《一种靶向于MIR26A的抗肿瘤小分子化合物.pdf》由会员分享，可在线阅读，更多相关《一种靶向于MIR26A的抗肿瘤小分子化合物.pdf（5页完整版）》请在专利查询网上搜索。
1、10申请公布号CN102319247A43申请公布日20120118CN102319247ACN102319247A21申请号201010561658122申请日20101125A61K31/505200601A61P35/0020060171申请人上海聚类生物科技有限公司地址200333上海市祁连山南路999弄80号801室72发明人曾华宗54发明名称一种靶向于MIR26A的抗肿瘤小分子化合物57摘要本发明涉及一种基于生物信息学和计算机技术相结合的药物虚拟筛选平台而合成的靶向抑制MIR26A合成的新型抗肿瘤小分子先导化合物。该小分子化合物具有渗透性好，毒副作用小，结构简单，易于合成等优点。而。
2、且可以和肿瘤坏死因子TNF联用，增强后者的肿瘤杀伤效应，从而起到治疗肿瘤的作用，所以有望发展成为一种抗肿瘤新药。51INTCL19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书1页说明书2页附图1页CN102319250A1/1页21一种4氨基2，6二羟基嘧啶4氨基脲嘧啶的用途，其特征在于，用于制备治疗肿瘤、抑制肿瘤细胞生长、和/或诱导肿瘤细胞凋亡的化合物2如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的肿瘤或肿瘤细胞是表达MIR26A的肿瘤或肿瘤细胞。权利要求书CN102319247ACN102319250A1/2页3一种靶向于MIR26A的抗肿瘤小分子化合物技术领域0001本发明属于生物。
3、技术领域，涉及药物设计方面。背景技术0002MICRORNA微小RNA是一种长度为1925核苷酸单链的内源性非编码性小RNA。它主要通过与靶标基因3非翻译区的完全或不完全配对，抑制其翻译，从而参与调控个体发育、细胞凋亡、增殖及分化等生命活动。在病理条件下，MICRORNA可通过调控其靶标基因及其参与的信号通路，影响肿瘤的发生和发展，发挥着类似于癌基因或抑癌基因的功能。实验表明在很多肿瘤中，一些类型的MICRORNA是高表达的，这些高表达的MICRORNA与肿瘤的侵入性、转移性等有一定的相关性。这些MICRORNA为肿瘤诊断和治疗提供了新的策略。0003目前抑制MICRORNA功能的普遍方法是采。
4、用反义抑制的原理。实验证明，与成熟体MICRORNA完全互补或与前体MICRORNA一些区域互补的经过修饰的RNA可以有效的抑制MICRORNA功能。一些体内实验证明，这种抑制RNA通过体内注射也有效果。因此具有一定的临床应用价值。0004然而，反义抑制方法存在体内给药困难的问题。目前的各种向体内运送RNA方法，包括化学转染试剂以及病毒载体等，都存在效率和安全性问题，因此一直无法达到临床应用的要求。而传统的小分子化合物药物则在给药方面存在明显的优势，或注射或口服，简单有效。因此我们认为小分子化合物抑制剂将比传统的反义抑制RNA更有潜力成为靶向MICRORNA的药物。发明内容0005本发明的目的。
5、是提供一种具有抑制肿瘤细胞生长或诱导肿瘤细胞凋亡活性的化合物。0006本发明的第一方面，提供了一种4氨基2，6二羟基嘧啶4氨基脲嘧啶的用途，用于制备治疗肿瘤、抑制肿瘤细胞生长、和/或诱导肿瘤细胞凋亡的化合物。0007在另一优选例中，所述的致凋亡化疗药物包括肿瘤坏死因子，更佳地为人TNFA。0008在另一优选例中，所述的肿瘤或肿瘤细胞是表达名为MIR26A的MICRORNA的肿瘤或肿瘤细胞。较佳地，所述的肿瘤选自下组乳腺癌、肺癌、胃癌、细肠癌、前列腺癌、肝癌；更佳的肿瘤选自下组肺癌。0009在另一优选例中，提供了一种4氨基2，6二羟基嘧啶4氨基脲嘧啶的用途，用于制备人MIR26A的抑制剂。附图说。
6、明0010图1是小分子化合物4氨基2，6二羟基嘧啶4氨基脲嘧啶的结构式。具体实施方式说明书CN102319247ACN102319250A2/2页40011本发明人经过广泛而深入的研究，发现部分肿瘤细胞内MIR26A的表达往往升高，抑制MIR26A的表达和功能可以抑制肿瘤细胞的增殖和体内外的致瘤活性。本发明人运用软件从数万个侯选化合物中筛出了若干个可能会和MIR26A结合的小分子化合物，首次得到了一个可以强烈增强TNFA肺癌细胞系MCF7增殖抑制作用的化合物4氨基2，6二羟基嘧啶4氨基脲嘧啶。在此基础上完成了本发明。0012具体而言，本发明人的研究表明，MIR26A在肺癌肿瘤组织中的选择性高表。
7、达，而在正常肺组织中未见表达，提示MIR26A可能与肿瘤发生及生长密切相关。0013因此本发明的研究表明，抗凋亡作用的分子MIR26A在细胞生长调控、细胞凋亡、肿瘤发生等过程中发挥重要作用。因此，MIR26A很可能在临床肿瘤的诊断和治疗中作为潜在的候选靶标。0014在此基础上，本发明人筛选了大量的化合物，从而获得了一种可能有效抑制肿瘤的小分子化合物，所述的小分子化合物特异性地在蛋白水平靶向抗凋亡分子MIR26A。0015活性成分00164氨基2，6二羟基嘧啶4氨基脲嘧啶小分子化合物及其药学上可以接受的盐和活性衍生物。00174氨基2，6二羟基嘧啶4氨基脲嘧啶是一种指向MIR26A的先导化合物。。
8、一类特别优选的盐是钠盐或钾盐。0018实施例10019小分子化合物4氨基2，6二羟基嘧啶4氨基脲嘧啶的筛选0020采用计算机辅助的虚拟方法进行。0021首先用生物信息学的方法利用计算机软件建立MIR26A的三维结构模型，然后用DOCK40美国KUNTZ实验室对化合物库约20万种进行筛选，根据打分取最好的100个。继续使用FLEX软件进行对接，根据打分取前50个。接着利用AUTODOCK软件以FLEX对接的构象为起始构象进行对接。最后选定一个化合物，即4氨基2，6二羟基嘧啶4氨基脲嘧啶。0022实施例20023小分子化合物4氨基2，6二羟基嘧啶4氨基脲嘧啶对肿瘤细胞的生长抑制0024本实施例采用。
9、了常规的MTT法，方法如下0025先将MCF7细胞30000个细胞/孔的密度铺96孔板过夜，然后把小分子化合物以不同浓度单独与人TNFA联合加入。40小时后每孔加入MTT5MG/ML10UL，37度孵育4小时后用150UL二甲亚枫溶液紫色结晶后放置于酶标仪以570吸光度检测。0026结果显示，2，4二氨基63甲氧基苯5嘧啶腈可以在510UL终浓度显著增强TNFA对细胞增殖的抑制，而其本身未对细胞造成显著的毒性作用的化合物。0027以上是对本发明的描述而非限定，基于本发明思想的其它实施方式，均在本发明的保护范围之中。说明书CN102319247ACN102319250A1/1页5说明书附图CN102319247A。