光学活性二苯并氮杂 衍生物 【技术领域】
本发明涉及光学活性二苯并氮杂衍生物， 详细地说， 涉及在与以医药和农药为中心的具有光学活性的原料体、 中间体、 起始原料等的制造相关的领域中， 作为不对称相转 移催化剂具有高利用价值的新型的光学活性季铵盐。 背景技术
有提案提出了作为不对称相转移催化剂具有利用价值的各种光学活性季铵盐， 尤 其是具有光学活性 6， 7- 二氢 -5H- 二苯并 [c， e] 氮杂
骨架的化合物是有用的。作为该化合物， 存在专利文献 1 所记载的下述式 (L-1a) 表示的化合物、( 式中， * 表示光学活性， 即， 关于构成本化合物的联苯结构的键轴， 一种轴不对称 异构体多于另一种轴不对称异构体。)
专利文献 2 所记载的下述式 (L-1b) 表示的化合物、
( 式中， * 表示与上述相同的含义。) 非专利文献 1 所记载的下述式 (L-1c) 表示的化合物、
( 式中， * 表示与上述相同的含义。) 以及下述式 (L-1d) 表示的化合物等。( 式中， * 表示与上述相同的含义。)
而且， 这些催化剂都对甘氨酸衍生物的单烷基化极其有用。即， 例如在下述式 (M-1) 表示的不对称单烷基化反应中， 在将式 (L-1b) 表示的化合物用于催化剂时， 即使碱 使用便宜的氢氧化钾， 也能以少量催化剂 (S/C ＝ 10,000(S ： 基质 mol、 C： 催化剂 mol)) 完 成反应， 生成物的光学纯度为 96％ ee。
( 式中， ** 表示光学活性， 即， 关于 ** 的碳原子存在的两种镜像异构体， 一种异构 体较另一种异构体过量存在。)
另一方面， 在进行下述式 (M-2) 表示的不对称二烷基化反应 ( 其是利用相同催化 剂且类似于上述反应的反应 ) 时， 虽然光学收率良好， 但碱使用极其昂贵的氢氧化铯， 并且 需要大量催化剂 (S/C ＝ 100)( 专利文献 2)。
( 式中， ** 表示与上述相同的含义。) 专利文献 3 中， 催化剂使用下述式 (L-2) 表示的具有氮杂 骨架的化合物， 实施上述式 M-2 的反应， 但结果类似。
( 式中， * 表示与上述相同的含义。) 即， 现有的任何光学活性 6， 7- 二氢 -5H- 二苯并 [c， e] 氮杂 骨架化合物用作不对称二烷基化反应的催化剂时都存在问题。
现有技术文献
专利文献
专利文献 1 ： 国际公开 WO2006054366 号小册子
专利文献 2 ： 国际公开 WO2006104226 号小册子
专利文献 3 ： 美国专利 6441231 号公报 非专利文献 非专利文献 1 ： Organic Process Research & Development 2007， 11， 628.发明内容
本发明的目的在于提供一种新型的具有光学活性 6， 7- 二氢 -5H- 二苯并 [c， e] 氮杂骨架的化合物、 和通过使用微量的该化合物作为催化剂从而以高收率获得高光学纯度的产物的不对称二烷基化反应。
为了解决上述课题， 本发明人进行了深入研究， 结果发现， 通过将光学活性 6， 7- 二氢 -5H- 二苯并 [c， e] 氮杂 衍生物的 1 位和 11 位碳桥连而得到的新型化合物在不对称二烷基化反应中表现出极高的催化剂活性， 以至完成了本发明。
即， 本发明涉及 ：
[1] 一种光学活性 6， 7- 二氢 -5H- 二苯并 [c， e] 氮杂衍生物， 其以下述式 (1’ )表示，
( 式中， R 表示用于将 1 位和 11 位桥连的 2 价有机基团。 1 2
R 和 R 相同或不同， 表示氢原子、 卤素原子或有机基团， 或 R1 和 R2 结合在一起表 示 2 价有机基团。
R3’ 和 R4’ 相同或不同， 表示 1 价有机基团， 或 R3’ 和 R4’ 结合在一起表示形成含氮原子的环状结构的有机基团。
Ar 表示 1 价有机基团。
* 表示光学活性， 即， 关于构成本化合物的联苯结构的键轴， 一种轴不对称异构体 多于另一种轴不对称异构体。
X- 表示反阴离子。) ；
[2] 如上述 [1] 所述的光学活性 6， 7- 二氢 -5H- 二苯并 [c， e] 氮杂衍生物， 其特征在于， 式 (1’ ) 以式 (1) 表示，
( 式中， R 表示由具有或不具有取代基的碳原子以及根据需要的选自具有或不具 有取代基的氮原子、 氧原子、 硫原子和 -SO2- 基中的原子或基团构成， 并且这些原子或者这 些原子与基团的总数为 3 ～ 10 的链状 2 价基团。
R1 和 R2 相同或不同， 表示氢原子、 卤素原子、 具有或不具有取代基的直链、 支链或
环状的 C1 ～ C8 烷基、 具有或不具有取代基的 C2 ～ C8 烯基、 具有或不具有取代基的 C2 ～ C8 炔基、 具有或不具有取代基的直链、 支链或环状的 C1 ～ C8 烷氧基、 具有或不具有取代基 的 C6 ～ C14 芳基、 具有或不具有取代基的 C3 ～ C8 杂芳基、 具有或不具有取代基的 C1 ～ C8 烷基羰基、 具有或不具有取代基的 C1 ～ C8 烷基磺酰基、 具有或不具有取代基的 C6 ～ C14 芳基羰基、 或者具有或不具有取代基的 C6 ～ C14 芳基磺酰基， 或者， R1 和 R2 结合在一起， 表 示定义与 R 相同的 2 价基团。
R3 和 R4 相同或不同， 表示由具有或不具有取代基的碳原子以及根据需要的选自具 有或不具有取代基的氮原子、 氧原子、 硫原子和 -SO2- 基中的原子或基团构成， 并且这些原 子或者这些原子与基团的总数为 1 至 30 的 1 价基团，
或者， R3 和 R4 结合在一起与 -CH2-N+-CH2- 共同形成总元数为 5 至 63 的环。
Ar 表示具有或不具有取代基的 C6 ～ C14 芳基、 或者具有或不具有取代基的 C3 ～ C8 杂芳基。
X-、 * 表示与上述相同的含义。) ；
[3] 如上述 [1] 或 [2] 所述的光学活性 6， 7- 二氢 -5H- 二苯并 [c， e] 氮杂衍生物， 其特征在于， 上述式 (1’ ) 或式 (1) 中的 R 为下述式 (2) 表示的基团， -O-R’ -O(2)
( 式中， R’ 表示由具有或不具有取代基的碳原子以及根据需要的氧原子或 -SO2- 基 形成， 并且这些原子或者这些原子与基团的总数为 1 至 8 的链状 2 价基团。) ；
[4] 如上述 [1] ～ [3] 中任一项所述的光学活性 6， 7- 二氢 -5H- 二苯并 [c， e] 氮杂
衍生物， 其特征在于， 上述式 (1’ ) 或 (1) 中的 R1 和 R2 相同或不同， 为氢原子、 卤素原子、 具有或不具有取代基的直链或支链或环状的 C1 ～ C8 烷基、 具有或不具有取代基的 C6 ～ C14 芳基 ；
[5] 如上述 [2] ～ [4] 中任一项所述的光学活性 6， 7- 二氢 -5H- 二苯并 [c， e] 氮 杂 衍生物， 其特征在于， 上述式 (1) 中的 R3 和 R4 相同或不同， 为具有或不具有取代基的 直链、 支链或环状的 C1 ～ C30 烷基、 或者具有或不具有取代基的 C6 ～ C14 芳基， 或者， R3 和 R4 结合在一起为具有或不具有取代基的碳原子数为 2 至 60 的 2 价基团 ； 以及
[6] 如上述 [1] 所述的光学活性 6， 7- 二氢 -5H- 二苯并 [c， e] 氮杂衍生物， 其中， 上述式 (1’ ) 中的 Ar 为具有或不具有取代基的 C6 ～ C14 芳基、 或者具有或不具有取代 基的 C3 ～ C8 杂芳基。
本发明还涉及 ： [7] 一种光学活性联苯衍生物， 其以下述式 (3) 表示，( 式中， R’ 表示由具有或不具有取代基的碳原子以及根据需要的氧原子或 -SO2- 基 形成， 并且这些原子或者这些原子与基团的总数为 1 至 8 的链状 2 价基团。
R1 和 R2 相同或不同， 表示氢原子、 卤素原子、 具有或不具有取代基的直链、 支链或 环状的 C1 ～ C8 烷基、 具有或不具有取代基的 C2 ～ C8 烯基、 具有或不具有取代基的 C2 ～ C8 炔基、 具有或不具有取代基的直链、 支链或环状的 C1 ～ C8 烷氧基、 具有或不具有取代基 的 C6 ～ C14 芳基、 具有或不具有取代基的 C3 ～ C8 杂芳基、 具有或不具有取代基的 C1 ～ C8 烷基羰基、 具有或不具有取代基的 C1 ～ C8 烷基磺酰基、 具有或不具有取代基的 C6 ～ C14 芳基羰基、 或者具有或不具有取代基的 C6 ～ C14 芳基磺酰基， 或者， R1 和 R2 结合在一起表
示 2 价有机基团。
* 表示光学活性， 即， 关于构成本化合物的联苯结构的键轴， 一种轴不对称异构体 多于另一种轴不对称异构体。
Y 表示磺酸酯基或卤素原子。)。
本发明还涉及 ：
[8] 一种光学活性 α， α- 二取代甘氨酸衍生物的制造方法， 所述光学活性 α， α- 二取代甘氨酸衍生物以下述式 (B) 表示， 该制造方法的特征在于， 在上述 [1] ～ [6] 中 任一项所述的光学活性 6， 7- 二氢 -5H- 二苯并 [c， e] 氮杂 衍生物的存在下， 使下述式 (A) 表示的 α- 取代甘氨酸衍生物和下述式 (C) 的化合物反应，
所述式 (A) 为 ：
( 式中， Rα 表示具有或不具有取代基的直链、 支链或环状的 C1 ～ C8 烷基、 具有或 不具有取代基的 C6 ～ C14 芳基、 具有或不具有取代基的 C3 ～ C8 杂芳基、 或者具有或不具 有取代基的 C7 ～ C16 芳烷基。
Rβ 表示氢原子、 直链、 支链或环状的 C1 ～ C8 烷基、 具有或不具有取代基的 C6 ～ C14 芳基、 或者具有或不具有取代基的 C7 ～ C16 芳烷基。
Ra 表示有机基团。
Ar’ 表示具有或不具有取代基的 C6 ～ C14 芳基。
波浪线的键轴表示对该键轴所取代的碳原子上的取代基的立体构型没有限制。)
所述式 (C) 为 ： RbZ (C) ( 式中， Rb 表示与 Ra 不同的有机基团， Z 表示离去基团。) 所述式 (B) 为 ：( 式中， Rα、 Rβ、 Ra、 Rb、 Ar’ 、 波浪线的键轴表示与上述相同的含义， ** 表示光学活 性， 即， 关于 ** 的碳原子存在的两种镜像异构体， 一种异构体较另一种异构体过量存在。) ； 以及
[9] 一种光学活性 α- 单取代甘氨酸衍生物的制造方法， 所述光学活性 α- 单取代 甘氨酸衍生物以下述式 (B’ ) 表示， 该制造方法的特征在于， 在上述 [1] ～ [6] 中任一项所
述的光学活性 6， 7- 二氢 -5H- 二苯并 [c， e] 氮杂 的甘氨酸衍生物和下述式 (C) 的化合物反应，
衍生物的存在下， 使下述式 (A’ ) 表示所述式 (A’ )为：( 式中， Rα 表示具有或不具有取代基的直链、 支链或环状的 C1 ～ C8 烷基、 具有或 不具有取代基的 C6 ～ C14 芳基、 具有或不具有取代基的 C3 ～ C8 杂芳基、 或者具有或不具 有取代基的 C7 ～ C16 芳烷基。
Rβ 表示氢原子、 直链、 支链或环状的 C1 ～ C8 烷基、 具有或不具有取代基的 C6 ～ C14 芳基、 或者具有或不具有取代基的 C7 ～ C16 芳烷基。
Ar’ 表示具有或不具有取代基的 C6 ～ C14 芳基。
波浪线的键轴表示对该键轴所取代的碳原子上的取代基的立体构型没有限制。)
所述式 (C) 为 ：
RbZ (C)
( 式中， Rb 表示有机基团， Z 表示离去基团。)
所述式 (B’ )为：
( 式中， Rα、 Rβ、 Rb、 Ar’ 、 波浪线的键轴表示与上述相同的含义， ** 表示光学活性， 即， 关于 ** 的碳原子存在的两种镜像异构体， 一种异构体较另一种异构体过量存在 )。具体实施方式
以下， 详细说明本发明。
1-1. 光学活性 6， 7- 二氢 -5H- 二苯并 [c， e] 氮杂衍生物 衍生物的取代下述式 (1’ ) 表示的光学活性 6， 7- 二氢 -5H- 二苯并 [c， e] 氮杂基如下所述。
R 表示用于将 1 位和 11 位桥连的 2 价有机基团， 更具体地说， 表示由具有或不 具有取代基的碳原子以及根据需要的选自具有或不具有取代基的氮原子、 氧原子、 硫原子 和 -SO2- 基中的原子或基团构成， 并且这些原子或者这些原子与基团的总数为 3 ～ 10 的链 状 2 价基团等。
此处， “根据需要” 意味着 ： 含有具有或不具有取代基的碳原子， 只要化学上可能就 能将这些碳原子的一部分适宜替换为选自具有或不具有取代基的氮原子、 氧原子、 硫原子 3 3 4 4 和 -SO2- 基中的原子或基团。后述的 R ’ (或R)和R’ ( 或 R ) 中也具有同样的含义。
“具有或不具有取代基的碳原子” 是指具有或不具有取代基的 -CH2- 基， 作为取代 基， 包含卤素原子、 直链、 支链或环状的 C1 ～ C8 烷基、 直链、 支链或环状的 C1 ～ C8 烷氧基、 氧代基、 具有或不具有取代基的芳基、 具有或不具有取代基的芳基羰基、 具有或不具有取代 基的烷基羰基、 具有或不具有取代基的芳基磺酰基、 具有或不具有取代基的烷基磺酰基。
此处， “卤素原子” 包含氟、 氯、 溴、 碘。
“直链、 支链或环状的 C1 ～ C8 烷基” 包含甲基、 乙基、 丙基、 异丙基、 丁基、 异丁基、 仲丁基、 叔丁基、 戊基、 异戊基、 新戊基、 己基、 异己基、 庚基、 异庚基、 辛基、 异辛基、 环丙基、 环丁基、 环丙基、 环丙基甲基、 环戊基等。
“直链、 支链或环状的 C1 ～ C8 烷氧基” 包含甲氧基、 乙氧基、 丙氧基、 异丙氧基、 丁氧基、 异丁氧基、 仲丁氧基、 叔丁氧基、 戊氧基、 异戊氧基、 己氧基、 庚氧基、 辛氧基、 环丙氧 基、 环丁氧基、 2- 甲基环丙氧基、 环丙基甲氧基、 环戊氧基等。
“具有或不具有取代基的芳基” 是指单环或多环的芳基。此处， 在多环芳基的情况 下， 除完全不饱和外， 还包含部分饱和的基团。作为芳基， 包含例如苯基、 1- 萘基、 2- 萘基、 1- 蒽基、 2- 蒽基、 9- 蒽基、 1- 菲基、 2- 菲基、 3- 菲基、 4- 菲基、 9- 菲基、 10- 菲基苯基、 甘菊环
基、 茚基、 茚满基、 四氢萘基等。优选为 C6 ～ C10 芳基。
“具有或不具有取代基的芳基羰基” 和 “具有或不具有取代基的芳基磺酰基” 的 “芳 基” 包含与上述 “芳基” 同样的芳基。
“具有或不具有取代基的烷基羰基” 和 “具有或不具有取代基的烷基磺酰基” 的 “烷 基” 包含与上述 C1 ～ C8 烷基同样的烷基。
“具有或不具有取代基的氮原子” 是指具有或不具有取代基的 -NH- 基， 作为取代 基， 包含直链、 支链或环状的 C1 ～ C8 烷基、 具有或不具有取代基的芳基、 具有或不具有取代 基的芳基羰基、 具有或不具有取代基的烷基羰基、 具有或不具有取代基的芳基磺酰基、 具有 或不具有取代基的烷基磺酰基。
此处， 烷基、 芳基、 芳基羰基、 烷基羰基、 芳基磺酰基、 烷基磺酰基与具有或不具有 取代基的碳原子中的各定义相同。
作为上述 “具有或不具有取代基的芳基” 、 “具有或不具有取代基的芳基羰基” 、 “具 有或不具有取代基的烷基羰基” 、 “具有或不具有取代基的芳基磺酰基” 、 “具有或不具有取 代基的烷基磺酰基” 中的 “取代基” ， 可举出 ：
氟、 氯、 溴、 碘等卤素原子 ；
甲基、 乙基、 丙基、 异丙基、 丁基、 异丁基、 仲丁基、 叔丁基、 戊基、 异戊基、 新戊基、 己 基、 异己基、 庚基、 异庚基、 辛基、 异辛基、 环丙基、 环丁基、 2- 甲基环丙基、 环丙基甲基、 环戊 基等直链、 支链或环状的 C1 ～ C8 烷基， 作为更优选的烷基， 可举出异丙基、 仲丁基、 叔丁基、 叔戊基、 叔戊基、 叔己基、 叔庚基、 叔辛基、 环丙基、 环丁基、 环戊基等直链、 支链或环状的 α 位为仲碳或叔碳的 C1 ～ C8 烷基 ；
苯基、 1- 萘基、 2- 萘基、 1- 蒽基、 2- 蒽基、 9- 蒽基、 1- 菲基、 2- 菲基、 3- 菲基、 4- 菲 基、 9- 菲基、 10- 菲基等 C6 ～ C14 芳基 ；
甲氧基、 乙氧基、 丙氧基、 异丙氧基、 丁氧基、 异丁氧基、 仲丁氧基、 叔丁氧基、 戊氧 基、 异戊氧基、 己氧基、 庚氧基、 辛氧基、 环丙氧基、 环丁氧基、 2- 甲基环丙氧基、 环丙基甲氧 基、 环戊氧基等直链、 支链或环状的 C1 ～ C8 烷氧基。
在构成将化合物 (1’ ) 的 1 位和 11 位桥连的 2 价链状有机基团的原子中含有氮原 子的情况下，
(1) 氮原子被上述的烷基羰基、 芳基羰基、 烷基磺酰基或芳基磺酰基中的任一基团 取代时， 与该氮原子相邻的碳原子可以被氧代基取代也可以不被氧代基取代。
(2) 氮原子被上述的烷基羰基、 芳基羰基、 烷基磺酰基或芳基磺酰基以外的基团取 代时， 与该氮原子相邻的碳原子被氧代基取代。
作为 R， 可优选举出以下基团。
[ 式中， 作为 2 价有机基团的构成要素的两个 r1 为彼此相同或不同的杂原子 ( 以 下， “杂原子” 是指具有或不具有取代基的氮原子、 氧原子、 硫原子中的各原子或 -SO2- 基中 1 1 的任一种 )， 或者表示一个 r 为杂原子， 另一个 r 为碳原子 ； 作为 2 价有机基团的构成要素 2 3 的一个 r 为杂原子 ； 作为 2 价有机基团的构成要素的两个 r ， 其中任一个为杂原子， 另一个 2 1 为碳原子 ； 作为 2 价有机基团的构成要素的两个 r ’ ， 与 r 独立地为彼此相同或不同的杂原 2 2 子， 或一个 r ’ 为杂原子， 另一个 r ’ 为碳原子。]
这些基团中， 特别优选 (4-1)、 (4-2)、 (4-3)、 (4-4)、 (4-6)、 (4-7)、 (4-9)、 (4-12)、 (4-13)、 (4-16) 和 (4-20) 的基团。
此外， 作为 R， 可举出具有或不具有取代基的下述式 (5-1)、 (5-2)、 (5-3)、 (5-4)，
[ 式中， R 5、 R 6、 R 7、 R5’ 、 R 6’ 、 R7’ 相同或不同， 表示氢原子、 卤素原子、 具有或不具有 取代基的直链、 支链或环状的 C1 ～ C8 烷基、 具有或不具有取代基的 C2 ～ C8 烯基、 具有或 不具有取代基的 C2 ～ C8 炔基、 具有或不具有取代基的 C6 ～ C14 芳基、 具有或不具有取代 基的 C3 ～ C8 杂芳基、 或者具有或不具有取代基的直链、 支链或环状的 C1 ～ C8 烷氧基， 或 5 6 6 7 7 6 7 者R 与R、 R 与 R 或两个 R 、 或R’ 与R’ 结合在一起表示从上述的 R 所定义的基团中适 1 宜选择的 2 价基团， r 表示与上述相同的含义，
* 表示光学活性， 即， 关于构成所述取代基的联苯结构的键轴， 一种轴不对称异构 体多于另一种轴不对称异构体，
(*) 表示与上述的 * 相同的含义， 但在 R7 为氢时， 不具有光学活性 ]， 这些基团中， 特别优选 (5-1) 和 (5-2) 的基团。
上述式 (1’ ) 或式 (1) 中， R 优选为式 (2) 表示的基团。
-O-R’ -O(2)
[ 式中， R’ 表示由具有或不具有取代基的碳原子以及根据需要的氧原子或 -SO2- 基 形成， 这些原子或者这些原子与基团的总数为 1 至 11 的链状 2 价基团。此处， “具有或不具 有取代基的碳原子” 与上述定义相同。]
例如， 在式 (4-1) ～ (4-22) 和式 (5-1) ～ (5-4) 中， r1 为氧原子的情况是优选的。
(R1、 R2)
R1 和 R2 相同或不同， 为氢原子、 卤素原子或有机基团， 或 R1 和 R2 结合在一起表示 与上述的 R 相同的 2 价有机基团。
有机基团包含具有或不具有取代基的直链、 支链或环状的 C1 ～ C8 烷基、 具有或不 具有取代基的 C2 ～ C8 烯基、 具有或不具有取代基的 C2 ～ C8 炔基、 具有或不具有取代基的 直链、 支链或环状的 C1 ～ C8 烷氧基、 具有或不具有取代基的 C6 ～ C14 芳基、 具有或不具有
取代基的 C3 ～ C8 杂芳基、 具有或不具有取代基的 C1 ～ C8 烷基羰基、 具有或不具有取代基 的 C1 ～ C8 烷基磺酰基、 具有或不具有取代基的 C6 ～ C14 芳基羰基、 或者具有或不具有取 代基的 C6 ～ C14 芳基磺酰基。
此处， “卤素原子” 包含氟、 氯、 溴、 碘。
“具有或不具有取代基的直链、 支链或环状的 C1 ～ C8 烷基” 的 “直链、 支链或环状 的 C1 ～ C8 烷基” 包含甲基、 乙基、 丙基、 异丙基、 丁基、 异丁基、 仲丁基、 叔丁基、 戊基、 异戊 基、 新戊基、 己基、 异己基、 庚基、 异庚基、 辛基、 异辛基、 环丙基、 环丁基、 2- 甲基环丙基、 环丙 基甲基、 环戊基等直链、 支链或环状的 C1 ～ C8 烷基， 更优选是异丙基、 仲丁基、 叔丁基、 叔戊 基、 叔戊基、 叔己基、 叔庚基、 叔辛基、 环丙基、 环丁基、 环戊基等直链、 支链或环状的 α 位为 仲碳或叔碳的 C1 ～ C8 烷基。
“具有或不具有取代基的 C2 ～ C8 烯基” 的 “C2 ～ C8 烯基” 包含乙烯基、 1- 丙烯 基、 烯丙基、 1- 丁烯基、 2- 丁烯基、 3- 丁烯基、 1- 甲基 -2- 丙烯基、 2- 甲基 -2- 丙烯基、 1- 戊 烯基、 2- 戊烯基、 3- 戊烯基、 4- 戊烯基、 1- 甲基 -2- 丁烯基、 2- 甲基 -2- 丁烯基、 1- 己烯基、 2- 己烯基、 3- 己烯基、 4- 己烯基、 5- 己烯基、 1- 庚烯基、 6- 庚烯基、 1- 辛烯基、 7- 辛烯基等。
“具有或不具有取代基的 C2 ～ C8 炔基” 的 “C2 ～ C8 炔基” 包含乙炔基、 1- 丙炔 基、 炔丙基、 1- 丁炔基、 2- 丁炔基、 3- 丁炔基、 1- 甲基 -2- 丙炔基、 2- 甲基 -3- 丁炔基、 1- 戊 炔基、 2- 戊炔基、 3- 戊炔基、 4- 戊炔基、 1- 甲基 -2- 丁炔基、 2- 甲基 -3- 戊炔基、 1- 己炔基、 1， 1- 二甲基 -2- 丁炔基等。
“具有或不具有取代基的直链、 支链或环状的 C1 ～ C8 烷氧基” 的 “直链、 支链或环 状的 C1 ～ C8 烷氧基” 包含甲氧基、 乙氧基、 丙氧基、 异丙氧基、 丁氧基、 异丁氧基、 仲丁氧基、 叔丁氧基、 戊氧基、 异戊氧基、 己氧基、 庚氧基、 辛氧基、 环丙氧基、 环丁氧基、 2- 甲基环丙氧 基、 环丙基甲氧基、 环戊氧基等。
“具有或不具有取代基的 C6 ～ C14 芳基” 的 “C6 ～ C14 芳基” 包含苯基、 1- 萘基、 2- 萘基、 1- 蒽基、 2- 蒽基、 9- 蒽基、 1- 菲基、 2- 菲基、 3- 菲基、 4- 菲基、 9- 菲基、 10- 菲基、 甘 菊环基、 茚基、 茚满基、 四氢萘基等。
“具有或不具有取代基的 C3 ～ C8 杂芳基” 的 “C3 ～ C8 杂芳基” 指具有 1 ～ 3 个氮 原子、 氧原子或硫原子的单环或多环的 C3 ～ C8 芳基， 例如包含 2- 吡啶基、 3- 吡啶基、 4- 吡 啶基、 2- 喹啉基、 3- 喹啉基、 4- 喹啉基、 5- 喹啉基、 6- 喹啉基、 7- 喹啉基、 8- 喹啉基、 2- 吲哚 基、 3- 吲哚基、 4- 吲哚基、 5- 吲哚基、 6- 吲哚基、 7- 吲哚基、 2- 呋喃基、 3- 呋喃基、 2- 噻吩基、 3- 噻吩基、 2- 吡咯烷基、 3- 吡咯烷基、 2- 咪唑基、 4- 咪唑基、 5- 咪唑基、 2基、 5
唑基、 4-唑唑基、 2- 噻唑基、 4- 噻唑基、 5- 噻唑基等。“具有或不具有取代基的 C1 ～ C8 烷基羰基” 和具有或不具有取代基的 “C1 ～ C8 烷基磺酰基” 的 “烷基” 与上述 “直链、 支链或环状的 C1 ～ C8 烷基” 的定义相同。
“具有或不具有取代基的 C6 ～ C14 芳基羰基” 和 “具有或不具有取代基的 C6 ～ C14 芳基磺酰基” 的 “C6 ～ C14 芳基” 与上述 “C6 ～ C14 芳基” 的定义相同。
作为上述 “具有或不具有取代基” 的 “取代基” ， 包含 ： 氟、 氯、 溴、 碘等卤素原子 ；
甲基、 乙基、 丙基、 异丙基、 丁基、 异丁基、 仲丁基、 叔丁基、 戊基、 异戊基、 新戊基、 己 基、 异己基、 庚基、 异庚基、 辛基、 异辛基、 环丙基、 环丁基、 2- 甲基环丙基、 环丙基甲基、 环戊 基等直链、 支链或环状的 C1 ～ C8 烷基， 作为更优选的烷基， 包含 ： 异丙基、 仲丁基、 叔丁基、叔戊基、 叔戊基、 叔己基、 叔庚基、 叔辛基、 环丙基、 环丁基、 环戊基等直链、 支链或环状的 α 位为仲碳或叔碳的 C1 ～ C8 烷基 ；
苯基、 1- 萘基、 2- 萘基、 1- 蒽基、 2- 蒽基、 9- 蒽基、 1- 菲基、 2- 菲基、 3- 菲基、 4- 菲 基、 9- 菲基、 10- 菲基等 C6 ～ C14 芳基 ；
甲氧基、 乙氧基、 丙氧基、 异丙氧基、 丁氧基、 异丁氧基、 仲丁氧基、 叔丁氧基、 戊氧 基、 异戊氧基、 己氧基、 庚氧基、 辛氧基、 环丙氧基、 环丁氧基、 2- 甲基环丙氧基、 环丙基甲氧 基、 环戊氧基等直链、 支链或环状的 C1 ～ C8 烷氧基。 3 3 4
(R 、 R’ 、 R、 R4’ ) 3 4
R’ 和R’ 只要是能够使式 (1’ ) 表示的光学活性 6， 7- 二氢 -5H- 二苯并 [c， e] 氮 杂 骨架中的氮原子形成 的取代基即可， R3’ 和 R4’ 是相同或不同的 1 价有机基团， 或者 是该氮杂
骨架中的氮原子与 R3’ 和 R4’ 结合在一起形成环状结构的有机基团。具体地说， 1 价有机基团表示由具有或不具有取代基的碳原子以及根据需要的选 自具有或不具有取代基的氮原子、 氧原子、 硫原子和 -SO2- 基中的原子或基团构成， 并且这 骨架中的氮原子与 R3’ 和 R4’些原子或者这些原子与基团的总数为 1 至 31 的基团， 氮杂结合在一起形成环状结构的有机基团 ( 以下有时称为 “形成环状结构的有机基团” ) 由氮杂 骨架的氮原子以及具有或不具有取代基的碳原子和根据需要的选自具有或不具有取代 基的氮原子、 氧原子、 硫原子和 -SO2- 基中的原子或基团构成， 氮杂 骨架中的氮原子以及 这些原子或者这些原子与基团的总数为 5 ～ 63。
此处， “具有或不具有取代基的碳原子” 和 “具有或不具有取代基的氮原子” 与上述 R 中的 “具有或不具有取代基的碳原子” 和 “具有或不具有取代基的氮原子” 的定义相同。
这些 1 价有机基团和形成环状结构的有机基团优选如式 (1) 表示的化合物所示， 通过无取代碳原子与氮杂 骨架中的氮原子结合而成的基团。即， R3’ 优选为 -CH2-R3 ； R4’ 也同样， 优选为 -CH2-R4。
R3 和 R4 相同或不同， 表示由具有或不具有取代基的碳原子以及根据需要的选自具 有或不具有取代基的氮原子、 氧原子、 硫原子和 -SO2- 基中的原子或基团构成， 并且这些原 子或者这些原子与基团的总数为 1 至 30 的基团， 氮杂3 4骨架中的氮原子以及 2 个亚甲基和 R 和 R 结合在一起形成环状结构的有机基团 ( 以下有时称为 “形成环状结构的有机基 团” ) 由氮杂 骨架的氮原子以及具有或不具有取代基的碳原子和根据需要的选自具有或 骨架 不具有取代基的氮原子、 氧原子、 硫原子和 -SO2- 基中的原子或基团构成， 并且氮杂中的氮原子和 2 个亚甲基、 以及这些原子或这些原子与基团的总数为 5 ～ 63。
此处， “具有或不具有取代基的碳原子” 和 “具有或不具有取代基的氮原子” 与上述 R 中的 “具有或不具有取代基的碳原子” 和 “具有或不具有取代基的氮原子” 的定义相同。
作为 “具有或不具有取代基的碳原子” 的 “取代基” ， 包含卤素原子、 氧代基、 直链、 支链或环状的 C1 ～ C8 烷基、 直链、 支链或环状的 C1 ～ C8 烷氧基、 具有或不具有取代基的 C6 ～ C14 芳基、 具有或不具有取代基的 C7 ～ C16 芳烷基。
此处， “卤素原子” 包含氟、 氯、 溴、 碘等。
“直链、 支链或环状的 C1 ～ C8 烷基” 包含甲基、 乙基、 丙基、 异丙基、 丁基、 异丁基、仲丁基、 叔丁基、 戊基、 异戊基、 新戊基、 己基、 异己基、 庚基、 异庚基、 辛基、 异辛基、 环丙基、 环丁基、 2- 甲基环丙基、 环丙基甲基、 环戊基等。
“直链、 支链或环状的 C1 ～ C8 烷氧基” 包含甲氧基、 乙氧基、 丙氧基、 异丙氧基、 丁氧基、 异丁氧基、 仲丁氧基、 叔丁氧基、 戊氧基、 异戊氧基、 己氧基、 庚氧基、 辛氧基、 环丙氧 基、 环丁氧基、 2- 甲基环丙氧基、 环丙基甲氧基、 环戊氧基等。
“具有或不具有取代基的 C6 ～ C14 芳基” 的 “C6 ～ C14 芳基” 包含苯基、 1- 萘基、 2- 萘基、 1- 蒽基、 2- 蒽基、 9- 蒽基、 1- 菲基、 2- 菲基、 3- 菲基、 4- 菲基、 9- 菲基、 10- 菲基、 甘 菊环基、 茚基、 茚满基、 四氢萘基等。
“具有或不具有取代基的 C7 ～ C16 芳烷基” 的 “C7 ～ C16 芳烷基” 包含苄基、 2- 苯 基乙基、 1- 萘基甲基、 2- 萘基甲基等 C7 ～ C16 芳烷基。
这些取代基可以在同一碳原子上取代 0 至 2 个， 取代基为 2 个的情况下， 也可以为 不相同的取代基取代。
作为 “具有或不具有取代基的氮原子” 的 “取代基” ， 包含直链、 支链或环状的 C1 ～ C8 烷基、 直链、 支链或环状的 C1 ～ C8 烷基羰基、 直链、 支链或环状的 C1 ～ C8 烷基磺酰基、 具有或不具有取代基的 C6 ～ C14 芳基、 具有或不具有取代基的 C6 ～ C14 芳基羰基、 具有或 不具有取代基的 C6 ～ C14 芳基磺酰基、 具有或不具有取代基的 C7 ～ C16 芳烷基、 具有或不 具有取代基的 C7 ～ C16 芳烷基羰基、 具有或不具有取代基的 C7 ～ C16 芳烷基磺酰基。
此处， “直链、 支链或环状的 C1 ～ C8 烷基” 、 “具有或不具有取代基的 C6 ～ C14 芳 基” 和 “具有或不具有取代基的 C7 ～ C16 芳烷基” 与上述 “具有或不具有取代基的碳原子” 中的这些基团的定义相同。
“直链、 支链或环状的 C1 ～ C8 烷基羰基” 是直链、 支链或环状的 C1 ～ C8 烷基与羰 基结合形成的基团， “直链、 支链或环状的 C1 ～ C8 烷基” 包含甲基、 乙基、 丙基、 异丙基、 丁 基、 异丁基、 仲丁基、 叔丁基、 戊基、 异戊基、 新戊基、 己基、 异己基、 庚基、 异庚基、 辛基、 异辛 基、 癸基、 十二烷基、 环丙基、 环丁基、 2- 甲基环丙基、 环丙基甲基、 环戊基。
“直链、 支链或环状的 C1 ～ C8 烷基磺酰基” 是 C1 ～ C8 烷基与磺酰基结合形成的 基团， “C1 ～ C8 烷基” 与上述 “C1 ～ C8 烷基羰基” 中的定义相同。
“具有或不具有取代基的 C6 ～ C14 芳基磺酰基” 的 “C6 ～ C14 芳基磺酰基” 是 C6 ～ C14 芳基与磺酰基结合形成的基团， “C6 ～ C14 芳基” 与上述 “具有或不具有取代基的碳原 子” 中的定义相同。
“具有或不具有取代基的 C6 ～ C14 芳基羰基” 的 “C6 ～ C14 芳基羰基” 是 C6 ～ C14 芳基与羰基结合形成的基团， “C6 ～ C14 芳基” 与上述 “具有或不具有取代基的碳原子” 中 的定义相同。
“具有或不具有取代基的 C7 ～ C16 芳烷基羰基” 的 “C7 ～ C16 芳烷基羰基” 是 C7 ～ C16 芳烷基与羰基结合形成的基团， “C7 ～ C16 芳烷基” 与上述 “具有或不具有取代基的碳 原子” 中的定义相同。
“具有或不具有取代基的 C7 ～ C16 芳烷基磺酰基” 的 “C7 ～ C16 芳烷基磺酰基” 是 C7 ～ C16 芳烷基与磺酰基结合形成的基团， “C7 ～ C16 芳烷基” 与上述 “具有或不具有取代 基的碳原子” 中的定义相同。
作为上述 “具有或不具有取代基的 C6 ～ C14 芳基” “具有或不具有取代基的 C7 ～C16 芳烷基” 等中的 “取代基” ， 包含 ：
氟、 氯、 溴、 碘等卤素原子 ；
甲基、 乙基、 丙基、 异丙基、 丁基、 异丁基、 仲丁基、 叔丁基、 戊基、 异戊基、 新戊基、 己 基、 异己基、 庚基、 异庚基、 辛基、 异辛基、 环丙基、 环丁基、 2- 甲基环丙基、 环丙基甲基、 环戊 基等直链、 支链或环状的 C1 ～ C8 烷基 ；
甲氧基、 乙氧基、 丙氧基、 异丙氧基、 丁氧基、 异丁氧基、 仲丁氧基、 叔丁氧基、 戊氧 基、 异戊氧基、 己氧基、 庚氧基、 辛氧基、 环丙氧基、 环丁氧基、 2- 甲基环丙氧基、 环丙基甲氧 基、 环戊氧基等直链、 支链或环状的 C1 ～ C8 烷氧基。
在构成上述 1 价有机基团或上述形成环状结构的有机基团的原子中含有氮原子 的情况下，
(1) 该氮原子被上述的烷基羰基、 芳基羰基、 芳烷基羰基、 烷基磺酰基、 芳基磺酰基 或芳烷基磺酰基中的任一基团取代时， 与该氮原子相邻的碳原子可以被氧代基取代也可以 不被氧代基取代。
(2) 该氮原子被上述的烷基羰基、 芳基羰基、 芳烷基羰基、 烷基磺酰基、 芳基磺酰基 或芳烷基磺酰基以外的基团取代时， 与该氮原子相邻的碳原子被氧代基取代。 3
式 (1) 中， 作为合适的 R 和 R4， 相同或不同， 为具有或不具有取代基的直链、 支链或 环状的 C1 ～ C30 烷基， 优选为直链或支链 C1 ～ C8 烷基或者具有或不具有取代基的 C6 ～ 3 4 C14 芳基， 或者 R 和 R 结合在一起为具有或不具有取代基的碳原子数为 2 至 60 的 2 价基 团。 作为上述的具有或不具有取代基的碳原子数为 2 至 60 的 2 价基团， 包含下述式 (6-1) ～ (6-20) 的基团。
不过， 式 (6-1) ～ (6-20) 也包括和显示了与 R3 和 R4 相邻的碳原子， 即， 式 (6-1) ～ (6-20) 表示下述式 (6) 的具体例。
( 式中， R5 与 R6 以及 R6 与 R7 分别为 R1 和 R2 所定义的取代基， R8、 R9 各自独立地表 示氢原子或卤素原子， ra 表示直链、 支链或环状的 C1 ～ C8 烷基羰基、 直链、 支链或环状的 C1 ～ C8 烷基磺酰基、 具有或不具有取代基的 C6 ～ C14 芳基、 具有或不具有取代基的 C6 ～ C14 芳基羰基、 具有或不具有取代基的 C6 ～ C14 芳基磺酰基、 具有或不具有取代基的 C7 ～ C16 芳烷基羰基、 或者具有或不具有取代基的 C7 ～ C16 芳烷基磺酰基。) 8 9
R、 R 和 ra 中的各基团的定义与上述 “具有或不具有取代基的碳原子” 和 “具有或 不具有取代基的氮原子” 中的这些基团的定义相同。
(Ar)
Ar 表示 1 价有机基团， 优选表示具有或不具有取代基的 C6 ～ C14 芳基、 具有或不 具有取代基的 C3 ～ C8 杂芳基。
更优选为具有或不具有取代基的 C6 ～ C14 芳基或者具有或不具有取代基的 C3 ～ C8 杂芳基， 特别优选为 C6 ～ C14 芳基。
此处， “C6 ～ C14 芳基” 和 “C3 ～ C8 杂芳基” 的各定义与 R1 和 R2 中的这些基团的
定义相同。
作为 “具有或不具有取代基”的 “取代基” ， 包含卤素原子、 直链、 支链或环状的 C1 ～ C8 烷基、 直链、 支链或环状的 C1 ～ C8 烷氧基、 直链、 支链或环状的 C1 ～ C8 烷基羰基、 直链、 支链或环状的 C1 ～ C8 烷基磺酰基、 具有或不具有取代基的 C6 ～ C14 芳基羰基、 具有 或不具有取代基的 C6 ～ C14 芳基磺酰基。
此处， 各基团的定义与上述 R3、 R3’ 、 R4、 R4’ 中的这些基团的定义相同。
( 其他 )
* 表示光学活性， 即， 关于构成本申请化合物 (1’ ) 或 (1) 的联苯骨架结构的键轴， 一种轴不对称异构体多于另一种轴不对称异构体。
X- 只要是铵的反阴离子就没有特别限制， 包含 ：
氢氧离子、
氟、 氯、 溴、 碘等的卤离子、 b
HSO3 、 r SO4- 等磺酸根离子、
H2PO4-、 PO3- 等磷酸根离子、
rbCO2- 等羧酸根离子等阴离子。
此处， rb 包含氢原子、 直链、 支链或环状的 C1 ～ C8 烷基、 具有或不具有取代基的 C6 ～ C14 芳基。
“直链、 支链或环状的 C1 ～ C8 烷基” 包含甲基、 乙基、 丙基、 异丙基、 丁基、 异丁基、 仲丁基、 叔丁基、 戊基、 异戊基、 新戊基、 己基、 异己基、 庚基、 异庚基、 辛基、 异辛基、 环丙基、 环丁基、 2- 甲基环丙基、 环丙基甲基、 环戊基等。
“具有或不具有取代基的 C6 ～ C14 芳基” 的 “C6 ～ C14 芳基” 包含苯基、 1- 萘基、 2- 萘基、 1- 蒽基、 2- 蒽基、 9- 蒽基、 1- 菲基、 2- 菲基、 3- 菲基、 4- 菲基、 9- 菲基、 10- 菲基、 甘 菊环基、 茚基、 茚满基、 四氢萘基等。
作为 “具有或不具有取代基”的 “取代基” ， 包含卤素原子、 直链、 支链或环状的 C1 ～ C8 烷基、 直链、 支链或环状的 C1 ～ C8 烷氧基。
此处， “直链、 支链或环状的 C1 ～ C8 烷基” 和 “直链、 支链或环状的 C1 ～ C8 烷氧 1 2 3 3 4 4 基” 各基团的定义与上述 R 和 R 、 或R’ (或R)和R’ ( 或 R ) 中这些基团的定义相同。
1-2. 光学活性 6， 7- 二氢 -5H- 二苯并 [c， e] 氮杂衍生物的制造方法 衍生物之中例如式 (1a)本发明的光学活性 6， 7- 二氢 -5H- 二苯并 [c， e] 氮杂表示的化合物能够用下述反应式 (D) 表示的方法制造。
[ 式中， R、 R1、 R2、 R3’ 、 R4’ 、 Ar、 * 表示与上述相同的含义， x1 表示氯、 溴、 碘等卤素原子。] 即， 经过下述工序制造。
工序 1， 将起始原料的化合物 (3’ ) 表示的光学活性联苯衍生物芳基化， 得到化合 物 (3” ) 表示的光学活性二芳基联苯衍生物，
[ 式中， R、 R1、 R2、 Ar、 * 表示与上述相同的含义 ] ； 工序 2， 将化合物 (3” ) 卤化而得到化合物 (3’ ” ) 表示的光学活性双苄基卤化物，
[ 式中， R、 R1、 R2、 Ar、 *、 x1 表示与上述相同的含义 ] ； 工序 3， 将化合物 (3’ ” ) 氨基化而得到式 (1a) 表示的光学活性 6， 7- 二氢 -5H- 二 衍生物，苯并 [c， e] 氮杂
[ 式中， R、 R1、 R2、 R3’ 、 R4’ 、 Ar、 *、 x1 表示与上述相同的含义 ]。对各工序进行说明。
工序 1 是在钯催化剂和碱的存在下、 在适宜的溶剂中使式 (8) 表示的硼化合物对 化合物 (3’ ) 作用、 得到化合物 (3” ) 的工序。 c
ArB(Or )2 (8)
[ 式中， Ar 表示与上述相同的含义， rc 表示氢原子或 C1 ～ C8 烷基， 或 rc 之间结合
在一起表示频哪醇基等环状二烷氧基。]
式 (8) 表示的硼化合物相对于化合物 (3’ ) 为 2.0 倍摩尔～ 10.0 倍摩尔， 优选为 2.1 倍摩尔～ 5.0 倍摩尔， 更优选为 2.5 倍摩尔～ 3.5 倍摩尔。
钯催化剂能够很好地使用双 [1， 2-( 二苯基膦 ) 乙烷 ] 钯、 双 ( 二亚苄基丙酮 ) 钯、 三 ( 二亚苄基丙酮 ) 二钯、 Pd(PPh3)4 等 0 价钯配合物， 相对于化合物 (3’ )， 钯催化剂为 0.005 当量～ 0.2 当量、 优选为 0.001 当量～ 0.1 当量、 更优选为 0.01 当量～ 0.05 当量。
此外， 钯催化剂也可以通过使膦作用于 2 价钯化合物在反应体系中制备来使用。2 价钯可举出氯化钯、 溴化钯等卤化钯、 乙酸钯、 乙酰乙酸钯等， 优选为乙酸钯。对膦， 没有特 别限制， 但可优选使用容易获得的三芳基膦类， 更优选三苯基膦。2 价钯化合物与膦的摩尔 比为 1 ∶ 1 ～ 1 ∶ 10、 优选为 1 ∶ 2 ～ 1 ∶ 5。
碱能够适宜使用氢氧化锂、 氢氧化钠、 碳酸氢钠、 甲醇钠、 乙醇钠、 氢氧化钾、 碳酸 钾、 甲醇钾、 乙醇钾、 叔丁醇钠、 叔丁醇钾、 氢氧化铯、 碳酸铯、 氢氧化铊、 磷酸盐类 ( 即， 磷酸 氢钠、 磷酸三钠及它们的水合物、 磷酸氢钾、 磷酸三钾及它们的水合物、 焦磷酸钠及其水合 物、 焦磷酸钾及其水合物等， 优选为磷酸三钾或其水合物， 相对于化合物 (3’ )， 碱为 2.0 倍 摩尔～ 10.0 倍摩尔、 优选为 2.1 倍摩尔～ 5.0 倍摩尔、 更优选为 2.5 倍摩尔～ 3.5 倍摩尔。
溶剂可优选使用苯、 甲苯、 二甲苯等芳香族系溶剂 ； 醚、 异丙醚、 THF、 叔丁基甲基 醚、 CPME 等醚系溶剂 ； DMF、 N- 甲基吡咯烷 -2- 酮 (NMP)、 N， N’ - 二甲基咪唑啉 -2- 酮 (DMI) 等酰胺系溶剂。溶剂量 (L) 相对于化合物 (3’ )(kg)， 以容积 (L)/ 重量 (kg) 计优选为 1.0 倍～ 100 倍、 更优选为 3 倍～ 30 倍。
反应为溶剂的熔点至沸点的适宜温度、 优选 0℃～ 120℃、 更优选室温～ 100℃。
反应通过搅拌来进行， 反应时间能够根据反应速度适宜设定， 但优选为 3 ～ 50 小 时、 更优选为 6 ～ 24 小时。
工序 2 是使卤化剂和根据需要的反应引发剂作用于化合物 (3” )， 在适宜的溶剂中 衍生为化合物 (3’ ” ) 的工序。
卤化剂能够使用氯、 N- 氯琥珀酰亚胺、 溴、 N- 溴琥珀酰亚胺 (NBS) 等、 碘等， NBS 是 优选的， 相对于化合物 (3” )， 卤化剂优选为 2.0 倍摩尔～ 5.0 倍摩尔、 更优选为 2.1 倍摩 尔～ 3.0 倍摩尔。
作为反应引发剂， 优选使用 AIBN、 BPO( 过氧化苯甲酰 ) 等自由基反应引发剂， 相对 于化合物 (3” )， 反应引发剂为 0.05 倍摩尔～ 1.0 倍摩尔、 更优选为 0.1 倍摩尔～ 0.5 倍摩 尔。
溶剂只要不阻碍反应就没有特别限制， 能够使用己烷、 环己烷、 苯等烃系 ； 二氯 甲烷、 三氯甲烷、 氯苯等氯系溶剂 ； DMF、 N- 甲基吡咯烷 -2- 酮 (NMP)、 N， N’ - 二甲基咪唑 啉 -2- 酮 (DMI) 等酰胺系溶剂。溶剂量 (L) 相对于化合物 (3’ )(kg) 以容积 (L)/ 重量 (kg) 计优选为 1.0 倍～ 100 倍、 更优选为 3 倍～ 30 倍。
反应为溶剂的熔点至沸点的适宜温度、 优选 0℃～ 100℃。
反应通过搅拌来进行， 反应时间能够根据反应速度适宜设定， 但优选为 3 ～ 50 小 时、 更优选为 6 ～ 24 小时。
工序 3 是在碱的存在下， 在适宜溶剂中， 使式 (9) 表示的胺化合物作用于化合物 (3’ ” ) 而得到化合物 (1a) 的工序。HNR3’ R4’ (9) 3 4
( 式中， R’ 、 R’ 表示与上述相同的含义。)
式 (9) 表示的胺化合物相对于化合物 (3’ ” ) 为 0.5 倍摩尔～ 5.0 倍摩尔、 优选为 0.75 倍摩尔～ 2.0 倍摩尔。
碱可优选使用氢氧化锂、 氢氧化钠、 碳酸氢钠、 甲醇钠、 乙醇钠、 氢氧化钾、 碳酸钾、 甲醇钾、 乙醇钾、 叔丁醇钾、 氢氧化铯、 碳酸铯等无机碱， 相对于化合物 (3’ )， 碱为 2 倍摩 尔～ 30 倍摩尔、 优选为 3 倍摩尔～ 20 倍摩尔。
溶剂只要不阻碍反应就没有特别限制， 能够使用己烷、 环己烷、 苯、 甲苯等烃系 ； 二氯甲烷、 三氯甲烷、 氯苯等氯系溶剂 ； 乙腈、 苄腈等腈系溶剂 ； DMF、 N- 甲基吡咯烷 -2- 酮 (NMP)、 N， N’ - 二甲基咪唑啉 -2- 酮 (DMI) 等酰胺系溶剂。溶剂量 (L) 相对于化合物 (3’ ) (kg)， 以容积 (L)/ 重量 (kg) 计优选为 1.0 倍～ 100 倍、 更优选为 3 倍～ 30 倍。
也可以在相转移反应条件下进行本反应， 此时通过使四丁基溴化铵、 苄基三甲基 溴化铵、 苄基三乙基溴化铵、 18- 冠 -6- 醚、 15- 冠 -4- 醚等普通的相转移催化剂以相对于化 合物 (3’ ” ) 为 0.005 倍摩尔～ 0.2 倍摩尔、 优选 0.01 ～ 0.05 倍摩尔共存来进行。此时， 上 述的碱能够为水溶液或固体原样。
反应通过搅拌来进行， 温度为溶剂的熔点至沸点的适宜温度， 优选为室温～ 100℃。反应时间能够根据反应速度适宜设定， 但优选为 3 ～ 50 小时、 更优选为 6 ～ 24 小 时。
2-1. 光学活性联苯衍生物
为了制造上述的氮杂衍生物， 使用下述式 (3) 表示的光学活性联苯衍生物。该光学活性联苯衍生物中， R’ 、 R1 和 R2 表示与上述相同的含义 ( 其中， 卤素原子优 选氯、 溴、 碘 )。* 表示与上述相同的含义， Y 表示磺酸酯基或卤素原子。
此处， -O-R’ -O- 优选为在 R 中所例示的式 (4-1) ～ (4-22) 以及式 (5-1) 和 (5-2) 1 中 r 为氧原子的 2 价取代基， 进而， 更优选从上述组中选择的、 r1 为氧原子的如下 2 价基团。
(4-1)、 (4-2)、 (4-3)、 (4-4)、 (4-6)、 (4-7)、 (4-9)、 (4-12)、 (4-13)、 (4-17)、 (4-20)、 (5-1) 和 (5-2)
Y 的磺酸酯基为式 (7) 表示的基团，
rcSO2(7) c
式中， r 优选为直链、 支链或环状的 C1 ～ C8 烷基、 具有或不具有取代基的 C6 ～ C14 芳基。
此处， “直链、 支链或环状的 C1 ～ C8 烷基” 包含甲基、 乙基、 丙基、 异丙基、 丁基、 异
丁基、 仲丁基、 叔丁基、 戊基、 异戊基、 新戊基、 己基、 异己基、 庚基、 异庚基、 辛基、 异辛基、 环 丙基、 环丁基、 2- 甲基环丙基、 环丙基甲基、 环戊基等。
“具有或不具有取代基的 C6 ～ C14 芳基” 的 “C6 ～ C14 芳基” 包含苯基、 1- 萘基、 2- 萘基、 1- 蒽基、 2- 蒽基、 9- 蒽基、 1- 菲基、 2- 菲基、 3- 菲基、 4- 菲基、 9- 菲基、 10- 菲基、 甘 菊环基、 茚基、 茚满基、 四氢萘基等。
作为 “具有或不具有取代基的” 的 “取代基” ， 其为 ：
氟、 氯、 溴、 碘等卤素原子 ；
甲基、 乙基、 丙基、 异丙基、 丁基、 异丁基、 仲丁基、 叔丁基、 戊基、 异戊基、 新戊基、 己 基、 异己基、 庚基、 异庚基、 辛基、 异辛基、 环丙基、 环丁基、 2- 甲基环丙基、 环丙基甲基、 环戊 基等直链、 支链或环状的 C1 ～ C8 烷基， 作为更优选的烷基， 有异丙基、 仲丁基、 叔丁基、 叔戊 基、 叔戊基、 叔己基、 叔庚基、 叔辛基、 环丙基、 环丁基、 环戊基等直链、 支链或环状的 α 位为 仲碳或叔碳的 C1 ～ C8 烷基 ；
甲氧基、 乙氧基、 丙氧基、 异丙氧基、 丁氧基、 异丁氧基、 仲丁氧基、 叔丁氧基、 戊氧 基、 异戊氧基、 己氧基、 庚氧基、 辛氧基、 环丙氧基、 环丁氧基、 2- 甲基环丙氧基、 环丙基甲氧 基、 环戊氧基等直链、 支链或环状的 C1 ～ C8 烷氧基 ； 并且， 上述的取代基组中的各基团的氢 原子可以适宜地替换为氟原子。
2-2. 光学活性联苯衍生物的制造方法 上述的式 (3) 表示的光学活性联苯衍生物能够用下述反应式 (E) 表示的方法制造。
( 式中， -O-R’ -O-、 R1、 R2、 Ar、 * 表示与上述相同的含义。)
即， 其是在碱的存在下， 在适宜的溶剂中使式 (11) 表示的 2 官能性化合物作用于 式 (10) 表示的光学活性联苯衍生物， 得到化合物 (3) 的工序。
x2-R’ -x2 (11)
( 式中， R’ 为表示与上述相同含义的 2 价基团， x2 表示离去基团。)
式 (11) 表示的 2 官能性化合物中的 R’ 优选为在 R 中所例示的式 (4-1) ～ (4-22) 1 和 (5-1) ～ (5-4) 中除去 r 后的部分， 这些基团等中， 特别优选与 (4-1)、 (4-2)、 (4-3)、 (4-4)、 (4-6)、 (4-7)、 (4-9)、 (4-12)、 (4-13)、 (4-16)、 (4-17)、 (5-1)、 (5-2)、 (5-3) 和 (5-4) 相当的基团。
式 (11) 表示的 2 官能性化合物的两个 x2 为离去基团， 两个可以相同， 也可以不 同， 只要是在化学反应中一般可用作离去基团的取代基就没有特别限制， 然而优选氯、 溴、 碘等卤素原子和式 (C’ ) 表示的磺酰氧基，
( 式中， RC 优选为具有或不具有取代基的直链、 支链或环状的 C1 ～ C8 烷基、 具有 或不具有取代基的 C6 ～ C14 芳基、 具有或不具有取代基的 C3 ～ C8 杂芳基或者具有或不具 有取代基的 C7 ～ C16 芳烷基。)
更优选的是 ： 作为卤素原子， 为氯、 溴、 碘， 作为式 (C’ ) 表示的磺酰氧基， 从获得的 容易性出发可举出甲磺酰氧基、 苯磺酰氧基、 甲苯磺酰氧基、 三氟甲磺酰氧基。
此处， “具有或不具有取代基的直链、 支链或环状的 C1 ～ C8 烷基” 的 “直链、 支链 或环状的 C1 ～ C8 烷基” 包含甲基、 乙基、 丙基、 异丙基、 丁基、 异丁基、 仲丁基、 叔丁基、 戊基、 异戊基、 新戊基、 己基、 异己基、 庚基、 异庚基、 辛基、 异辛基、 环丙基、 环丁基、 2- 甲基环丙基、 环丙基甲基、 环戊基等。
“具有或不具有取代基的 C6 ～ C14 芳基” 的 “C6 ～ C14 芳基” 包含苯基、 1- 萘基、 2- 萘基、 1- 蒽基、 2- 蒽基、 9- 蒽基、 1- 菲基、 2- 菲基、 3- 菲基、 4- 菲基、 9- 菲基、 10- 菲基、 甘 菊环基、 茚基、 茚满基、 四氢萘基等。
“具有或不具有取代基的 C3 ～ C8 杂芳基” 的 “C3 ～ C8 杂芳基” 包含 2- 吡啶基、 3- 吡啶基、 4- 吡啶基、 2- 喹啉基、 3- 喹啉基、 4- 喹啉基、 5- 喹啉基、 6- 喹啉基、 7- 喹啉基、 8- 喹啉基、 2- 吲哚基、 3- 吲哚基、 4- 吲哚基、 5- 吲哚基、 6- 吲哚基、 7- 吲哚基、 2- 呋喃基、 3- 呋喃基、 2- 噻吩基、 3- 噻吩基、 2- 吡咯烷基、 3- 吡咯烷基、 2- 咪唑基、 4- 咪唑基、 5- 咪唑
基、 2-唑基、 4-唑基、 5-唑基、 2- 噻唑基、 4- 噻唑基、 5- 噻唑基、 四氢 -2- 呋喃基、四氢 -2- 吡喃基等。
“具有或不具有取代基的 C7 ～ C16 芳烷基” 的 “C7 ～ C16 芳烷基” 包含苄基、 2- 苯 基乙基、 1- 萘基甲基、 2- 萘基甲基等。
作为 “具有或不具有取代基的” 的 “取代基” ， 可举出 ： 氟、 氯、 溴、 碘等卤素原子 ； 甲 基、 乙基、 丙基、 异丙基、 丁基、 异丁基、 仲丁基、 叔丁基、 戊基、 异戊基、 新戊基、 己基、 异己基、 庚基、 异庚基、 辛基、 异辛基、 环丙基、 环丁基、 2- 甲基环丙基、 环丙基甲基、 环戊基等直链、 支 链或环状的 C1 ～ C8 烷基， 作为更优选的烷基， 可举出异丙基、 仲丁基、 叔丁基、 叔戊基、 叔戊 基、 叔己基、 叔庚基、 叔辛基、 环丙基、 环丁基、 环戊基等直链、 支链或环状的 α 位为仲碳或 叔碳的 C1 ～ C8 烷基 ；
甲氧基、 乙氧基、 丙氧基、 异丙氧基、 丁氧基、 异丁氧基、 仲丁氧基、 叔丁氧基、 戊氧 基、 异戊氧基、 己氧基、 庚氧基、 辛氧基、 环丙氧基、 环丁氧基、 2- 甲基环丙氧基、 环丙基甲氧 基、 环戊氧基等直链、 支链或环状的 C1 ～ C8 烷氧基。
式 (3) 表示的光学活性联苯衍生物是通过在碱的存在下， 在适宜的溶剂中使式 (11) 表示的 2 官能性化合物作用于式 (10) 表示的光学活性联苯衍生物而得到的。
式 (11) 表示的 2 官能性化合物相对于式 (10) 表示的光学活性联苯衍生物为 1.0 倍摩尔～ 5.0 倍摩尔、 优选为 1.05 倍摩尔～ 2.0 倍摩尔。
碱可优选使用氢氧化锂、 氢氧化钠、 碳酸氢钠、 甲醇钠、 乙醇钠、 氢氧化钾、 碳酸钾、 甲醇钾、 乙醇钾、 叔丁醇钾、 氢氧化铯、 碳酸铯等无机碱， 相对于化合物 (10)， 碱为 2 倍摩尔～ 30 倍摩尔、 优选为 3 倍摩尔～ 20 倍摩尔。
溶剂只要不阻碍反应就没有特别限制， 能够使用己烷、 环己烷、 苯、 甲苯等烃系 ； 二 氯甲烷、 三氯甲烷、 氯苯等氯系溶剂 ； 乙腈、 苄腈等腈系溶剂 ； 丙酮、 乙基甲基酮、 叔丁基甲 基酮等酮系溶剂 ； DMF、 N- 甲基吡咯烷 -2- 酮 (NMP)、 N， N’ - 二甲基咪唑啉 -2- 酮 (DMI) 等 酰胺系溶剂 ； DMSO 等。溶剂量 (L) 相对于式 (10) 表示的光学活性联苯衍生物 (kg)， 以容积 (L)/ 重量 (kg) 计优选为 1.0 倍～ 100 倍、 更优选为 5 倍～ 30 倍。
也可以在相转移反应条件下进行本反应， 此时通过使四丁基溴化铵、 苄基三甲基 溴化铵、 苄基三乙基溴化铵、 18- 冠 -6- 醚、 15- 冠 -4- 醚等普通的相转移催化剂以相对于式 (10) 表示的光学活性联苯衍生物为 0.005 倍摩尔～ 0.2 倍摩尔、 优选为 0.01 ～ 0.05 倍摩 尔共存来进行。此时， 上述的碱能够为水溶液或固体原样。
反应通过搅拌来进行， 温度为溶剂的熔点至沸点的适宜温度， 优选为 0℃～ 80℃。 反应时间能够根据反应速度适宜设定， 但优选为 3 ～ 50 小时、 更优选为 6 ～ 24 小时。
3. 光学活性 α， α- 二取代甘氨酸衍生物或光学活性 α- 单取代甘氨酸衍生物的 制造方法
能够在本发明的光学活性 6， 7- 二氢 -5H- 二苯并 [c， e] 氮杂衍生物的存在下进行以下反应。 通过使下述式 (A) 表示的 α- 取代甘氨酸衍生物和下述式 (C) 的化合物反应来制 造式 (B) 表示的光学活性 α， α- 二取代甘氨酸衍生物。
所述式 (A) 为 ：
( 式中， Rα 表示具有或不具有取代基的直链、 支链或环状的 C1 ～ C8 烷基、 具有或 不具有取代基的 C6 ～ C14 芳基、 具有或不具有取代基的 C3 ～ C8 杂芳基或者具有或不具有 β 取代基的 C7 ～ C16 芳烷基、 R 表示氢原子、 直链、 支链或环状的 C1 ～ C8 烷基、 具有或不具 有取代基的 C6 ～ C14 芳基、 或者具有或不具有取代基的 C7 ～ C16 芳烷基， a
R 表示有机基团，
Ar’ 表示具有或不具有取代基的 C6 ～ C14 芳基，
波浪线的键轴表示对该键轴所取代的碳原子上的取代基的立体构型没有限制。)
所述式 (C) 为 ：
RbZ (C)
( 式中， Rb 表示与 Ra 不同的有机基团， Z 表示离去基团。)
所述式 (B) 为 ：
( 式中， Rα、 Rβ、 Ra、 Rb、 Ar’ 、 **、 波浪线的键轴表示与上述相同的含义。)
即， 其是下述反应式 (X) 表示的从 α- 取代甘氨酸衍生物制造光学活性 α， α- 二 取代甘氨酸衍生物的方法。
此外， 也可以在本发明的光学活性 6， 7- 二氢 -5H- 二苯并 [c， e] 氮杂衍生物的存在下进行以下反应。
通过使下述式 (A’ ) 表示的甘氨酸衍生物和下述式 (C) 的化合物反应， 来制造下述 式 (B’ ) 表示的光学活性 α- 单取代甘氨酸衍生物。
所述式 (A’ )为：
( 式中， Rα、 Rβ、 Ar’ 与上述定义相同。) 所述式 (C) 为 ： RbZ (C) ( 式中， Rb、 Z 与上述定义相同。) 所述式 (B’ )为：( 式中， Rα、 Rβ、 Rb、 Ar’ 、 **、 波浪线的键轴表示与上述相同的含义。)
即， 其是下述反应式 (X’ ) 表示的从甘氨酸衍生物制造光学活性 α- 单取代甘氨酸 衍生物的方法。
上述反应式中， 各取代基的定义如下所述。 α
R 中的 “具有或不具有取代基的直链、 支链或环状的 C1 ～ C8 烷基” 的 “直链、 支 链或环状的 C1 ～ C8 烷基” 包含甲基、 乙基、 丙基、 异丙基、 丁基、 异丁基、 仲丁基、 叔丁基、 戊 基、 异戊基、 新戊基、 己基、 异己基、 庚基、 异庚基、 辛基、 异辛基、 环丙基、 环丁基、 2- 甲基环丙 基、 环丙基甲基、 环戊基等。
“具有或不具有取代基的 C6 ～ C14 芳基” 的 “C6 ～ C14 芳基” 包含苯基、 1- 萘基、 2- 萘基、 1- 蒽基、 2- 蒽基、 9- 蒽基、 1- 菲基、 2- 菲基、 3- 菲基、 4- 菲基、 9- 菲基、 10- 菲基、 甘 菊环基、 茚基、 茚满基、 四氢萘基等。
“具有或不具有取代基的 C3 ～ C8 杂芳基” 的 “C3 ～ C8 杂芳基” 包含 2- 吡啶基、 3- 吡啶基、 4- 吡啶基、 2- 喹啉基、 3- 喹啉基、 4- 喹啉基、 5- 喹啉基、 6- 喹啉基、 7- 喹啉基、 8- 喹啉基、 2- 吲哚基、 3- 吲哚基、 4- 吲哚基、 5- 吲哚基、 6- 吲哚基、 7- 吲哚基、 2- 呋喃基、 3- 呋喃基、 2- 噻吩基、 3- 噻吩基、 2- 吡咯烷基、 3- 吡咯烷基、 2- 咪唑基、 4- 咪唑基、 5- 咪唑
基、 2-唑基、 4-唑基、 5-唑基、 2- 噻唑基、 4- 噻唑基、 5- 噻唑基、 四氢 -2- 呋喃基、四氢 -2- 吡喃基等。
“具有或不具有取代基的 C7 ～ C16 芳烷基” 的 “C7 ～ C16 芳烷基” 包含苄基、 2- 苯 基乙基、 1- 萘基甲基、 2- 萘基甲基等。 作为 “具有或不具有取代基的” 的 “取代基” ， 可举出 ：
氟、 氯、 溴、 碘等卤素原子 ；
甲基、 乙基、 丙基、 异丙基、 丁基、 异丁基、 仲丁基、 叔丁基、 戊基、 异戊基、 新戊基、 己 基、 异己基、 庚基、 异庚基、 辛基、 异辛基、 环丙基、 环丁基、 2- 甲基环丙基、 环丙基甲基、 环戊 基等直链、 支链或环状的 C1 ～ C8 烷基， 作为更优选的烷基， 可举出异丙基、 仲丁基、 叔丁基、 叔戊基、 叔戊基、 叔己基、 叔庚基、 叔辛基、 环丙基、 环丁基、 环戊基等直链、 支链或环状的 α 位为仲碳或叔碳的 C1 ～ C8 烷基 ；
甲氧基、 乙氧基、 丙氧基、 异丙氧基、 丁氧基、 异丁氧基、 仲丁氧基、 叔丁氧基、 戊氧 基、 异戊氧基、 己氧基、 庚氧基、 辛氧基、 环丙氧基、 环丁氧基、 2- 甲基环丙氧基、 环丙基甲氧 基、 环戊氧基等直链、 支链或环状的 C1 ～ C8 烷氧基。 β
R 中的 “直链、 支链或环状的 C1 ～ C8 烷基” 、 “具有或不具有取代基的 C6 ～ C14 芳基” 以及 “具有或不具有取代基的 C7 ～ C16 芳烷基” 的定义与 R5 中的这些基团的定义相 同， 作为 R6， 优选氢原子或 C1 至 C6 的直链低级烷基。
Ar’ 中的 “具有或不具有取代基的 C6 ～ C14 芳基” 的 “C6 ～ C14 芳基” 与上述定 义相同。
此外， 作为 “具有或不具有取代基的 C6 ～ C14 芳基” 的 “取代基” ， 其是苯环上的取
代基， 其数目可以为一个也可以为多个， 其种类也是可以为单一种类也可以为多种， 对其取 代位置也没有特别限制， 但从原料容易获得性出发， 可举出 ：
氟、 氯、 溴、 碘等卤素原子 ；
甲基、 乙基、 丙基、 异丙基、 丁基、 异丁基、 仲丁基、 叔丁基、 戊基、 异戊基、 新戊基、 己 基、 异己基、 庚基、 异庚基、 辛基、 异辛基、 环丙基、 环丁基、 2- 甲基环丙基、 环丙基甲基、 环戊 基等直链、 支链或环状的 C1 ～ C8 烷基 ； 甲氧基、 乙氧基、 丙氧基、 异丙氧基、 丁氧基、 异丁氧 基、 仲丁氧基、 叔丁氧基、 戊氧基、 异戊氧基、 己氧基、 庚氧基、 辛氧基、 环丙氧基、 环丁氧基、 2- 甲基环丙氧基、 环丙基甲氧基、 环戊氧基等直链、 支链或环状的 C1 ～ C8 烷氧基 ；
氰基 ；
硝基等作为优选的取代基。
Ra、 Rb 为不相同的有机基团， 可以很好地使用具有或不具有取代基的直链、 支链或 环状的 C1 ～ C8 烷基、 或者具有或不具有取代基的 C7 ～ C16 芳烷基， 并且使用时不受特别 限制。
此处， “具有或不具有取代基的直链、 支链或环状的 C1 ～ C8 烷基” 的 “直链、 支链 或环状的 C1 ～ C8 烷基” 包含甲基、 乙基、 丙基、 异丙基、 丁基、 异丁基、 仲丁基、 叔丁基、 戊基、 异戊基、 新戊基、 己基、 异己基、 庚基、 异庚基、 辛基、 异辛基、 环丙基、 环丁基、 2- 甲基环丙基、 环丙基甲基、 环戊基等。 “具有或不具有取代基的 C7 ～ C16 芳烷基” 的 “C7 ～ C16 芳烷基” 包含苄基、 2- 苯 基乙基、 1- 萘基甲基、 2- 萘基甲基等。
作为上述 “具有或不具有取代基的” 的取代基， 包含 ：
氟、 氯、 溴、 碘等卤素原子 ；
甲基、 乙基、 丙基、 异丙基、 丁基、 异丁基、 仲丁基、 叔丁基、 戊基、 异戊基、 新戊基、 己 基、 异己基、 庚基、 异庚基、 辛基、 异辛基、 环丙基、 环丁基、 2- 甲基环丙基、 环丙基甲基、 环戊 基等直链、 支链或环状的 C1 ～ C8 烷基或者具有取代基的这些基团 ；
乙烯基、 1- 丙烯基、 2- 丙烯基、 异丙烯基、 1- 丁烯基、 2- 丁烯基、 3- 丁烯基、 1- 戊 烯基、 2- 戊烯基、 3- 戊烯基、 4- 戊烯基、 1- 甲基 -2- 丁烯基、 1- 甲基 -3- 丁烯基、 1， 1- 二 甲基 -2- 丙烯基、 3- 甲基 -2- 丁烯基、 1- 己烯基、 2- 己烯基、 3- 己烯基、 4- 己烯基、 5- 己烯 基、 2- 甲基 -1- 戊烯基、 3- 甲基 -1- 戊烯基、 4- 甲基 -1- 戊烯基、 2- 甲基 -2- 戊烯基、 3- 甲 基 -2- 戊烯基、 2- 乙基 -1- 丁烯基、 3， 3- 二甲基 -1- 丁烯基、 1- 庚烯基、 2- 庚烯基、 3- 庚烯 基、 1- 辛烯基、 2- 辛烯基、 3- 辛烯基、 4- 辛烯基等 C2 ～ 8 烯基或者具有取代基的这些基团 ；
乙炔基、 1- 丙炔基、 2- 丙炔基、 1- 丁炔基、 2- 丁炔基、 3- 丁炔基、 1- 戊炔基、 2- 戊炔 基、 3- 戊炔基、 4- 戊炔基、 4- 甲基 -1- 戊烯基、 1- 己炔基、 1- 辛炔基等 C2 ～ C8 炔基或者具 有取代基的这些基团 ；
甲氧基、 乙氧基、 丙氧基、 异丙氧基、 丁氧基、 异丁氧基、 仲丁氧基、 叔丁氧基、 戊氧 基、 异戊氧基、 己氧基、 庚氧基、 辛氧基、 环丙氧基、 环丁氧基、 2- 甲基环丙氧基、 环丙基甲氧 基、 环戊氧基、 亚甲二氧基、 亚乙二氧基等 C1 ～ C8 烷氧基或者具有取代基的这些基团 ；
苯基、 1- 萘基、 2- 萘基、 1- 蒽基、 2- 蒽基、 9- 蒽基、 1- 菲基、 2- 菲基、 3- 菲基、 4- 菲 基、 9- 菲基、 10- 菲基等 C6 ～ C14 芳基或者具有取代基的这些基团 ；
2- 吡啶基、 3- 吡啶基、 4- 吡啶基、 2- 喹啉基、 3- 喹啉基、 4- 喹啉基、 5- 喹啉基、 6- 喹
啉基、 7- 喹啉基、 8- 喹啉基、 2- 吲哚基、 3- 吲哚基、 4- 吲哚基、 5- 吲哚基、 6- 吲哚基、 7- 吲哚 基、 2- 呋喃基、 3- 呋喃基、 2- 噻吩基、 3- 噻吩基、 2- 吡咯烷基、 3- 吡咯烷基、 2- 咪唑基、 4- 咪 唑基、 5- 咪唑基、 2唑基、 4唑基、 5唑基、 2- 噻唑基、 4- 噻唑基、 5- 噻唑基、 四 氢 -2- 呋喃基、 四氢 -2- 吡喃基等 C3 ～ C8 杂芳基或者具有取代基的这些基团 ；
氧代基、 硝基、 氰基。
作为上述的 “具有取代基的” 的取代基， 能够定义为与上述取代基同样的取代基。
Z 为离去基团， 只要是在化学反应中可用作离去基团的取代基就没有特别限制， 然 而一般优选氯、 溴、 碘等卤素原子和上述的式 (C’ ) 表示的磺酰氧基， 作为更优选的卤素原 子， 可举出氯、 溴、 碘， 作为式 (C’ ) 表示的磺酰氧基， 从获得的容易性出发， 为甲磺酰氧基、 苯磺酰氧基、 甲苯磺酰氧基、 三氟甲磺酰氧基。
本反应在有机溶剂和碱水溶液的 2 溶液二相系或使单质碱分散在有机溶剂中形 成浆料的 1 溶液二相系的相转移反应条件下进行， 使用式 (1’ ) 表示的光学活性 6， 7- 二 氢 -5H- 二苯并 [c， e] 氮杂 衍生物 ( 以下称为式 (1’ ) 表示的氮杂 衍生物 ) 作为相转 移催化剂。
式 (A) 表示的 α- 取代甘氨酸衍生物或式 (A’ ) 表示的甘氨酸衍生物与式 (1’ ) 表示的氮杂 衍生物的摩尔比为 20,000/1 至 10/1、 优选为 10,000/1 至 100/1、 更优选为 5,000/1 至 500/1。
式 (A) 表示的 α- 取代甘氨酸衍生物或式 (A’ ) 表示的甘氨酸衍生物与式 (C) 的 化合物的摩尔比为 1/0.75 至 1/10、 优选为 1/1 至 1/5、 更优选为 1/1.1 至 1/2。
式 (A) 表示的 α- 取代甘氨酸衍生物或式 (A’ ) 表示的甘氨酸衍生物与碱的摩尔 比为 1/1 至 1/100、 优选为 1/1 至 1/10、 更优选为 1/1.1 至 1/3， 碱能够单独或混合使用氢氧 化锂、 氢氧化钠、 碳酸氢钠、 甲醇钠、 乙醇钠、 氢氧化钾、 碳酸钾、 甲醇钾、 乙醇钾、 叔丁醇钾、 氢氧化铯、 碳酸铯等无机碱。在将碱作为水溶液使用的情况下， 其浓度 (w/w) 可在 5％至过 饱和之间适宜调整， 但优选为 10％至饱和浓度。
以 2 溶液二相系进行反应时， 溶剂优选单独或混合使用己烷、 环己烷、 苯、 甲苯等 烃系、 二氯甲烷、 三氯甲烷、 氯苯等氯系溶剂等非水溶性溶剂， 更优选作为单独的溶剂或混 合溶剂使用己烷、 环己烷、 苯、 甲苯等烃系溶剂。以 1 溶液二相系进行反应时， 除上述的溶剂 外， 还能够使用乙腈、 苄腈等腈系溶剂、 DMF、 N- 甲基吡咯烷 -2- 酮 (NMP)、 N， N’ - 二甲基咪唑 啉 -2- 酮 (DMI) 等酰胺系溶剂等。溶剂量 (L) 相对于式 (A) 表示的 α- 取代甘氨酸衍生物 或式 (A’ ) 表示的甘氨酸衍生物 (kg)， 以容积 (L)/ 重量 (kg) 计， 优选为 1.0 倍～ 100 倍、 更优选为 5 倍～ 30 倍。另外， 一般情况下使用上述的任一有机溶剂， 但也可以不使用有机 溶剂而仅用碱水溶液进行反应。
反应通过搅拌来进行， 温度为溶剂的熔点至沸点的适宜温度， 优选为 -10 ℃～ 60℃。 反应时间能够根据反应速度适宜设定， 但优选为 3 ～ 60 小时、 更优选为 6 ～ 24 小时。
实施例
以下， 举出本发明的实施例进行更详细的说明， 但本发明不限于这些实施例。
[ 实施例 1] 光学活性 6， 7- 二氢 -5H- 二苯并 [c， e] 氮杂 实施例 1-133衍生物的合成101983201 A CN 101983203
说明书29/33 页工序 1(S)-1 的合成
将手性二酚 (0.5mmol) 和碳酸钾碱 (1.5 ～ 2mmol) 溶解在乙腈 (50mL) 溶剂中。 一 边回流， 一边缓慢滴加 1， 4- 二溴丁烷。3 小时后， 将乙腈减压蒸馏除去， 然后进行提取和干 燥。减压浓缩后， 用硅胶短柱进行简单的精制， 用于接下来的工序 ( 收率 87％ )。
H NMR(300MHz ， CDCl 3) δ 7.51(2H ， d， J ＝ 8.7Hz ， ArH) ， 6.84(2H ， d， J ＝ 8.7Hz， ArH)， 4.30-4.38(2H， m， ArOCH2)， 3.90-3.99(2H， m， ArOCH2)， 2.07(6H， s， ArCH3)， 29 1.61-1.79(4H， m， CH2) ； [α]D +118.2° (c 1.0， CHCl3).
工序 2(S)-2 的合成
用氩气环境下， 在乙酸钯 (5mol ％ ) 对甲苯基三苯基膦 (20mol ％ ) 催化剂存在 下， 使用磷酸钾 (5e.q.) 作为碱， 在 DMF(5mL) 溶剂中， 使芳基溴化物 (S)-1 与芳基硼酸 (1.5mmol) 进行铃木偶联。将反应混合物于 90℃搅拌 12 小时。反应终止后， 用硅藻土过滤 催化剂， 然后提取并进行干燥。减压浓缩后， 用柱色谱 ( 己烷∶乙酸乙酯＝ 10 ∶ 1) 精制， 用于接下来的工序 ( 收率 94％ )。 1
H NMR(300MHz， CDCl3)δ7.15(2H， d， J ＝ 8.7Hz， ArH)， 6.90-7.03(6H， m， ArH)， 4.40-4.48(2H， m， ArOCH2)， 3.95-4.07(2H， m， ArOCH2)， 1.94(6H， s， ArCH3)， 1.74-2.02(4H， m， 26 CH2) ； [α]D +169.20° (c 1.0， CHCl3).
工序 3(S)-3 的合成
在得到的 (S)-2 中加入 NBS(2.2e.q.)、 AIBN(10mol％ )， 在苯溶剂中 (20mL) 回流 下进行 3 小时搅拌。反应终止后， 提取， 干燥， 减压浓缩， 然后用柱色谱 ( 己烷∶乙酸乙酯＝ 15 ∶ 1) 进行精制 ( 收率 83％ )。 1
H NMR(300MHz， CDCl3)δ7.12-7.28(8H， m， ArH)， 4.48(2H， d， J ＝ 12.0Hz， ArOCH2)， 4.09-4.20(4H ， m， ArCH 2Br) ， 3.90-4.01(2H ， m， ArOCH 2) ， 1.60-1.90(4H ， m， CH 2) ； [α] 25 CHCl3). D +73.4° (c 1.0，
工序 4(S)-4 的合成
相对催化剂前体二溴化物 (S)-3 加入过量 (2 ～ 3 倍摩尔量 ) 的二正丁胺， 在碳酸 钾 (2 ～ 3 倍摩尔量 ) 存在下， 在乙腈溶剂中， 于 40℃搅拌 3 小时。用 TLC 确认反应终止后，
34进行提取、 干燥、 浓缩。用柱色谱 ( 二氯甲烷∶甲醇＝ 10 ∶ 1) 精制 ( 收率 63％ )。 1
H NMR(300MHz， CDCl3)δ6.90-7.53(4H， m， ArH)， 7.40(2H， d， J ＝ 8.7Hz， ArH)， 7.32(2H， d， J ＝ 8.7Hz， ArH)， 4.76(2H， d， J ＝ 13.8Hz， ArCH2N)， 4.54-4.59(2H， m， ArOCH2)， 4.20-4.35(2H， m， ArOCH2)， 3.66(2H， d， J ＝ 13.8Hz， ArCH2N)， 3.22(2H， t， J ＝ 12.9Hz， NCH2)， 2.70-2.85(2H， m， NCH2)， 0.87-2.15(10H， m， CH2)， 0.75(6H， t， J ＝ 6.9Hz， CH3)， 27 0.20-0.31(2H， m， CH2) ； [α]D -124.40° (c 1.0， MeOH).
实施例 1-2
与实施例 1-1 同样地操作合成实施例 1-2 的化合物。
H NMR(300MHz， CDCl3)δ7.62-8.30(6H， br， ArH)， 7.47(2H， d， J ＝ 8.7Hz， ArH)， 7.39(2H， d， J ＝ 8.7Hz， ArH)， 4.45-4.66(2H， m， ArOCH2)， 4.55(2H， d， J ＝ 13.8Hz， ArCH2N)， 4.33(2H， t， J ＝ 9.3Hz， ArOCH2)， 3.94(2H， d， J ＝ 13.8Hz， ArCH2N)， 3.20-3.38(2H， m， NCH2)， 2.62-2.80(2H， m， NCH2)， 1.82-2.15(4H， m， CH2)， 0.55-1.65(12H， m， CH2， CH3)， 0.16-0.35(2H， 26 m， CH2) ； [α]D -72.9° (c 1.0， MeOH).
实施例 1-3
与实施例 1-1 同样地操作， 合成实施例 1-3 的化合物。
1H NMR(300MHz， CDCl3)δ7.72-8.25(6H， br， ArH)， 7.45(2H， d， J ＝ 8.7Hz， ArH)， 7.30(2H， d， J ＝ 8.7Hz， ArH)， 4.45-4.62(4H， m， ArOCH2ArCH2N)， 4.18-4.30(2H， m， ArOCH2)， 3.91(2H， d， J ＝ 13.8Hz， ArCH2N)， 3.21(2H， t， J ＝ 12.0Hz， NCH2)， 2.60-2.78(2H， m， NCH2)， 1.66-1.99(6H， m， CH2)， 0.52-1.15(12H， m， CH2， CH3)， 0.15-0.29(2H， m， CH2) ； [α] 29 CHCl3). D -50.8° (c 1.0，
实施例 1-4
与实施例 1-1 同样地操作， 合成实施例 1-4 的化合物。
35H NMR(300MHz， CDCl3)δ7.79-8.41(6H， br， ArH)， 7.58(2H， d， J ＝ 8.7Hz， ArH)， 7.53(2H， d， J ＝ 8.7Hz， ArH)， 5.75(2H， s， ArOCH2O)， 4.59(2H， d， J ＝ 14.1Hz， ArCH2N)， 4.11(2H， d， J ＝ 14.1Hz， ArNCH2)， 3.28-3.44(2H， m， NCH2)， 2.72-2.88(2H， m， NCH2)， 29 0.20-1.45(14H， m， CH2， CH3) ； [α]D +4.4° (c 0.5， MeOH).
实施例 1-5
与实施例 1-1 同样地操作， 合成实施例 1-5 的化合物。
1H NMR(300MHz， CDCl3)δ7.50(2H， d， J ＝ 8.4Hz， ArH)， 7.45(2H， d， J ＝ 8.4Hz， ArH)， 7.08-7.44(4H， br， ArH)， 5.73(2H， s， ArOCH2O)， 4.88(2H， d， J ＝ 14.1Hz， ArCH2N)， 3.68(2H， d， J ＝ 14.1Hz， ArNCH2)， 3.42-3.60(2H， m， NCH2)， 2.92-3.09(2H， m， NCH2)， 0.62(6H， 22 t， J ＝ 7.2Hz， CH3) ； [α]D -8.4° (c 0.5， MeOH).
实施例 1-6
1与实施例 1-1 同样地操作， 合成实施例 1-6 的化合物。36101983201 A CN 101983203
1说明书32/33 页H NMR(300MHz， CDCl3)δ8.19(2H， s， ArH)， 7.81(2H， d， J ＝ 8.1Hz， ArH)， 7.68(2H， d， J ＝ 9.0Hz， ArH)， 7.42-7.55(4H， m， ArH)， 7.15-7.33(8H， m， ArH)， 7.05(2H， d， J ＝ 8.7Hz， ArH)， 6.07(2H， d， J ＝ 8.7Hz， ArH)， 4.62(2H， d， J ＝ 13.5Hz， ArCH2N)， 4.59(2H， d， J＝ 13.5Hz， ArCH2N)， 4.48(2H， d， J ＝ 13.8Hz， ArCH2N)， 4.36-4.56(4H， m， ArOCH2)， 3.65(2H， d， 29 J ＝ 13.8Hz， ArCH2N)， 1.57-2.11(4H， m， CH2) ； [α]D +112.32° (c 0.43， CHCl3).
实施例 1-7
与实施例 1-1 同样地合成实施例 1-7 的化合物。
H NMR(300MHz， acetone-d6)δ8.17-8.36(6H， m， ArH)， 7.70(2H， d， J ＝ 8.4Hz， ArH)， 7.64(2H， d， J ＝ 8.4Hz， ArH)， 4.73(2H， d， J ＝ 14.1Hz， ArCH2N)， 4.52-4.70(2H， m， ArOCH2)， 3.97(2H， d， J ＝ 14.1Hz， ArCH2N)， 3.14-3.26(2H， m， NCH2)， 2.10-2.25(2H， m， NCH2)， 26 0.75-1.45(8H， m， CH2)， 0.60(6H， t， J ＝ 7.5Hz， CH3) ； [α]D -37.0° (c 1.0， MeOH).
( 实施例 2) 光学活性 α， α- 二取代甘氨酸衍生物的制造
实施例 2-1
1将反应式所示的丙氨酸席夫碱 (0.25mmol)、 胡椒基溴化物 (0.3mmol)、 相转移催 化剂 PTC(0.02mol％ ) 溶在甲苯溶剂 (2mL) 中。剧烈搅拌混合溶液的同时， 滴加饱和 KOH 水 溶液 (0.5mL)。在氩气环境下， 在 25℃ ( 恒温槽 ) 中进行剧烈搅拌直至反应终止。反应终 止后， 作为内标物质， 添加 0.25mmol 苯甲酸甲酯， 将反应混合物原样进行 1HNMR 分析， 求出 收率 ( 定量 )。
将反应混合物提取、 浓缩、 干燥后， 用柱色谱进行精制。此时作为亚胺部位脱 保护后的胺化合物得到目标物。将该胺化合物溶解在二氯甲烷溶液中， 滴加苯甲酰氯 (0.25mmol)。1 小时后， 通过氨水使反应终止后， 进行提取和柱精制 ( 己烷∶乙酸乙酯＝ 7 ∶ 1)， 得到苯甲酰基化物。 通过对该苯甲酰基化物进行 HPLC 分析 (Chiral Cell AD-H、 己
烷∶异丙醇∶乙醇＝ 90 ∶ 5 ∶ 5)， 确定光学纯度 (95％ ee)。
注 ) 相转移催化剂 PTC ： 在实施例 1-1 中合成的光学活性 6， 7- 二氢 -5H- 二苯并 [c， e] 氮杂
衍生物实施例 2-2
将与实施例 2-1 相同的丙氨酸席夫碱 (0.25mmol)、 苄基溴 (0.3mmol)、 与实施例 2-1 相同的相转移催化剂 PTC(0.02mol％ ) 溶在甲苯溶剂 (2mL) 中。剧烈搅拌混合溶液的 同时， 滴加饱和 KOH 水溶液 (0.5mL)。在氩气环境下， 在 25℃ ( 恒温槽 ) 进行剧烈搅拌直至 反应终止。反应终止后， 在有机相中加入 1N 的盐酸， 于室温进行 3 小时搅拌。反应终止后， 回收水相， 加入碳酸钠将溶液调成碱性后， 用乙酸乙酯提取， 得到脱保护的胺化合物。将该 胺化合物溶在二氯甲烷溶液中， 滴加苯甲酰氯 (0.25mmol)。1 小时后， 利用氨水使反应终 止， 然后进行提取、 柱精制 ( 己烷∶乙酸乙酯＝ 7 ∶ 1)， 得到苯甲酰基化物。通过对该苯甲 酰基化物进行 HPLC 分析 (Chiral Cell AD-H、 己烷∶异丙醇∶乙醇＝ 90 ∶ 5 ∶ 5)， 确定光 学纯度 (97％ ee)。
产业上的可利用性
只要使用本发明的化合物作为催化剂， 就可以简便有效地获得具有高光学纯度的 光学活性二取代甘氨酸衍生物。38