一种甲磺酸胺银杏内酯B注射剂及其制备方法.pdf

一种甲磺酸胺银杏内酯B注射剂，含甲磺酸胺银杏内酯B1-100％(重量比)，其余为药学上可接受的辅料。当主药和辅料配制成一定浓度和pH值的溶液后采用常规方法制成小容量注射液、冻干粉针、无菌分装粉针或大容量注射液。本制剂易于规模化生产、质量稳定、便于运输和贮存，适于临床上急症病人的使用。

1、  一种甲磺酸胺银杏内酯B注射剂，其特征在于，由甲磺酸胺银杏内酯B1-100％(重量比)和药学上可接受的辅料0-99％(重量比)组成。

2、  根据权利要求1所述的一种甲磺酸胺银杏内酯B注射剂，其特征在于该注射剂中含有的药学上可接受的辅料由葡萄糖、甘露醇、蔗糖、乳糖、山梨醇、甘氨酸、氯化钠、磷酸二氢钙、右旋糖酐、果糖、甲磺酸、硫酸、磷酸、氢氧化钠、盐酸、枸橼酸、枸橼酸钠中的一种或几种组成。

3、  根据权利要求1所述的一种甲磺酸胺银杏内酯B注射剂，其特征在于该注射剂为小容量注射液。

4、  根据权利要求1所述的一种甲磺酸胺银杏内酯B注射剂，其特征在于该注射剂为冻干粉针或无菌分装粉针。

5、  根据权利要求1所述的一种甲磺酸胺银杏内酯B注射剂，其特征在于该注射剂为大容量注射液。

一种甲磺酸胺银杏内酯B注射剂及其制备方法
技术领域
本发明涉及甲磺酸胺银杏内酯B药物制剂，具体地说是一种甲磺酸胺银杏内酯B注射剂及其制备方法。
背景技术
甲磺酸胺银杏内酯B是一种甲磺酸盐，其母核部分是银杏内酯B经衍生修饰后得到的一种含氨基的分子，银杏内酯B(Ginkgolide B，GB)是从银杏叶中提取的一种六环笼状结构的二萜化合物，是迄今发现的最强的血小板活化因子(PAF)拮抗剂。甲磺酸胺银杏内酯B的分子式为C₂₄H₃₃O₁₀N·CH₄O₃S，分子量为591.63。甲磺酸胺银杏内酯B为PAF特异性拮抗剂，对ADP、AA、COL诱导的血小板聚集均有抑制作用，并对血小板粘附功能和血小板释放功能有抑制作用，临床上主要用于血栓和缺血性脑血管疾病的治疗。甲磺酸胺银杏内酯B为半合成的创新化合物，文献(CN 1749257)对其合成方法进行了研究，目前国内外均未有制剂上市。
甲磺酸胺银杏内酯B的分子式如下：

发明内容
技术问题：本发明提供了一种甲磺酸胺银杏内酯B的剂型及其制备方法，即注射剂及其制备方法，使甲磺酸胺银杏内酯B注射剂质量稳定可控，便于临床医护人员使用。
技术方案：
本发明提供了一种甲磺酸胺银杏内酯B注射剂及其制备方法，.其由以下成分组成(重量百分比)：甲磺酸胺银杏内酯B为1-100％，药学上可接受的辅料为0-99％。
该注射剂为小水针注射液、冻干粉针、无菌分装粉针或大容量注射液。
甲磺酸胺银杏内酯B注射剂的制备方法：
将甲磺酸胺银杏内酯B和辅料(或不加入辅料)加入适量10℃-80℃注射用水中搅拌使其溶解，用酸或碱调节溶液pH值，使其pH值为3-7，针剂用活性碳吸附10分钟-60分钟，粗滤，0.22um微孔滤膜过滤，灌装，熔封，灭菌，即得小水针注射液；
或
将甲磺酸胺银杏内酯B和辅料(或不加入辅料)加入适量10℃-80℃注射用水中搅拌使其溶解，用酸或碱调节溶液pH值，使其pH值为3-7，针剂用活性碳吸附10分钟-60分钟，粗滤，0.22um微孔滤膜过滤，灌装，冻干，即得冻干粉针；
或
将甲磺酸胺银杏内酯B和辅料(或不加入辅料)，混合均匀，无菌分装，压塞，轧盖，即得无菌分装粉针；
或
将甲磺酸胺银杏内酯B和辅料(或不加入辅料)加入适量10℃-80℃注射用水中搅拌使其溶解，用酸或碱调节溶液pH值，使其pH值为3-7，针剂用活性碳吸附10分钟-60分钟，粗滤，0.22um微孔滤膜过滤，灌装，灭菌，即得大容量注射液。
甲磺酸胺银杏内酯B注射剂的制备方法中用到的辅料为葡萄糖、甘露醇、蔗糖、乳糖、山梨醇、甘氨酸、氯化钠、磷酸二氢钙、右旋糖酐、果糖、甲磺酸、硫酸、磷酸、氢氧化钠、盐酸、枸橼酸、枸橼酸钠中的一种或几种。
按照上述方案得到的制剂经加速试验及长期试验表明稳定可行，科学合理，适用于大多数注射剂生产线，易于工业化生产。
具体实施方式
下面的实施例，对本发明加以进一步说明，但本发明不只限于这些实施例。以下实例均为1000瓶用量。
实施例1：
取甘氨酸10g，加注射用水1500ml搅拌使溶解，然后加入甲磺酸胺银杏内酯B40g，搅拌使其溶解。补足注射用水至2000ml，然后加入甲磺酸或氢氧化钠调节pH值至3.5-4.0，加入针剂用活性碳0.4g，搅拌30分钟，过滤脱炭，测定中间体含量。0.22um微孔滤膜过滤，滤液2ml灌装入安瓿中，熔封。115℃，30分钟热压灭菌即得成品。临床使用时将40mg-80mg(即本品1-2支)加入适量5％葡萄糖注射液或0.9％氯化钠注射液中静脉注射或静脉滴注。
实施例2：
取甘氨酸40g，加注射用水1500ml搅拌使溶解，然后加入甲磺酸胺银杏内酯B80g，搅拌使其溶解。补足注射用水至2000ml，然后加入甲磺酸或氢氧化钠调节pH值至3.5-4.0，加入针剂用活性碳0.6g，搅拌30分钟，过滤脱炭，测定中间体含量。0.22um微孔滤膜过滤，滤液1ml灌装入安瓿中，熔封。115℃，30分钟热压灭菌即得成品。临床使用时将80mg(即本品1支)加入适量5％葡萄糖注射液或0.9％氯化钠注射液中静脉注射或静脉滴注。
实施例3：
取甘露醇20g和甘氨酸10g，加注射用水1500ml搅拌使溶解，然后加入甲磺酸胺银杏内酯B40g，搅拌使其溶解。补足注射用水至2000ml，然后加入甲磺酸或氢氧化钠调节pH值至3.5-4.0，加入针剂用活性碳0.4g，搅拌30分钟，过滤脱炭，测定中间体含量。0.22um微孔滤膜过滤，滤液2ml灌装入管制注射剂玻璃瓶中，半压塞，放入冷冻干燥箱中依照设好的冻干曲线冷冻干燥。压塞，出箱，轧盖即得。临床使用时将40mg-80mg(即本品1-2支)加入适量5％葡萄糖注射液或0.9％氯化钠注射液中静脉注射或静脉滴注。
实施例4：
取甲磺酸胺银杏内酯B80g，加注射用水2000ml，充分搅拌使溶解，然后加入甲磺酸或氢氧化钠调节pH值至3.5-4.0，加入针剂用活性碳0.6g，搅拌30分钟，过滤脱炭，测定中间体含量。0.22um微孔滤膜过滤，滤液1ml灌装入管制注射剂玻璃瓶中，半压塞，放入冷冻干燥箱中依照设好的冻干曲线冷冻干燥。压塞，出箱，轧盖即得。临床使用时将80mg(即本品1支)加入适量5％葡萄糖注射液或0.9％氯化钠注射液中静脉注射或静脉滴注。
实施例5：
取无菌甘氨酸20g和无菌甲磺酸胺银杏内酯B80g，混和均匀。测定中间体含量，确定装量，然后无菌分装至模制注射剂玻璃瓶中，每瓶100mg，压塞，轧盖，即得。临床使用时将80mg(即本品1支)加入适量5％葡萄糖注射液或0.9％氯化钠注射液中静脉注射或静脉滴注。
实施例6：
取葡萄糖12.5Kg，加注射用水250L搅拌使溶解，然后加入甲磺酸胺银杏内酯B80g，搅拌使其溶解。加入甲磺酸或氢氧化钠调节pH值至3.5-4.0，加入针剂用活性碳100g，搅拌30分钟，过滤脱炭，测定中间体含量。0.22um微孔滤膜过滤，滤液250ml灌装入大容量注射液瓶中压塞，轧盖，115℃，30分钟热压灭菌即得成品。临床使用时取本品1瓶静脉滴注。
实施例7：
取氯化钠2250g和甘氨酸20g，加注射用水50L搅拌使溶解，然后加入甲磺酸胺银杏内酯B80g，搅拌使其溶解。加入针剂用活性碳25g，搅拌30分钟，过滤脱炭，补足注射用水至250L，加入甲磺酸或氢氧化钠调节pH值至3.5-4.0，0.22um微孔滤膜过滤。测定中间体含量，滤液250ml灌装入大容量注射液瓶中压塞，轧盖，115℃，30分钟热压灭菌即得成品。临床使用时取本品1瓶静脉滴注。
实施例8：
取氯化钠900g和甘氨酸10g，加注射用水100L搅拌使溶解，然后加入甲磺酸胺银杏内酯B40g，搅拌使其溶解。加入甲磺酸或氢氧化钠调节pH值至3.5-4.0，加入针剂用活性碳40g，搅拌30分钟，过滤脱炭，测定中间体含量。0.22um
微孔滤膜过滤，滤液100ml灌装入大容量注射液瓶中压塞，轧盖，121℃，15分钟热压灭菌即得成品。临床使用时取本品1-2瓶静脉滴注。
实施例9：
根据实施例3的方法，制备了注射用甲磺酸胺银杏内酯B(冻干粉针)，规格为40mg，批号为060901、060902。进行了加速试验(40℃±2℃，RH75％±5％)及长期试验(25℃±2℃，RH60％±5％)。
注射用甲磺酸胺银杏内酯B加速试验结果：

注射用甲磺酸胺银杏内酯B长期试验结果：