二苯并氧杂化合物的提纯方法 【技术领域】
本发明涉及作为医药品有用的二苯并氧杂
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化合物的提纯方法，更详细地说，涉及(Z)-11-(3-二甲氨基丙叉基)-6，11-二氢二苯并[b，e]氧杂
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-2-乙酸或其酸加成盐的提纯方法。
背景技术
(Z)-11-(3-二甲氨基丙叉基)-6，11-二氢二苯并[b，e]氧杂
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-2-乙酸(通用名：奥洛他定)是下式(I)所示的化合物。在日本特公平5-86925号公报和日本特公平7-116174号公报中已知，该化合物或其酸加成盐是作为对过敏性鼻炎、荨麻疹等适用的抗过敏药有用的医药品化合物。
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在化学合成二苯并氧杂
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化合物时，会含有以其他的异构体(E型)为代表的杂质，想要提高纯度就有必要提纯。
在日本特公平5-86925号公报和日本特公平7-116174号公报中，记载了以顺-反混合物(EZ混合物)获得目标物时，它们的分离可以经气相色谱法、重结晶等进行分离。然而，在这些文献中并未对(Z)-11-(3-二甲氨基丙叉基)-6，11-二氢二苯并[b，e]氧杂
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-2-乙酸本身的提纯进行记载。
【发明内容】
本发明的目的在于提供高效且在工业上有利地提纯(Z)-11-(3-二甲氨基丙叉基)-6，11-二氢二苯并[b，e]氧杂
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-2-乙酸或其酸加成盐的方法。
根据本发明，通过使式(I)所示的二苯并氧杂
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乙酸或其酸加成盐溶解于水和酮溶剂的混合溶剂中，然后使结晶从所得的溶液中析出，由此得到纯度高的结晶。
即，本发明涉及如下内容：
[1]一种(Z)-11-(3-二甲氨基丙叉基)-6，11-二氢二苯并[b，e]氧杂
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-2-乙酸或其酸加成盐的提纯方法，其特征在于，使式(I)所示的(Z)-11-(3-二甲氨基丙叉基)-6，11-二氢二苯并[b，e]氧杂
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-2-乙酸或其酸加成盐溶解于水和酮溶剂的混合溶剂中，使结晶从所得的溶液中析出，
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[2]根据[1]所述的提纯方法，其中，使式(I)所示的(Z)-11-(3-二甲氨基丙叉基)-6，11-二氢二苯并[b，e]氧杂
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-2-乙酸或其酸加成盐溶解于水和酮溶剂的混合溶剂中，通过共沸蒸馏将所得的溶液进行浓缩，接着使结晶从浓缩液中析出，
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[3]根据[1]所述的提纯方法，其中，使式(I)所示的(Z)-11-(3-二甲氨基丙叉基)-6，11-二氢二苯并[b，e]氧杂
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-2-乙酸或其酸加成盐溶解于水和酮溶剂的混合溶剂中，通过共沸蒸馏将所得的溶液进行浓缩，接着在浓缩液中加入酸后，使结晶析出，
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[4]根据[1]所述的提纯方法，其中，使式(I)所示的(Z)-11-(3-二甲氨基丙叉基)-6，11-二氢二苯并[b，e]氧杂
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-2-乙酸或其酸加成盐溶解于水和酮溶剂的混合溶剂中，在得到的溶液中加入酸后，使结晶析出，
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[5]根据[3]或[4]所述的提纯方法，其中，酸是氯化氢。
[6]根据[1]～[4]中任一项所述的提纯方法，其中，酮溶剂是甲乙酮。
【具体实施方式】
以下，对本发明进行说明。另外，％如果没有特别指定，意味着重量％。
下式(I)所示的(Z)-11-(3-二甲氨基丙叉基)-6，11-二氢二苯并[b，e]氧杂
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-2-乙酸或其酸加成盐添加在溶剂中后，可以通过加热使其溶解。作为本发明中使用的奥洛他定的酸加成盐，可以举出盐酸盐、硫酸盐等，优选盐酸盐。
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作为本发明中使用的溶剂，使用水和酮溶剂的混合溶剂。水和酮溶剂的混合比例通常以容量比例计在水∶酮溶剂＝1∶5～1∶20的范围内。作为酮溶剂，可以举出甲基异丁基酮、甲乙酮、环己酮、环戊酮、它们的混合物等，优选甲乙酮。溶剂的使用量没有特别限制，但过多时收率降低，过少时结晶不溶或纯度下降，因此相对于奥洛他定1kg，例如在使用甲乙酮和水的混合溶剂时，通常是甲乙酮约10～20L、水约1～2L的比例，优选甲乙酮约12～17L、水约1.2～1.7L的比例。
使奥洛他定溶解于水和酮溶剂的混合溶剂时的温度通常约为40～90℃，优选约为50～70℃。溶解后，还可以添加吸附剂(例如氧化铝、活性炭等)，进行脱色、杂质的吸附。吸附剂的量相对于奥洛他定1kg约为10～70g，优选约为20～50g。在添加吸附剂后，经滤除将吸附剂消除。
优选使奥洛他定溶解于上述溶剂后，经共沸蒸馏将得到的溶液浓缩。共沸蒸馏可以使用公知的蒸馏方法进行。当相对于奥洛他定或其酸加成盐1kg使用酮溶剂约10～20L、水约1～2L时，蒸馏除去量约为3～15L，优选约为5～10L。蒸馏后，由于溶剂量不足，因此优选补加酮溶剂。其补加量约为3～15L，优选约为5～10L。在进行浓缩操作时，结晶的析出例如在约50～90℃、通常为60～80℃开始，但为了使结晶熟化，以继续搅拌为宜。
将溶液冷却至约0～30℃，优选冷却到约5～20℃，通过过滤析出的结晶，可以将其离析。此时，冷却速度通常是每1小时约5～20℃，优选每1小时约5～15℃。可以在上述冷却时或冷却后，对溶液进行搅拌。在冷却后对溶液进行搅拌时，对搅拌时间没有特别限制，例如是1～100小时。
可以在结晶析出时加入酸。作为酸，可以举出盐酸、硫酸等，优选盐酸。这些酸可以单独使用，也可以组合两种以上使用。加入酸的时期可以在冷却前也可以在冷却过程中，优选在冷却前。酸的添加量相对于奥洛他定，以质子当量计，通常是约0.5～1.5当量。例如在使用35％盐酸时，相对于奥洛他定1kg，通常约为100～400g，优选约为150～300g。
在将结晶离析时，可以利用过滤、洗涤、干燥等公知的方法。
另外，在本发明中，11-(3-二甲氨基丙叉基)-6，11-二氢二苯并[b，e]氧杂
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-2-乙酸也被命名为(11-(3-二甲氨基丙叉基)-6，11-二氢二苯并[b，e]氧杂
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-2-基)乙酸。
实施例
以下，使用实施例对本发明进行说明，但本发明不限于这些实施例。
实施例1
(Z)-11-(3-二甲氨基丙叉基)-6，11-二氢二苯并[b，e]氧杂
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-2-乙酸·盐酸盐的提纯
在纯度96.9％、E∶Z＝0.7∶99.3的粗制(Z)-11-(3-二甲氨基丙叉基)-6，11-二氢二苯并[b，e]氧杂
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-2-乙酸·盐酸盐80.0g(0.21摩尔)中加入甲乙酮1120ml，边搅拌边加热到70℃。在该溶液中滴加水112ml，，搅拌20分钟后使结晶溶解。加入活性炭2.4g，在70℃搅拌一个半小时后，进行过滤除去活性炭。将滤液加热到75℃，进行共沸脱水，蒸馏除去560g。在70℃加入甲乙酮670ml，边搅拌边滴加35％盐酸16g。在70℃熟化30分钟后，以每1小时10℃的比例冷却，在10℃搅拌16小时。
滤除结晶后，用已冷却到10℃的丙酮320ml洗涤结晶。将得到的结晶减压干燥，得到(Z)-11-(3-二甲氨基丙叉基)-6，11-二氢二苯并[b，e]氧杂
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-2-乙酸·盐酸盐70.5g。纯度为99.92％，E∶Z＝0.01∶99.99。表观收率为88％。平均粒径是17.6μm。
实施例2
(Z)-11-(3-二甲氨基丙叉基)-6，11-二氢二苯并[b，e]氧杂
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-2-乙酸的提纯
在纯度96.2％、E∶Z＝0.8∶99.2的粗制(Z)-11-(3-二甲氨基丙叉基)-6，11-二氢二苯并[b，e]氧杂
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-2-乙酸7.5kg(20.1摩尔)中加入甲乙酮105L、水10.5L和活性炭0.2kg，边搅拌边加热到约70℃。在同一温度下搅拌30分钟后，过滤活性炭，用将水0.75L和甲乙酮7.5L混合并温度调整为70℃的溶剂对活性炭进行洗涤。将滤液以每1小时15℃的比例冷却到30℃，在减压下在30～35℃的温度下进行共沸脱水，蒸馏除去57.9kg。接着，在35℃用3小时加入甲乙酮72.0L。在约35℃搅拌30分钟后，以每1小时10℃的比例冷却到10℃，在10℃搅拌3小时。
滤除析出的结晶后，用已温度调整到10℃的丙酮37.5L洗涤。将得到的结晶减压干燥，得到(Z)-11-(3-二甲氨基丙叉基)-6，11-二氢二苯并[b，e]氧杂
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-2-乙酸(纯度100％)6.0kg。表观收率为80％。结晶的平均粒径是17.5μm。
工业实用性
根据本发明可以提供高效且在工业上有利地提纯作为医药品有用的(Z)-11-(3-二甲氨基丙叉基)-6，11-二氢二苯并[b，e]氧杂
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-2-乙酸及其酸加成盐。