 噻唑 -5- 基 ) 乙酸乙酯[1445]将 7-[(1- 甲基 -1H- 咪唑 -2- 基 ) 甲氧基 ]-5-[4-( 甲磺酰基 ) 苯氧基 ]-1H- 吲 哚 -2- 甲酰胺 (940mg) 溶于四氢呋喃 (30mL) 中， 加入 Lawesson 试剂 (1.36g)， 并在 50℃搅 拌混合物 13 小时。 过滤收集混合物中的白色固体， 并悬浮在四氢呋喃 (30mL) 中。 加入 2- 丁 炔酸乙酯 (0.5mL) 和三丁基膦 (0.7mL)， 并在 60℃搅拌混合物 1 小时。减压浓缩反应溶液， 对残余物进行碱性硅胶柱色谱 ( 甲醇∶乙酸乙酯∶己烷＝ 0 ∶ 50 ∶ 50 至 20 ∶ 80 ∶ 0， 体 积比 )， 得到标题化合物 (53mg)， 橙色油状粗品。另一方面， 减压浓缩先前获得的滤液， 并将 残余物悬浮在四氢呋喃 (20mL)- 甲苯 (15mL) 的混合溶剂中。加入 2- 丁炔酸乙酯 (0.5mL) 和三丁基膦 (0.7mL)， 并在 60℃搅拌混合物 30 分钟。 再次将 2- 丁炔酸乙酯 (1.4mL) 和三丁 基膦 (2.0mL) 加入到反应溶液中， 并在 60℃进一步搅拌混合物 1 小时。再次加入 2- 丁炔酸 乙酯 (1.0mL) 和三丁基膦 (1.5mL)， 并在 60℃进一步搅拌混合物 1 小时。减压浓缩反应溶 液， 对残余物进行碱性硅胶柱色谱 ( 甲醇∶乙酸乙酯∶己烷＝ 0 ∶ 50 ∶ 50 至 20 ∶ 80 ∶ 0， 体积比 )， 得到标题化合物 (1g)， 橙色油状粗品。MS 569(MH+)。获得的粗品没有另外纯化 就用于下一个反应。[1446]实施例 10 [1448] (2-{7-[(1- 甲基 -1H- 咪唑 -2- 基 ) 甲氧基 ]-5-[4-( 甲磺酰基 ) 苯氧基 ]-1H- 吲 哚 -2- 基 }-4， 5- 二氢 -1， 3- 噻唑 -5- 基 ) 乙酸[1447] [1449][1450]将 (2-{7-[(1- 甲 基 -1H- 咪 唑 -2- 基 ) 甲 氧 基 ]-5-[4-( 甲 磺 酰 基 ) 苯 氧 基 ]-1H- 吲 哚 -2- 基 }-4， 5- 二 氢 -1， 3- 噻 唑 -5- 基 ) 乙 酸 乙 酯 (1g) 溶 于 四 氢 呋 喃 (10mL)- 乙醇 (10mL) 的混合溶剂中， 加入 1M 氢氧化钠水溶液 (5mL)， 并在室温下搅拌混合 物 1 小时。减压浓缩反应溶液。将水加入到残余物中， 并用 1M 盐酸中和混合物。用乙酸乙 酯洗涤混合物， 减压浓缩水层。将乙醇加入到残余物中， 滤出不溶物。浓缩滤液， 用乙醇将 + 获得的黄色固体重结晶， 得到标题化合物 (170mg)， 黄色晶体。MS 541(MH )。实施例 11 [1452] 2-(2-{7-[(1- 甲基 -1H- 咪唑 -2- 基 ) 甲氧基 ]-5-[4-( 甲磺酰基 ) 苯氧基 ]-1H- 吲 哚 -2- 基 }-4， 5- 二氢 -1， 3- 噻唑 -5- 基 ) 乙酰胺[1453]将 (2-{7-[(1- 甲 基 -1H- 咪 唑 -2- 基 ) 甲 氧 基 ]-5-[4-( 甲 磺 酰 基 ) 苯 氧 基 ]-1H- 吲哚 -2- 基 }-4， 5- 二氢 -1， 3- 噻唑 -5- 基 ) 乙酸 (210mg)、 1-[3-( 二甲基氨基 ) 丙基 -3- 乙基碳二亚胺盐酸盐 (150mg)、 1- 羟基苯并三唑铵盐 (118mg) 和 N， N- 二甲基甲 酰胺的混合物在室温下搅拌 5 小时。减压浓缩反应溶液， 将水加入到残余物中， 并用二异丙 醚洗涤混合物。将氯化钠加入到水层中， 得到饱和溶液， 并用乙酸乙酯萃取混合物。用硫 酸镁干燥有机层， 过滤， 并减压浓缩。对获得的粗品进行硅胶柱色谱 ( 甲醇∶乙酸乙酯＝ 0 ∶ 100 至 25 ∶ 75， 体积比 )， 并将获得的无定形固体用乙醚结晶， 得到标题化合物 (50mg， + 收率 24％ )， 无色晶体。熔点 ： 130-131℃。MS 540(MH )。 [1455] 实施例 12 [1456] (2-{7-(2-{[ 二 - 叔丁基 ( 苯基 ) 甲硅烷基 ] 氧基 }-1- 甲基乙氧基 )-5-[4-( 甲 磺酰基 ) 苯氧基 ]-1H- 吲哚 -2- 基 }-4， 5- 二氢 -1， 3- 噻唑 -5- 基 ) 乙酸乙酯[1454] [1457]将 7-(2-{[ 二 - 叔丁基 ( 苯基 ) 甲硅烷基 ] 氧基 }-1- 甲基乙氧基 )-5-[4-( 甲磺 酰基 ) 苯氧基 ]-1H- 吲哚 -2- 甲酰胺 (1.37g) 溶于四氢呋喃 (40mL) 中， 加入 Lawesson 试 剂 (1.05g)， 并在 50℃搅拌混合物 50 分钟。减压浓缩反应溶液， 对残余物进行硅胶柱色谱 ( 乙酸乙酯∶己烷＝ 1 ∶ 99-40 ∶ 60， 体积比 )， 得到黄色油状物 (1.3g)。将黄色油状物溶 于四氢呋喃 (20mL)- 甲苯 (20mL) 的混合溶剂中， 加入 2- 丁炔酸乙酯 (0.6mL) 和三丁基膦 (0.7mL)， 并在 50℃搅拌混合物 50 分钟。 减压浓缩反应溶液， 对残余物进行硅胶柱色谱 ( 乙 酸乙酯∶己烷＝ 5 ∶ 95 至 40 ∶ 60， 体积比 )， 得到标题化合物 (1.0g， 收率 62％ )， 黄色油 + 状物。MS771(MH )。[1458]实施例 13 [1460] 2-(2-{7-(2-{[ 二 - 叔丁基 ( 苯基 ) 甲硅烷基 ] 氧基 }-1- 甲基乙氧基 )-5-[4-( 甲 磺酰基 ) 苯氧基 ]-1H- 吲哚 -2- 基 }-4， 5- 二氢 -1， 3- 噻唑 -5- 基 ) 乙醇[1459] [1461] 将 (2-{7-(2-{[ 二 - 叔丁基 ( 苯基 ) 甲硅烷基 ] 氧基 }-1- 甲基乙氧基 )-5-[4-( 甲 磺酰基 ) 苯氧基 ]-1H- 吲哚 -2- 基 }-4， 5- 二氢 -1， 3- 噻唑 -5- 基 ) 乙酸乙酯 (500mg) 溶 于四氢呋喃 (20mL) 中， 在冰冷却下加入硼氢化锂 (21mg)， 并搅拌混合物 1 小时。将硼氢化 锂 (28mg) 再次加入到反应溶液中， 并在室温下进一步搅拌混合物 1 小时， 而后在 50℃搅拌 7 小时。将 1M 盐酸加入到反应混合物中， 用乙酸乙酯萃取混合物。依次用饱和碳酸氢钠 水溶液和饱和盐水洗涤有机层， 用硫酸镁干燥， 过滤， 并减压浓缩。对获得的粗品进行硅胶 柱色谱 ( 乙酸乙酯∶己烷＝ 20 ∶ 80 至 70 ∶ 30， 体积比 )， 得到标题化合物 (123mg， 收率 + 55％ )， 黄色油状物。MS 729(MH )。 [1463] 实施例 14 [1464] (2-{7-(2-{[ 二 - 叔丁基 ( 苯基 ) 甲硅烷基 ] 氧基 }-1- 甲基乙氧基 )-5-[4-( 甲 磺酰基 ) 苯氧基 ]-1H- 吲哚 -2- 基 }-4， 5- 二氢 -1， 3- 噻唑 -5- 基 ) 乙酸[1462] [1465]将 (2-{7-(2-{[ 二 - 叔丁基 ( 苯基 ) 甲硅烷基 ] 氧基 }-1- 甲基乙氧基 )-5-[4-( 甲 磺酰基 ) 苯氧基 ]-1H- 吲哚 -2- 基 }-4， 5- 二氢 -1， 3- 噻唑 -5- 基 ) 乙酸乙酯 (480mg) 溶于 四氢呋喃 (10mL)- 乙醇 (10mL) 的混合溶剂中， 加入 1M 氢氧化钠水溶液 (7mL)， 并在室温下 搅拌混合物 1 小时。减压浓缩反应溶液。将水加入到残余物中， 并用 1M 盐酸中和混合物。 过滤收集沉淀的固体， 得到标题化合物 (320mg， 收率 70％ )， 黄色固体。MS 743(MH+)。 [1467] 实施例 15[1466]2-(2-{7-(2-{[ 二 - 叔丁基 ( 苯基 ) 甲硅烷基 ] 氧基 }-1- 甲基乙氧基 )-5-[4-( 甲 磺酰基 ) 苯氧基 ]-1H- 吲哚 -2- 基 }-4， 5- 二氢 -1， 3- 噻唑 -5- 基 ) 乙酰胺[1468] [1469]将 (2-{7-(2-{[ 二 - 叔丁基 ( 苯基 ) 甲硅烷基 ] 氧基 }-1- 甲基乙氧基 )-5-[4-( 甲 磺酰基 ) 苯氧基 ]-1H- 吲哚 -2- 基 }-4， 5- 二氢 -1， 3- 噻唑 -5- 基 ) 乙酸 (320mg)、 1-[3-( 二[1470] 甲基氨基 ) 丙基 -3- 乙基碳二亚胺盐酸盐 (165mg)、 1- 羟基苯并三唑铵盐 (131mg) 和 N， N- 二甲基甲酰胺 (8mL) 的混合物在室温下搅拌 18 小时。 将水加入到反应溶液中， 用乙酸乙 酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤有机层， 用硫酸镁干燥， 过滤， 并减压浓缩。对获得的粗品 进行碱性硅胶柱色谱 ( 乙酸乙酯∶己烷＝ 30 ∶ 70 至 100 ∶ 0， 体积比 )， 得到标题化合物 + (262mg， 收率 55％ )， 橙色油状物。MS 742(MH )。 [1471] 实施例 16 [1472] 2-({2-[5-(2- 羟乙基 )-4， 5- 二氢 -1， 3- 噻唑 -2- 基 ]-5-[4-( 甲磺酰基 ) 苯氧 基 ]-1H- 吲哚 -7- 基 } 氧基 ) 丙 -1- 醇[1473]将 2-(2-{7-(2-{[ 二 - 叔 丁 基 ( 苯 基 ) 甲 硅 烷 基 ] 氧 基 }-1- 甲 基 乙 氧 基 )-5-[4-( 甲磺酰基 ) 苯氧基 ]-1H- 吲哚 -2- 基 }-4， 5- 二氢 -1， 3- 噻唑 -5- 基 ) 乙醇 (270mg) 溶于四氢呋喃 (2mL) 中， 加入四丁基氟化铵 (0.6mL)， 并在室温下搅拌混合物 18 小 时。将饱和氯化铵水溶液加入到反应溶液中， 并用乙酸乙酯萃取混合物。依次用饱和碳酸 氢钠水溶液和饱和盐水洗涤有机层， 用硫酸镁干燥， 过滤， 并减压浓缩。对获得的粗品进行 硅胶柱色谱 ( 甲醇∶乙酸乙酯∶己烷＝ 0 ∶ 20 ∶ 80 至 5 ∶ 95 ∶ 0， 体积比 )， 得到标题化 合物 (117mg， 收率 65％ )， 白色固体。用乙酸乙酯 - 乙醚将获得的白色固体重结晶， 得到无 + 色晶体。熔点 ： 165-169℃。MS 491(MH )。 [1475] 实施例 17 [1476] 2-(2-{7-(2- 羟 基 -1- 甲 基 乙 氧 基 )-5-[4-( 甲 磺 酰 基 ) 苯 氧 基 ]-1H- 吲 哚 -2- 基 }-4， 5- 二氢 -1， 3- 噻唑 -5- 基 ) 乙酰胺[1474] [1477][1478]将 2-(2-{7-(2-{[ 二 - 叔 丁 基 ( 苯 基 ) 甲 硅 烷 基 ] 氧 基 }-1- 甲 基 乙 氧 基 )-5-[4-( 甲磺酰基 ) 苯氧基 ]-1H- 吲哚 -2- 基 }-4， 5- 二氢 -1， 3- 噻唑 -5- 基 ) 乙酰胺 (262mg) 溶于四氢呋喃 (2mL) 中， 加入四丁基氟化铵 (0.5mL)， 并在室温下搅拌混合物 15 小 时。将饱和氯化铵水溶液加入到反应溶液中， 并用乙酸乙酯萃取混合物。依次用饱和碳酸 氢钠水溶液和饱和盐水洗涤有机层， 用硫酸镁干燥， 过滤， 并减压浓缩。对获得的粗品进行 硅胶柱色谱 ( 甲醇∶乙酸乙酯＝ 0 ∶ 100 至 10 ∶ 90， 体积比 )， 得到标题化合物 (144mg， 收 率 81％ )， 白色固体。用乙酸乙酯 - 己烷将获得的白色固体重结晶， 得到无色晶体。熔点 ： + 137-142℃。MS 504(MH )。实施例 18 [1480] (2-{5-[4-( 甲 磺 酰 基 ) 苯 氧 基 ]-7-( 四 氢 -2H- 吡 喃 -4- 基 甲 氧 基 )-1H- 吲 哚 -2- 基 }-4， 5- 二氢 -1， 3- 噻唑 -5- 基 ) 乙酸乙酯[1481]将 5-[4-( 甲磺酰基 ) 苯氧基 ]-7-( 四氢 -2H- 吡喃 -4- 基甲氧基 )-1H- 吲哚 -2- 甲 酰胺 (500mg) 溶于四氢呋喃 (20mL) 中， 加入 Lawesson 试剂 (455mg)， 并在 50 ℃搅拌混合 物 1 小时。减压浓缩反应溶液， 对残余物进行硅胶柱色谱 ( 乙酸乙酯∶己烷＝ 20 ∶ 80 至 70 ∶ 30， 体积比 )， 得到黄色油状物。将获得的黄色油状物溶于四氢呋喃 (10mL)- 甲苯 (15mL) 的混合溶剂中， 加入 2- 丁炔酸乙酯 (0.26mL) 和三丁基膦 (0.30mL)， 并在 50℃搅拌 混合物 2.5 小时。减压浓缩反应溶液， 对获得的残余物进行硅胶柱色谱 ( 乙酸乙酯∶己烷 ＝ 10 ∶ 90 至 100 ∶ 0， 体积比 )， 得到标题化合物 (310mg， 收率 48 ％ )， 橙色油状物。MS + 573(MH )。 [1483] 实施例 19 [1484] 2-(2-{5-[4-( 甲磺酰基 ) 苯氧基 ]-7-( 四氢 -2H- 吡喃 -4- 基甲氧基 )-1H- 吲 哚 -2- 基 }-4， 5- 二氢 -1， 3- 噻唑 -5- 基 ) 乙醇[1482] [1485]将 (2-{5-[4-( 甲磺酰基 ) 苯氧基 ]-7-( 四氢 -2H- 吡喃 -4- 基甲氧基 )-1H- 吲 哚 -2- 基 }-4， 5- 二氢 -1， 3- 噻唑 -5- 基 ) 乙酸乙酯 (310mg) 溶于四氢呋喃 (15mL) 中， 在冰 冷却下加入硼氢化锂 (24mg)， 并在室温下搅拌混合物 2.5 小时， 而后在 50℃搅拌 2.5 小时。 将硼氢化锂 (24mg) 加入到反应混合物中， 并在 50℃搅拌混合物 30 小时。将水加入到反应 混合物中， 用乙酸乙酯萃取混合物。 用饱和盐水洗涤有机层， 用硫酸镁干燥， 过滤， 并减压浓 缩。对粗品进行硅胶柱色谱 ( 乙酸乙酯∶己烷＝ 20 ∶ 80 至 100 ∶ 0， 体积比 )， 用乙醚洗 涤获得的无定形固体， 得到标题化合物 (123mg， 收率 55％ )， 浅黄色固体。 熔点 ： 104-105℃。 + MS531(MH )。[1486] 实施例 20 [1488] 5-{7-( 苄 氧 基 )-5-[4-( 甲 磺 酰 基 ) 苯 氧 基 ]-1H- 吲 哚 -2- 基 }-1， 3， 4- 噻 二 唑 -2- 羧酸乙酯[1489][1490]将 [2-({7-( 苄氧基 )-5-[4-( 甲磺酰基 ) 苯氧基 ]-1H- 吲哚 -2- 基 } 羰基 ) 肼 基 ]( 氧代 ) 乙酸乙酯 (420mg) 溶于四氢呋喃 (15mL) 中， 加入 Lawesson 试剂 (308mg)， 并在 50℃搅拌混合物 5 小时。将 Lawesson 试剂 (300mg) 再次加入到反应溶液中， 并在 50℃进一 步搅拌混合物 1 小时。减压浓缩反应溶液。对残余物进行硅胶柱色谱 ( 乙酸乙酯∶己烷＝ 10 ∶ 90-40 ∶ 60， 体积比 )， 并将获得的黄色油状物用甲醇结晶， 得到标题化合物 (310mg， 收率 74％ )， 浅黄色晶体。 用乙酸乙酯 - 乙醚将获得的晶体重结晶， 得到浅黄色晶体。 熔点 ： + 194-195℃。MS550(MH )。实施例 21 [1492] (5-{7-( 苄氧基 )-5-[4-( 甲磺酰基 ) 苯氧基 ]-1H- 吲哚 -2- 基 }-1， 3， 4- 噻二 唑 -2- 基 ) 甲醇[1491] [1493]将 5-{7-( 苄氧基 )-5-[4-( 甲磺酰基 ) 苯氧基 ]-1H- 吲哚 -2- 基 }-1， 3， 4- 噻二 唑 -2- 羧酸乙酯 (230mg) 溶于四氢呋喃 (8mL)- 甲醇 (2mL) 的混合溶剂中， 在冰冷却下加入 硼氢化钠 (32mg)， 并搅拌混合物 40 分钟。 将水和 1M 盐酸加入到反应混合物中， 并用乙酸乙 酯萃取混合物。依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤有机层， 用硫酸镁干燥， 过滤， 并减压浓缩。对获得的粗品进行硅胶柱色谱 ( 乙酸乙酯∶己烷＝ 10 ∶ 90 至 90 ∶ 10， 体积 比 )， 得到标题化合物 (220mg， 收率 100％ )， 浅黄色固体。用乙酸乙酯 - 乙醚将获得的浅黄 色固体重结晶， 得到浅黄色晶体。熔点 ： 159-160℃。MS 508(MH+)。[1494] [1495] [1496]实施例 22 2-{7-( 苄氧基 )-5-[4-( 甲磺酰基 ) 苯氧基 ]-1H- 吲哚 -2- 基 }-1， 3- 噻唑 -5- 羧酸乙酯[1497]将 7-( 苄氧基 )-5-[4-( 甲磺酰基 ) 苯氧基 ]-1H- 吲哚 -2- 硫代甲酰胺 (280mg)、 2- 氯 -3- 氧代丙酸乙酯钾盐 (234mg)、 乙酸 (0.5mL) 和 N， N- 二甲基乙酰胺 (5mL) 的混合 物在 100℃搅拌 4 小时。再次加入 2- 氯 -3- 氧代丙酸乙酯钾盐 (234mg) 和乙酸 (0.5mL)， 并在 100 ℃搅拌混合物 3 小时。此外， 加入 2- 氯 -3- 氧代丙酸乙酯钾盐 (234mg) 和乙酸 (0.5mL)， 并在 100℃搅拌混合物 7 小时。将水加入到混合物中， 并用乙酸乙酯萃取混合物。 依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤有机层， 用硫酸镁干燥， 过滤， 浓缩。用硅胶柱 色谱纯化残余物 ( 乙酸乙酯 / 己烷＝ 5/95 至 50/50， 体积比 )， 得到标题化合物 (242mg， 粗 + 品收率 71％ )， 黄色固体。MS 549(MH )。 [1499] 实施例 23 [1500] (2-{7-( 苄 氧 基 )-5-[4-( 甲 磺 酰 基 ) 苯 氧 基 ]-1H- 吲 哚 -2- 基 }-1， 3- 噻 唑 -5- 基 ) 甲醇[1498] [1501]在 0 ℃， 向 2-{7-( 苄氧基 )-5-[4-( 甲磺酰基 ) 苯氧基 ]-1H- 吲哚 -2- 基 }-1， 3- 噻唑 -5- 羧酸乙酯 (242mg) 的四氢呋喃 (25mL) 溶液中加入氢化铝锂 (50mg)。在 0℃搅 拌混合物 30 分钟之后， 逐滴加入乙醇， 直到不产生氢气为止。将饱和氯化铵水溶液加入到 混合物中， 并将得到的黄色悬浮液通过硅藻土过滤。浓缩滤液， 用硅胶柱色谱纯化残余物 ( 乙酸乙酯 / 己烷＝ 20/80 至 100/0， 体积比 )， 得到黄色晶体。用乙醇 - 乙酸乙酯将晶体 重结晶， 得到黄色晶体。用硅胶柱色谱纯化晶体 ( 乙酸乙酯 / 己烷＝ 20/80 至 90/10， 体积 比 )， 得到黄色晶体。用乙醇 - 己烷将晶体重结晶， 得到标题化合物 (52mg， 23％ )， 黄色晶 + 体。MS507(MH )。熔点 ： 125-126℃。 [1503] 实施例 24 [1504] (2-{7-(1- 甲基乙氧基 )-5-[4-( 甲磺酰基 ) 苯氧基 ]-1H- 吲哚 -2- 基 }-4， 5- 二 氢 -1， 3- 噻唑 -5- 基 ) 乙酸乙酯[1502] [1505]将 7-(1- 甲基乙氧基 )-5-[4-( 甲磺酰基 ) 苯氧基 ]-1H- 吲哚 -2- 硫代甲酰胺 (857mg)、 2- 丁炔酸乙酯 (0.6mL)、 三丁基膦 (0.6mL)、 四氢呋喃 (10mL) 和甲苯 (15mL) 的混 合物在 60℃搅拌 1.5 小时。将混合物冷却至室温， 并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物 ( 乙酸乙酯 / 己烷＝ 1/99 至 40/60， 体积比 )， 得到标题化合物 (381mg， 41％ )， 黄色无定形 + 固体。MS 517(MH )。 1 [1507] H NMR(CDCl3)δ1.28(3H， t， J ＝ 7.2Hz)， 1.38(6H， d， J ＝ 6.0Hz)， 2.69-2.76(2H， m)， 3.04(3H， s)， 4.19(2H， q， J ＝ 7.1Hz)， 4.24-4.49(3H， m)， 4.63(1H， spt， J ＝ 6.0Hz)， 6.44(1H， d， J ＝ 1.9Hz)， 6.84(1H， d， J ＝ 2.3Hz)， 6.91(1H， d， J ＝ 1.5Hz)， 7.01-7.11(2H， m)， 7.81-7.90(2H， m)， 9.22(1H， brs)。 [1508] 实施例 25 [1509] 2-(2-{7-(1- 甲基乙氧基 )-5-[4-( 甲磺酰基 ) 苯氧基 ]-1H- 吲哚 -2- 基 }-4， 5- 二 氢 -1， 3- 噻唑 -5- 基 ) 乙醇[1506] [1510]将 (2-{7-(1- 甲基乙氧基 )-5-[4-( 甲磺酰基 ) 苯氧基 ]-1H- 吲哚 -2- 基 }-4， 5- 二氢 -1， 3- 噻唑 -5- 基 ) 乙酸乙酯 (330mg) 溶于四氢呋喃 (15mL) 和甲醇 (3mL) 混合物 中。在室温下， 将硼氢化锂 (30mg) 加入到混合物中， 并在室温下搅拌混合物 30 分钟。将水 加入到混合物中， 并用乙酸乙酯萃取混合物。依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤 有机层， 用硫酸镁干燥， 过滤， 浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物 ( 乙酸乙酯 / 己烷＝ 10/90 至 80/20， 体积比 )， 得到标题化合物 (112mg， 37％ )， 浅黄色无定形固体。MS 475(MH+)。 1 [1512] H NMR(CDCl 3 ) δ 1.37-1.41(7H ，m) ， 1.82-2.10(2H ，m) ， 3.04(3H ，s) ， 3.74-3.86(2H， m)， 4.13-4.34(2H， m)， 4.36-4.49(1H， m)， 4.59-4.67(1H， m)， 6.44(1H， d， J＝ 1.9Hz)， 6.85(1H， d， J ＝ 1.9Hz)， 6.91(1H， d， J ＝ 1.5Hz)， 7.02-7.11(2H， m)， 7.81-7.90(2H， m)， 9.23(1H， brs)。 [1513] 实施例 26 [1514] 2- 甲 基 -1-(2-{7-(1- 甲 基 乙 氧 基 )-5-[4-( 甲 磺 酰 基 ) 苯 氧 基 ]-1H- 吲 哚 -2- 基 }-4， 5- 二氢 -1， 3- 噻唑 -5- 基 ) 丙 -2- 醇[1511] [1515]在 0 ℃，向 (2-{7-(1- 甲 基 乙 氧 基 )-5-[4-( 甲 磺 酰 基 ) 苯 氧 基 ]-1H- 吲 哚 -2- 基 }-4， 5- 二氢 -1， 3- 噻唑 -5- 基 ) 乙酸乙酯 (490mg) 的四氢呋喃 (10mL) 溶液中 加入 1M 甲基溴化镁的四氢呋喃溶液 (7.6mL)。在室温下搅拌混合物 1.5 小时之后， 在室温 下再次将 1M 甲基溴化镁的四氢呋喃溶液 (3.4mL) 加入到混合物中。在室温下搅拌混合物 2 小时。此外， 在室温下将 1M 甲基溴化镁的四氢呋喃溶液 (3.4mL) 加入到混合物中， 并在 室温下搅拌混合物 30 分钟。用 1M 盐酸酸化混合物， 并用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐 水洗涤有机层， 用硫酸镁干燥， 过滤， 浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物 ( 乙酸乙酯 / 己烷＝ 3/97 至 60/40， 体积比 )， 得到黄色油状物。 用乙酸乙酯 - 己烷将油状物结晶， 得到浅黄色晶 体。用乙酸乙酯 - 二异丙醚将晶体重结晶， 得到标题化合物 (50mg， 10％ ) 浅黄色晶体。MS + 503(MH )。[1516]H NMR(CDCl3)δ1.30(3H， s)， 1.32(3H， s)， 1.38(6H， d， J ＝ 6.1Hz)， 1.93-2.11(2H， m)， 3.04(3H， s)， 4.03-4.14(1H， m)， 4.14-4.28(1H， m)， 4.47-4.71(2H， m)， 6.44(1H， dd， J＝ 1.9Hz)， 6.84(1H， d， J ＝ 1.9Hz)， 6.91(1H， d， J ＝ 1.9Hz)7.06(2H， d， J ＝ 9.1Hz)， 7.85(2H， d， J ＝ 9.1Hz)， 9.23(1H， brs)。 [1518] 实施例 27 [1519] [2-(7- 甲氧基 -5-{[6-( 甲磺酰基 ) 吡啶 -3- 基 ] 氧基 }-1H- 吲哚 -2- 基 )-4， 5- 二氢 -1， 3- 噻唑 -5- 基 ] 乙酸乙酯[1517] [1520]1将 7- 甲氧基 -5-{[6-( 甲磺酰基 ) 吡啶 -3- 基 ] 氧基 }-1H- 吲哚 -2- 硫代甲酰胺 (10.7g)、 2- 丁炔酸乙酯 (8.2mL)、 三丁基膦 (7.0mL) 和四氢呋喃 (400mL) 的混合物在 60℃ 搅拌 1 小时。减压浓缩混合物。用硅胶柱色谱纯化残余物 ( 乙酸乙酯 / 己烷＝ 5/95 至 100/0， 体积比 )， 得到标题化合物 (11.06g， 80％ )， 橙色无定形固体。MS 490(MH+)。 1 [1522] H NMR(CDCl3)δ1.28(3H， t， J ＝ 7.2Hz)， 2.73(2H， d， J ＝ 6.1Hz)， 3.21(3H， s)， 3.93(3H， s)， 4.19(2H， q， J ＝ 7.2Hz)， 4.27-4.48(3H， m)， 6.45(1H， d， J ＝ 1.9Hz)， 6.85(1H， d， J ＝ 2.3Hz)， 6.96(1H， d， J ＝ 1.9Hz)， 7.34(1H， dd， J ＝ 8.7， 3.0Hz)， 8.00(1H， d， J＝ 8.7Hz)， 8.45(1H， d， J ＝ 2.7Hz)， 9.27(1H， brs)。 [1523] 实施例 28 [1524] [2-(7- 甲氧基 -5-{[6-( 甲磺酰基 ) 吡啶 -3- 基 ] 氧基 }-1H- 吲哚 -2- 基 )-4， 5- 二氢 -1， 3- 噻唑 -5- 基 ] 乙酸[1521] [1525]将 [2-(7- 甲氧基 -5-{[6-( 甲磺酰基 ) 吡啶 -3- 基 ] 氧基 }-1H- 吲哚 -2- 基 )-4， 5- 二氢 -1， 3- 噻唑 -5- 基 ] 乙酸乙酯 (11.06g) 溶于四氢呋喃 (100mL) 和乙醇 (100mL) 的 混合物中。向混合物中加入 1M 氢氧化钠水溶液 (37mL)， 并在室温下搅拌混合物 1 小时。减 压浓缩混合物。 将残余物溶于水中， 并将 1M 盐酸 (37mL) 加入到混合物中。 将得到的黄色悬 浮液过滤， 收集黄色固体。将固体溶于乙酸乙酯 - 四氢呋喃中。用硫酸镁干燥溶液， 过滤， 浓缩。用乙醚洗涤残余的固体， 得到标题化合物 (9.65g， 93％ )， 黄色固体。MS 462(MH+)。 1 [1527] H NMR(DMSO-d6)δ2.54-2.64(1H， m)， 2.71-2.85(1H， m)， 3.24(3H， s)， 3.88(3H， s)， 4.17-4.30(2H， m)， 4.32-4.48(1H， m)， 6.69(1H， d， J ＝ 1.9Hz)， 6.86(1H， d， J ＝ 2.3Hz)， 7.02(1H， d， J ＝ 1.9Hz)， 7.48(1H， dd， J ＝ 8.7， 3.0Hz)， 8.00(1H， d， J ＝ 9.0Hz)， 8.54(1H， d， J ＝ 2.6Hz)， 11.88(1H， s)， 12.48(1H， brs)。 [1528] 实施例 29 [1529] 2-[2-(7- 甲氧基 -5-{[6-( 甲磺酰基 ) 吡啶 -3- 基 ] 氧基 }-1H- 吲哚 -2- 基 )-4， 5- 二氢 -1， 3- 噻唑 -5- 基 ] 乙酰胺[1526] [1530]将 [2-(7- 甲氧基 -5-{[6-( 甲磺酰基 ) 吡啶 -3- 基 ] 氧基 }-1H- 吲哚 -2- 基 )-4， 5- 二氢 -1， 3- 噻唑 -5- 基 ] 乙酸 (90mg)、 N- 乙基 -N′ -(3- 二甲基氨基丙基 ) 碳二亚胺 盐酸盐 (75mg)、 1- 羟基苯并三唑铵盐 (59mg) 和 N， N- 二甲基甲酰胺 (4mL) 的混合物在室 温下搅拌 12 小时。减压浓缩混合物。将残余物溶于水中， 并用乙酸乙酯 - 四氢呋喃萃取混 合物。用饱和盐水洗涤有机层， 用硫酸镁干燥， 过滤， 浓缩。用乙腈将残余油状物结晶， 用乙 腈 - 乙醚洗涤晶体。用乙醇将晶体重结晶， 得到标题化合物 (58mg， 64％ )， 类白色晶体。MS + 461(MH )。熔点 ： 225-227℃。 [1532] 实施例 30 [1533] 2-[2-(7- 甲氧基 -5-{[6-( 甲磺酰基 ) 吡啶 -3- 基 ] 氧基 }-1H- 吲哚 -2- 基 )-4， 5- 二氢 -1， 3- 噻唑 -5- 基 ]-N- 甲基乙酰胺[1531] [1534][1535]将 [2-(7- 甲氧基 -5-{[6-( 甲磺酰基 ) 吡啶 -3- 基 ] 氧基 }-1H- 吲哚 -2- 基 )-4， 5- 二氢 -1， 3- 噻唑 -5- 基 ] 乙酸 (800mg)、 1- 乙基 -3-(3- 二甲基氨基丙基 ) 碳二亚胺盐酸盐 (500mg)、 1- 羟基苯并三唑 (350mg) 和 N， N- 二甲基甲酰胺 (15mL) 的混合物在室温下搅 拌 30 分钟。然后将三乙胺 (440mg) 和盐酸甲胺 (230mg) 加入到混合物中。在室温下将全 部溶液搅拌 20 小时。将水加入到混合物中， 并用乙酸乙酯萃取生成物。将有机层依次用饱 和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤， 干燥 (MgSO4)， 过滤， 真空浓缩。用硅胶色谱纯化残余物 ( 乙 酸乙酯∶甲醇＝ 100 ∶ 0 至 95 ∶ 5， 体积比 )， 得到浅黄色晶体。用乙酸乙酯 - 己烷洗涤晶 体， 得到标题化合物 (540mg， 67％ )， 浅黄色晶体。用丙酮 - 己烷将晶体重结晶， 得到无色柱 + 状晶体。MS 475(MH )。熔点 ： 201-202℃。 [1536] 实施例 31 [1537] 2-[2-(7- 甲氧基 -5-{[6-( 甲磺酰基 ) 吡啶 -3- 基 ] 氧基 }-1H- 吲哚 -2- 基 )-4， 5- 二氢 -1， 3- 噻唑 -5- 基 ]-N- 甲基乙酰胺[1538]将 2-[2-(7- 甲氧基 -5-{[6-( 甲磺酰基 ) 吡啶 -3- 基 ] 氧基 }-1H- 吲哚 -2- 基 )-4， 5- 二氢 -1， 3- 噻唑 -5- 基 ]-N- 甲基乙酰胺 (425mg) 的甲醇 (425mL) 溶液用制备超临界流 体色谱 (SFC) 拆分， 使用 CHIRALPAK AS(2cm i.d.×25cm， Daicel Chemical Industries， Ltd) 和超临界二氧化碳 / 甲醇 (60/40) 作为流动相， 流速 50mL/min， 在 10MPa 和 35℃条件 下进行。收集含有单一对映体的馏份 ( 在 4.8 分钟的保留时间洗脱出来 )， 浓缩， 得到标题 化合物 (198mg)， 白色晶体。用丙酮 - 己烷重结晶， 得到无色晶体 (181mg)。MS 475(MH+)。 熔点 ： 196-197℃。 [1540] 实施例 32 [1541] 2-[2-(7- 甲氧基 -5-{[6-( 甲磺酰基 ) 吡啶 -3- 基 ] 氧基 }-1H- 吲哚 -2- 基 )-4， 5- 二氢 -1， 3- 噻唑 -5- 基 ]-N- 甲基乙酰胺[1539] [1542]将 2-[2-(7- 甲氧基 -5-{[6-( 甲磺酰基 ) 吡啶 -3- 基 ] 氧基 }-1H- 吲哚 -2- 基 )-4， 5- 二氢 -1， 3- 噻唑 -5- 基 ]-N- 甲基乙酰胺 (425mg) 的甲醇 (425mL) 溶液用制备超临界流 体色谱 (SFC) 拆分， 使用 CHIRALPAK AS(2cm i.d.×25cm， Daicel Chemical Industries， Ltd) 和超临界二氧化碳 / 甲醇 (60/40) 作为流动相， 流速 50mL/min， 在 10MPa 和 35℃条件 下进行。收集含有单一对映体的馏份 ( 在 6.0 分钟的保留时间洗脱出来 )， 浓缩， 得到标题 化合物 (196mg)， 白色晶体。用丙酮 - 己烷重结晶， 得到无色晶体 (173mg)。MS 475(MH+)。 熔点 ： 195-197℃。 [1544] 实施例 33[1543] [2-(7-[2- 甲氧基 -1-( 甲氧基甲基 ) 乙氧基 ]-5-{[6-( 甲磺酰基 ) 吡啶 -3- 基 ] 氧基 }-1H- 吲哚 -2- 基 )-4， 5- 二氢 -1， 3- 噻唑 -5- 基 ] 乙酸乙酯将 7-[2- 甲氧基 -1-( 甲氧基甲基 ) 乙氧基 ]-5-{[6-( 甲磺酰基 ) 吡啶 -3- 基 ] 氧 基 }-1H- 吲哚 -2- 硫代甲酰胺 (940mg)、 2- 丁炔酸乙酯 (0.6mL)、 三丁基膦 (0.5mL)、 四氢呋 喃 (15mL) 和甲苯 (20mL) 的混合物在 60℃搅拌 50 分钟。减压浓缩混合物， 用硅胶柱色谱纯 化残余物 ( 甲醇 / 乙酸乙酯 / 己烷＝ 0/5/95 至 5/95/0， 体积比 )， 得到标题化合物 (610mg， + 52％ )， 黄色无定形固体。MS 578(MH )。 1 [1548] H NMR(CDCl3)δ1.28(3H， t， J ＝ 7.2Hz)， 2.69-2.76(2H， m)， 3.21(3H， s)， 3.45(3H， s)， 3.46(3H， s)， 3.61-3.74(4H， m)， 4.19(2H， q， J ＝ 7.2Hz)， 4.25-4.53(4H， m)， 6.68(1H， d， J ＝ 1.9Hz)， 6.85(1H， d， J ＝ 1.9Hz)， 7.06(1H， d， J ＝ 1.9Hz)， 7.33(1H， dd， J ＝ 8.7，[1547]2.7Hz)， 7.99(1H， d， J ＝ 8.7Hz)， 8.45(1H， d， J ＝ 2.7Hz)， 10.53(1H， s)。 [1549] 实施例 34 [1550] [2-(7-[2- 甲氧基 -1-( 甲氧基甲基 ) 乙氧基 ]-5-{[6-( 甲磺酰基 ) 吡啶 -3- 基 ] 氧基 }-1H- 吲哚 -2- 基 )-4， 5- 二氢 -1， 3- 噻唑 -5- 基 ] 乙酸[1551]将 [2-(7-[2- 甲氧基 -1-( 甲氧基甲基 ) 乙氧基 ]-5-{[6-( 甲磺酰基 ) 吡啶 -3- 基 ] 氧基 }-1H- 吲哚 -2- 基 )-4， 5- 二氢 -1， 3- 噻唑 -5- 基 ] 乙酸乙酯 (390mg) 溶于四氢呋喃 (5mL) 和甲醇 (5mL) 的混合物中。向混合物中加入 1M 氢氧化钠水溶液 (2mL)， 并在室温下 搅拌混合物 1 小时。减压浓缩混合物。将残余物溶于水中， 并将 1M 盐酸 (2mL) 加入到混合 物中。用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤有机层， 用硫酸镁干燥， 过滤， 浓缩， 得到标 + 题化合物 (370mg， 100％ )， 浅橙色无定形固体。MS 550(MH )。 1 [1553] H NMR(CDCl3)δ2.80(2H， d， J ＝ 7.2Hz)， 3.21(3H， s)， 3.45(3H， s)， 3.46(3H， s)， 3.60-3.78(4H， m)， 4.25-4.56(4H， m)， 6.67(1H， d， J ＝ 1.9Hz)， 6.85(1H， d， J ＝ 1.9Hz)， 7.05(1H， d， J ＝ 1.9Hz)， 7.33(1H， dd， J ＝ 8.7， 2.7Hz)， 7.99(1H， d， J ＝ 8.7Hz)， 8.45(1H， dd， J ＝ 2.7Hz)， 1054(1H， s)。 [1554] 实施例 35 [1555] 2-[2-(7-[2- 甲氧基 -1-( 甲氧基甲基 ) 乙氧基 ]-5-{[6-( 甲磺酰基 ) 吡啶 -3- 基 ] 氧基 }-1H- 吲哚 -2- 基 )-4， 5- 二氢 -1， 3- 噻唑 -5- 基 ] 乙酰胺[1552] [1556] 将 [2-(7-[2- 甲氧基 -1-( 甲氧基甲基 ) 乙氧基 ]-5-{[6-( 甲磺酰基 ) 吡啶 -3- 基 ] 氧基 }-1H- 吲哚 -2- 基 )-4， 5- 二氢 -1， 3- 噻唑 -5- 基 ] 乙酸 (190mg)、 N- 乙基 -N′ -(3- 二 甲基氨基丙基 ) 碳二亚胺盐酸盐 (133mg)、 1- 羟基苯并三唑 (93mg) 和 N， N- 二甲基甲酰胺 (5mL) 的混合物在 50℃搅拌 20 分钟。冷却至室温后， 将 10％氢氧化铵水溶液 (0.5mL) 加入 到混合物中， 并在室温下搅拌混合物 14 小时。减压浓缩混合物。将残余物溶于水中， 并用 乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤有机层， 用硫酸镁干燥， 过滤， 浓缩。用乙酸乙酯将 残余油状物结晶。 用乙醚洗涤得到的晶体。 用乙腈将晶体重结晶， 得到标题化合物 (139mg， + 74％ )， 无色晶体。MS 549(MH )。熔点 ： 172-173℃。 [1558] 实施例 36 [1559] 2-[2-(7-[2- 甲氧基 -1-( 甲氧基甲基 ) 乙氧基 ]-5-{[6-( 甲磺酰基 ) 吡啶 -3- 基 ] 氧基 }-1H- 吲哚 -2- 基 )-4， 5- 二氢 -1， 3- 噻唑 -5- 基 ]-N- 甲基乙酰胺[1557] [1560]将 [2-(7-[2- 甲氧基 -1-( 甲氧基甲基 ) 乙氧基 ]-5-{[6-( 甲磺酰基 ) 吡啶 -3- 基 ] 氧基 }-1H- 吲哚 -2- 基 )-4， 5- 二氢 -1， 3- 噻唑 -5- 基 ] 乙酸 (180mg)、 N- 乙基 -N′ -(3- 二 甲基氨基丙基 ) 碳二亚胺盐酸盐 (126mg)、 1- 羟基苯并三唑 (88mg)、 甲基氯化铵 (44mg)、 三 乙胺 (0.09mL) 和 N， N- 二甲基甲酰胺 (5mL) 的混合物在室温下搅拌 14 小时。 减压浓缩混合 物。 将残余物溶于水中， 并用乙酸乙酯萃取混合物。 用饱和盐水洗涤有机层， 用硫酸镁干燥， 过滤， 浓缩。用碱性硅胶柱色谱纯化残余物 ( 甲醇 / 乙酸乙酯 / 己烷＝ 0/50/50 至 5/95/0， 体积比 )， 得到白色固体。用乙腈 - 乙醚将固体重结晶， 得到标题化合物 (140mg， 75％ )， 无 + 149-151℃。 色晶体。MS 563(MH )。熔点 ： [1562] 实施例 37 [1563] 2-[2-(7-[2- 甲氧基 -1-( 甲氧基甲基 ) 乙氧基 ]-5-{[6-( 甲磺酰基 ) 吡啶 -3- 基 ] 氧基 }-1H- 吲哚 -2- 基 )-4， 5- 二氢 -1， 3- 噻唑 -5- 基 ] 乙醇[1561] [1564]将 [2-(7-[2- 甲氧基 -1-( 甲氧基甲基 ) 乙氧基 ]-5-{[6-( 甲磺酰基 ) 吡啶 -3- 基 ] 氧基 }-1H- 吲哚 -2- 基 )-4， 5- 二氢 -1， 3- 噻唑 -5- 基 ] 乙酸乙酯 (220mg) 溶于四氢呋喃 (2mL) 和甲醇 (1mL) 的混合物中。在 0℃， 将硼氢化锂 (41mg) 加入到混合物中， 并在室温下 搅拌混合物 6.5 小时。将水加入到混合物中， 并用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤 有机层， 用硫酸镁干燥， 过滤， 浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物 ( 甲醇 / 乙酸乙酯 / 己烷＝ 0/40/60 至 15/85/0， 体积比 )， 得到橙色油状物。用乙腈将油结晶。用乙腈 - 乙醚将晶体重 结晶， 得到标题化合物 (105mg， 75％ )， 无色晶体。MS 536(MH+)。熔点 ： 69-71℃。 [1566] 实施例 38 [1567] [2-(7- 甲氧基 -5-{[5-( 甲磺酰基 ) 吡啶 -2- 基 ] 氧基 }-1H- 吲哚 -2- 基 )-4， 5- 二氢 -1， 3- 噻唑 -5- 基 ] 乙酸乙酯[1568]将 7- 甲氧基 -5-{[5-( 甲磺酰基 ) 吡啶 -2- 基 ] 氧基 }-1H- 吲哚 -2- 硫代甲酰胺 (2.06g)、 2- 丁炔酸乙酯 (0.95mL)、 三丁基膦 (1.35mL)、 四氢呋喃 (50mL) 和甲苯 (100mL) 的混合物在 50℃搅拌 2 小时。减压浓缩混合物。用硅胶柱色谱纯化残余物 ( 乙酸乙酯 / 己烷＝ 10/90 至 85/15， 体积比 )， 得到标题化合物 (1.36g， 51％ )， 浅黄色无定形固体。MS + 490(MH )。 1 [1570] H NMR(CDCl3)δ1.28(3H， t， J ＝ 7.2Hz)， 2.69-2.76(2H， m)， 3.09(3H， s)， 3.93(3H， s)， 4.19(2H， q， J ＝ 7.2Hz)， 4.24-4.47(3H， m)， 6.50(1H， d， J ＝ 1.9Hz)， 6.86(1H， d， J＝ 2.3Hz)， 6.99-7.06(2H， m)， 8.15(1H， dd， J ＝ 8.7， 2.6Hz)， 8.74(1H， d， J ＝ 1.9Hz)， 9.24(1H， s)。 [1571] 实施例 39 [1572] 1-[2-(7- 甲氧基 -5-{[5-( 甲磺酰基 ) 吡啶 -2- 基 ] 氧基 }-1H- 吲哚 -2- 基 )-4， 5- 二氢 -1， 3- 噻唑 -5- 基 ]-2- 甲基丙 -2- 醇[1569] [1573]在 0 ℃， 向 [2-(7- 甲 氧 基 -5-{[5-( 甲 磺 酰 基 ) 吡 啶 -2- 基 ] 氧 基 }-1H- 吲 哚 -2- 基 )-4， 5- 二氢 -1， 3- 噻唑 -5- 基 ] 乙酸乙酯 (600mg) 的四氢呋喃 (20mL) 溶液中加 入 1M 甲基溴化镁的四氢呋喃溶液 (5mL)， 并在室温下搅拌混合物 30 分钟。此外， 在室温下 将 1M 甲基溴化镁的四氢呋喃溶液 (5mL) 加入到混合物中， 并在室温下搅拌混合物 30 分钟。 用 1M 盐酸酸化混合物， 并用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤有机层， 用硫酸镁干燥， 过滤， 浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物 ( 乙酸乙酯 / 己烷＝ 50/50 至 85/15， 体积比 )， 而 后用碱性硅胶柱色谱纯化 ( 乙酸乙酯 / 己烷＝ 50/50 至 100/0， 体积比 )， 得到标题化合物 (1.36g， 51％ )， 浅黄色无定形固体。 用乙酸乙酯 - 乙醚将无定形固体结晶。 用乙酸乙酯 - 乙[1574] 醚将晶体重结晶。MS 490(MH+)。熔点 ： 171-173℃。 [1575] 实施例 40 [1576] 2-[2-(7- 甲氧基 -5-{[5-( 甲磺酰基 ) 吡啶 -2- 基 ] 氧基 }-1H- 吲哚 -2- 基 )-4， 5- 二氢 -1， 3- 噻唑 -5- 基 ] 乙醇[1577][1578]将 [2-(7- 甲氧基 -5-{[5-( 甲磺酰基 ) 吡啶 -2- 基 ] 氧基 }-1H- 吲哚 -2- 基 )-4， 5- 二氢 -1， 3- 噻唑 -5- 基 ] 乙酸乙酯 (270mg) 溶于四氢呋喃 (3mL) 和甲醇 (1.5mL) 的混合 物中。在 0℃， 将硼氢化锂 (62mg) 加入到混合物中， 并在室温下搅拌混合物 4 小时。将水加 入到混合物中， 并用乙酸乙酯萃取混合物。 用饱和盐水洗涤有机层， 用硫酸镁干燥， 过滤， 浓 缩。 用硅胶柱色谱纯化残余物 ( 乙酸乙酯 / 己烷＝ 20/80 至 100/0， 体积比 )， 而后用碱性硅 胶柱色谱纯化 ( 甲醇 / 乙酸乙酯 / 己烷＝ 0/20/80 至 10/90/0)， 得到标题化合物 (110mg， + 43％ )， 白色无定形固体。MS 448(MH )。1H NMR(CDCl 3) δ 1.40(1H ， t， J ＝ 4.9Hz) ， 1.82-2.03(2H ， m) ， 3.09(3H ， s) ， 3.73-3.85(2H， m)， 3.93(3H， s)， 4.09-4.32(2H， m)， 4.36-4.49(1H， m)， 6.50(1H， d， J ＝ 1.9Hz)， 6.87(1H， d， J ＝ 2.3Hz)， 6.98-7.05(2H， m)， 8.15(1H， dd， J ＝ 8.9， 2.5Hz)， 8.74(1H， d， J ＝ 2.7Hz)， 9.24(1H， brs)。 [1580] 实施例 41 [1581] [2-(7- 甲氧基 -5-{[5-( 甲磺酰基 ) 吡啶 -2- 基 ] 氧基 }-1H- 吲哚 -2- 基 )-4， 5- 二氢 -1， 3- 噻唑 -5- 基 ] 乙酸[1579] [1582]将 [2-(7- 甲氧基 -5-{[5-( 甲磺酰基 ) 吡啶 -2- 基 ] 氧基 }-1H- 吲哚 -2- 基 )-4， 5- 二氢 -1， 3- 噻唑 -5- 基 ] 乙酸乙酯 (500mg) 溶于四氢呋喃 (5mL) 和乙醇 (5mL) 的混合物 中。向混合物中加入 1M 氢氧化钠水溶液 (3mL)， 并在室温下搅拌混合物 50 分钟。将混合物 冷却至室温， 并减压浓缩。将残余物溶于水中， 并用乙醚洗涤混合物。用 1M 盐酸 (3mL) 酸 化水层。用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤有机层， 用硫酸镁干燥， 过滤， 浓缩。用 + 乙醚洗涤残余的固体， 得到标题化合物 (450mg， 96％ )， 浅黄色固体。MS 462(MH )。 1 [1584] H NMR(DMSO-d6)δ2.55-2.88(2H， m)， 3.27(3H， s)， 3.87(3H， s)， 4.14-4.32(2H， m)， 4.40(1H， d， J ＝ 7.9Hz)， 6.65(1H， dd， J ＝ 1.9Hz)， 6.84(1H， d， J ＝ 1.9Hz)， 7.00(1H， d， J ＝ 1.9Hz)， 7.15(1H， d， J ＝ 8.7Hz)， 8.28(1H， dd， J ＝ 8.7， 2.6Hz)， 8.64(1H， d， J＝ 2.6Hz)， 11.77(1H， s)。 [1585] 实施例 42 [1586] 2-[2-(7- 甲氧基 -5-{[5-( 甲磺酰基 ) 吡啶 -2- 基 ] 氧基 }-1H- 吲哚 -2- 基 )-4，[1583] 5- 二氢 -1， 3- 噻唑 -5- 基 ]-N- 甲基乙酰胺[1587][1588]将 [2-(7- 甲氧基 -5-{[5-( 甲磺酰基 ) 吡啶 -2- 基 ] 氧基 }-1H- 吲哚 -2- 基 )-4， 5- 二氢 -1， 3- 噻唑 -5- 基 ] 乙酸 (280mg)、 N- 乙基 -N′ -(3- 二甲基氨基丙基 ) 碳二亚胺 盐酸盐 (233mg)、 1- 羟基苯并三唑 (164mg)、 甲基氯化铵 (82mg)、 三乙胺 (0.2mL) 和 N， N- 二 甲基甲酰胺 (12mL) 的混合物在室温下搅拌 5 小时。减压浓缩混合物。将残余物溶于水中， 并用乙酸乙酯 - 四氢呋喃萃取混合物。 依次用 1M 盐酸、 水、 饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水 洗涤有机层， 用硫酸镁干燥， 过滤， 并浓缩。用碱性硅胶柱色谱纯化残余物 ( 甲醇 / 乙酸乙 酯 / 己烷＝ 0/75/25 至 10/90/0， 体积比 )， 得到浅黄色无定形固体。用乙酸乙酯 - 乙醚将 无定形固体结晶， 得到白色晶体。用甲醇 - 丙酮洗涤晶体， 得到标题化合物 (178mg， 62％ )， + 无色晶体。MS 475(MH )。熔点 ： 207-209℃。实施例 43 [1590] [2-(7-[2- 甲氧基 -1-( 甲氧基甲基 ) 乙氧基 ]-5-{[5-( 甲磺酰基 ) 吡啶 -2- 基 ] 氧基 }-1H- 吲哚 -2- 基 )-4， 5- 二氢 -1， 3- 噻唑 -5- 基 ] 乙酸乙酯[1589] [1591]将 7-[2- 甲氧基 -1-( 甲氧基甲基 ) 乙氧基 ]-5-{[5-( 甲磺酰基 ) 吡啶 -2- 基 ] 氧基 }-1H- 吲哚 -2- 硫代甲酰胺 (1.69g)、 2- 丁炔酸乙酯 (0.84mL)、 三丁基膦 (0.9mL)、 四 氢呋喃 (20mL) 和甲苯 (30mL) 的混合物在 50℃搅拌 13 小时。减压浓缩混合物， 用硅胶柱色 谱纯化残余物 ( 甲醇 / 乙酸乙酯 / 己烷＝ 0/20/80 至 5/95/0， 体积比 )， 而后用碱性硅胶柱 色谱纯化 ( 乙酸乙酯 / 己烷＝ 20/80 至 90/10， 体积比 )， 得到标题化合物 (1.14g， 55％ )， + 淡褐色无定形固体。MS 578(MH )。 1 [1593] H NMR(CDCl3)δ1.28(3H， t， J ＝ 7.2Hz)， 2.69-2.76(2H， m)， 3.09(3H， s)， 3.45(3H， s)， 3.46(3H， s)， 3.64-3.74(4H， m)， 4.19(2H， q， J ＝ 7.2Hz)， 4.25-4.54(4H， m)， 6.71(1H， d， J ＝ 1.9Hz)， 6.86(1H， d， J ＝ 2.3Hz)， 7.01(1H， d， J ＝ 8.7Hz)， 7.12(1H， d， J ＝ 1.9Hz)， 8.14(1H， dd， J ＝ 8.9， 2.5Hz)， 8.73(1H， d， J ＝ 2.6Hz)， 1047(1H， s)。 [1594] 实施例 44 [1595] 1-[2-(7-[2- 甲氧基 -1-( 甲氧基甲基 ) 乙氧基 ]-5-{[5-( 甲磺酰基 ) 吡啶 -2- 基 ] 氧基 }-1H- 吲哚 -2- 基 )-4， 5- 二氢 -1， 3- 噻唑 -5- 基 ]-2- 甲基丙 -2- 醇[1592] [1596]在 0℃， 向 [2-(7-[2- 甲氧基 -1-( 甲氧基甲基 ) 乙氧基 ]-5-{[5-( 甲磺酰基 ) 吡 啶 -2- 基 ] 氧基 }-1H- 吲哚 -2- 基 )-4， 5- 二氢 -1， 3- 噻唑 -5- 基 ] 乙酸乙酯 (600mg) 的 四氢呋喃 (15mL) 溶液中加入 1M 甲基溴化镁的四氢呋喃溶液 (4mL)， 并在室温下搅拌混合物 30 分钟。此外， 在室温下将 1M 甲基溴化镁的四氢呋喃溶液 (4mL) 加入到混合物中， 并在室 温下搅拌混合物 1 小时。用 1M 盐酸酸化混合物， 并用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗 涤有机层， 用硫酸镁干燥， 过滤， 浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物 ( 甲醇 / 乙酸乙酯 / 己烷 ＝ 0/50/50 至 15/85/0， 体积比 )， 而后用碱性硅胶柱色谱纯化 ( 乙酸乙酯 / 己烷＝ 40/60 至 0/100， 体积比 )， 得到标题化合物 (200mg， 34％ ) 白色无定形固体。MS 564(MH+)。 1 [1598] H NMR(CDCl3) δ 1.30(3H ， s)， 1.32(3H ， s) ， 1.94-2.10(2H ， m) ， 3.09(3H ， s) ， 3.45(6H， s)， 3.64-3.74(4H， m)， 4.02-4.27(2H， m)， 4.43-4.61(2H， m)， 6.70(1H， d， J ＝ 1.9Hz)， 6.86(1H， d， J ＝ 2.3Hz)， 7.00(1H， d， J ＝ 8.7Hz)， 7.11(1H， d， J ＝ 1.9Hz)， 8.14(1H， dd， J ＝ 8.7， 2.3Hz)， 8.73(1H， d， J ＝ 2.3Hz)， 10.04(1H， brs)。 [1599] 实施例 45 [1600] [2-(7-[2- 甲氧基 -1-( 甲氧基甲基 ) 乙氧基 ]-5-{[5-( 甲磺酰基 ) 吡啶 -2- 基 ] 氧基 }-1H- 吲哚 -2- 基 )-4， 5- 二氢 -1， 3- 噻唑 -5- 基 ] 乙酸[1597] [1601]将 [2-(7-[2- 甲氧基 -1-( 甲氧基甲基 ) 乙氧基 ]-5-{[5-( 甲磺酰基 ) 吡啶 -2- 基 ] 氧基 }-1H- 吲哚 -2- 基 )-4， 5- 二氢 -1， 3- 噻唑 -5- 基 ] 乙酸乙酯 (540mg) 溶于四氢呋喃 (10mL) 和乙醇 (10mL) 的混合物中。 向混合物中加入 1M 氢氧化钠水溶液 (3mL)， 并在室温下 搅拌混合物 50 分钟。减压浓缩混合物。将残余物溶于水中， 并用 1M 盐酸酸化混合物。用 乙酸乙酯萃取混合物。 用饱和盐水洗涤有机层， 用硫酸镁干燥， 过滤， 浓缩， 得到标题化合物 + (500mg， 98％ )， 淡褐色无定形固体。MS 550(MH )。 1 [1603] H NMR(CDCl3)δ2.78(2H， d， J ＝ 7.2Hz)， 3.09(3H， s)， 3.45(3H， s)， 3.46(3H， s)， 3.63-3.78(4H， m)， 4.22-4.59(4H， m)， 6.70(1H， d， J ＝ 2.3Hz)， 6.86(1H， d， J ＝ 2.3Hz)， 7.02(1H， d， J ＝ 9.5Hz)， 7.11(1H， d， J ＝ 1.9Hz)， 8.14(1H， dd， J ＝ 8.9， 2.5Hz)， 8.73(1H， d， J ＝ 1.9Hz)， 10.47(1H， s)。 [1604] 实施例 46 [1605] 2-[2-(7-[2- 甲氧基 -1-( 甲氧基甲基 ) 乙氧基 ]-5-{[5-( 甲磺酰基 ) 吡啶 -2- 基 ] 氧基 }-1H- 吲哚 -2- 基 )-4， 5- 二氢 -1， 3- 噻唑 -5- 基 ]-N- 甲基乙酰胺[1602] [1606] 将 [2-(7-[2- 甲氧基 -1-( 甲氧基甲基 ) 乙氧基 ]-5-{[5-( 甲磺酰基 ) 吡啶 -2- 基 ] 氧基 }-1H- 吲哚 -2- 基 )-4， 5- 二氢 -1， 3- 噻唑 -5- 基 ] 乙酸 (280mg)、 N- 乙基 -N′ -(3- 二 甲基氨基丙基 ) 碳二亚胺盐酸盐 (195mg)、 1- 羟基苯并三唑 (138mg)、 甲基氯化铵 (69mg)、 三乙胺 (0.14mL) 和 N， N- 二甲基甲酰胺 (15mL) 的混合物在室温下搅拌 2.5 小时。减压浓 缩混合物。 将残余物溶于水中， 并用乙酸乙酯 - 四氢呋喃萃取混合物。 用饱和盐水洗涤有机 层， 用硫酸镁干燥， 过滤， 浓缩。 用碱性硅胶柱色谱纯化残余物 ( 甲醇 / 乙酸乙酯＝ 0/100 至 5/95， 体积比 )， 得到浅黄色无定形固体。用乙腈 - 乙醚将无定形固体结晶， 得到白色晶体。 用乙酸乙酯 - 乙醚将晶体重结晶， 得到标题化合物 (174mg， 61％ )， 无色晶体。MS563(MH+)。 熔点 ： 123-125℃。 [1608] 实施例 47 [1609] [2-(7- 甲氧基 -5-{[6-( 甲氧基甲基 ) 吡啶 -3- 基 ] 氧基 }-1H- 吲哚 -2- 基 )-4， 5- 二氢 -1， 3- 噻唑 -5- 基 ] 乙酸乙酯[1607] [1610]将 7- 甲氧基 -5-{[6-( 甲氧基甲基 ) 吡啶 -3- 基 ] 氧基 }-1H- 吲哚 -2- 硫代甲酰胺 (2.04g)、 2- 丁炔酸乙酯 (1.8mL)、 三丁基膦 (1.5mL)、 四氢呋喃 (25mL) 和甲苯 (30mL) 的混 合物在 50℃搅拌 1 小时。减压浓缩混合物。用硅胶柱色谱纯化残余物 ( 乙酸乙酯 / 己烷＝ 10/90 至 70/30， 体积比 )， 得到标题化合物 (1.36g， 52％ )， 黄色无定形固体。MS 578(MH+)。 1 [1612] H NMR(CDCl3)δ1.28(3H， t， J ＝ 7.2Hz)， 2.72(2H， d， J ＝ 6.4Hz)， 3.47(3H， s)， 3.91(3H， s)， 4.19(2H， q， J ＝ 7.2Hz)， 4.23-4.46(3H， m)， 4.55(2H， s)， 6.48(1H， d， J ＝ 1.9Hz)， 6.80(1H， d， J ＝ 2.3Hz)， 6.85(1H， d， J ＝ 1.9Hz)， 7.22-7.29(1H， m)， 7.31-7.37(1H， m)， 8.36(1H， d， J ＝ 2.3Hz)， 9.20(1H， brs)。 [1613] 实施例 48 [1614] [2-(7- 甲氧基 -5-{[6-( 甲氧基甲基 ) 吡啶 -3- 基 ] 氧基 }-1H- 吲哚 -2- 基 )-4， 5- 二氢 -1， 3- 噻唑 -5- 基 ] 乙酸[1611] [1615]将 [2-(7- 甲氧基 -5-{[6-( 甲氧基甲基 ) 吡啶 -3- 基 ] 氧基 }-1H- 吲哚 -2- 基 )-4， 5- 二氢 -1， 3- 噻唑 -5- 基 ] 乙酸乙酯 (1.36g) 溶于四氢呋喃 (15mL) 和乙醇 (15mL) 的混合[1616] 物中。向混合物中加入 1M 氢氧化钠水溶液 (5mL)， 并在室温下搅拌混合物 30 分钟。减压浓 缩混合物。将残余物溶于水中， 并用 1M 盐酸中和混合物。用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和 盐水洗涤有机层， 用硫酸镁干燥， 过滤， 浓缩， 得到标题化合物 (1.30g， 100％ )， 黄色无定形 + 固体。MS 428(MH )。 1 [1617] H NMR(CDCl3)δ2.78(2H， d， J ＝ 7.2Hz)， 3.48(3H， s)， 3.92(3H， s)， 4.25-4.47(3H， m)， 4.56(2H， m)， 6.48(1H， d， J ＝ 1.9Hz)， 6.83(1H， d， J ＝ 1.9Hz)， 6.85(1H， d， J ＝ 1.9Hz)， 7.24-7.39(2H， m)， 8.33(1H， d， J ＝ 2.6Hz)， 9.51(1H， s)。 [1618] 实施例 49 [1619] 2-[2-(7- 甲氧基 -5-{[6-( 甲氧基甲基 ) 吡啶 -3- 基 ] 氧基 }-1H- 吲哚 -2- 基 )-4， 5- 二氢 -1， 3- 噻唑 -5- 基 ] 乙酰胺[1620]将 [2-(7- 甲氧基 -5-{[6-( 甲氧基甲基 ) 吡啶 -3- 基 ] 氧基 }-1H- 吲哚 -2- 基 )-4， 5- 二氢 -1， 3- 噻唑 -5- 基 ] 乙酸 (160mg)、 N- 乙基 -N′ -(3- 二甲基氨基丙基 ) 碳二亚胺 盐酸盐 (144mg)、 1- 羟基苯并三唑一水合物 (115mg)、 25％氢氧化铵水溶液 (1mL) 和 N， N- 二 甲基甲酰胺 (8mL) 的混合物在室温下搅拌 3.5 小时。 减压浓缩混合物。 将残余物溶于水中， 并用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤有机层， 用硫酸镁干燥， 过滤， 浓缩。用碱性硅 胶柱色谱纯化残余物 ( 甲醇 / 乙酸乙酯＝ 0/100 至 8/92， 体积比 )， 得到白色无定形固体。 用乙酸乙酯 - 乙醚将无定形固体结晶， 得到白色晶体。用乙酸乙酯 - 己烷将晶体重结晶， 得 + 到标题化合物 (68mg， 43％ )， 无色晶体。MS 427(MH )。熔点 ： 135-136℃。[1621]实施例 50 [1623] 2-[2-(7- 甲氧基 -5-{[6-( 甲氧基甲基 ) 吡啶 -3- 基 ] 氧基 }-1H- 吲哚 -2- 基 )-4， 5- 二氢 -1， 3- 噻唑 -5- 基 ]-N- 甲基乙酰胺[1622] [1624]将 [2-(7- 甲氧基 -5-{[6-( 甲氧基甲基 ) 吡啶 -3- 基 ] 氧基 }-1H- 吲哚 -2- 基 )-4， 5- 二氢 -1， 3- 噻唑 -5- 基 ] 乙酸 (300mg)、 N- 乙基 -N′ -(3- 二甲基氨基丙基 ) 碳二亚胺 盐酸盐 (270mg)、 1- 羟基苯并三唑一水合物 (216mg)、 甲基氯化铵 (95mg)、 三乙胺 (0.2mL) 和 N， N- 二甲基甲酰胺 (13mL) 的混合物在室温下搅拌 2 小时。减压浓缩混合物。将残余物 溶于水中， 并用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤有机层， 用硫酸镁干燥， 过滤， 浓缩。 用碱性硅胶柱色谱纯化残余物 ( 甲醇 / 乙酸乙酯＝ 0/100 至 5/95， 体积比 )， 而后用硅胶柱 色谱纯化 ( 甲醇 / 乙酸乙酯＝ 0/100 至 8/92， 体积比 )， 得到黄色油状物。用乙腈 - 乙醚将 油状物结晶， 得到白色晶体。用乙腈 - 乙醚将晶体重结晶， 得到标题化合物 (204mg， 66％ )， + 无色晶体。MS 441(MH )。熔点 ： 102-104℃。[1625] 实施例 51 [1627] N- 乙基 -2-[2-(7- 甲氧基 -5-{[6-( 甲氧基甲基 ) 吡啶 -3- 基 ] 氧基 }-1H- 吲 哚 -2- 基 )-4， 5- 二氢 -1， 3- 噻唑 -5- 基 ] 乙酰胺[1628]将 [2-(7- 甲氧基 -5-{[6-( 甲氧基甲基 ) 吡啶 -3- 基 ] 氧基 }-1H- 吲哚 -2- 基 )-4， 5- 二氢 -1， 3- 噻唑 -5- 基 ] 乙酸 (300mg)、 N- 乙基 -N′ -(3- 二甲基氨基丙基 ) 碳二亚胺 盐酸盐 (268mg)、 1- 羟基苯并三唑一水合物 (214mg)、 2M 乙胺 / 四氢呋喃溶液 (0.7mL) 和 N， N- 二甲基甲酰胺 (10mL) 的混合物在室温下搅拌 16 小时。减压浓缩混合物。将残余物溶于 水中， 并用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤有机层， 用硫酸镁干燥， 过滤， 浓缩。用碱 性硅胶柱色谱纯化残余物 ( 甲醇 / 乙酸乙酯 / 己烷＝ 0/70/30 至 8/92/0， 体积比 )， 得到浅 黄色无定形固体。用乙腈将无定形固体结晶， 得到白色晶体。用乙腈将晶体重结晶， 得到标 + 题化合物 (222mg， 70％ )， 无色晶体。MS 455(MH )。熔点 ： 130-132℃。 [1630] 实施例 52 [1631] (2-{7-(2- 甲 氧 基 -1- 甲 基 乙 氧 基 )-5-[4-( 甲 磺 酰 基 ) 苯 氧 基 ]-1H- 吲 哚 -2- 基 }-4， 5- 二氢 -1， 3- 噻唑 -5- 基 ) 乙酸乙酯[1629] [1632]在室温下， 向 7-(2- 甲氧基 -1- 甲基乙氧基 )-5-[4-( 甲磺酰基 ) 苯氧基 ]-1H- 吲 哚 -2- 甲酰胺 (874mg) 的四氢呋喃 (20mL) 溶液中加入 Lawesson 试剂 (845mg)。在 50 ℃ 搅拌混合物 45 分钟， 而后冷却至室温。真空浓缩混合物。用硅胶色谱纯化残余物 ( 乙酸 乙酯∶己烷＝ 50 ∶ 50 至 100 ∶ 0， 体积比 )， 得到黄色无定形固体。向该固体的四氢呋喃 (20mL) 溶液中加入 2- 丁炔酸乙酯 (0.507mL) 和三丁基膦 (0.652mL)。在 50℃将全部溶液 搅拌 45 分钟。将混合物冷却至室温， 并真空浓缩。用硅胶色谱纯化残余物 ( 乙酸乙酯∶己 烷＝ 50 ∶ 50 至 100 ∶ 0)， 得到标题化合物 (531mg， 46％ )， 褐色无定形固体。 MS 547(MH+)。 1 [1634] H NMR(DMSO-d6)δ1.13-1.23(6H， m)， 2.59-2.75(1H， m)， 2.81-2.93(1H， m)， 3.17(3H ， s) ， 3.30(3H ， s) ， 3.45-3.53(1H ， m) ， 3.55-3.65(1H ， m) ， 4.04-4.16(2H ， m) ， 4.20-4.47(3H， m)， 4.58-4.74(1H， m)， 6.69(1H， d， J ＝ 1.89Hz)， 6.84(1H， d， J ＝ 1.89Hz)， 6.96(1H， d， J ＝ 1.89Hz)， 7.06-7.14(2H， m)， 7.79-7.92(2H， m)， 11.66(1H， s)。 [1635] 实施例 53 [1636] (2-{7-(2- 甲 氧 基 -1- 甲 基 乙 氧 基 )-5-[4-( 甲 磺 酰 基 ) 苯 氧 基 ]-1H- 吲 哚 -2- 基 }-4， 5- 二氢 -1， 3- 噻唑 -5- 基 ) 乙酸[1633] [1637] 向 (2-{7-(2- 甲 氧 基 -1- 甲 基 乙 氧 基 )-5-[4-( 甲 磺 酰 基 ) 苯 氧 基 ]-1H- 吲 哚 -2- 基 }-4， 5- 二氢 -1， 3- 噻唑 -5- 基 ) 乙酸乙酯 (134mg)、 四氢呋喃 (1mL) 和乙醇 (1mL) 的混合物中加入 1M 氢氧化钠水溶液 (0.51mL)。在室温下将全部溶液搅拌 2 小时， 而后真 空浓缩。用 1M 盐酸酸化残余物， 而后用乙酸乙酯 - 四氢呋喃萃取。依次用水和盐水洗涤有 机层， 干燥 (MgSO4)， 过滤， 真空浓缩， 得到标题化合物 (57mg， 43％ )， 黄色无定形固体。MS + 519(MH )。 1 [1639] H NMR(DMSO-d6)δ1.25(3H， d， J ＝ 6.06Hz)， 2.52-2.63(1H， m)， 2.66-2.83(1H， m)， 3.17(3H， s)， 3.31(3H， s)， 3.44-3.54(1H， m)， 3.57-3.66(1H， m)， 4.14-4.34(2H， m)， 4.34-4.50(1H， m)， 4.62-4.74(1H， m)， 6.68(1H， d， J ＝ 1.89Hz)， 6.83(1H， d， J ＝ 1.89Hz)， 6.96(1H， d， J ＝ 1.89Hz)， 7.04-7.18(2H， m)， 7.78-7.94(2H， m)， 11.63(1H， s)。 [1640] 实施例 54 [1641] 2-(2-{7-(2- 甲 氧 基 -1- 甲 基 乙 氧 基 )-5-[4-( 甲 磺 酰 基 ) 苯 氧 基 ]-1H- 吲 哚 -2- 基 }-4， 5- 二氢 -1， 3- 噻唑 -5- 基 ) 乙酰胺[1638] [1642]在 室 温 下， 向 (2-{7-(2- 甲 氧 基 -1- 甲 基 乙 氧 基 )-5-[4-( 甲 磺 酰 基 ) 苯 氧 基 ]-1H- 吲哚 -2- 基 }-4， 5- 二氢 -1， 3- 噻唑 -5- 基 ) 乙酸 (48mg) 的 N， N- 二甲基甲酰胺 (2mL) 溶液中加入 1- 乙基 -3-(3- 二甲基氨基丙基 ) 碳二亚胺盐酸盐 (35mg) 和 1- 羟基苯 并三唑铵盐 (28mg)。在室温下搅拌混合物过夜。真空浓缩混合物。将乙酸乙酯加入到残 余物中， 用水洗涤生成物， 干燥 (MgSO4)， 过滤， 真空浓缩。用硅胶色谱纯化残余物 ( 乙酸乙[1643]酯∶甲醇＝ 100 ∶ 0 至 90 ∶ 10， 体积比 )， 得到标题化合物。研磨化合物， 并用乙醚 - 乙酸 乙酯 - 己烷洗涤， 得到标题化合物 (11mg， 23％ )， 白色粉末。熔点 ： 107-112℃。 1 [1644] H NMR(CDCl 3 ) δ 1.20-1.42(3H ，m) ， 2.49-2.74(2H ，m) ， 3.04(3H ，s) ， 3.37-3.58(4H， m)， 3.57-3.77(1H， m)， 4.22-4.46(3H， m)， 4.44-4.64(1H， m)， 5.24-5.56(2H， m)， 6.58(1H， s)， 6.85(1H， s)， 6.96-7.12(3H， m)， 7.85(2H， d， J ＝ 8.71Hz)， 9.96(1H， brs)。 [1645] 实施例 55 [1646] 2-(2-{7-(2- 甲 氧 基 -1- 甲 基 乙 氧 基 )-5-[4-( 甲 磺 酰 基 ) 苯 氧 基 ]-1H- 吲 哚 -2- 基 }-4， 5- 二氢 -1， 3- 噻唑 -5- 基 ) 乙醇[1647] 在 0℃， 向 (2-{7-(2- 甲氧基 -1- 甲基乙氧基 )-5-[4-( 甲磺酰基 ) 苯氧基 ]-1H- 吲 哚 -2- 基 }-4， 5- 二氢 -1， 3- 噻唑 -5- 基 ) 乙酸乙酯 (277mg) 的四氢呋喃 (5mL) 溶液中加入 硼氢化锂 (55mg)。在 0℃搅拌 1.5 小时之后， 将硼氢化锂 (22mg) 加入到混合物中。在 0℃ 将全部溶液搅拌 2 小时， 在室温下搅拌 2.5 小时， 而后在 50℃搅拌过夜。 将水加入到混合物 中， 并用乙酸乙酯萃取混合物。将有机层用水洗涤， 干燥 (MgSO4)， 过滤， 真空浓缩。用硅胶 色谱纯化残余物 ( 乙酸乙酯∶甲醇＝ 100 ∶ 0 至 95 ∶ 5， 体积比 )， 得到标题化合物 (37mg， + 15％ )， 白色无定形固体。MS 505(MH )。 1 [1649] H NMR(DMSO-d6)δ1.25(3H， d， J ＝ 6.40Hz)， 1.60-1.78(1H， m)， 1.79-1.94(1H， m)， 3.17(3H， s)， 3.30(3H， s)， 3.43-3.54(3H， m)， 3.55-3.66(1H， m)， 4.07-4.27(2H， m)， 4.35-4.47(1H， m)， 4.60-4.74(2H， m)， 6.68(1H， d， J ＝ 2.07Hz)， 6.84(1H， d， J ＝ 2.0Hz)， 6.97(1H， d， J ＝ 1.88Hz)， 7.07-7.14(2H， m)， 7.82-7.91(2H， m)， 11.63(1H， s)。[1648]实施例 56 [1651] 2-(2-{7-(2- 甲 氧 基 -1- 甲 基 乙 氧 基 )-5-[4-( 甲 磺 酰 基 ) 苯 氧 基 ]-1H- 吲 哚 -2- 基 }-4， 5- 二氢 -1， 3- 噻唑 -5- 基 ) 乙醇[1650] [1652]将 2-(2-{7-(2- 甲氧基 -1- 甲基乙氧基 )-5-[4-( 甲磺酰基 ) 苯氧基 ]-1H- 吲 哚 -2- 基 }-4， 5- 二氢 -1， 3- 噻唑 -5- 基 ) 乙醇 (40mg) 的乙醇 (10mL) 溶液用制备高效液相 色谱 (HPLC) 拆分， 使用 CHIRALPAK AD(50mm i.d.×50mm L， Daicel Chemical Industries， Ltd) 和乙醇 (100％ ) 作为流动相， 流速 60mL/min， 在 30 ℃下进行。收集含有单一对映体 的馏份 ( 在 29 分钟的保留时间洗脱出来 )， 浓缩， 得到标题化合物 (10mg)， 白色粉末。将 化合物溶于甲醇中， 过滤溶液。浓缩滤液， 得到标题化合物 (10.7mg)， 无色无定形固体。 MS505(MH+)。 [1654] 实施例 57 [1655] 2-(2-{7-(2- 甲 氧 基 -1- 甲 基 乙 氧 基 )-5-[4-( 甲 磺 酰 基 ) 苯 氧 基 ]-1H- 吲 哚 -2- 基 }-4， 5- 二氢 -1， 3- 噻唑 -5- 基 ) 乙醇[1653] [1656]将 2-(2-{7-(2- 甲氧基 -1- 甲基乙氧基 )-5-[4-( 甲磺酰基 ) 苯氧基 ]-1H- 吲 哚 -2- 基 }-4， 5- 二氢 -1， 3- 噻唑 -5- 基 ) 乙醇 (40mg) 的乙醇 (10mL) 溶液用制备高效液相 色谱 (HPLC) 拆分， 使用 CHIRALPAK AD(50mm i.d.×50mm L， Daicel Chemical Industries， Ltd) 和乙醇 (100％ ) 作为流动相， 流速 60mL/min， 在 30 ℃下进行。收集含有单一对映体 的馏份 ( 在 35 分钟的保留时间洗脱出来 )， 浓缩， 得到标题化合物 (11mg)， 白色粉末。将 化合物溶于甲醇中， 过滤溶液。浓缩滤液， 得到标题化合物 (10.7mg)， 无色无定形固体。 + MS505(MH )。 [1658] 实施例 58 [1659] 2-(2-{7-(2- 甲 氧 基 -1- 甲 基 乙 氧 基 )-5-[4-( 甲 磺 酰 基 ) 苯 氧 基 ]-1H- 吲 哚 -2- 基 }-4， 5- 二氢 -1， 3- 噻唑 -5- 基 ) 乙醇[1657] [1660]将 2-(2-{7-(2- 甲氧基 -1- 甲基乙氧基 )-5-[4-( 甲磺酰基 ) 苯氧基 ]-1H- 吲 哚 -2- 基 }-4， 5- 二氢 -1， 3- 噻唑 -5- 基 ) 乙醇 (40mg) 的乙醇 (10mL) 溶液用制备高效液相 色谱 (HPLC) 拆分， 使用 CHIRALPAK AD(50mm i.d.×50mm L， Daicel Chemical Industries， Ltd) 和乙醇 (100％ ) 作为流动相， 流速 60mL/min， 在 30 ℃下进行。收集含有单一对映体 的馏份 ( 在 41 分钟的保留时间洗脱出来 )， 浓缩， 得到标题化合物 (10mg)， 白色粉末。将 化合物溶于甲醇中， 过滤溶液。浓缩滤液， 得到标题化合物 (10.6mg)， 无色无定形固体。 + MS505(MH )。 [1662] 实施例 59 [1663] 2-(2-{7-(2- 甲 氧 基 -1- 甲 基 乙 氧 基 )-5-[4-( 甲 磺 酰 基 ) 苯 氧 基 ]-1H- 吲 哚 -2- 基 }-4， 5- 二氢 -1， 3- 噻唑 -5- 基 ) 乙醇[1661] [1664]将 2-(2-{7-(2- 甲氧基 -1- 甲基乙氧基 )-5-[4-( 甲磺酰基 ) 苯氧基 ]-1H- 吲 哚 -2- 基 }-4， 5- 二氢 -1， 3- 噻唑 -5- 基 ) 乙醇 (40mg) 的乙醇 (10mL) 溶液用制备高效液相 色谱 (HPLC) 拆分， 使用 CHIRALPAK AD(50mm i.d.×50mm L， Daicel Chemical Industries， Ltd) 和乙醇 (100％ ) 作为流动相， 流速 60mL/min， 在 30℃下进行。收集含有基本上纯的单 一对映体的馏份 ( 在 52 分钟的保留时间洗脱出来 )， 浓缩， 得到标题化合物 (12mg)， 白色粉 末。将化合物溶于甲醇中， 过滤混合物。浓缩滤液， 得到标题化合物 (11.5mg)， 无色无定形 + 固体。MS505(MH )。 [1666] 实施例 60 [1667] 1-(2-{7-(2- 甲 氧 基 -1- 甲 基 乙 氧 基 )-5-[4-( 甲 磺 酰 基 ) 苯 氧 基 ]-1H- 吲 哚 -2- 基 }-4， 5- 二氢 -1， 3- 噻唑 -5- 基 )-2- 甲基丙 -2- 醇[1668]在 0℃， 向 (2-{7-(2- 甲氧基 -1- 甲基乙氧基 )-5-[4-( 甲磺酰基 ) 苯氧基 ]-1H- 吲 哚 -2- 基 }-4， 5- 二氢 -1， 3- 噻唑 -5- 基 ) 乙酸乙酯 (490mg) 的四氢呋喃 (20mL) 溶液中加 入甲基溴化镁 (1M， 在四氢呋喃中， 5.4mL)。在室温下搅拌 1 小时之后， 将甲基溴化镁 (1M， 在四氢呋喃中， 5.4mL) 加入到混合物中。然后在室温下将全部溶液搅拌 1 小时。将甲基溴 化镁 (1M 在四氢呋喃， 5.4mL) 再次加入到混合物中， 并在室温下进一步将全部溶液搅拌 1 小 时。将水和 1M 盐酸加入到混合物中， 并用乙酸乙酯萃取混合物。将有机层用盐水洗涤， 干 燥 (MgSO4)， 过滤， 真空浓缩。用硅胶色谱纯化残余物 ( 己烷∶乙酸乙酯＝ 1 ∶ 1 至 1 ∶ 9， 体积比 )， 得到浅黄色油状物。用乙酸乙酯 - 乙醚将油状物结晶， 得到标题化合物 (40mg， 8％ )， 无色晶体。用乙酸乙酯 - 乙醚将晶体重结晶， 得到无色柱状晶体。MS 533(MH+)。熔 点： 112-113℃。 [1670] 实施例 61 [1671] {2-[7-(1- 甲 基 乙 氧 基 )-5-{[5-( 甲 磺 酰 基 ) 吡 啶 -2- 基 ] 氧 基 }-1H- 吲 哚 -2- 基 ]-4， 5- 二氢 -1， 3- 噻唑 -5- 基 } 乙酸乙酯[1669] [1672]将 7-(1- 甲基乙氧基 )-5-{[5-( 甲磺酰基 ) 吡啶 -2- 基 ] 氧基 }-1H- 吲哚 -2- 甲 酰胺 (2.0g)、 Lawesson 试剂 (2.27g) 和四氢呋喃 (70mL) 的混合物在 65℃搅拌 1 小时。真 空浓缩混合物。将甲苯和二异丙醚加入到残余物中， 得到晶体。过滤收集晶体， 用甲苯 - 二 异丙醚洗涤， 得到黄色晶体。将晶体、 2- 丁炔酸乙酯 (1.44g)、 三丁基膦 (1.03g) 和四氢呋 喃 (100mL) 的混合物在 70℃搅拌 2 小时， 而后真空浓缩。用硅胶色谱纯化残余物 ( 乙酸乙[1673] 酯∶己烷＝ 1 ∶ 4 至 2 ∶ 1， 体积比 )， 得到标题化合物 (1.18g， 45％ )， 黄色无定形固体。 MS + 518(MH )。 1 [1674] H NMR(CDCl3)δ1.28(3H， t， J ＝ 7.19Hz)， 1.39(6H， d， J ＝ 6.06Hz)， 2.73(2H， d， J ＝ 6.44Hz)， 3.09(3H， s)， 4.05-4.48(5H， m)， 4.55-4.73(1H， m)， 6.49(1H， d， J ＝ 1.89Hz)， 6.85(1H， d， J ＝ 2.27Hz)， 6.97(1H， d， J ＝ 1.51Hz)， 7.01(1H， d， J ＝ 9.47Hz)， 8.14(1H， dd， J ＝ 8.71， 2.65Hz)， 8.73(1H， d， J ＝ 1.89Hz)， 9.25(1H， brs)。 [1675] 实施例 62 [1676] 2-{2-[7-(1- 甲 基 乙 氧 基 )-5-{[5-( 甲 磺 酰 基 ) 吡 啶 -2- 基 ] 氧 基 }-1H- 吲 哚 -2- 基 ]-4， 5- 二氢 -1， 3- 噻唑 -5- 基 } 乙醇[1677]在 0℃， 向 {2-[7-(1- 甲基乙氧基 )-5-{[5-( 甲磺酰基 ) 吡啶 -2- 基 ] 氧基 }-1H- 吲 哚 -2- 基 ]-4， 5- 二氢 -1， 3- 噻唑 -5- 基 } 乙酸乙酯 (500mg)、 四氢呋喃 (20mL) 和甲醇 (5mL) 的混合物中加入硼氢化锂 (110mg)。在室温下将全部溶液搅拌 2 小时。将水加入到混合 物中， 并用乙酸乙酯萃取混合物。将有机层用盐水洗涤， 干燥 (MgSO4)， 过滤， 真空浓缩。用 硅胶色谱纯化残余物 ( 乙酸乙酯∶己烷＝ 1 ∶ 2 至 9 ∶ 1， 体积比 )， 得到浅黄色无定形固 体。用乙酸乙酯 - 乙醚将固体结晶， 得到标题化合物 (210mg， 46％ )， 浅黄色晶体。用乙酸 + 乙酯 - 乙醚将晶体重结晶， 得到浅黄色柱状晶体。MS 476(MH )。熔点 ： 172-173℃。 [1679] 实施例 63 [1680] 2- 甲 基 -1-{2-[7-(1- 甲 基 乙 氧 基 )-5-{[5-( 甲 磺 酰 基 ) 吡 啶 -2- 基 ] 氧 基 }-1H- 吲哚 -2- 基 ]-4， 5- 二氢 -1， 3- 噻唑 -5- 基 } 丙 -2- 醇[1678] [1681]在 室 温 下， 向 {2-[7-(1- 甲 基 乙 氧 基 )-5-{[5-( 甲 磺 酰 基 ) 吡 啶 -2- 基 ] 氧 基 }-1H- 吲哚 -2- 基 ]-4， 5- 二氢 -1， 3- 噻唑 -5- 基 } 乙酸乙酯 (680mg) 的四氢呋喃 (30mL) 溶液中加入甲基溴化镁 (1M， 在四氢呋喃中， 5.2mL)。 在室温下搅拌 2 小时之后， 将饱和氯化 铵水溶液加入到混合物中， 并用乙酸乙酯萃取混合物。 将有机层用盐水洗涤， 干燥 (MgSO4)， 过滤， 真空浓缩。用硅胶色谱纯化残余物 ( 己烷∶乙酸乙酯＝ 2 ∶ 1 至 1 ∶ 9， 体积比 )， 得到黄色无定形固体。用乙酸乙酯 - 乙醚将固体结晶， 得到标题化合物 (95mg， 15％ )， 浅 + 黄色晶体。用乙酸乙酯 - 乙醚将晶体重结晶， 得到浅黄色柱状晶体。MS 504(MH )。熔点 ： 151-153℃。 [1683] 实施例 64[1682] 2- 甲 基 -1-{2-[7-(1- 甲 基 乙 氧 基 )-5-{[5-( 甲 磺 酰 基 ) 吡 啶 -2- 基 ] 氧 基 }-1H- 吲哚 -2- 基 ]-4， 5- 二氢 -1， 3- 噻唑 -5- 基 } 丙 -2- 醇将 2- 甲 基 -1-{2-[7-(1- 甲 基 乙 氧 基 )-5-{[5-( 甲 磺 酰 基 ) 吡 啶 -2- 基 ] 氧 基 }-1H- 吲哚 -2- 基 ]-4， 5- 二氢 -1， 3- 噻唑 -5- 基 } 丙 -2- 醇 (150mg) 的甲醇 (7.5mL) 溶液 用制备超临界流体色谱 (SFC) 拆分， 使用 CHIRALPAK IA(2cm i.d.×25cm， Daicel Chemical Industries， Ltd.) 和超临界二氧化碳 / 乙醇 / 乙腈 (620/304/76) 作为流动相， 流速 50mL/ min， 在 10MPa 和 35℃条件下进行。收集含有单一对映体的馏份 ( 在 5.0 分钟的保留时间洗 脱出来 )， 浓缩， 得到标题化合物 (54mg)， 白色晶体。用乙腈重结晶， 得到无色晶体 (45mg)。 + MS 504(MH )。熔点 ： 145-146℃。 [1687] 实施例 65 [1688] 2- 甲 基 -1-{2-[7-(1- 甲 基 乙 氧 基 )-5-{[5-( 甲 磺 酰 基 ) 吡 啶 -2- 基 ] 氧 基 }-1H- 吲哚 -2- 基 ]-4， 5- 二氢 -1， 3- 噻唑 -5- 基 } 丙 -2- 醇[1686] [1689]将 2- 甲 基 -1-{2-[7-(1- 甲 基 乙 氧 基 )-5-{[5-( 甲 磺 酰 基 ) 吡 啶 -2- 基 ] 氧 基 }-1H- 吲哚 -2- 基 ]-4， 5- 二氢 -1， 3- 噻唑 -5- 基 } 丙 -2- 醇 (150mg) 的甲醇 (7.5mL) 溶液 用制备超临界流体色谱 (SFC) 拆分， 使用 CHIRALPAK IA(2cm i.d.×25cm， Daicel Chemical Industries， Ltd.) 和超临界二氧化碳 / 乙醇 / 乙腈 (620/304/76) 作为流动相， 流速 50mL/ min， 在 10MPa 和 35℃条件下进行。收集含有单一对映体的馏份 ( 在 5.8 分钟的保留时间洗 脱出来 )， 浓缩， 得到标题化合物 (60mg)， 白色晶体。用乙腈重结晶， 得到无色晶体 (50mg)。 + MS 504(MH )。熔点 ： 145-146℃。[1690]实施例 66 [1692] {2-[7-(1- 甲 基 乙 氧 基 )-5-{[5-( 甲 磺 酰 基 ) 吡 啶 -2- 基 ] 氧 基 }-1H- 吲 哚 -2- 基 ]-4， 5- 二氢 -1， 3- 噻唑 -5- 基 } 乙酸[1691] [1693][1694]将 {2-[7-(1- 甲 基 乙 氧 基 )-5-{[5-( 甲 磺 酰 基 ) 吡 啶 -2- 基 ] 氧 基 }-1H- 吲哚 -2- 基 ]-4， 5- 二氢 -1， 3- 噻唑 -5- 基 } 乙酸乙酯 (980mg)、 四氢呋喃 (10mL)、 乙醇 (10mL) 和 1M 氢氧化钠水溶液 (10mL) 的混合物在 50℃搅拌 3 小时。将水和 1M 盐酸 (10mL) 加入 到混合物中， 并用乙酸乙酯萃取混合物。将有机层用盐水洗涤， 干燥 (MgSO4)， 过滤， 真空 浓缩。用乙酸乙酯和己烷洗涤残余的晶体， 得到标题化合物 (830mg， 89％ )， 褐色晶体。MS + 490(MH )。 1 [1695] H NMR(DMSO-d6)δ1.32(6H， d， J ＝ 6.06Hz)， 2.53-2.66(1H， m)， 2.75-2.86(1H， m)， 3.27(3H， s)， 4.19-4.33(2H， m)， 4.34-4.50(1H， m)， 4.68(1H， dt， J ＝ 11.83， 6.01Hz)， 6.65(1H， d， J ＝ 1.89Hz)， 6.83(1H， d， J ＝ 1.89Hz)， 6.97(1H， d， J ＝ 1.89Hz)， 7.14(1H， d， J ＝ 8.71Hz)， 8.27(1H， dd， J ＝ 8.71， 2.65Hz)， 8.64(1H， d， J ＝ 2.27Hz)， 11.63(1H， d， J＝ 1.51Hz)， 12.49(1H， brs)。 [1696] 实施例 67 [1697] 2-{2-[7-(1- 甲 基 乙 氧 基 )-5-{[5-( 甲 磺 酰 基 ) 吡 啶 -2- 基 ] 氧 基 }-1H- 吲 哚 -2- 基 ]-4， 5- 二氢 -1， 3- 噻唑 -5- 基 } 乙酰胺[1698]将 {2-[7-(1- 甲 基 乙 氧 基 )-5-{[5-( 甲 磺 酰 基 ) 吡 啶 -2- 基 ] 氧 基 }-1H- 吲 哚 -2- 基 ]-4， 5- 二氢 -1， 3- 噻唑 -5- 基 } 乙酸 (230mg)、 1- 乙基 -3-(3- 二甲基氨基丙基 ) 碳二亚胺盐酸盐 (140mg)、 1- 羟基苯并三唑 (100mg) 和 N， N- 二甲基甲酰胺 (5mL) 的混合物 在 50℃搅拌 30 分钟， 而后冷却至 0℃。向混合物中加入氢氧化铵水溶液 (10％， 1mL)。在 室温下将全部溶液搅拌 15 小时。将水加入到残余物中， 并用乙酸乙酯萃取生成物。将有机 层依次用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤， 干燥 (MgSO4)， 过滤， 真空浓缩。 用硅胶色谱纯化 残余物 ( 乙酸乙酯∶甲醇＝ 100 ∶ 0 至 90 ∶ 10， 体积比 )， 得到浅黄色晶体。用丙酮 - 己 烷将晶体重结晶， 得到标题化合物 (90mg， 39 ％ )， 浅黄色柱状晶体。MS 489(MH+)。熔点 ： 212-213℃。[1699]实施例 68 [1701] N- 甲 基 -2-{2-[7-(1- 甲 基 乙 氧 基 )-5-{[5-( 甲 磺 酰 基 ) 吡 啶 -2- 基 ] 氧 基 }-1H- 吲哚 -2- 基 ]-4， 5- 二氢 -1， 3- 噻唑 -5- 基 } 乙酰胺[1700] [1702][1703]在 室 温 下， 将 {2-[7-(1- 甲 基 乙 氧 基 )-5-{[5-( 甲 磺 酰 基 ) 吡 啶 -2- 基 ] 氧 基 }-1H- 吲哚 -2- 基 ]-4， 5- 二氢 -1， 3- 噻唑 -5- 基 } 乙酸 (200mg)、 1- 乙基 -3-(3- 二甲基氨基丙基 ) 碳二亚胺盐酸盐 (120mg)、 1- 羟基苯并三唑 (80mg)、 盐酸甲胺 (60mg)、 三乙胺 (70mg) 和 N， N- 二甲基甲酰胺 (3mL) 的混合物搅拌 15 小时。将水加入到混合物中， 并用乙 酸乙酯萃取生成物。 将有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤， 干燥 (MgSO4)， 过滤， 真空浓缩。用硅胶色谱纯化残余物 ( 乙酸乙酯∶甲醇＝ 100 ∶ 0 至 95 ∶ 5， 体积比 )， 得到 无色晶体。用乙酸乙酯 - 己烷将晶体重结晶， 得到标题化合物 (120mg， 57％ ) 无色， 柱状晶 + 体。MS503(MH )。熔点 ： 190-192℃。 [1704] 实施例 69 [1705] {2-[5-{[6-( 甲 氧 基 甲 基 ) 吡 啶 -3- 基 ] 氧 基 }-7-(1- 甲 基 乙 氧 基 )-1H- 吲 哚 -2- 基 ]-4， 5- 二氢 -1， 3- 噻唑 -5- 基 } 乙酸乙酯[1706]将 5-{[6-( 甲氧基甲基 ) 吡啶 -3- 基 ] 氧基 }-7-(1- 甲基乙氧基 )-1H- 吲哚 -2- 甲 酰胺 (1.0g)、 Lawesson 试剂 (1.25g) 和四氢呋喃 (100mL) 的混合物在 70℃搅拌 2 小时。真 空浓缩混合物。用硅胶色谱纯化残余物 ( 乙酸乙酯∶己烷＝ 1 ∶ 9 至 1 ∶ 1)， 得到黄色无 定形固体。 将该固体、 2- 丁炔酸乙酯 (0.78g)、 三丁基膦 (565mg) 和四氢呋喃 (50mL) 的混合 物回流 15 小时， 而后将 2- 丁炔酸乙酯 (0.78g) 和三丁基膦 (565mg) 加入到混合物中。将 全部溶液进一步回流 30 分钟， 而后真空浓缩。用碱性硅胶色谱纯化残余物 ( 乙酸乙酯∶己 烷＝ 1 ∶ 9 至 1 ∶ 1， 体积比 )， 而后用硅胶色谱纯化 ( 乙酸乙酯∶己烷＝ 1 ∶ 9 至 2 ∶ 1)， 得到标题化合物 (0.68g， 50％ )， 黄色油状物。MS 484(MH+)。 1 [1708] H NMR(CDCl3)δ1.25-1.32(3H， m)， 1.37(6H， d， J ＝ 6.06Hz)， 2.72(2H， d， J ＝ 6.44Hz)， 3.47(3H， s)， 4.04-4.48(5H， m)， 4.55(2H， s)， 4.56-4.69(1H， m)， 6.47(1H， d， J＝ 1.89Hz)， 6.81(2H， dd， J ＝ 7.00， 2.08Hz)， 7.16-7.28(1H， m)， 7.29-7.37(1H， m)， 8.36(1H， d， J ＝ 2.65Hz)， 9.20(1H， brs)。 [1709] 实施例 70 [1710] {2-[5-{[6-( 甲 氧 基 甲 基 ) 吡 啶 -3- 基 ] 氧 基 }-7-(1- 甲 基 乙 氧 基 )-1H- 吲 哚 -2- 基 ]-4， 5- 二氢 -1， 3- 噻唑 -5- 基 } 乙酸[1707] [1711]将 {2-[5-{[6-( 甲氧基甲基 ) 吡啶 -3- 基 ] 氧基 }-7-(1- 甲基乙氧基 )-1H- 吲 哚 -2- 基 ]-4， 5- 二氢 -1， 3- 噻唑 -5- 基 } 乙酸乙酯 (680mg)、 四氢呋喃 (5mL)、 乙醇 (5mL) 和 1M 氢氧化钠水溶液 (5mL) 的混合物在 50℃搅拌 30 分钟， 而后冷却至室温。将水和 1M 盐 酸 (5mL) 加入到混合物中， 并用乙酸乙酯萃取混合物。用盐水洗涤有机层， 干燥 (MgSO4)， 过 滤， 真空浓缩， 得到标题化合物 (600mg， 94％ )， 黄色无定形固体。MS 456(MH+)。[1712] 131102056924 A CN 102056931 [1713]1说明书128/144 页H NMR(CDCl 3 ) δ 1.39(6H ，d ，J ＝ 5.68Hz) ， 2.70-2.84(2H ，m) ， 3.47(3H ， s) ， 4.25-4.47(3H ， m) ， 4.57(2H ， s) ， 4.58-4.68(1H ， m) ， 6.48(1H ， d， J ＝ 1.89Hz) ， 6.80-6.88(2H， m)， 7.27-7.40(2H， m)， 8.33(1H， d， J ＝ 2.27Hz)， 9.70(1H， brs)。 [1714] 实施例 71 [1715] 2-{2-[5-{[6-( 甲氧基甲基 ) 吡啶 -3- 基 ] 氧基 }-7-(1- 甲基乙氧基 )-1H- 吲 哚 -2- 基 ]-4， 5- 二氢 -1， 3- 噻唑 -5- 基 }-N- 甲基乙酰胺[1716]将 {2-[5-{[6-( 甲氧基甲基 ) 吡啶 -3- 基 ] 氧基 }-7-(1- 甲基乙氧基 )-1H- 吲 哚 -2- 基 ]-4， 5- 二氢 -1， 3- 噻唑 -5- 基 } 乙酸 (300mg)、 1- 乙基 -3-(3- 二甲基氨基丙基 ) 碳二亚胺盐酸盐 (190mg)、 1- 羟基苯并三唑 (130mg)、 盐酸甲胺 (90mg)、 三乙胺 (150mg) 和 N， N- 二甲基甲酰胺 (5mL) 的混合物在室温下搅拌 13 小时。将水加入到混合物中， 并用乙 过滤， 酸乙酯萃取生成物。 将有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤， 干燥 (MgSO4)， 真空浓缩。用硅胶色谱纯化残余物 ( 乙酸乙酯∶甲醇＝ 100 ∶ 0 至 95 ∶ 5， 体积比 )， 得到 + 标题化合物 (210mg， 68％ )， 黄色无定形固体。MS 469(MH )。 1 [1718] H NMR(CDCl3)δ1.37(6H， d， J ＝ 6.06Hz)， 2.39-2.68(2H， m)， 2.84(3H， d， J ＝ 4.92Hz)， 3.47(3H， s)， 4.23-4.47(3H， m)， 4.55(2H， s)， 4.57-4.71(1H， m)， 5.39-5.58(1H， m) ， 6.47(1H ， d， J ＝ 1.89Hz) ， 6.81(2H ， dd ， J ＝ 6.63 ， 2.08Hz) ， 7.22-7.29(1H ， m) ， 7.29-7.37(1H， m)， 8.35(1H， d， J ＝ 2.65Hz)， 9.16(1H， brs)。 [1719] 实施例 72 [1720] N- 环丙基 -2-{2-[5-{[6-( 甲氧基甲基 ) 吡啶 -3- 基 ] 氧基 }-7-(1- 甲基乙氧 基 )-1H- 吲哚 -2- 基 ]-4， 5- 二氢 -1， 3- 噻唑 -5- 基 } 乙酰胺[1717] [1721]将 {2-[5-{[6-( 甲氧基甲基 ) 吡啶 -3- 基 ] 氧基 }-7-(1- 甲基乙氧基 )-1H- 吲 哚 -2- 基 ]-4， 5- 二氢 -1， 3- 噻唑 -5- 基 } 乙酸 (300mg)、 1- 乙基 -3-(3- 二甲基氨基丙基 ) 碳二亚胺盐酸盐 (190mg)、 1- 羟基苯并三唑 (130mg)、 环丙胺 (75mg) 和 N， N- 二甲基甲酰胺 (3mL) 的混合物在室温下搅拌 15 小时。将水加入到混合物中， 并用乙酸乙酯萃取生成物。 将有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤， 干燥 (MgSO4)， 过滤， 真空浓缩。 用硅胶色 谱纯化残余物 ( 乙酸乙酯∶甲醇＝ 100 ∶ 0 至 95 ∶ 5， 体积比 )， 得到黄色晶体。用乙酸乙[1722] 酯 - 己烷将晶体重结晶， 得到标题化合物 (170mg， 52％ )， 浅黄色柱状晶体。MS 495(MH+)。 熔点 ： 100-101℃。 [1723] 实施例 73 [1724] N-(2- 羟基 -2- 甲基丙基 )-2-[2-(7- 甲氧基 -5-{[6-( 甲磺酰基 ) 吡啶 -3- 基 ] 氧基 }-1H- 吲哚 -2- 基 )-4， 5- 二氢 -1， 3- 噻唑 -5- 基 ] 乙酰胺[1725]将 [2-(7- 甲氧基 -5-{[6-( 甲磺酰基 ) 吡啶 -3- 基 ] 氧基 }-1H- 吲哚 -2- 基 )-4， 5- 二氢 -1， 3- 噻唑 -5- 基 ] 乙酸 (200mg)、 1- 乙基 -3-(3- 二甲基氨基丙基 ) 碳二亚胺盐酸 盐 (120mg)、 1- 羟基苯并三唑 (90mg) 和 N， N- 二甲基甲酰胺 (3mL) 的混合物在室温下搅拌 30 分钟。将 1- 氨基 -2- 甲基丙 -2- 醇 (77mg) 的 N， N- 二甲基甲酰胺 (1mL) 溶液加入到混 合物中。在室温下将全部溶液搅拌 15 小时。将水加入到混合物中， 并用乙酸乙酯萃取生成 过滤， 真空浓缩。用硅 物。将有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤， 干燥 (MgSO4)， 胶色谱纯化残余物 ( 乙酸乙酯∶甲醇＝ 100 ∶ 0 至 95 ∶ 5， 体积比 )， 得到无色晶体。用丙 酮 - 己烷将晶体重结晶， 得到标题化合物 (150mg， 65％ )， 无色柱状晶体。MS 533(MH+)。熔 点： 200-201℃。 [1727] 实施例 74 [1728] N-(2- 羟基 -2- 甲基丙基 )-2-[2-(7- 甲氧基 -5-{[6-( 甲磺酰基 ) 吡啶 -3- 基 ] 氧基 }-1H- 吲哚 -2- 基 )-4， 5- 二氢 -1， 3- 噻唑 -5- 基 ] 乙酰胺[1726] [1729]将 N-(2- 羟基 -2- 甲基丙基 )-2-[2-(7- 甲氧基 -5-{[6-( 甲磺酰基 ) 吡啶 -3- 基 ] 氧基 }-1H- 吲哚 -2- 基 )-4， 5- 二氢 -1， 3- 噻唑 -5- 基 ] 乙酰胺 (420mg) 的甲醇 (182mL) 溶液用制备超临界流体色谱 (SFC) 拆分， 使用 CHIRALCEL OJ-H(2cm i.d.×25cm， Daicel 流速 50mL/min， 在 Chemical Industries， Ltd.) 和超临界 CO2/ 甲醇 (65/35) 作为流动相， 10MPa 和 35℃条件下进行。收集含有单一对映体的馏份 ( 在 8.8 分钟的保留时间洗脱出 来 )， 浓缩， 得到标题化合物 (210mg)， 白色晶体。用丙酮 - 己烷将晶体重结晶， 得到标题化 + 合物 (165mg)， 无色柱状晶体。MS 533(MH )。熔点 ： 173-174℃。[1730] [1731] [1732] [1733] 133实施例 75N-(2- 羟基 -2- 甲基丙基 )-2-[2-(7- 甲氧基 -5-{[6-( 甲磺酰基 ) 吡啶 -3- 基 ] 氧基 }-1H- 吲哚 -2- 基 )-4， 5- 二氢 -1， 3- 噻唑 -5- 基 ] 乙酰胺102056924 A CN 102056931说明书130/144 页将 N-(2- 羟基 -2- 甲基丙基 )-2-[2-(7- 甲氧基 -5-{[6-( 甲磺酰基 ) 吡啶 -3- 基 ] 氧基 }-1H- 吲哚 -2- 基 )-4， 5- 二氢 -1， 3- 噻唑 -5- 基 ] 乙酰胺 (420mg) 的甲醇 (182mL) 溶液用制备超临界流体色谱 (SFC) 拆分， 使用 CHIRALCEL OJ-H(LA001)(2cm i.d.×25cm， Daicel Chemical Industries， Ltd.) 和超临界 CO2/ 甲醇 (65/35) 作为流动相， 流速 50mL/ min， 在 10MPa 和 35℃条件下进行。收集含有单一对映体的馏份 ( 在 10.4 分钟的保留时间 洗脱出来 )， 浓缩， 得到标题化合物 (203mg)， 白色晶体。用丙酮 - 己烷将晶体重结晶， 得到 + 标题化合物 (157mg)， 无色柱状晶体。MS 533(MH )。熔点 ： 173-174℃。 [1735] 实施例 76 [1736] N- 环丙基 -2-[2-(7- 甲氧基 -5-{[6-( 甲磺酰基 ) 吡啶 -3- 基 ] 氧基 }-1H- 吲 哚 -2- 基 )-4， 5- 二氢 -1， 3- 噻唑 -5- 基 ] 乙酰胺[1734] [1737]将 [2-(7- 甲氧基 -5-{[6-( 甲磺酰基 ) 吡啶 -3- 基 ] 氧基 }-1H- 吲哚 -2- 基 )-4， 5- 二氢 -1， 3- 噻唑 -5- 基 ] 乙酸 (200mg)、 1- 乙基 -3-(3- 二甲基氨基丙基 ) 碳二亚胺盐 酸盐 (120mg)、 1- 羟基苯并三唑 (90mg) 和 N， N- 二甲基甲酰胺 (3mL) 的混合物在室温下搅 拌 30 分钟， 而后将环丙胺 (50mg) 加入到混合物中。在室温下将全部溶液搅拌 15 小时。将 水加入到混合物中， 并用乙酸乙酯萃取生成物。将有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液和盐 水洗涤， 干燥 (MgSO4)， 过滤， 真空浓缩。用乙酸乙酯 - 己烷洗涤残余的晶体， 过滤收集， 得到 浅黄色晶体。用丙酮 - 甲醇将晶体重结晶， 得到标题化合物 (150mg， 68％ )， 无色柱状晶体。 + MS 501(MH )。熔点 ： 248-249℃。 [1739] 实施例 77 [1740] N- 乙 基 -2-[2-(7- 甲 氧 基 -5-{[6-( 甲 磺 酰 基 ) 吡 啶 -3- 基 ] 氧 基 }-1H- 吲 哚 -2- 基 )-4， 5- 二氢 -1， 3- 噻唑 -5- 基 ] 乙酰胺[1738] [1741]将 [2-(7- 甲氧基 -5-{[6-( 甲磺酰基 ) 吡啶 -3- 基 ] 氧基 }-1H- 吲哚 -2- 基 )-4， 5- 二氢 -1， 3- 噻唑 -5- 基 ] 乙酸 (200mg)、 1- 乙基 -3-(3- 二甲基氨基丙基 ) 碳二亚胺盐 酸盐 (120mg)、 1- 羟基苯并三唑 (90mg) 和 N， N- 二甲基甲酰胺 (3mL) 的混合物在室温下搅[1742] 拌 30 分钟， 而后将乙胺 (2M 溶液， 在四氢呋喃中， 0.43mL) 加入到混合物中。在室温下将全 部溶液搅拌 15 小时。将水加入到混合物中， 并用乙酸乙酯萃取生成物。将有机层依次用饱 和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤， 干燥 (MgSO4)， 过滤， 真空浓缩。用乙酸乙酯 - 己烷洗涤残余 的晶体， 过滤收集， 得到浅黄色晶体。 用丙酮 - 甲醇将晶体重结晶， 得到标题化合物 (130mg， + 62％ )， 无色柱状晶体。MS 489(MH )。熔点 ： 236-237℃。 [1743] 实施例 78 [1744] N-(2- 甲 氧 基 乙 基 )-2-[2-(7- 甲 氧 基 -5-{[6-( 甲 磺 酰 基 ) 吡 啶 -3- 基 ] 氧 基 }-1H- 吲哚 -2- 基 )-4， 5- 二氢 -1， 3- 噻唑 -5- 基 ] 乙酰胺[1745]将 [2-(7- 甲氧基 -5-{[6-( 甲磺酰基 ) 吡啶 -3- 基 ] 氧基 }-1H- 吲哚 -2- 基 )-4， 5- 二氢 -1， 3- 噻唑 -5- 基 ] 乙酸 (300mg)、 1- 乙基 -3-(3- 二甲基氨基丙基 ) 碳二亚胺盐 酸盐 (190mg)、 1- 羟基苯并三唑 (130mg)、 2- 甲氧基乙基胺 (100mg) 和 N， N- 二甲基甲酰胺 (5mL) 的混合物在室温下搅拌 20 小时。将水加入到混合物中， 并用乙酸乙酯萃取生成物。 过滤， 真空浓缩。用硅胶 将有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤， 干燥 (MgSO4)， 色谱纯化残余物 ( 乙酸乙酯∶甲醇＝ 100 ∶ 0 至 95 ∶ 5， 体积比 )， 得到浅黄色晶体。用丙 酮 - 甲醇将晶体重结晶， 得到标题化合物 (200mg， 59％ )， 浅黄色柱状晶体。MS 519(MH+)。 熔点 ： 175-176℃。 [1747] 实施例 79 [1748] 2-[2-(7- 甲氧基 -5-{[6-( 甲磺酰基 ) 吡啶 -3- 基 ] 氧基 }-1H- 吲哚 -2- 基 )-4， 5- 二氢 -1， 3- 噻唑 -5- 基 ]-N， N- 二甲基乙酰胺[1746] [1749]将 [2-(7- 甲氧基 -5-{[6-( 甲磺酰基 ) 吡啶 -3- 基 ] 氧基 }-1H- 吲哚 -2- 基 )-4， 5- 二氢 -1， 3- 噻唑 -5- 基 ] 乙酸 (500mg)、 1- 乙基 -3-(3- 二甲基氨基丙基 ) 碳二亚胺盐酸 盐 (330mg)、 1- 羟基苯并三唑 (230mg)、 二甲胺 (2M 溶液， 在四氢呋喃中， 1.1mL) 和 N， N- 二 甲基甲酰胺 (10mL) 的混合物在室温下搅拌 15 小时。将水加入到混合物中， 并用乙酸乙酯 萃取生成物。 将有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤， 干燥 (MgSO4)， 过滤， 真空浓 缩。用硅胶色谱纯化残余物 ( 乙酸乙酯∶甲醇＝ 100 ∶ 0 至 95 ∶ 5， 体积比 )， 得到浅黄色 晶体。用丙酮 - 甲醇将晶体重结晶， 得到标题化合物 (370mg， 69％ )， 浅黄色柱状晶体。MS + 489(MH )。熔点 ： 206-207℃。[1750] 实施例 80 [1752] N-[(2S)-2- 羟基丙基 ]-2-[2-(7- 甲氧基 -5-{[6-( 甲磺酰基 ) 吡啶 -3- 基 ] 氧 基 }-1H- 吲哚 -2- 基 )-4， 5- 二氢 -1， 3- 噻唑 -5- 基 ] 乙酰胺[1753]将 [2-(7- 甲氧基 -5-{[6-( 甲磺酰基 ) 吡啶 -3- 基 ] 氧基 }-1H- 吲哚 -2- 基 )-4， 5- 二氢 -1， 3- 噻唑 -5- 基 ] 乙酸 (300mg)、 1- 乙基 -3-(3- 二甲基氨基丙基 ) 碳二亚胺盐酸 盐 (190mg)、 1- 羟基苯并三唑 (130mg)、 (2S)-1- 氨基丙 -2- 醇 (100mg) 和 N， N- 二甲基甲 酰胺 (5mL) 的混合物在室温下搅拌 40 小时。将水加入到混合物中， 并用乙酸乙酯萃取生成 物。将有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤， 干燥 (MgSO4)， 过滤， 真空浓缩。用乙 酸乙酯 - 乙醚洗涤残余物， 得到浅黄色晶体。用丙酮 - 甲醇将晶体重结晶， 得到标题化合物 + 185-186℃。 (230mg， 68％ )， 无色柱状晶体。MS 519(MH )。熔点 ： [1755] 实施例 81 [1756] N-[(2R)-2- 羟基丙基 ]-2-[2-(7- 甲氧基 -5-{[6-( 甲磺酰基 ) 吡啶 -3- 基 ] 氧 基 }-1H- 吲哚 -2- 基 )-4， 5- 二氢 -1， 3- 噻唑 -5- 基 ] 乙酰胺[1754] [1757]将 [2-(7- 甲氧基 -5-{[6-( 甲磺酰基 ) 吡啶 -3- 基 ] 氧基 }-1H- 吲哚 -2- 基 )-4， 5- 二氢 -1， 3- 噻唑 -5- 基 ] 乙酸 (300mg)、 1- 乙基 -3-(3- 二甲基氨基丙基 ) 碳二亚胺盐酸 盐 (190mg)、 1- 羟基苯并三唑 (130mg)、 (2R)-1- 氨基丙 -2- 醇 (100mg) 和 N， N- 二甲基甲 酰胺 (5mL) 的混合物在室温下搅拌 15 小时。将水加入到混合物中， 并用乙酸乙酯萃取生成 物。将有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤， 干燥 (MgSO4)， 过滤， 真空浓缩。用乙 酸乙酯 - 乙醚洗涤残余物， 得到浅黄色晶体。用丙酮 - 甲醇将晶体重结晶， 得到标题化合物 + (220mg， 65％ ) 无色柱状晶体。MS 519(MH )。熔点 ： 185-186℃。 [1759] 实施例 82 [1760] 7- 甲氧基 -5-{[6-( 甲磺酰基 ) 吡啶 -3- 基 ] 氧基 }-2-{5-[2-( 吗啉 -4- 基 )-2- 氧 代乙基 ]-4， 5- 二氢 -1， 3- 噻唑 -2- 基 }-1H- 吲哚[1758] [1761]将 [2-(7- 甲氧基 -5-{[6-( 甲磺酰基 ) 吡啶 -3- 基 ] 氧基 }-1H- 吲哚 -2- 基 )-4， 5- 二氢 -1， 3- 噻唑 -5- 基 ] 乙酸 (500mg)、 1- 乙基 -3-(3- 二甲基氨基丙基 ) 碳二亚胺盐 酸盐 (330mg)、 1- 羟基苯并三唑 (230mg)、 吗啉 (190mg) 和 N， N- 二甲基甲酰胺 (10mL) 的混 合物在室温下搅拌 3 天。将水加入到混合物中， 并用乙酸乙酯萃取生成物。将有机层依次 用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤， 干燥 (MgSO4)， 过滤， 真空浓缩。用硅胶色谱纯化残余 物 ( 乙酸乙酯∶甲醇＝ 100 ∶ 0 至 95 ∶ 5， 体积比 )， 得到浅黄色晶体。用丙酮 - 己烷将晶 体重结晶， 而后用丙酮 - 甲醇重结晶， 得到标题化合物 (250mg， 43％ )， 无色柱状晶体。MS + 531(MH )。熔点 ： 148-149℃。 [1763] 实施例 83 [1764] {2-[7-(2- 甲 氧 基 -1- 甲 基 乙 氧 基 )-5-{[6-( 甲 磺 酰 基 ) 吡 啶 -3- 基 ] 氧 基 }-1H- 吲哚 -2- 基 ]-4， 5- 二氢 -1， 3- 噻唑 -5- 基 } 乙酸乙酯[1762] [1765]将 7-(2- 甲氧基 -1- 甲基乙氧基 )-5-{[6-( 甲磺酰基 ) 吡啶 -3- 基 ] 氧基 }-1H- 吲 哚 -2- 甲酰胺 (1.28g)、 Lawesson 试剂 (1.38g) 和四氢呋喃 (100mL) 的混合物在 70℃搅拌 2 小时。真空浓缩混合物。将残余物溶于乙酸乙酯中， 并使溶液通过碱性硅胶短柱 ( 乙酸乙 酯 )。真空浓缩乙酸乙酯溶液。将残余物、 2- 丁炔酸乙酯 (0.87g)、 三丁基膦 (0.63g) 和四 氢呋喃 (50mL) 的混合物在氩气氛下、 在 70℃搅拌 30 分钟， 而后真空浓缩。 用硅胶色谱纯化 残余物 ( 乙酸乙酯∶己烷＝ 1 ∶ 2 至 3 ∶ 1， 体积比 )， 得到标题化合物 (1.26g， 74％ )， 褐 + 色无定形固体。MS 548(MH )。 1 [1767] H NMR(DMSO-d 6) δ 1.20(3H ， d， J ＝ 7.20Hz) ， 1.25(3H ， d， J ＝ 6.44Hz) ， s) ， 3.32(3H ， s) ， 3.43-3.68(2H ， m) ， 2.59-2.73(1H ， m) ， 2.80-2.97(1H ， m) ， 3.24(3H ， 4.10(2H， q， J ＝ 6.94Hz)， 4.19-4.48(3H， m)， 4.62-4.78(1H， m)， 6.77(1H， d， J ＝ 1.89Hz)， 6.85(1H， d， J ＝ 1.89Hz)， 7.02(1H， d， J ＝ 1.51Hz)， 7.47(1H， dd， J ＝ 8.90， 2.84Hz)， 8.00(1H， d， J ＝ 8.71Hz)， 8.53(1H， d， J ＝ 2.65Hz)， 11.71(1H， s)。 [1768] 实施例 84[1766]2-{2-[7-(2- 甲 氧 基 -1- 甲 基 乙 氧 基 )-5-{[6-( 甲 磺 酰 基 ) 吡 啶 -3- 基 ] 氧 基 }-1H- 吲哚 -2- 基 ]-4， 5- 二氢 -1， 3- 噻唑 -5- 基 } 乙醇[1769] [1770]在 0℃， 向 {2-[7-(2- 甲氧基 -1- 甲基乙氧基 )-5-{[6-( 甲磺酰基 ) 吡啶 -3- 基 ] 氧基 }-1H- 吲哚 -2- 基 ]-4， 5- 二氢 -1， 3- 噻唑 -5- 基 } 乙酸乙酯 (660mg)、 四氢呋喃 (30mL) 和甲醇 (5mL) 的混合物中加入硼氢化锂 (130mg)。在室温下将全部溶液搅拌 5 小时。将水 加入到混合物中， 并用乙酸乙酯萃取混合物。将有机层用盐水洗涤， 干燥 (MgSO4)， 过滤， 真 空浓缩。用硅胶色谱纯化残余物 ( 乙酸乙酯∶己烷＝ 1 ∶ 1 至 1 ∶ 0， 体积比 )， 得到浅黄 色晶体。用乙酸乙酯 - 己烷将晶体重结晶， 得到标题化合物 (380mg， 62％ )， 浅黄色柱状晶 + 体。MS 506(MH )。熔点 ： 138-139℃。 [1772] 实施例 85 [1773] {2-[7-(2- 甲 氧 基 -1- 甲 基 乙 氧 基 )-5-{[6-( 甲 磺 酰 基 ) 吡 啶 -3- 基 ] 氧 基 }-1H- 吲哚 -2- 基 ]-4， 5- 二氢 -1， 3- 噻唑 -5- 基 } 乙酸[1771] [1774]将 {2-[7-(2- 甲 氧 基 -1- 甲 基 乙 氧 基 )-5-{[6-( 甲 磺 酰 基 ) 吡 啶 -3- 基 ] 氧 基 }-1H- 吲哚 -2- 基 ]-4， 5- 二氢 -1， 3- 噻唑 -5- 基 } 乙酸乙酯 (580mg)、 四氢呋喃 (3mL)、 乙醇 (3mL) 和 1M 氢氧化钠水溶液 (3mL) 的混合物在室温下搅拌 4 小时。将水和 1M 盐酸 (3mL) 加入到混合物中， 并用乙酸乙酯萃取混合物。 用盐水洗涤有机层， 干燥 (MgSO4)， 过滤， + 真空浓缩， 得到标题化合物 (510mg， 93％ )， 褐色无定形固体。MS 520(MH )。 1 [1776] H NMR(DMSO-d6)δ1.25(3H， d， J ＝ 6.44Hz)， 2.53-2.88(2H， m)， 3.24(3H， s)， 3.30(3H， s)， 3.45-3.68(2H， m)， 4.17-4.50(3H， m)， 4.62-4.78(1H， m)， 6.77(1H， d， J ＝ 7.02(1H， d， J ＝ 1.89Hz)， 7.47(1H， dd， J ＝ 8.71， 1.89Hz)， 6.85(1H， d， J ＝ 2.27Hz)， 2.65Hz)， 8.00(1H， d， J ＝ 8.71Hz)， 8.53(1H， d， J ＝ 2.65Hz)， 11.72(1H， d， J ＝ 1.51Hz)， 12.42(1H， brs)。 [1777] 实施例 86 [1778] 2-{2-[7-(2- 甲 氧 基 -1- 甲 基 乙 氧 基 )-5-{[6-( 甲 磺 酰 基 ) 吡 啶 -3- 基 ] 氧 基 }-1H- 吲哚 -2- 基 ]-4， 5- 二氢 -1， 3- 噻唑 -5- 基 } 乙酰胺[1775] [1779]将 {2-[7-(2- 甲 氧 基 -1- 甲 基 乙 氧 基 )-5-{[6-( 甲 磺 酰 基 ) 吡 啶 -3- 基 ] 氧 基 }-1H- 吲哚 -2- 基 ]-4， 5- 二氢 -1， 3- 噻唑 -5- 基 } 乙酸 (250mg)、 1- 乙基 -3-(3- 二甲 基氨基丙基 ) 碳二亚胺盐酸盐 (140mg)、 1- 羟基苯并三唑 (100mg) 和 N， N- 二甲基甲酰胺 (3mL) 的混合物在室温下搅拌 30 分钟。 向混合物中加入氢氧化铵水溶液 (25％， 1mL)。 在室 温下将全部溶液搅拌 15 小时。将水加入到混合物中， 并用乙酸乙酯萃取生成物。将有机层 依次用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤， 干燥 (MgSO4)， 过滤， 真空浓缩。 用硅胶色谱纯化残 余物 ( 乙酸乙酯∶甲醇＝ 100 ∶ 0 至 95 ∶ 5， 体积比 )， 得到浅黄色晶体。用乙酸乙酯 - 己 烷将晶体重结晶， 得到标题化合物 (150mg， 60％ )， 浅黄色柱状晶体。MS 519(MH+)。熔点 ： 131-132℃。 [1781] 实施例 87 [1782] 2-{2-[7-(2- 甲 氧 基 -1- 甲 基 乙 氧 基 )-5-{[6-( 甲 磺 酰 基 ) 吡 啶 -3- 基 ] 氧 基 }-1H- 吲哚 -2- 基 ]-4， 5- 二氢 -1， 3- 噻唑 -5- 基 }-N- 甲基乙酰胺[1783]将 {2-[7-(2- 甲 氧 基 -1- 甲 基 乙 氧 基 )-5-{[6-( 甲 磺 酰 基 ) 吡 啶 -3- 基 ] 氧 基 }-1H- 吲哚 -2- 基 ]-4， 5- 二氢 -1， 3- 噻唑 -5- 基 } 乙酸 (250mg)、 1- 乙基 -3-(3- 二甲 基氨基丙基 ) 碳二亚胺盐酸盐 (140mg)、 1- 羟基苯并三唑 (100mg)、 盐酸甲胺 (100mg)、 三乙 胺 (120mg) 和 N， N- 二甲基甲酰胺 (3mL) 的混合物在室温下搅拌 15 小时。将水加入到混 合物中， 并用乙酸乙酯萃取生成物。 将有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤， 干燥 (MgSO4)， 过滤， 真空浓缩。用硅胶色谱纯化残余物 ( 乙酸乙酯∶甲醇＝ 100 ∶ 0 至 95 ∶ 5， 体积比 )， 得到浅黄色晶体。用乙酸乙酯 - 己烷将晶体重结晶， 得到标题化合物 (160mg， + 62％ )， 浅黄色柱状晶体。MS 533(MH )。熔点 ： 107-109℃。 [1785] 实施例 88 [1786] 2-[5-( 二甲氧基甲基 )-4， 5- 二氢 -1， 3- 噻唑 -2- 基 ]-7-(2- 甲氧基 -1- 甲基乙 氧基 )-5-[4-( 甲磺酰基 ) 苯氧基 ]-1H- 吲哚[1784] [1787][1788]向冰冷却和搅拌的三苯基氧膦 (0.43g) 的乙腈 (8mL) 溶液中加入三氟甲磺酸酐 (0.13mL)， 并在 4 ℃搅拌混合物 30 分钟， 而后加入 N-[2-( 苄基硫基 )-3， 3- 二甲氧基丙 基 ]-7-(2- 甲氧基 -1- 甲基乙氧基 )-5-[4-( 甲磺酰基 ) 苯氧基 ]-1H- 吲哚 -2- 甲酰胺 (0.25g) 和茴香硫醚 (0.093mL) 的乙腈 (5mL) 溶液。 在 4℃搅拌 30 分钟之后， 将反应混合物在乙酸乙酯和碳酸氢钠水溶液之间分配， 用盐水洗涤有机层， 干燥 (MgSO4)， 过滤， 浓缩。过 滤除去得到的沉淀， 用乙酸乙酯 - 己烷洗涤。浓缩合并的滤液和洗液， 用碱性硅胶色谱纯化 残余物 ( 乙酸乙酯∶己烷＝ 25 ∶ 75 至 35 ∶ 65， 体积比 )， 而后用硅胶色谱纯化 ( 乙酸乙 酯∶己烷＝ 25 ∶ 75 至 80 ∶ 20)， 得到无色油状物， 将其用乙醚 - 己烷结晶， 得到标题化合 + 物 (21mg， 10％ )， 无色晶体。MS 535(MH )。熔点 ： 109-112℃。 [1789] 实施例 89 [1790] {2-[6- 氟 -7-(2- 甲氧基乙氧基 )-5-{[6-( 甲磺酰基 ) 吡啶 -3- 基 ] 氧基 }-1H- 吲 哚 -2- 基 ]-4， 5- 二氢 -1， 3- 噻唑 -5- 基 } 乙酸乙酯[1791]在室温下， 在氩气氛中， 向 6- 氟 -7-(2- 甲氧基乙氧基 )-5-{[6-( 甲磺酰基 ) 吡 啶 -3- 基 ] 氧基 }-1H- 吲哚 -2- 硫代甲酰胺 (0.58g)、 2- 丁炔酸乙酯 (0.31mL)、 四氢呋喃 (10mL) 和甲苯 (15mL) 的搅拌溶液中加入三丁基膦 (0.40mL)。在 40℃搅拌 3 小时之后， 浓 缩反应混合物， 得到浅棕色油状物， 将其用硅胶色谱纯化 ( 乙酸乙酯∶己烷＝ 35 ∶ 65 至 100 ∶ 0， 体积比 )， 得到标题化合物 (525mg， 72％ )， 浅黄色油状物。MS 552(MH+)。 1 [1793] H NMR(CDCl3)δ1.28(3H， t， J ＝ 7.2Hz)， 2.72(2H， d， J ＝ 7.2Hz)， 3.20(3H， s)， 3.59(3H， s)， 3.76-3.82(2H， m)， 4.18(2H， q， J ＝ 7.2Hz)， 4.24-4.48(5H， m)， 6.83(1H， d， J ＝ 2.1Hz)， 7.17(1H， d， J ＝ 6.6Hz)， 7.31(1H， dd， J ＝ 2.7， 8.7Hz)， 7.99(1H， d， J ＝ 8.7Hz)， 8.45(1H， d， J ＝ 2.7Hz)， 10.69(1H， brs)。 [1794] 实施例 90 [1795] 2-{2-[6- 氟 -7-(2- 甲 氧 基 乙 氧 基 )-5-{[6-( 甲 磺 酰 基 ) 吡 啶 -3- 基 ] 氧 基 }-1H- 吲哚 -2- 基 ]-4， 5- 二氢 -1， 3- 噻唑 -5- 基 } 乙醇[1792] [1796]向 冰 冷 却 和 搅 拌 的 {2-[6- 氟 -7-(2- 甲 氧 基 乙 氧 基 )-5-{[6-( 甲 磺 酰 基 ) 吡 啶 -3- 基 ] 氧基 }-1H- 吲哚 -2- 基 ]-4， 5- 二氢 -1， 3- 噻唑 -5- 基 } 乙酸乙酯 (200mg) 的 四氢呋喃 (8mL)- 甲醇 (6mL) 溶液中加入硼氢化锂 (40mg)， 并在室温下搅拌混合物 2.5 小 时， 而后加入硼氢化锂 (40mg)。在室温下搅拌混合物 2 小时之后， 进一步向其中加入硼氢 化锂 (40mg)。在室温下搅拌 2 小时之后， 将反应混合物在乙酸乙酯和柠檬酸水溶液之间分 配。将有机层用盐水洗涤， 干燥 (MgSO4)， 过滤， 浓缩。用硅胶色谱纯化残余物 ( 乙酸乙酯∶[1797]己烷＝ 60 ∶ 40 至 100 ∶ 0， 体积比 )， 得到无色晶体， 将其用四氢呋喃 - 乙酸乙酯 - 己烷重 结晶， 得到标题化合物 (76mg， 41％ )， 无色晶体。MS 510(MH+)。熔点 ： 160-161℃。实施例 91 [1799] {2-[6- 氟 -7-(2- 甲氧基乙氧基 )-5-{[6-( 甲磺酰基 ) 吡啶 -3- 基 ] 氧基 }-1H- 吲 哚 -2- 基 ]-4， 5- 二氢 -1， 3- 噻唑 -5- 基 } 乙酸[1800]向 {2-[6- 氟 -7-(2- 甲 氧 基 乙 氧 基 )-5-{[6-( 甲 磺 酰 基 ) 吡 啶 -3- 基 ] 氧 基 }-1H- 吲哚 -2- 基 ]-4， 5- 二氢 -1， 3- 噻唑 -5- 基 } 乙酸乙酯 (0.30g)、 四氢呋喃 (12mL) 和甲醇 (12mL) 的混合物中加入氢氧化钾 (85％， 0.18g) 水溶液 (10mL)。 在室温下搅拌混合 物 15 小时， 而后在乙酸乙酯和柠檬酸水溶液之间分配。 用盐水洗涤有机层， 干燥 (MgSO4)， 过 滤， 浓缩， 得到浅黄色油状物， 将其用乙酸乙酯 - 己烷结晶， 得到标题化合物 (267mg， 94％ )， + 浅黄色晶体。MS 524(MH )。 1 [1802] H NMR(CDCl3)δ2.80(2H， d， J ＝ 6.9Hz)， 3.21(3H， s)， 3.57(3H， s)， 3.78-3.84(2H， m)， 4.30-4.50(5H， m)， 6.85(1H， d， J ＝ 1.8Hz)， 7.17(1H， d， J ＝ 6.6Hz)， 7.31(1H， dd， J＝ 2.7， 8.7Hz)， 8.00(1H， d， J ＝ 8.7Hz)， 8.46(1H， d， J ＝ 2.7Hz)， 10.77(1H， brs)。 [1803] 实施例 92 [1804] 2-{2-[6- 氟 -7-(2- 甲 氧 基 乙 氧 基 )-5-{[6-( 甲 磺 酰 基 ) 吡 啶 -3- 基 ] 氧 基 }-1H- 吲哚 -2- 基 ]-4， 5- 二氢 -1， 3- 噻唑 -5- 基 }-N- 甲基乙酰胺[1801] [1805]向冰冷却和搅拌的盐酸甲胺 (35mg) 和三乙胺 (0.072mL) 的 N， N- 二甲基甲酰胺 (7mL) 混合物中加入 {2-[6- 氟 -7-(2- 甲氧基乙氧基 )-5-{[6-( 甲磺酰基 ) 吡啶 -3- 基 ] 氧基 }-1H- 吲哚 -2- 基 ]-4， 5- 二氢 -1， 3- 噻唑 -5- 基 } 乙酸 (135mg)、 1- 羟基苯并三唑 (70mg) 和 1- 乙基 -3-(3- 二甲基氨基丙基 ) 碳二亚胺盐酸盐 (100mg)。在 4℃至室温搅拌 15 小时之后， 将反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配。依次用碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤 有机层， 干燥 (MgSO4)， 过滤， 浓缩， 得到无色晶体， 将其用四氢呋喃 - 乙酸乙酯重结晶， 得到 + 标题化合物 (109mg， 79％ )， 无色晶体。MS 537(MH )。熔点 ： 151-152℃。 [1807] 实施例 93 [1808] 2-{2-[6- 氟 -7-(2- 甲 氧 基 乙 氧 基 )-5-{[6-( 甲 磺 酰 基 ) 吡 啶 -3- 基 ] 氧 基 }-1H- 吲哚 -2- 基 ]-4， 5- 二氢 -1， 3- 噻唑 -5- 基 } 乙酰胺[1806] [1809]向 冰 冷 却 和 搅 拌 的 {2-[6- 氟 -7-(2- 甲 氧 基 乙 氧 基 )-5-{[6-( 甲 磺 酰 基 ) 吡 啶 -3- 基 ] 氧 基 }-1H- 吲 哚 -2- 基 ]-4， 5- 二 氢 -1， 3- 噻 唑 -5- 基 } 乙 酸 (135mg) 的 N， N- 二甲基甲酰胺 (7mL) 中的混合物中加入 1- 羟基苯并三唑 (70mg) 和 1- 乙基 -3-(3- 二甲 基氨基丙基 ) 碳二亚胺盐酸盐 (100mg)。在 4℃至室温搅拌 15 小时之后， 将反应混合物在 冰浴上冷却， 并向其中加入 10％氨水溶液 (1.0mL)。在室温下搅拌混合物 5 小时， 并在乙酸 乙酯和水之间分配。用碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤有机层， 干燥 (MgSO4)， 过滤， 浓缩， 得到 浅黄色晶体， 将其用四氢呋喃 - 乙酸乙酯重结晶， 得到标题化合物 (84mg)， 浅黄色晶体。MS 523(MH+)。熔点 ： 143-144℃。 [1811] 实施例 94 [1812] [2-(7- 乙氧基 -5-{[6-( 甲磺酰基 ) 吡啶 -3- 基 ] 氧基 }-1H- 吲哚 -2- 基 )-4， 5- 二氢 -1， 3- 噻唑 -5- 基 ] 乙酸乙酯[1810] [1813]在 室 温 下， 在 氩 气 氛 中， 向 7- 乙 氧 基 -5-{[6-( 甲 磺 酰 基 ) 吡 啶 -3- 基 ] 氧 基 }-1H- 吲哚 -2- 硫代甲酰胺 (0.41g)、 2- 丁炔酸乙酯 (0.25mL)、 四氢呋喃 (10mL) 和甲苯 (15mL) 的搅拌溶液中加入三丁基膦 (0.31mL)。 在 40℃搅拌 3 小时之后， 浓缩反应混合物， 得 到浅棕色油状物， 将其用硅胶色谱纯化 ( 乙酸乙酯∶己烷＝ 30 ∶ 70 至 50 ∶ 50， 体积比 )， + 得到标题化合物 (350mg， 66％ )， 浅黄色油状物。MS 504(MH )。 1 [1815] H NMR(CDCl3)δ1.28(3H， t， J ＝ 7.2Hz)， 1.47(3H， t， J ＝ 7.2Hz)， 2.70-2.80(2H， m)， 3.20(3H， s)， 4.08-4.48(7H， m)， 6.42(1H， d， J ＝ 1.8Hz)， 6.84(1H， d， J ＝ 2.1Hz)， 6.93(1H， d， J ＝ 1.8Hz)， 7.32(1H， dd， J ＝ 2.7， 8.7Hz)， 7.98(1H， d， J ＝ 8.7Hz)， 8.44(1H， d， J ＝ 2.7Hz)， 9.36(1H， brs)。[1814]实施例 95 [1817] 2-[2-(7- 乙氧基 -5-{[6-( 甲磺酰基 ) 吡啶 -3- 基 ] 氧基 }-1H- 吲哚 -2- 基 )-4， 5- 二氢 -1， 3- 噻唑 -5- 基 ] 乙醇[1816] [1818]向冰冷却和搅拌的 [2-(7- 乙氧基 -5-{[6-( 甲磺酰基 ) 吡啶 -3- 基 ] 氧基 }-1H- 吲 哚 -2- 基 )-4， 5- 二氢 -1， 3- 噻唑 -5- 基 ] 乙酸乙酯 (110mg) 的四氢呋喃 (8mL)- 甲醇 (2mL) 溶液中加入硼氢化锂 (25mg)， 并在室温下搅拌混合物 4 小时， 而后加入硼氢化锂 (25mg)。 在[1819] 室温下搅拌 3 小时之后， 将反应混合物在乙酸乙酯和柠檬酸水溶液之间分配。将有机层用 盐水洗涤， 干燥 (MgSO4)， 过滤， 浓缩。 用硅胶色谱纯化残余物 ( 乙酸乙酯∶己烷＝ 50 ∶ 50 至 100 ∶ 0， 体积比 )， 得到无色油状物， 将其用乙酸乙酯 - 己烷结晶， 得到标题化合物 (54mg， + 54％ )， 无色晶体。MS 462(MH )。熔点 ： 147-148℃。 [1820] 实施例 96 [1821] [2-(7- 乙氧基 -5-{[6-( 甲磺酰基 ) 吡啶 -3- 基 ] 氧基 }-1H- 吲哚 -2- 基 )-4， 5- 二氢 -1， 3- 噻唑 -5- 基 ] 乙酸[1822]向 [2-(7- 乙氧基 -5-{[6-( 甲磺酰基 ) 吡啶 -3- 基 ] 氧基 }-1H- 吲哚 -2- 基 )-4， 5- 二氢 -1， 3- 噻唑 -5- 基 ] 乙酸乙酯 (0.22g)、 四氢呋喃 (10mL) 和甲醇 (10mL) 的混合物 中加入氢氧化钾 (85％， 0.10g) 水溶液 (5mL)。在室温下搅拌混合物 15 小时， 而后在乙酸 乙酯和柠檬酸水溶液之间分配。用盐水洗涤有机层， 干燥 (MgSO4)， 过滤， 浓缩， 得到浅黄色 无定形固体， 将其用乙酸乙酯 - 己烷结晶， 得到标题化合物 (186mg， 90％ )， 浅黄色晶体。MS + 476(MH )。熔点 ： 208-210℃。 [1824] 实施例 97 [1825] 2-[2-(7- 乙氧基 -5-{[6-( 甲磺酰基 ) 吡啶 -3- 基 ] 氧基 }-1H- 吲哚 -2- 基 )-4， 5- 二氢 -1， 3- 噻唑 -5- 基 ]-N- 甲基乙酰胺[1823] [1826]向冰冷却和搅拌的盐酸甲胺 (26mg) 和三乙胺 (0.053mL) 的 N， N- 二甲基甲酰 胺 (5mL) 混合物中加入 [2-(7- 乙氧基 -5-{[6-( 甲磺酰基 ) 吡啶 -3- 基 ] 氧基 }-1H- 吲 哚 -2- 基 )-4， 5- 二氢 -1， 3- 噻唑 -5- 基 ] 乙酸 (90mg)、 1- 羟基苯并三唑 (52mg) 和 1- 乙 基 -3-(3- 二甲基氨基丙基 ) 碳二亚胺盐酸盐 (73mg)。在 4℃至室温搅拌 15 小时之后， 将 反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配。依次用碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤有机层， 干燥 (MgSO4)， 过滤， 浓缩， 得到浅黄色无定形固体， 将其用乙酸乙酯 - 己烷结晶， 得到标题化合物 + (91mg， 99％ )， 浅黄色晶体。MS 489(MH )。熔点 ： 233-235℃。 [1828] 实施例 98 [1829] 2-[2-(7- 乙氧基 -5-{[6-( 甲磺酰基 ) 吡啶 -3- 基 ] 氧基 }-1H- 吲哚 -2- 基 )-4， 5- 二氢 -1， 3- 噻唑 -5- 基 ]-N- 甲基乙酰胺[1827] [1830][1831]将 2-[2-(7- 乙氧基 -5-{[6-( 甲磺酰基 ) 吡啶 -3- 基 ] 氧基 }-1H- 吲哚 -2- 基 )-4，5- 二氢 -1， 3- 噻唑 -5- 基 ]-N- 甲基乙酰胺 (360mg) 在甲醇 - 乙腈 (500 ∶ 500， 360mL) 溶液用制备超临界流体色谱 (SFC) 拆分， 使用 CHIRALPAK AS-H(2cm i.d.×25cm， Daicel Chemical Industries， Ltd.) 和超临界 CO2/ 甲醇 / 乙腈 (70/15/15) 作为流动相， 流速 50mL/ min， 在 10MPa 和 30℃条件下进行。收集含有单一对映体的馏份 ( 在 7.4 分钟的保留时间 洗脱出来 )， 浓缩， 得到标题化合物 (155mg)。用乙酸乙酯 - 己烷重结晶， 得到标题化合物 + (140mg)， 白色晶体。MS501(MH )。熔点 ： 223-225℃。 [1832] 实施例 99 [1833] 2-[2-(7- 乙氧基 -5-{[6-( 甲磺酰基 ) 吡啶 -3- 基 ] 氧基 }-1H- 吲哚 -2- 基 )-4， 5- 二氢 -1， 3- 噻唑 -5- 基 ]-N- 甲基乙酰胺[1834]将 2-[2-(7- 乙氧基 -5-{[6-( 甲磺酰基 ) 吡啶 -3- 基 ] 氧基 }-1H- 吲哚 -2- 基 )-4， 5- 二氢 -1， 3- 噻唑 -5- 基 ]-N- 甲基乙酰胺 (360mg) 在甲醇 - 乙腈 (500 ∶ 500， 360mL) 中 的溶液用制备超临界流体色谱 (SFC) 拆分， 使用 CHIRALPAK AS-H(2cm i.d.×25cm， Daicel 流速 50mL/ Chemical Industries， Ltd.) 和超临界 CO2/ 甲醇 / 乙腈 (70/15/15) 作为流动相， min， 在 10MPa 和 30℃条件下进行。收集含有单一对映体的馏份 ( 在 9.0 分钟的保留时间 洗脱出来 )， 浓缩， 得到标题化合物 (150mg)。用乙酸乙酯 - 己烷重结晶， 得到标题化合物 + (137mg)， 白色晶体。MS 501(MH )。熔点 ： 225-226℃。 [1836] 实施例 100 [1837] 2-[2-(7- 乙氧基 -5-{[6-( 甲磺酰基 ) 吡啶 -3- 基 ] 氧基 }-1H- 吲哚 -2- 基 )-4， 5- 二氢 -1， 3- 噻唑 -5- 基 ] 乙酰胺[1835] [1838]向冰冷却和搅拌的 [2-(7- 乙氧基 -5-{[6-( 甲磺酰基 ) 吡啶 -3- 基 ] 氧基 }-1H- 吲 哚 -2- 基 )-4， 5- 二氢 -1， 3- 噻唑 -5- 基 ] 乙酸 (95mg) 的 N， N- 二甲基甲酰胺 (5mL) 混合 物中加入 1- 羟基苯并三唑铵盐 (61mg) 和 1- 乙基 -3-(3- 二甲基氨基丙基 ) 碳二亚胺盐酸 盐 (77mg)。在 4℃至室温搅拌 15 小时之后， 将反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配。依次 用碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤有机层， 干燥 (MgSO4)， 过滤， 浓缩， 得到浅黄色无定形固体， 将其用乙酸乙酯 - 己烷结晶， 得到标题化合物 (84mg)， 无色晶体。用乙酸乙酯 - 己烷重结 晶， 得到标题化合物 (71mg， 76％ )， 无色晶体。MS 475(MH+)。熔点 ： 195-196℃。 [1840] 实施例 101 [1841] (2-{7- 甲氧基 -5-[4-( 甲磺酰基 ) 苯氧基 ]-1H- 吲哚 -2- 基 }-4， 5- 二氢 -1， 3- 噻 唑 -5- 基 ) 乙酸乙酯[1839] [1842]在室温下， 在氩气氛中， 向 7- 甲氧基 -5-[4-( 甲磺酰基 ) 苯氧基 ]-1H- 吲哚 -2- 硫 代甲酰胺 (0.69g)、 2- 丁炔酸乙酯 (0.43mL)、 四氢呋喃 (15mL) 和甲苯 (25mL) 的搅拌溶液 中加入三丁基膦 (0.54mL)。在 40 ℃搅拌混合物 4 小时之后， 向其中加入 2- 丁炔酸乙酯 (0.22mL) 和三丁基膦 (0.27mL)。在 40℃搅拌 2 小时之后， 浓缩反应混合物， 得到浅棕色油 状物， 将其用硅胶色谱纯化 ( 乙酸乙酯∶己烷＝ 30 ∶ 70 至 75 ∶ 25， 体积比 )， 得到标题化 + 合物 (684mg， 72％ )， 浅黄色油。MS 489(MH )。 1 [1844] H NMR(CDCl3)δ1.28(3H， t， J ＝ 7.2Hz)， 2.74-2.84(2H， m)， 3.04(3H， s)， 3.91(3H， s)， 4.18(2H， q， J ＝ 7.2Hz)， 4.24-4.46(3H， m)， 6.45(1H， d， J ＝ 2.1Hz)， 6.83(1H， d， J＝ 2.1Hz)， 6.93(1H， d， J ＝ 2.1Hz)， 7.05(2H， d， J ＝ 9.0Hz)， 7.84(2H， d， J ＝ 9.0Hz)， 9.27(1H， brs)。 [1845] 实施例 102[1843](2-{7- 甲氧基 -5-[4-( 甲磺酰基 ) 苯氧基 ]-1H- 吲哚 -2- 基 }-4， 5- 二氢 -1， 3- 噻 唑 -5- 基 ) 乙酸[1846] [1847]向 (2-{7- 甲氧基 -5-[4-( 甲磺酰基 ) 苯氧基 ]-1H- 吲哚 -2- 基 }-4， 5- 二氢 -1， 3- 噻唑 -5- 基 ) 乙酸乙酯 (0.42g)、 四氢呋喃 (8mL) 和甲醇 (8mL) 的混合物中加入氢氧化 钾 (85％， 0.25g) 水溶液 (5mL)。在室温下搅拌混合物 15 小时， 浓缩。将残余物在乙酸乙 酯和水之间分配。 用盐水洗涤有机层， 干燥 (MgSO4)， 过滤， 浓缩， 得到浅黄色无定形固体， 将 + 其用乙酸乙酯 - 己烷结晶， 得到标题化合物 (340mg， 86％ )， 浅黄色晶体。MS 461(MH )。熔 点： 144-145℃。 [1849] 实施例 103 [1850] 2-(2-{7- 甲氧基 -5-[4-( 甲磺酰基 ) 苯氧基 ]-1H- 吲哚 -2- 基 }-4， 5- 二氢 -1， 3- 噻唑 -5- 基 )-N- 甲基乙酰胺[1848] [1851]向冰冷却和搅拌的盐酸甲胺 (48mg) 和三乙胺 (0.10mL) 的 N， N- 二甲基甲酰胺 (10mL) 混合物中加入 (2-{7- 甲氧基 -5-[4-( 甲磺酰基 ) 苯氧基 ]-1H- 吲哚 -2- 基 }-4， 5- 二氢 -1， 3- 噻唑 -5- 基 ) 乙酸 (0.16g)、 1- 羟基苯并三唑 (94mg) 和 1- 乙基 -3-(3- 二 甲基氨基丙基 ) 碳二亚胺盐酸盐 (134mg)。在 4℃至室温搅拌 7 小时之后， 将反应混合物在 乙酸乙酯和水之间分配。 依次用碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤有机层， 干燥 (MgSO4)， 过滤， 浓[1852] 缩， 得到浅黄色油状物， 将其用硅胶色谱纯化 ( 乙酸乙酯∶甲醇＝ 100 ∶ 0 至 90 ∶ 10， 体积 比 )， 得到无色油状物。用乙酸乙酯 - 己烷将油状物结晶， 得到标题化合物 (144mg， 88％ )， + 无色针状晶体。MS 474(MH )。熔点 ： 125-126℃。 [1853] 实施例 104 [1854] 2-(2-{7- 甲氧基 -5-[4-( 甲磺酰基 ) 苯氧基 ]-1H- 吲哚 -2- 基 }-4， 5- 二氢 -1， 3- 噻唑 -5- 基 ) 乙酰胺[1855]向 冰 冷 却 和 搅 拌 的 (2-{7- 甲 氧 基 -5-[4-( 甲 磺 酰 基 ) 苯 氧 基 ]-1H- 吲 哚 -2- 基 }-4， 5- 二氢 -1， 3- 噻唑 -5- 基 ) 乙酸 (80mg) 的 N， N- 二甲基甲酰胺 (10mL) 混 合物中加入 1- 羟基苯并三唑铵盐 (53mg) 和 1- 乙基 -3-(3- 二甲基氨基丙基 ) 碳二亚胺盐 酸盐 (67mg)。在 4℃至室温搅拌 15 小时之后， 将反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配。依 次用碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤有机层， 干燥 (MgSO4)， 过滤， 浓缩， 得到浅黄色油状物， 将 + 其用乙酸乙酯 - 己烷结晶， 得到标题化合物 (72mg， 91％ )， 无色晶体。MS 460(MH )。熔点 ： 169-170℃。 [1857] 参考例 1A ： 葡糖激酶 (GK) 表达载体的构建 [1858] 质粒 DNA 如下制备， 该质粒 DNA 用于以大肠杆菌表达蛋白 [1859] (GST-hLGK1)， 该蛋白是在人肝脏 GK 的氨基末端添加有 GST( 谷胱甘肽 S- 转移 酶)： [1860] 首先， 使用人肝脏 cDNA(Marathon Ready cDNA， Clontech Laboratories， Inc.) 作 为模板和两种合成的 DNA [1861] (5′ -CAGCTCTCCATCCAAGCAGCCGTTGCT-3′ (SEQ ID NO ： 1) 和 [1862] 5 ′ -GGCGGCCTGGGTCCTGACAAG-3 ′ (SEQ ID NO ： 2))， 进行 PCR， 并使用 TOPO TA Cloning 试剂盒 (Invitrogen Corporation)， 将获得的 DNA 片段封闭。 使用获得的质粒 DNA 作为模板和合成的 DNA [1863] (5′ -GGATCCATGCCCAGACCAAGATCCCAACTCCCACAACCCAACTCCCAGGTAGAGCAGATCCTGG CAGAG-3′ (SEQ ID NO ： 3))( 在紧邻起始密码子前添加有 BamHI 位点 ) 和合成的 DNA[1856](5 ′ -GAATTCCTGGCCCAGCATACAGGC-3 ′ (SEQ ID NO ： 4))( 在紧邻终止密码子后 添加有 EcoRI 位点 )， 进行 PCR。将获得的 DNA 片段亚克隆到用 BamHI 和 EcoRI 裂解了 的 pGEX6P-2(Amersham Biosciences K.K.) 上， 得 到 表 达 人 肝 脏 GK 的 质 粒 (pGEX6P-2/ hLGK1)。 [1865] 参考例 2A ： GST-hLGK1 的表达和纯化 [1866] 将用 pGEX6P-2/hLGK1( 在参考例 1A 中获得 ) 转化了的 BL21 菌株 (Stratagene) 在 200ml 依氏烧瓶 ( 含有 50ml LB 介质， 其中 LB 介质中含有 100μg/ml 氨苄西林 ) 中， 在摇动 下， 在 37℃培养 14 小时。将培养液 (25ml) 用 225ml 含有 100μg/ml 氨苄西林的 LB 介质稀 释， 并在 1L 依氏烧瓶中、 在摇动下、 在 37℃进一步培养 1 小时。 培养之后， 将依氏烧瓶在冰上 冷却， 加入 125μL 的 100mM 异丙基 - 硫代 -β-D- 吡喃半乳糖苷 (IPTG)( 最终浓度 50μM)，[1864] 并在 17℃培养 20 小时。将培养液离心， 并将获得的菌体用超声波进行破裂。使用谷胱甘肽 琼脂糖 4B(Amersham Biosciences K.K.)， 从上清液中纯化出目标蛋白 (GST-hLGK1)。 [1867] 实验实施例 1 ： GK 活化值的测定 [1868] 在 50mmol/L HEPES(pH7.4)、 200mmol/L KCl、 5mmol/L MgCl 2、 2mmol/L DTT、 50μmol/L 2 ′ -( 或 -3 ′ )-O-(N- 甲 基 氨 茴 酰 ) 腺 苷 5 ′ - 三 磷 酸 (Mant-ATP)(Jena Bioscience GmbH))、 5mmol/L D- 葡 萄 糖、 含 有 受 试 化 合 物 的 5 ％ DMSO 和 6μg/mL GST-hLGK1( 在参考例 2A 中获得 )( 总体积 50μL) 中进行 GK 酶反应。反应在 384 孔黑色平 皿 (Nalge Nunc International K.K.) 中进行。在反应之前， 在 37℃将酶和实验化合物培 养 10 分钟， 然后加入 25mM D- 葡萄糖溶液 (10μL)， 以便开始反应。 [1869] 在 37℃培养 60 分钟之后， 通过加入 25μL 猝灭溶液 ( 含有 200mM HEPES(pH7.4)， 20mM MgCl2， 200mM EDTA， 0.03 ％ Triton-X 100， 0.3 ％ Coating 3 试 剂 (Caliper Life Sciences， Inc.)) 来猝灭反应。 [1870] 利用微片型毛细管电泳仪器 250HTS(Caliper Life Sciences， Inc.)， 从反应之后 的每个孔中分离 Mant-ATP( 底物， 2′ -( 或 -3′ )-O-(N- 甲基氨茴酰 ) 腺苷 5′ - 三磷酸 ) 和 Mant-ADP( 反应得到的产物 )。用底物峰高和反应所得到产物峰高 ( 利用荧光检测 ( 激 发波长 355nm， 测定波长 460nm) 获得 ) 的比例， 计算反应速率 [( 反应所得到产物峰高 )/ ( 反应所得到产物峰高 + 底物峰高 )×100(％ )]， 并且用作 GK 活性的指标。 [1871] 作为对照组， 用与上面相同的方式计算反应速率 ( 没有受试化合物 )。 [1872] 用加入各个浓度受试化合物的孔的反应速率 ( 受试化合物加入组 ) 除以对照组的 反应速率， 将获得的百分比作为 GK 活性值。将位于受试化合物加入组的最大活性值和对照 组活性值之间的中点处的受试化合物浓度， 计作 EC50 值。结果示于表 1 中。 [1873] 表1[1874][1875][1876] [1877] [1878] [1879] [1880] [1881] [1882] [1883] [1884] [1885] [1886] [1887] [1888] [1889] [1890] [1891] [1892]从表 1 可了解， 本发明的化合物具有优越的葡糖激酶活化作用。 制剂实施例 1( 胶囊剂的制备 ) 1) 实施例 1 的化合物 ： 30mg 2) 细碎的粉末纤维素 ： 10mg 3) 乳糖 ： 19mg 4) 硬脂酸镁 ： 1mg 合计 ： 60mg 将 1)、 2)、 3) 和 4) 混合， 并填充到胶囊中。 制剂实施例 2( 片剂的制备 ) 1) 实施例 1 的化合物 ： 30g 2) 乳糖 ： 50g 3) 玉米淀粉 ： 15g 4) 羧甲纤维素钙 ： 44g 5) 硬脂酸镁 ： 1g1000 片 ： 合计 140g [1893] 将 1)、 2) 和 3) 的总量和 4) 的 30g 与水一起搅拌， 真空干燥， 筛分。将筛分的粉末 与 14g 4) 和 1g 5) 混合， 并用压片机冲压混合物。用这种方法， 获得每片含有 30mg 实施例 1 化合物的 1000 个片剂。 [1894] 工业实用性 [1895] 本发明的化合物具有优越的葡糖激酶活化作用， 并且用作药物， 例如预防或治疗 糖尿病、 肥胖症等的药物， 等。 [1896] 本申请基于在日本提交的专利申请 102691/2008， 其内容在此引入作为参考。148102056924 A CN 102056931
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