莫扎伐普坦的制备方法.pdf

本发明公开了莫扎伐普坦的制备方法，具体将反应物5-二甲胺基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并氮杂卓和4-(邻甲基苯甲酰氨基)苯甲酰氯溶解于卤代烷溶剂中，加入已溶解银盐的无水非质子溶剂，再于10～30℃下反应。本发明还公开了另一种方法，先将5-二甲胺基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并氮杂卓和对硝基苯甲酰氯在可溶性银盐作用下反应，还原硝基后与邻甲基苯甲酰氯在可溶性银盐作用下反应。本发明的方法反应时间短，产物不需要柱层析纯化，回收溶剂后重结晶就能纯化，后处理简单，反应收率高，重结晶后收率达到70％以上。

1、  一种莫扎伐普坦的制备方法，其特征在于将反应物5-二甲胺基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并氮杂卓和4-(邻甲基苯甲酰氨基)苯甲酰氯溶解于卤代烷溶剂中，加入已溶解银盐的无水非质子溶剂，再于10～30℃下反应，其反应方程式如下，


2、  根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于加入已溶解银盐的无水非质子溶剂时，将溶解了反应物的卤代烷溶剂冷却到0℃以下。

3、  根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于所述的卤代烷溶剂为二氯甲烷或1，2-二氯乙烷。

4、  根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于所述的银盐为硝酸银、三氟甲烷磺酸银、高氯酸银或三氟乙酸银；所述的非质子溶剂为四氢呋喃、乙醚、乙腈或二氧六环。

5、  根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于反应结束后，向反应液中加入碳酸盐溶液，过滤，分离有机层，将有机层洗涤干燥、回收溶剂后，得到莫扎伐普坦。

6、  一种莫扎伐普坦的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
A、将反应物5-二甲胺基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并氮杂卓和对硝基苯甲酰氯溶解于卤代烷中，加入已溶解银盐的无水非质子溶剂，再于10～30℃下反应，得到式II化合物；
B、将式II化合物还原硝基得到式III化合物；
C、将式III化合物与邻甲基苯甲酰氯溶解于卤代烷中，加入已溶解银盐的无水非质子溶剂，再于10～30℃下反应；
其反应方程式如下，


7、  根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于步骤A中，加入已溶解银盐的无水非质子溶剂时，将溶解了反应物的卤代烷溶剂冷却到0℃以下；步骤C中，加入已溶解银盐的无水非质子溶剂时，将溶解了式III化合物与邻甲基苯甲酰氯的卤代烷溶剂冷却到0℃以下。

8、  根据权利要求6或7所述的制备方法，其特征在于步骤A和C中所述的卤代烷为二氯甲烷或1，2-二氯乙烷；所述的银盐为硝酸银、三氟甲烷磺酸银、高氯酸银或三氟乙酸银；所述的非质子溶剂为四氢呋喃、乙醚、乙腈或二氧六环。

9、  根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于步骤A的反应结束后，向反应液中加入碳酸盐溶液，过滤，分离有机层，将有机层洗涤干燥、回收溶剂，得到式II化合物。

10、  根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于步骤C的反应结束后，向反应液中加入碳酸盐溶液，过滤，分离有机层，将有机层洗涤干燥、回收溶剂，得到莫扎伐普坦。

莫扎伐普坦的制备方法
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及莫扎伐普坦的制备方法。
背景技术
莫扎伐普坦是非肽类V2受体拮抗剂，主要用于恶性肿瘤相关的抗利尿激素分泌不足综合征时的低钠血症罕见病。莫扎伐普坦的制备方法主要方法有二种。
方法一：5-二甲胺基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并氮杂卓在溶剂中，滴加4-(邻甲基苯甲酰氨基)苯甲酰氯溶液，使用碱(碳酸钾、碳酸钠、三乙胺等)催化，得到莫扎伐普坦。

方法二：5-二甲胺基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并氮杂卓在溶剂中使用碱(三乙胺、吡啶等)催化与4-硝基苯甲酰氯生成酰胺，经钯炭加氢还原硝基，与邻甲基苯甲酰氯在碱(三乙胺、吡啶等)催化下得到莫扎伐普坦。

这二种方法均是苯并杂环与酰氯化合物在碱性化合物的作用下进行反应，碱性化合物在这个反应中的作用是消除氢离子，推动反应向产物方向发展。但是以上这种记载于CN1027505C中的合成方法收率不高，以方法一为例，反应结束后，经柱层析纯化后乙醇重结晶得到产品，收率仅有54％。
发明内容
本发明的目的是克服现有的莫扎伐普坦合成方法中收率低的问题，提供一种采用能够在非质子极性中溶解的银盐，消除反应体系中的氯离子，推动苯并杂环与酰氯化合物反应，制备莫扎伐普坦的方法。
本发明的目的可以通过以下措施达到：
一种莫扎伐普坦(TM)的制备方法，含有一步反应，将反应物5-二甲胺基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并氮杂卓和4-(邻甲基苯甲酰氨基)苯甲酰氯溶解于卤代烷溶剂中，加入已溶解银盐的无水非质子溶剂，再于0～40℃(优选10～30℃)下反应，其反应方程式如下，

向含有反应物的卤代烷中加入已溶解银盐的无水非质子溶剂的过程，可以在卤代烷溶剂沸点温度以下(如1，2-二氯乙烷84℃以下)进行，为了减少副反应的发生，优选将卤代烷冷却到0℃以下，进一步优选为0～-10℃。
在该方法中卤代烷溶剂优选为二氯甲烷或1，2-二氯乙烷；本发明选择可溶于无水非质子溶剂的银盐，优选为硝酸银、三氟甲烷磺酸银、高氯酸银或三氟乙酸银；非质子溶剂优选为四氢呋喃、乙醚、乙腈或二氧六环；银盐的用量为式I化合物摩尔量的1～1.5倍。
式I化合物与4-(邻甲基苯甲酰氨基)苯甲酰氯的摩尔用量比为1∶1～1.5，优选为1∶1.2。该方法中对卤代烷溶剂的用量并没有特殊要求，达到一般反应中溶剂的用量即可，在加入反应物的卤代烷溶剂中，式I化合物的含量优选为0.0001～0.1mol/mL。向含有反应物的卤代烷溶剂中加入已溶解银盐的非质子溶剂时，优选缓慢加入卤代烷中，比如采用滴加等方式。加毕银盐后的反应优选在10～30℃下反应，反应时间一般为20～40分钟。
反应结束后经过简单的后处理即可得到莫扎伐普坦纯品，具体为：反应后向反应液中加入碳酸盐溶液，过滤，分离有机层，将有机层洗涤干燥、回收溶剂后，重结晶，得到莫扎伐普坦。所述的碳酸盐可以是碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾等。
另一种莫扎伐普坦的制备方法，含有三步反应，具体包括如下步骤：
A、将反应物5-二甲胺基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并氮杂卓和对硝基苯甲酰氯溶解于卤代烷中，加入已溶解银盐的无水非质子溶剂，再于10～30℃下反应，得到式II化合物；
B、将式II化合物还原硝基得到式III化合物；
C、将式III化合物与邻甲基苯甲酰氯溶解于卤代烷中，加入已溶解银盐的无水非质子溶剂，再于10～30℃下反应；
其反应方程式如下，

步骤A中，向含有反应物的卤代烷中加入已溶解银盐的无水非质子溶剂的过程，可以在卤代烷溶剂沸点温度以下(如1，2-二氯乙烷84℃以下)进行，为了减少副反应的发生，优选将卤代烷冷却到0℃以下，进一步优选为0～-10℃。步骤C中，向含有式III化合物与邻甲基苯甲酰氯的卤代烷溶剂中，加入已溶解银盐的无水非质子溶剂的过程，可以在卤代烷溶剂沸点温度以下(如1，2-二氯乙烷84℃以下)进行，为了减少副反应的发生，优选将卤代烷冷却到0℃以下，进一步优选为0～-10℃。
其中步骤A和C中所述的卤代烷为二氯甲烷或1，2-二氯乙烷；步骤A和C中选择可溶于无水非质子溶剂的银盐，优选为硝酸银、三氟甲烷磺酸银、高氯酸银或三氟乙酸银；所述的非质子溶剂为四氢呋喃、乙醚、乙腈或二氧六环。步骤A中银盐的用量为式I化合物摩尔量的1～1.5倍；步骤C中银盐的用量为式III化合物摩尔量的1～1.5倍。
步骤A中，式I化合物与对硝基苯甲酰氯的摩尔用量比为1∶1～1.5。该步骤中对卤代烷溶剂的用量并没有特殊要求，达到一般反应中溶剂的用量即可，在加入反应物的卤代烷溶剂中，式I化合物的含量优选为0.0001～0.1mol/mL。向含有反应物的卤代烷溶剂中加入已溶解银盐的非质子溶剂时，优选缓慢加入卤代烷中，比如采用滴加等方式。加毕银盐后的反应优选在10～30℃下反应，反应时间一般为20～40分钟。步骤A的反应结束后，向反应液中加入碳酸盐溶液(碳酸盐可以是碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾等)，过滤，分离有机层，将有机层洗涤干燥、回收溶剂，即可得到式II化合物。
步骤B中的硝基还原反应为常规反应，可以采用加氢还原、金属加盐酸还原、氢化锂铝等还原方法。具体如将式II化合物(5-二甲氨基-2，3，4，5-四氢-苯并氮杂卓-1-基)-(4-硝基苯基)-甲酮溶解在醇溶液中(甲醇或乙醇)，加入钯炭，常压或加压通入氢气，反应完毕得到(5-二甲氨基-2，3，4，5-四氢-苯并氮杂卓-1-基)-(4-氨基苯基)-甲酮(式III)。
步骤C中，式III化合物与邻甲基苯甲酰氯的摩尔用量比为1∶1～1.5，加毕银盐后的反应时间一般为20～40分钟。向含有式III化合物与邻甲基苯甲酰氯的卤代烷溶剂中加入已溶解银盐的非质子溶剂时，优选缓慢加入卤代烷中，比如采用滴加等方式。步骤C的反应结束后，向反应液中加入碳酸盐溶液(碳酸盐可以是碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾等)，过滤，分离有机层，将有机层洗涤干燥、回收溶剂，重结晶，得到莫扎伐普坦纯品。
本发明的方法反应时间短，产物不需要柱层析纯化，回收溶剂后重结晶就能纯化，后处理简单，反应收率高，重结晶后收率达到70％以上。
具体实施方式
实施例1：
5-二甲胺基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并氮杂卓(式1)1.9克与3克4-(邻甲基苯甲酰胺基)-苯甲酰氯溶解于20毫升二氯甲烷中，在0～-5℃下，滴加溶解了2.3克三氟甲烷磺酸银的四氢呋喃溶液5ml，滴加完毕，室温反应30分钟。加入10ml碳酸氢钠饱和溶液搅拌10分钟，过滤，滤饼用少量二氯甲烷洗涤，合并有机相，10毫升水洗2次，用无水硫酸钠5g干燥过夜。回收溶剂后，固体用乙醇重结晶得到3.4克莫扎伐普坦，收率79.6％。
实施例2：
5-二甲胺基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并氮杂卓(式1)1.9克与3克4-(邻甲基苯甲酰胺基)-苯甲酰氯溶解于20毫升1，2-二氯乙烷中，在0～-5℃下，滴加溶解了2.1克三氟乙酸银的二氧六环溶液10ml，滴加完毕，室温反应30分钟。加入10ml碳酸氢钾饱和溶液搅拌10分钟，过滤，滤饼用少量1，2-二氯乙烷洗涤，合并有机相，10毫升水洗2次，用无水硫酸钠5g干燥过夜。回收溶剂后，固体用乙醇重结晶得到3.3克莫扎伐普坦，收率77.3％。
实施例3：
5-二甲胺基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并氮杂卓(式1)1.9克与1.6克对硝基苯甲酰氯溶解于20毫升1，2-二氯乙烷中，在0～-5℃下，滴加溶解了2.3克三氟甲烷磺酸银的四氢呋喃溶液5ml，滴加完毕，室温反应30分钟。加入10ml碳酸氢钠饱和溶液搅拌10分钟，过滤，滤饼用少量二氯甲烷洗涤，合并有机相，10毫升水洗2次，用无水硫酸钠5g干燥过夜。回收溶剂后，固体用乙醇重结晶得到2.7克式II，式II在30ml无水乙醇中用5％钯炭0.2g加氢常压还原。回收溶剂后，溶解于20ml二氯甲烷，加入邻甲基苯甲酰氯1.3克，在0～5℃下，滴加溶解了2克三氟甲烷磺酸银的四氢呋喃溶液5ml，滴加完毕，室温反应30分钟。过滤，滤饼用少量二氯甲烷洗涤，合并有机相，10毫升水洗2次，用无水硫酸钠5g干燥过夜。回收溶剂后，固体用乙醇重结晶得到3克莫扎伐普坦，收率70.2％。