一种普拉格雷合成工艺 【技术领域】
本发明涉及化学合成，特别涉及血小板抑制剂普拉格雷的制备。
背景技术
噻吩并吡啶类药物例如噻氯匹定，氯吡格雷已被用于治疗血栓的形成和相关的疾病。普拉格雷作为新一代的噻吩吡啶类口服抗血小板药物也已上市，商品名Effient。普拉格雷结构式如III，是一种腺苷二磷酸(ADP)受体拮抗剂，它属于前体药物，本身并不具有活性在体内有效的转化成它的活性代谢物R-138727；R-138727减少了对细胞色素P-450酶的依赖性，并且迅速的、特异性的、不可逆的结合到血小板P2Y12的嘌呤碱基受体，抑制ADP调节血小板的活性和聚集。
![]()
专利EP0542411首先公开了包括普拉格雷在内的四氢噻吩并吡啶衍生物，以及以后有关普拉格雷合成的诸多专利，大都涉及到合成普拉格雷的关键中间体，结构式(IV)如下，是一对酮-烯醇互变异构体。
![]()
通过此中间体乙酰化得到普拉格雷。合成此关键中间体的方法主要以α-环丙羰基-2-氟苄基卤(V)和2-氧-2，4，5，6，7，7a-六氢噻吩并[3，2-c]吡啶的盐酸盐(VI)缩合而得到。这些制备过程中存在费时费力，不利于工业化的不足：(1)合成此关键中间体(IV)时一般要求制备的化合物V纯度较高，制备时需要柱色谱分离费时费力，不适合大规模工业化生产，若通过精馏制备化合物V温度太高，易聚合损失大量化合物V不经济，且容易失败；(2)制备得到关键中间体化合物IV后，一般也是通过柱色谱分离费时费力，而且损失较多。
![]()
为了克服这些不足，我们通过制备关键中间体加成盐的方法，既起到纯化了关键中间体的作用，又节省了时间，而且又降低了对化合物V的纯度依赖性。通过此中间体的加成盐合成普拉格雷并不影响普拉格雷的制备，而且提高了合成效率，适合大规模工业化生产。
【发明内容】
本发明提供了一种普拉格雷合成工艺，其特征是用具有下式结构的普拉格雷中间体加成盐制备普拉格雷，
![]()
其中中间体存在酮-烯醇互变异构体，HY是质子酸，包括无机酸和有机酸，无机酸主要是盐酸，硫酸，硝酸，氢溴酸，氢碘酸，硫酸或磷酸，有机酸主要是甲磺酸，三氟乙酸，马来酸，草酸，丁二酸，对甲苯磺酸。优选是盐酸，硫酸，甲磺酸。
本发明的普拉格雷中间体加成盐的分子除了存在酮-烯醇互变异构体，还存在不对称碳原子，存在R构型和S构型的立体异构体，他们各自独立或以任意比例混合的化合物都包含在本发明中。
合成普拉格雷中间体所用的原料化合物V，通过专利EP-542411报道的方法，但对化合物V的纯度要求不高，然后通过EP-542411报道的方法合成普拉格雷中间体。
将普拉格雷中间体和酸按摩尔比1∶1-2在惰性溶剂中反应，反应温度0-90℃，反应时间0.5-12小时，生成中间体的加成盐，然后收集目标产物。
所用的惰性溶剂包括醚类，烷烃或芳烃，酮类，醇类有机溶剂之一或组合。优选的惰性溶剂是乙醚，甲苯，丙酮，环己烷，甲苯/乙醚混合液。
上述制备方法中，首先把关键中间体加入到惰性溶剂中，然后过滤，向滤液中缓慢滴加酸，进行反应。酸如氯化氢，溴化氢可以通气体，也可以通过溶于惰性溶剂中滴加，甲磺酸可以直接滴加，也可以溶于惰性溶剂中滴加；反应时间和温度随不同溶剂及用量的变化而变化，但通常反应时间是0.5-12小时，反应温度0-90℃。
用中间体的酸式加成盐制备普拉格雷可以通过两种方法：(a)普拉格雷可以先用碱中和普拉格雷中间体加成盐成为自由碱，然后乙酰化制备普拉格雷，(b)可以中和过程和乙酰化过程同时进行制备普拉格雷。所用的碱可以无机碱也可以是有机碱，无机碱例如：碳酸钠，碳酸钾，有机碱例如：三乙胺，二异丙基乙胺。
本发明的优点：
通过制备关键中间体加成盐的方法，既起到纯化了关键中间体的作用，又节省了时间，而且又降低了对化合物V的纯度依赖性。通过此中间体的加成盐合成普拉格雷并不影响普拉格雷的制备，而且提高了合成效率，适合大规模工业化生产。
【具体实施方式】
为了详细的说明本发明，下面的反应流程总结了上述的反应步骤，优选的实施方式和操作参考下面的实施例，但本发明的范围不局限于此。
实施例1：
5-(α-环丙羰基-2-氟苄基)-2-氧-2，4，5，6，7，7a-六氢噻吩并[3，2-c]吡啶盐酸盐(普拉格雷中间体加成盐酸盐)
80ml无水乙醚加入到8g普拉格雷中间体粗品(纯度80％)，搅拌15分钟，过滤，沉淀用15ml×2乙醚洗涤，室温搅拌下，缓慢滴加0.52mol/l氯化氢的乙醚溶液55ml，反应0.5小时，然后过滤，用10ml×2乙醚洗涤，真空干燥得5-(α-环丙羰基-2-氟苄基)-2-氧-2，4，5，6，7，7a-六氢噻吩并[3，2-c]吡啶盐酸盐6.8g，收率76.5％(按粗品计算)。
实施例2：
5-(α-环丙羰基-2-氟苄基)-2-氧-2，4，5，6，7，7a-六氢噻吩并[3，2-c]吡啶硫酸盐(普拉格雷中间体加成硫酸盐)
60ml甲苯/乙醚(2/1)加入到8g普拉格雷中间体粗品(纯度80％)，室温搅拌15分钟，过滤，沉淀用15ml×2乙醚洗涤，室温搅拌下，滴加10mol/l硫酸的甲醇溶液2ml，反应2小时，然后过滤，用10ml×2乙醚洗涤，真空干燥得普拉格雷中间体的硫酸盐6.7g，收率65.3％(按粗品计算)。
实施例3：
5-(α-环丙羰基-2-氟苄基)-2-氧-2，4，5，6，7，7a-六氢噻吩并[3，2-c]吡啶甲磺酸盐
30ml丙酮(2/1)加入到8g普拉格雷中间体粗品(纯度80％)，-15℃搅拌15分钟，过滤，沉淀用10ml×2丙酮洗涤，0℃搅拌下，缓慢滴加1mol/l氯化氢的丙酮溶液25ml，反应6小时，然后过滤，用冷的丙酮10ml×2丙酮洗涤，真空干燥得普拉格雷中间体的甲磺酸盐4.2g，收率40.7％(按粗品计算)。
实施例4：
5-(α-环丙羰基-2-氟苄基)-2-氧-2，4，5，6，7，7a-六氢噻吩并[3，2-c]吡啶硝酸盐
60ml乙醚加入到8g普拉格雷中间体粗品(纯度80％)，室温搅拌15分钟，过滤，沉淀用15ml×2乙醚洗涤，5℃搅拌下，滴加3mol/l硝酸的乙醇/水溶液10ml，反应2小时，然后过滤，用10ml×2乙醚洗涤，真空干燥得普拉格雷中间体的硝酸盐5.68g，收率59.6％(按粗品计算)。
实施例5：
5-(α-环丙羰基-2-氟苄基)-2-氧-2，4，5，6，7，7a-六氢噻吩并[3，2-c]吡啶马来酸盐
60ml异丙醇加入到8g普拉格雷中间体粗品(纯度80％)，室温搅拌15分钟，过滤，沉淀用15ml×2甲苯洗涤，室温搅拌下，滴加4mol/l马来酸的乙醇溶液10ml，反应12小时，冷却到0℃，然后过滤，用冷的5ml×2异丙醇醇洗涤，真空干燥得普拉格雷中间体的马来酸盐6.08g，收率56.3％(按粗品计算)。
其它加成盐的制备根据实施例1-5的方法均可容易得到。
实施例6：
普拉格雷
a)两步法
5g中间体硫酸盐加入40ml甲苯，滴加完溶有3.7ml三乙胺的5ml甲苯溶液，搅拌半小时，过滤，10ml×2洗涤滤液，15ml×2氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸干，得粘稠物4.2g中间体。
4.2g中间体加20ml无水DMF，冰浴控温在0-5℃之间，加入7.4ml乙酸酐，然后缓慢加入0.56g氢化钠，然后搅拌30分钟，升温到25℃，反应1小时15分钟，缓慢滴加饱和氯化铵水溶液36ml，加入乙酸乙酯42ml×2萃取，用饱和氯化钠水溶液洗涤60ml×4，无水硫酸钠干燥，减压蒸干，甲醇重结晶，50℃真空干燥，得普拉格雷1.98g，收率39.6％。
b)一步法
5g中间体硫酸盐溶于30ml无水DMF，冰浴控温在0-5℃之间，滴加溶有3.7ml三乙胺的5mlDMF溶液，加入加入7.4ml乙酸酐，然后缓慢加入0.56g氢化钠，然后搅拌30分钟，升温到25℃，反应1小时15分钟，加入水溶液40ml，加入乙酸乙酯50ml×2萃取，用饱和氯化钠水溶液洗涤60ml×4，无水硫酸钠干燥，减压蒸干，甲醇重结晶，50℃真空干燥，得普拉格雷1.75g，收率35％。