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1、10申请公布号CN104053395A43申请公布日20140917CN104053395A21申请号201280061776322申请日2012111461/561,14620111117US13/660,64820121025USA61B5/00200601A61B5/1459200601A61B5/1473200601A61B5/1455200601G01N21/77200601A61L2/07200601A61N1/37200601A61B17/3211200601G01N33/54320060171申请人美敦力迷你迈德公司地址美国加利福尼亚州72发明人杰斯帕斯文宁克里斯滕森瑟伦奥斯莫。
2、74专利代理机构广州三环专利代理有限公司44202代理人温旭郝传鑫54发明名称防辐射组合物及其制备和使用方法57摘要在医疗设备的制造过程中通常对医疗设备进行杀菌并且通过暴露于辐射对医疗设备进行杀菌是一种常见操作。辐射相对于其他杀菌方法具有多种优势，包括高渗透能力，相对低的化学反应性以及瞬时起效，无需控制温度、压力、真空度或湿度。遗憾的是，辐射杀菌可损伤医疗设备中的一些成分的功能。例如，辐射杀菌可导致蛋白质活性损失和/或导致各种不同的染料化合物被漂白。本发明的实施方式提供可用于防止医疗设备受辐射杀菌的不利作用的影响的方法和材料。30优先权数据85PCT国际申请进入国家阶段日2014061386P。
3、CT国际申请的申请数据PCT/US2012/0650732012111487PCT国际申请的公布数据WO2013/074668EN2013052351INTCL权利要求书2页说明书23页附图19页19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书2页说明书23页附图19页10申请公布号CN104053395ACN104053395A1/2页21一种抑制糖类传感器损伤的方法，所述糖类传感器损伤可由辐射杀菌方法引起，所述方法包括在杀菌过程中将糖类传感器与水性辐射防护制剂结合，其中，所述糖类传感器包括具有碳水化合物识别结构域的糖类结合多肽；所述水性辐射防护制剂包含所选择的能够与所述糖类结合多。
4、肽结合的糖类；以及在所选择的使所述糖类与所述糖类结合多肽结合的条件下进行杀菌，从而抑制可由辐射杀菌方法引起的糖类传感器损伤。2如权利要求1所述的方法，其中，所述糖类结合多肽包含甘露聚糖结合凝集素，伴刀豆球蛋白A或葡萄糖氧化酶。3如权利要求1所述的方法，其中，所述糖类包括葡萄糖、甘露糖、果糖、松三糖、N乙酰基D葡糖胺、蔗糖或海藻糖。4如权利要求1所述的方法，其中，所述水性辐射防护制剂包含选自抗坏血酸盐、尿酸盐、亚硝酸盐、维生素E、生育酚或烟酸甲酯的抗氧化剂。5如权利要求1所述的方法，其中所述糖类传感器包含荧光团；并且所述水性辐射防护制剂包含所选择的能够淬灭所述荧光团的荧光团淬灭组合物。6如权利要。
5、求1所述的方法，其中，所述水性辐射防护制剂包含缓冲剂。7如权利要求6所述的方法，其中，所述缓冲剂选自柠檬酸盐、三羟甲基氨基甲烷TRIS和酒石酸盐。8如权利要求1所述的方法，其中，所述辐射杀菌方法包括单剂量辐射。9如权利要求1所述的方法，其中，所述辐射杀菌方法包括电子束辐射。10一种组合物，所述组合物包括糖类传感器，其包括具有碳水化合物识别结构域的糖类结合多肽；和荧光团；以及水性辐射防护制剂，其包含糖类，其中，所述糖类与所述碳水化合物识别结构域结合；和荧光团淬灭组合物。11如权利要求10所述的组合物，其中，所述荧光团淬灭组合物包括对乙酰氨基酚。12如权利要求11所述的组合物，其中，所述水性辐射防。
6、护制剂包含浓度为至少1MM至50MM的对乙酰氨基酚。13如权利要求10所述的组合物，其中，所述水性辐射防护制剂包含选自抗坏血酸盐、尿酸盐、亚硝酸盐、维生素E、生育酚或烟酸甲酯的抗氧化剂化合物。14如权利要求13所述的组合物，其中，所述水性辐射防护制剂包含浓度为至少1MM至100MM的抗坏血酸盐。15如权利要求10所述的组合物，其中，所述糖类选自葡萄糖、甘露糖、果糖、松三糖、N乙酰基D葡糖胺、蔗糖或海藻糖。16如权利要求15所述的组合物，其中，所述水性辐射防护制剂包含浓度为至少1MM至100MM的甘露糖。17如权利要求15所述的组合物，其中，所述水性辐射防护制剂包含浓度为至少10MM权利要求书C。
7、N104053395A2/2页3至1000MM的蔗糖。18如权利要求10所述的组合物，其中，所述水性辐射防护制剂包含缓冲剂并且所述水性辐射防护制剂的PH为6或低于6。19如权利要求18所述的组合物，其中，所述缓冲剂选自柠檬酸盐、三羟甲基氨基甲烷TRIS和酒石酸盐。20如权利要求10所述的组合物，其中，所述水性辐射防护制剂包含表面活性剂。权利要求书CN104053395A1/23页4防辐射组合物及其制备和使用方法0001相关申请的交叉引用0002本申请要求2012年10月25日提交的美国申请第13/660,648号的权益以及2011年11月17日提交的美国临时专利申请第61/561,146号的权。
8、益，上述美国申请的全部内容通过引用并入本文。技术领域0003本发明涉及在体内环境中使用的医疗设备，具体而言，本发明涉及在上述医疗设备植入体内之前对这些医疗设备进行杀菌的方法和材料。背景技术0004医务人员和患者通常使用多种预先经过杀菌的医疗产品，例如，糖尿病患者使用的葡萄糖传感器。在这种情况下，为了杀灭可能存在的微生物，将多种不同的杀菌方法用于各种不同的医疗产品。大多数杀菌方法需要使杀菌剂全面渗透待进行杀菌的物品。这些方法可包括热杀菌，其中对待进行杀菌的物品进行加热和加压，例如，在高压锅中进行加热加压。热量和压力渗透待进行杀菌的物品并且在足够长的时间之后，热量和压力会杀灭有害微生物。诸如过氧化。
9、氢或环氧乙烷之类的气体也用于对物品进行杀菌。杀菌方法还包括使用诸如射线、X射线或高能电子之类的电离辐射以杀灭微生物的那些方法。0005辐射相对于其他杀菌方法具有很多优势，包括高渗透能力、相对低的化学反应性以及瞬时起效而无需控制温度、压力、真空度或湿度。因此，通过暴露于辐射而对医疗设备进行杀菌是一种常规操作。全部或部分由聚合物构成的医疗设备通常通过各种不同类型的辐射进行杀菌，所述各种不同类型的辐射包括但不限于电子束EBEAM，射线、紫外线、红外线、离子束以及X射线。0006电子束杀菌方法和射线杀菌方法提供通常用于杀灭医疗设备上的微生物的辐射形式。然而，当使用电子束和射线杀灭微生物时，这种辐射可改。
10、变存在于医疗产品中的包括诸如蛋白质之类的聚合物在内的功能性大分子的结构。高能辐射易于在聚合物分子内引起电离和激发并产生自由基。这些富能物质可与医疗产品中存在的大分子进行反应并发生分解、分离、断链和交联。0007由辐射杀菌引起的医疗设备中的聚合材料和其他大分子的性能退化与在暴露于辐射的过程中自由基的形成有关。因此，当使用电子束和射线辐射对包含辐射敏感性成分的医疗设备进行杀菌时，电子束和射线辐射可能会产生问题。这就使杀菌方法变得复杂并且限制了可用于医疗设备的设计或材料的范围。因此，可防止医疗设备材料因暴露于高能辐射而发生损伤的方法和制剂是理想的。发明内容0008如上所述，通过暴露于辐射而对医疗设备。
11、进行杀菌是一种常规操作。遗憾的是，辐射杀菌可损伤一些医疗设备中的一些成分的功能。在这种情况下，本发明的实施方式提供说明书CN104053395A2/23页5可用于防止医疗设备受到辐射杀菌的不利影响的方法和材料。虽然本发明的典型实施方式属于葡萄糖传感器，但是本文公开的系统、方法和材料可适用于多种医疗设备。0009本文公开的发明具有多种实施方式。本发明的典型实施方式包括通过在杀菌过程中将糖类传感器与水性辐射防护制剂结合来抑制糖类传感器损伤的方法，所述损伤可由辐射杀菌方法例如，电子束辐射引起。在本发明的常规实施方式中，所述糖类传感器包括具有碳水化合物识别结构域的糖类结合多肽，并且所述水性辐射防护制剂。
12、包括所选择的能够与糖类结合多肽结合的糖类。在本发明的一些实施方式中，所述糖类传感器包括荧光团，并且所述水性辐射防护制剂包括所选择的能够淬灭所述荧光团的荧光团淬灭组合物。在本发明的示例性的实施方式中，所述传感器为葡萄糖传感器，并且所述糖类结合多肽包括甘露聚糖结合凝集素、伴刀豆球蛋白A、葡萄糖半乳糖结合蛋白或葡萄糖氧化酶。在本发明的一些方法中，杀菌方法以抑制可由辐射杀菌方法引起的糖类传感器损伤的方式在所选择的使糖类与糖类结合多肽结合和/或使荧光团淬灭组合物淬灭荧光团的条件下进行。0010如下所述，多种化合物可用于本文公开的辐射防护制剂中。在本发明的一些实施方式中，水性辐射防护制剂包括诸如葡萄糖、甘。
13、露糖、果糖、松三糖、N乙酰基D葡糖胺、蔗糖或海藻糖之类的糖类。在一些实施方式中，所述水性辐射防护制剂包括选自抗坏血酸盐、尿酸盐、亚硝酸盐、维生素E、生育酚或烟酸甲酯的抗氧化剂。在本发明的一些实施方式中，所述水性辐射防护制剂包括缓冲剂，例如，选自柠檬酸盐、三羟甲基氨基甲烷TRIS和酒石酸盐的缓冲剂。在本发明各种不同的实施方式中，所述辐射防护制剂可包括诸如表面活性剂、氨基酸、药学上可接受的盐等等的其他试剂。0011本发明的相关实施方式包括一种组合物，所述组合物包括与水性辐射防护制剂结合的医疗设备。本发明的一种示例性的实施方式为一种包含糖类传感器的组合物，所述糖类传感器包括糖类结合多肽和/或荧光团。。
14、在典型的组合物实施方式中，糖类传感器与水性辐射防护制剂结合，所述水性辐射防护制剂包含糖类，其中，所述糖类与糖类结合多肽结合。任选地，在这种组合物中，所述糖类传感器与水性辐射防护制剂中的荧光团淬灭化合物结合。0012多种化合物可与本文公开的糖类传感器结合以形成本发明的辐射防护组合物。在本发明的典型实施方式中，所述组合物包括选自葡萄糖、甘露糖、果糖、松三糖、N乙酰基D葡糖胺、蔗糖或海藻糖的糖类。在本发明的一些实施方式中，所述组合物包含荧光团淬灭化合物，例如，对乙酰氨基酚。在本发明的一些实施方式中，所述组合物包含选自抗坏血酸盐、尿酸盐、亚硝酸盐、维生素E、生育酚或烟酸甲酯的抗氧化剂化合物。在本发明的。
15、一些实施方式中，所述组合物包含表面活性剂，例如，诸如吐温80之类的聚山梨醇酯。在本发明的一些实施方式中，所述组合物包含诸如柠檬酸盐、三羟甲基氨基甲烷TRIS或酒石酸盐之类的缓冲剂。0013通过下文的详细描述，本发明的其他目的、特征和优势对于本领域技术人员而言会变得明显。然而，应当理解的是，说明本发明的一些实施方式的详细描述和特定实施例以举例说明的方式给出，而无意限定本发明。在不背离本发明的实质的条件下，可在本发明的范围内作出多种改变和修改，并且本发明包括所有这些修改。附图说明说明书CN104053395A3/23页60014图1A表示包括植入皮下的管状胶囊的传感器设计并且提供响应分析物葡萄糖的。
16、光学传感器。图1B显示该胶囊的视图。图1C显示该胶囊的相对尺寸。图1D显示可选的传感器设计视图，该传感器包括由多个平面层状元件形成的电流型分析物传感器。0015图2显示代表剂量响应DR保留的数据的条状图，该剂量响应DR保留是用于未进行配置的传感器未与任何辐射防护组合物结合的对照传感器的电子束辐射剂量的函数，是在15KGY条件下以三剂量进行电子束辐射的辐射剂量的函数以及在15KGY条件下进行了配置的传感器的电子束辐射剂量的函数。三剂量为35KGY。所测试的传感器在含有50MMTRIS缓冲盐水的溶液中受到湿辐射。箭头代表对于进行了配置的传感器而言在暴露于15KGY之后可保留80的DR。0016图3。
17、表示在暴露于15KGY辐射之后从传感器得到的相位数据曲线和强度数据曲线。相对于辐射之前的剂量响应21而言，辐射之后的剂量响应为17，即，保留了81的剂量响应。0017图4表示作为制剂中使用的抗坏血酸盐的浓度的函数的受到辐射的传感器的DR保留数据图。使用过低浓度或过高浓度的抗坏血酸盐均产生较低的DR保留，而20MM至100MM浓度范围产生很好的防护。0018图5显示作为制剂中使用的对乙酰氨基酚扑热息痛，因此缩写为PAM浓度的函数的受到辐射的传感器的DR保留数据图。从图中可见，使用较低浓度的对乙酰氨基酚产生较低的DR保留，而使用浓度高于10MM的对乙酰氨基酚产生很好的防护。而且，从图中可以看出，在。
18、大多数情况下，将抗坏血酸盐加至赋形剂中提供更好的防护效果。0019图6显示作为制剂中使用的对乙酰氨基酚浓度的函数的受到辐射的传感器的DR保留数据图。0020图7显示作为制剂中使用的对乙酰氨基酚浓度的函数的受到辐射的传感器的DR保留数据图。所有传感器含有100MM蔗糖并且图7还显示了添加抗坏血酸盐和甘露糖而发生的改变。0021图8显示作为制剂中使用的抗坏血酸盐浓度的函数的受到辐射的传感器的DR保留数据图。所有传感器含有500MM蔗糖并且图8还显示了添加对乙酰氨基酚PAM和甘露糖而发生的改变。0022图9显示代表受到辐射和未受到辐射的传感器的绝对DR的数据的条状图，所述绝对DR作为由对乙酰氨基酚和。
19、抗坏血酸/抗坏血酸盐配置传感器的函数。0023图10显示代表受到辐射和未受到辐射的传感器的绝对DR的数据的条状图，所述绝对DR作为由对乙酰氨基酚、抗坏血酸、甘露糖和500MM蔗糖配置传感器的函数。总结果在图11中举例说明。0024图11显示表示在使用TRIS/柠檬酸盐盐水缓冲液赋形剂之后传感器响应的数据图。传感器显示出非常好的DR保留。0025图12显示代表直接比较电子束辐射和无电子束辐射的传感器的数据的图。0026图13显示在存储于PH55的PBS中之后从所测试的原始传感器中得到的数据的图。PBS缓冲液没有给传感器本身带来问题。0027图14显示在电子束辐射过程中，在向PBS缓冲液中加入赋形。
20、剂500MM蔗糖、20MM对乙酰氨基酚和50MM抗坏血酸盐的条件下，从传感器中获得的数据的图。说明书CN104053395A4/23页70028图15显示在向PBS缓冲液中加入赋形剂500MM蔗糖、20MM对乙酰氨基酚和50MM抗坏血酸盐的条件下，从传感器中获得的数据的图。0029图16显示对于使用不同的缓冲液浓度而言的DR保留的数据条状图。0030图17显示在电子束辐射过程中仅使用柠檬酸盐的传感器产生的数据的图。0031图18显示在电子束辐射过程中使用柠檬酸盐和赋形剂的传感器产生的数据的图。具体实施方式0032除非另有说明，本文使用的所有技术术语、符号和其它科学术语或专用名词具有本发明所属领。
21、域的技术人员一般理解的含义。在一些情况下，为了清楚和/或便于引用起见，本文对具有通常理解的含义的术语进行了界定，本文中的这些定义所包括的内容不应当被解释为表示相对于本领域通常理解的含义具有实质性区别。本文描述或引用的许多技术和步骤被完全理解并且一般由本领域技术人员通过使用常规方法而应用。如果适用的话，除非另有说明，涉及商售试剂盒和试剂的使用的步骤通常根据厂商定义的操作规程和/或参数实施。许多术语在下文中界定。0033术语“传感器”，例如“分析物传感器”中的术语“传感器”，以其常用含义使用，包括但不限于用于检测诸如分析物之类的化合物的设备。“传感器系统”包括，例如，设计成有利于传感器使用和功能的。
22、元件、结构和构造例如，特定的元件三维结构。传感器系统可包括，例如，诸如具有所选择的材料性质的那些组合物之类的组合物以及诸如用于信号检测的元件和设备之类的电子组件例如，光学探测器、电流探测器、监控器、处理器，等等。本文使用的术语“检测用复合物”是指与特定分析物例如，葡萄糖等等发生相互作用并且产生指示特定分析物例如，葡萄糖等等的信号的传感器成分。在本文中，根据本领域可接受的已发现、开发和/或形成的一些基质的含义使用术语“基质”。虽然本发明的典型实施方式属于用于监控糖尿病的葡萄糖传感器，但是本文公开的系统、方法和材料可适用于本领域已知的多种医疗设备。0034在监控糖尿病方面，为了确保准确的胰岛素剂量。
23、，必须定期测量血液中的葡萄糖。而且，在长期护理糖尿病患者方面，更好地控制血糖水平已被证明可延缓如果不预防的话视网膜病的发作、循环系统疾病的发作和其他通常与糖尿病有关的退行性疾病的发作。因此，需要糖尿病患者自己可靠且准确地监测血糖水平。通常，血糖水平由糖尿病患者通过使用商售的比色试纸条或电化学生物传感器例如，酶电极来监测，这两者均需要定期使用采血针型工具抽取适量的血液，且每次测量都需要使用采血针型工具抽取适量的血液。平均而言，大多数糖尿病患者会使用这种工具一天两次测量血糖。然而，美国国家健康研究所推荐血糖水平的测量应当一天进行至少四次，这个推荐已被美国糖尿病协会认可。这种血糖测量频率的提高在经济。
24、方面以及疼痛和不适方面给糖尿病患者带来了相当大的负担，尤其是对于必须定期使用采血针从指尖抽血的长期糖尿病患者而言。因此，本领域确实需要更好的不涉及从患者体内抽血的葡萄糖长期监测系统。0035本领域已有许多用于无需从患者体内抽取的血液的葡萄糖测量技术的提议。一种通过竞争结合测试葡萄糖的方法使用基于接近性的信号产生/调节基团对，该基团对通常为能量转移供体受体对包含能量供体基团和能量受体基团。所述能量供体基团是光致说明书CN104053395A5/23页8发光的通常为发荧光的。在这些方法中，使能量转移供体受体对与待分析的样本例如，皮下流体接触。随后所述样本被激发发光并检测所得到的发射光。供体受体对中。
25、的能量供体基团或能量受体基团与受体载体例如，碳水化合物结合分子结合，而供体受体对中的另一个与配体载体结合，例如，碳水化合物类似物和存在的任一分析物例如，碳水化合物竞争受体载体上的结合位点。当供体和受体被放在一起时，在供体和受体之间发生能量转移。供体受体能量转移的实例为荧光共振能量转移福斯特共振能量转移，FRET，该能量转移是激发态能量从起始激发的供体D向受体A的非辐射转移。能量转移使能量供体基团的荧光发生可检测的寿命变化缩短。而且，由能量供体基团发射的荧光信号的一部分被淬灭。所述寿命变化通过分析物的竞争结合而被降低，甚至消除。因此，通过测量明显的发光寿命，例如，通过相位调节荧光测定法或者时间分。
26、辨荧光测定法参见，LAKOWICZ,PRINCIPLESOFFLUORESCENCESPECTROSCOPY,PLENUM出版,1983,第3章，可确定样品中分析物的量。可预见到的是，供体的强度衰减时间和相位角度随着分析物浓度的增加而增加。FRET的重要特性为其是在与生物大分子的尺寸类似的距离上发生的。FRET的效率为50的距离被称为福斯特距离，其通常为。的福斯特距离便于竞争结合研究。参见，例如，美国专利第6232120号和美国专利申请公开第20080188723号、第20090221891号、第20090187084号和第20090131773号。0036WO91/09312描述了使用基于葡。
27、萄糖的亲和性测试的皮下方法和设备合并了能量转移供体受体对，所述基于葡萄糖的亲和性测试通过光学方式进行远程分析。WO97/19188，WO00/02048，WO03/006992和WO02/30275分别描述了通过能量转移进行的葡萄糖检测，所述葡萄糖检测产生可远程读取的光学信号。上述系统依赖于作为碳水化合物结合分子的植物凝集素伴刀豆球蛋白ACONA。相反，WO06/061207提出了可使用诸如甘露糖结合凝集素MBL之类的动物凝集素。先前公开的碳水化合物类似物例如，美国专利第6,232,130号中公开的那些包含与碳水化合物和能量供体或能量受体基团结合的球状蛋白。碳水化合物聚合物例如，任选地衍生的葡。
28、聚糖和甘露聚糖也已用作碳水化合物类似物。在WO06/061207中公开了在生理钙浓度条件下使用高碘酸盐裂解使葡聚糖与MBL结合。这些系统中的测试成分通常通过保留材料而被保留下来。例如，如WO2005/110207中所描述的，该保留材料可以是可生物降解的聚合材料制成的壳。0037在将诸如葡萄糖传感器之类的可植入医疗设备引入体内之前，必须对这些医疗设备进行杀菌。然而，这些设备的材料，例如，传感器中的测试成分，可能对杀菌过程中的损伤具有敏感性。热杀菌导致蛋白质凝集素和/或碳水化合物类似物变性。气体杀菌难以用于诸如传感器之类的润湿的设备。鉴于此，通过暴露于辐射而对医疗设备进行杀菌是一种常规操作。可用于。
29、杀菌的辐射类型包括辐射和电子束辐射。电子束辐射比辐射更易于控制。然而，电子束辐射可导致蛋白质活性损失以及染料例如，供体荧光团和/或受体染料漂白。这些作用可导致传感器活性损失。0038本发明的实施方式提供可用于防止诸如可植入葡萄糖传感器之类的医疗设备受到辐射杀菌的不利影响的方法和材料。本文公开的本发明具有多种实施方式。本发明的典型实施方式包括通过在杀菌过程中使医疗设备与水性辐射防护制剂结合而抑制可由辐射说明书CN104053395A6/23页9杀菌方法引起的医疗设备例如，糖类传感器的损伤的方法。在如本文公开的本发明的实施方式的情况下，因为电子束辐射和辐射基本上是相同的方法，所以，本发明的方法和材。
30、料所提供的防护对于这些辐射形式而言是相同的。射线使物品周围的材料中的二级电子释放出来，因此产生与电子束非常类似的电子级联。基于该理由，辐射适用于包含一个或一个以上金属元件的传感器，因为金属是二级电子的良好供应体。在本发明的一些实施方式中，辐射杀菌方法包括电子束辐射。在本发明的一些实施方式中，辐射杀菌方法包括射线辐射。0039虽然医疗设备可暴露于以多剂量例如，以35KGY提供总剂量15KGY形式提供的辐射，但是，在本发明的典型实施方式中，以单剂量例如，以115KGY提供总剂量15KGY形式提供辐射。如本文所公开的参见例如图2，以单剂量形式提供杀菌量的辐射相对于以多剂量形式提供相同量的辐射产生更好。
31、的辐射防护将辐射分为三个剂量使传感器产生更差的信号保留。任选地，辐射的总剂量不超过35KGY，并且通常辐射的总剂量为10KGY至20KGY。在一些实施方式中，总剂量为15KGY2KGY。GYJ/KG是剂量的SI单位，即，每单位质量吸收的能量的量。在暴露于辐射之后，可评估传感器的功能参数，例如传感器剂量响应相对于0KGYDR的DR以及绝对DR测量从40MG/DL葡萄糖至400MG/DL葡萄糖的相位移度。在本发明的一些实施方式中，水性辐射防护制剂起到防止葡萄糖传感器受辐射损伤的影响的作用，从而在传感器暴露于辐射之后，使葡萄糖传感器保留其对葡萄糖的剂量响应DR的至少50、60或70相对于没有受到辐射。
32、的对照传感器的DR而言。0040在本发明的一些实施方式中，所述糖类传感器包括硼酸衍生物，例如，美国专利第5,777,060号、第6,002,954号和第6,766,183号中公开的那些硼酸衍生物，这些美国专利的内容通过引用并入本文。在本发明的其他实施方式中，所述糖类传感器包含糖类结合多肽。在本发明的一些实施方式中，所述糖类传感器包含凝集素。任选地，所述凝集素为C型钙依赖型凝集素。在一些实施方式中，所述凝集素为脊椎动物凝集素，例如，诸如人凝集素或人源化凝集素之类的哺乳动物凝集素。然而，可选地，所述凝集素可为植物凝集素、鸟类凝集素、鱼类凝集素或诸如昆虫凝集素之类的无脊椎动物凝集素。在一些实施方式中。
33、，所述凝集素是多聚体形式。多聚体凝集素可从人体或动物体衍生得到。可选地，所述凝集素可为单体形式。单体凝集素可通过重组方法形成或通过破坏从人体或动物体衍生得到的天然多聚体凝集素中的亚单元之间的结合而形成。这种凝集素的实例在美国专利第6,232,130号中描述。在本发明的实施方式中使用的糖类传感器也在美国专利公开第2008/0188723号中公开，该美国专利公开的内容通过引用并入本文。0041在本发明的一些实施方式中，糖类传感器中的糖类检测成分包括凝集素。任选地，所述凝集素为甘露糖结合凝集素、胶固素或胶原凝集素43例如，牛CL43均从血清中收集或肺表面活性蛋白肺胶原凝集素。甘露糖结合凝集素也称为甘。
34、露聚糖结合凝集素或甘露聚糖结合蛋白，MBL，MBP，例如，人MBL，已被证明是特别有用的。MBL是类胶原蛋白防卫分子，其包含以“花束”形式排布的若干个通常3至4个MALDIMS，尽管1至6个的分布有可能出现SDSPAGE亚单元，每个亚单元由三个相同的多肽构成。每个亚单元的分子量为约75KDA，并且每个亚单元可任选地与一个或一个以上MBL相关丝氨酸蛋白酶MASP复合。每个多肽包含CRD。因此，每个亚单元存在三个碳水化合物说明书CN104053395A7/23页10结合位点。三聚体MBL和四聚体MBL其是存在于人体血清中的主要形式，TEILLET等人，JOURNALOFIMMUNOLOGY,200。
35、5，第28702877页分别存在九个和十二个碳水化合物结合位点。在本发明的典型实施方式中，凝集素包含智人甘露糖结合蛋白C前体HOMOSAPIENSMANNOSEBINDINGPROTEINCPRECURSOR多肽NCBI参考序列NP_0002331。血清MBL由3至4个亚单元构成，每一亚单元由三个多肽构成。NCBI参考序列NP_0002331的序列为27KDA至30KDA，这使整个MBL蛋白的MW通常为270KDA至300KDA。0042可选地，凝集素可为选自SPA和SPD的肺表面活性蛋白。这些蛋白与MBL类似。SPA和SPD是可水溶的收集物，其在先天性宿主防御功能中充当钙依赖性碳水化合物结合。
36、蛋白。SPD还结合脂质。SPA具有与MBL的结构类似的“花束”结构KILPATRICKDC2000HANDBOOKOFANIMALLECTINS,第37页。SPD具有四聚“X”结构，在“X”的每个末端带有CRD。其他合适的动物凝集素是本领域所知晓的，例如，PC凝集素CTL1，角质细胞膜凝集素，CD94，P35同义词人L纤维胶凝蛋白LCOLIN，一组凝集素，ERGIC53同义词MR60，HIP/PAP，CLECSF8，DCL一组凝集素，以及GLUT家族蛋白，尤其是GLUT1，GLUT4和GLUT11。其他合适的动物凝集素在“HANDBOOKOFANIMALLECTINSPROPERTIESAND。
37、BIOMEDICALAPPLICATIONSDAVIDCKILPATRICK,WILEY2000”的附录A、B和C中陈述。0043在本发明的常规实施方式中，糖类传感器包含具有碳水化合物识别结构域的糖类结合多肽并且水性辐射防护制剂包含所选择的能够与糖类结合多肽结合的糖类。在本发明的一些实施方式中，糖类传感器包含一个或一个以上荧光团例如，供体和/或参比荧光团，并且水性辐射防护制剂包含所选择的能够淬灭荧光团的荧光团淬灭化合物。任选地，传感器包含蛋白质/多肽中的至少一种，至少一个能量供体和/或至少一个能量受体，并且该传感器与至少一种防护性物质结合。在一些实施方式中，传感器包含蛋白质、荧光染料、葡聚糖和。
38、聚合材料。在本发明的示例性的实施方式中，传感器是葡萄糖传感器，并且糖类结合多肽包含甘露聚糖结合凝集素、伴刀豆球蛋白A、葡萄糖氧化酶或葡萄糖半乳糖结合蛋白参见，例如，美国专利第6,232,130号，美国专利申请公开第2008/0188723号；JENSEN等人,LANGMUIR2012JUL31；28301110614EPUB2012；PAEK等人,BIOSENSBIOELECTRON2012以及JUDGE等人,DIABETESTECHNOLTHER2011MAR；13330917,2011，这些参考文献的内容通过引用并入本文。0044如下所述，多种化合物可用于本文公开的辐射防护制剂。在本发明的。
39、一些实施方式中，水性辐射防护制剂包含糖类，例如，葡萄糖、甘露糖、果糖、松三糖、N乙酰基D葡糖胺、蔗糖或海藻糖。在一些实施方式中，水性辐射防护制剂包含选自抗坏血酸盐、尿酸盐、亚硝酸盐、维生素E、生育酚或烟酸甲酯的抗氧化剂。在本发明的一些实施方式中，水性辐射防护制剂包含缓冲剂，例如，选自柠檬酸盐，三羟甲基氨基甲烷TRIS和酒石酸盐的缓冲剂。0045在本发明的典型方法中，杀菌方法在所选择的保护经过杀菌的传感器的功能完整性的条件下进行。例如，在本发明的典型实施方式中，杀菌方法在冷却设备的过程中或冷却设备之后进行。在示例性的实施方式中，杀菌方法在低于某一温度的条件下或在特定的温度范围内进行，所述低于某一。
40、温度或在特定的温度范围内例如，低于10或低于5或者在0至5的温度范围，或在0至10的温度范围。在本发明的一些实施方式中，杀菌方法在不含氧的条件例如，当制剂不含氧化化合物时下进行。任选地，所述方法在带有说明书CN104053395A108/23页11已通过氩气、氮气等等进行了脱气的水性制剂的传感器上进行。在本发明的一些实施方式中，杀菌方法使用PH低于7，PH低于6或PH低于5等等的制剂进行。在本发明的一些实施方式中，杀菌方法在所选择的使糖类与糖类结合多肽结合和/或使荧光团淬灭组合物淬灭荧光团的条件下进行，从而抑制可由辐射杀菌方法引起的糖类传感器损伤。本发明的一些方法实施方式包括其他步骤，例如，对。
41、包含水性辐射防护制剂的已受到辐射的传感器组合物进行透析以改变所述制剂中的一种或一种以上成分的浓度的那些步骤。0046本发明的另一实施方式是包含糖类传感器和荧光团的组合物。所述糖类传感器的糖类检测成分可包含硼酸衍生物、分子印迹聚合物或多肽。在该组合物中，所述糖类传感器与荧光团淬灭化合物结合。本发明的一种示例性的实施方式是一种包含糖类传感器的组合物，所述糖类传感器包括具有碳水化合物识别结构域的糖类结合多肽以及荧光团。在该组合物中，糖类传感器与包含糖类的水性辐射防护制剂结合，其中，所述糖类与碳水化合物识别结构域结合。任选地，在该组合物中，所述糖类传感器还与荧光团淬灭化合物结合。0047多种化合物可与。
42、本文公开的糖类传感器结合以形成本发明的辐射防护组合物。在本发明的典型实施方式中，所述组合物包含选自葡萄糖、甘露糖、果糖、松三糖、N乙酰基D葡糖胺、GLUNAC、蔗糖或海藻糖的糖类。在本发明的一些实施方式中，所述组合物包含荧光团淬灭化合物，例如，对乙酰氨基酚。在本发明的一些实施方式中，所述组合物包含选自抗坏血酸盐、尿酸盐、亚硝酸盐、维生素E、生育酚或烟酸甲酯的抗氧化剂化合物。在本发明的一些实施方式中，所述组合物包含表面活性剂，例如，诸如吐温80之类的聚山梨醇酯。在本发明的一些实施方式中，所述组合物包含缓冲剂，例如，柠檬酸盐、三羟甲基氨基甲烷TRIS或酒石酸盐。任选地，所述组合物形成为PH为7或低。
43、于7，PH为6或低于6，或者PH为5或低于5。0048当特定化合物以特定浓度范围存在于水性辐射防护制剂中时，观察到该特定化合物向糖类传感器例如图1A至图1C所示的那些传感器提供防止辐射损伤的高水平防护。例如，在本发明的一些实施方式中，辐射防护制剂包含浓度为至少1MM至50MM例如，至少10MM，至少20MM，至少30MM，至少40MM，等等的对乙酰氨基酚。任选地，辐射防护制剂包含浓度为20MM10MM通常5MM的对乙酰氨基酚。在本发明的一些实施方式中，辐射防护制剂包含浓度为至少10MM至1000MM例如，至少100MM，至少200MM，至少300MM，至少400MM，等等的蔗糖。任选地，辐射防。
44、护制剂包含浓度为500MM200MM通常100MM的蔗糖。在本发明的一些实施方式中，辐射防护制剂包含浓度为至少1MM至100MM例如，至少10MM，至少20MM，至少30MM，至少40MM等等的甘露糖。任选地，辐射防护制剂包含浓度为50MM20MM通常10MM的甘露糖。在本发明的一些实施方式中，辐射防护制剂包含浓度为至少1MM至100MM例如，至少10MM，至少20MM，至少30MM，至少40MM，等等的抗坏血酸盐。在本发明的一些实施方式中，辐射防护制剂包含浓度不超过10MM，20MM，30MM，40MM，50MM，60MM，70MM，80MM，90MM或100MM的抗坏血酸盐。任选地，辐射防。
45、护制剂包含浓度为50MM20MM通常10MM的抗坏血酸盐。在本发明的一些实施方式中，辐射防护制剂包含浓度为至少1MM至10MM例如，至少1MM，至少2MM，至少3MM，至少4MM，等等的TRIS。任选地，辐射防护制剂包含浓度为5MM2MM通常1MM的TRIS。在本发明的一些实施方式中，辐射防护制剂包含浓度为至少5MM至100MM例如，至少10MM，至少20MM，至少30MM，至少40MM，等等的柠檬酸盐。任选地，辐射防护制剂包含浓度为10MM2MM通常1MM说明书CN104053395A119/23页12的柠檬酸盐。0049如本文公开的实施方式所示，在本发明的辐射防护制剂中，这些化合物中的一种。
46、或一种以上通常与这些化合物中的另一种组合。例如，本发明的一些制剂可包含与对乙酰氨基酚和/或抗坏血酸盐和/或TRIS和/或柠檬酸盐组合的蔗糖。类似地，本发明的一些制剂可包含与蔗糖和/或抗坏血酸盐和/或TRIS和/或柠檬酸盐组合的对乙酰氨基酚。类似地，本发明的一些制剂可包含与蔗糖和/或对乙酰氨基酚和/或TRIS和/或柠檬酸盐组合的抗坏血酸盐。类似地，本发明的一些制剂可包含与蔗糖和/或对乙酰氨基酚和/或TRIS和/或抗坏血酸盐组合的柠檬酸盐。所述制剂可包含其他组合物，例如，一种或一种以上氨基酸或药学上可接受的盐，例如，REMINGTONTHESCIENCEANDPRACTICEOFPHARMACY,。
47、UNIVERSITYOFTHESCIENCESINPHILADELPHIA编辑,第21版2005中公开的那些药学上可接受的盐。在典型的实施方式中，当将传感器用于人体时，所述赋形剂为通常可接受的用于人体的赋形剂。0050如上所述，本文公开的本发明的实施方式提供在诸如葡萄糖传感器之类的医疗设备的杀菌过程中有用的方法和材料。虽然葡萄糖传感器是本文讨论的常规实施方式，但是本文公开的本发明的实施方式可适用于各种不同的医疗设备并在各种不同的医疗设备上实施。如下文详细讨论的，受益于本发明的方法和材料的典型传感器包括，例如，具有产生可与诸如葡萄糖之类的分析物的浓度相关联的光学信号的检测用复合物的那些传感器。许。
48、多这样的传感器在例如美国专利申请公开第20080188723号、第20090221891号、第20090187084号和第20090131773号中公开，这些美国专利申请公开中的每一个的内容通过引用并入本文。本文描述的本发明的实施方式还可适于电流型传感器结构并且可在电流型传感器结构中实施，所述电流型传感器结构例如在美国专利申请公开第20070227907号，第20100025238号，第20110319734号和第20110152654号中公开的那些传感器结构，这些美国专利申请公开中的每一个的内容通过引用并入本文。0051本发明的实施方式中使用的组合物表现出出乎意料的灵活性和通用性，该特性使所。
49、述组合物适用于多种传感器结构。在本发明的一些实施方式中，一个或一个以上传感器成分可包含由聚合组合物形成的结构，水和其他诸如分析物例如，葡萄糖之类的化合物可扩散通过该聚合组合物。示例性的聚合组合物在美国专利公开第20090221891号中公开，并且包括，例如，包含具有疏水性和亲水性单元的聚合物的材料例如，一种可生物降解的材料。特定的聚合物可基于期望的应用选择。例如，对于葡萄糖的迁移性而言，可选择截留分子量临界值不超过25000DA或不超过10000DA的材料。设置于这些聚合物材料中的成分例如，检测用复合物可具有高分子量，例如，蛋白质或聚合物，从而防止它们通过扩散穿过聚合物材料而从传感器中损失。在示例性的实施方式中，聚合材料的亲水性单元包含聚乙二醇PEG和二酸的酯，并且截留分子量临界值受PEG链长度，聚合物的分子量和亲水性单元的重量分数的影响。PEG链越长，截留分子量临界值越高，聚合物的分子量越大，截留分子量临界值越低，并且亲水性单元的重量分数越低，截留分子量临界值越低。0052可选择的传感器成分具有有利于传感器储存和/或杀菌的性质。在本发明的一些实施方式中，所选择的传感器的所有成分能够在杀菌步骤例如，电子束杀菌之后保留传感器功能。在本发明的一些实施方式中，所选择的传感器的所有成分能够在干燥步骤。