吡啶化合物.pdf

吡啶化合物
     本发明涉及可用作 FBPase 抑制剂的新型化合物。 本发明具体涉及式 (I) 的化合物，
     其中 R1 是 (i) 苯并稠合的苯基，噻吩基，呋喃基或吡咯基环， 其中所述苯并稠合的环任选被 1 至 4 个取代基取代，所述取代基独立地选自 -R8，-O-R8，-R9-O-R8，-S-R8，-R9-S-R8，卤素，-COR8，-R9-COR8，氰基，-R9- 氰基， 硝基以及饱和和 / 或不饱和的单或多环烃环，所述单或多环烃环含至多 10 个环原子，所 述环原子可以包括至多 4 个选自 N，S 和 O 中的杂原子，所述单或多环烃环任选被 1 至 3 个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素， R8， -O-R8， -R9-O-R8， -S-R8， -R9-S-R8 ， -COR8， -R9-COR8，氰基或硝基，
     (ii) 苯基环，所述苯基环任选被 1 至 4 个取代基取代，所述取代基独立地选自 -R8 ，-O-R8，-R9-O-R8，-S-R8，-R9-S-R8，卤素，-COR8，-R9-COR8，氰基，-R9- 氰基， 硝基，以及饱和和 / 或不饱和的单或多环烃环，所述单或多环烃环含至多 10 个环原子， 所述环原子可以包括至多 4 个选自 N，S 和 O 中的杂原子，所述单或多环烃环任选被独立 地选自卤素， -R8， -O-R8， -R9-O-R8， -S-R8， -R9-S-R8， -COR8， -R9-COR8，氰基或 硝基中的 1 至 3 个取代基取代，
     或与可以包含至多 3 个选自 N， S 和 O 中的杂原子的 5 或 6 元饱和环稠合 ；
     其中所述稠环任选被 1 至 3 个取代基取代，所述取代基独立地选自 -R8，-O-R8， -R9-O-R8， -S-R8， -R9-S-R8，卤素， -COR8， -R9-COR8，氰基， -R9- 氰基，硝基，以 及饱和或单或多不饱和的单或多环烃环，所述单或多环烃环含至多 10 个环原子，所述环 原子可以包括至多 4 个选自 N，S 和 / 或 O 中的杂原子，所述单或多环烃环任选被 1 至 3 个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素， R8， -O-R8， -R9-O-R8， -S-R8， -R9-S-R8 ， -COR8， -R9-COR8，氰基或硝基，
     条件是在所述苯基环的 3 和 / 或 4 位，存在至少 1 个不同于氢的取代基，其中所 述苯基环的连接原子被定义为 1 位，
     进一步的条件是当在所述苯基环的 4 位的取代基为甲基， -O- 甲基， -CO- 甲 基，氯或氟，并且在所述苯基环的 3 位的取代基为氢时，则吡啶环的取代基 R3 为溴或 氯，
     (iii) 噻吩基环，所述噻吩基环被 1 至 4 个取代基取代，所述取代基独立地选自 -R 8 8 ，-O-R ，-R9-O-R8，-S-R8，-R9-S-R8，卤素，-COR8，-R9-COR8，氰基，-R9- 氰基，硝基，以及饱和和 / 或不饱和的单或多环烃环，所述单或多环烃环含至多 10 个环原子， 所述环原子可以包括至多 4 个选自 N，S 和 O 中的杂原子，所述单或多环烃环任选被 1 至 3 个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素，R8，-O-R8，-R9-O-R8，-S-R8，-R9-S-R 8 ， -COR8， -R9-COR8，氰基或硝基，条件是存在至少 1 个不同于氢， C2-C3- 卤代烷基和 C2-C3- 卤代烯基的取代基 ；
     (iv) 呋喃基环，所述呋喃基环被 1 至 4 个取代基取代，所述取代基独立地选自 -R 8 8 ，-O-R ，-R9-O-R8，-S-R8，-R9-S-R8，卤素，-COR8，-R9-COR8，氰基，-R9- 氰基， 硝基，以及饱和和 / 或不饱和的单或多环烃环，所述单或多环烃环含至多 10 个环原子， 所述环原子可以包括至多 4 个选自 N，S 和 O 中的杂原子，所述单或多环烃环任选被 1 至 3 个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素，R8，-O-R8，-R9-O-R8，-S-R8，-R9-S-R 8 ， -COR8， -R9-COR8，氰基或硝基 ；
     R2 和 R4 独立地选自卤素，氰基，硝基，羟基， -R8， -O-R8， -S-R8， -N(R8)2 ， -SO-R8， -SO2-R8， -CO-R8， -CO2-R8， -O-COR8， -CON(R8)2， -NR8-COR8， NR8COOR8，-R9-O-R8，-R9-S-R8，-R9-N(R8)2，-R9-SO-R8，-R9-SO2-R8，-R9-COR8，-R9CO2-R8，-R9-O-CO-R8，-R9-CO(NR8)2，-R9-NR8-COR8，-NR6-CO-N(R8)2-NR6-CO-N( R6)-SO2-R8， NR6-CS-N(R8)2， -NR6-CS-SO2-R8 或 -CN(R8)2 ＝ NOH ； R3 和 R5 独立地为氢 ；
     R6 和 R7 独立地选自氢，烷基，卤代烷基，羟烷基和 -R9-O-CO-R8 ；
     R8 在每一种情况下均独立地选自氢或饱和或单或多不饱和的无环或环状有机残 基，所述无环或环状有机残基含至多 20 个碳原子，所述碳原子可以包括至多 5 个选自 N，S 和 / 或 O 中的杂原子，所述无环或环状有机残基可以被卤素，氰基，硝基，羟基， 氨基，烷氧基，卤代烷氧基，羧酸酰胺和羧酸酯取代 ；和
     R9 选自亚烷基，亚芳基，亚芳烷基或亚烷芳基 ；
     以及它们的药用盐和酯。
     本发明涉及作为果糖 -1，6- 二磷酸酶 (FBPase) 抑制剂的新型化合物，所述的果 糖 -1，6- 二磷酸酶 (FBPase) 是一种糖异生的限速酶，其由 AMP 变构调节的，并且负责 果糖 -1，6- 二磷酸酯至果糖 -6- 磷酸酯的水解。 本发明的化合物代表新型 FBPase AMP 位抑制剂并且具有适宜于人和兽医学的有价值药理性质。
     作为 FBPase 的抑制剂和可逆地转化为葡萄糖 -6- 磷酸酯的果糖 -6- 磷酸酯的产 生的抑制剂，所述的葡萄糖 -6- 磷酸酯是一种代表用于多种基本代谢途径的共同前体的 代谢物，所述多种基本代谢途径产生葡萄糖，糖原， ATP，氨基酸，核苷， NADPH 等， 本发明的化合物具有与体内稳态的管理和代谢功能失调的防止相关的大量不同适应症。
     作为 FBPase 的抑制剂和在肝脏或在能够产生葡萄糖的其它器官如肾脏或肠中的 糖异生的抑制剂，本发明的化合物是降血糖药并且被指出用于治疗和 / 或预防葡萄糖体 内稳态的病症，如糖尿病，特别是 II 型和 I 型糖尿病 (NIDDM 和 IDDM)，空腹血糖受 损 (IFG)，葡萄糖耐量减低 (IGT)，并且用于防止以下病症的发展 ：最重要成分是胰岛素 抗性 ( 有或没有 IGT) 的代谢综合征 (MetS，也称作综合征 X 或胰岛素抗性综合征 )，肥 胖，异常脂肪血症，高血压，凝血的和炎症前期状态。 如此，本发明的化合物还被指示 用于防止和 / 或治疗糖尿病并发症或糖尿病相关疾病，如心肌病，大脉管动脉粥样硬化
     病症，包括冠状，脑血管和周围动脉疾病，微脉管疾病，包括视网膜病，白内障，失明 和肾病，神经病 ( 周围神经病和交感神经病症 )，糖尿病性坏死，传染或抑郁，等。
     此外，作为导致能够增加 ATP 糖酵解生产的果糖 -1，6- 二磷酸酯的累积的 FBPase 的抑制剂，本发明的化合物具有作为抗局部缺血剂的细胞保护作用，并且可以用 于防止局部缺血 - 诱导的组织损坏。 因此，本发明的化合物可以被用于组织损害的急 性管理可能有益的各种局部缺血和炎性症状，如外伤，心肌梗死，充血性心力衰竭，中 风，镰状细胞病等，并且进一步在心脏保护方面，在改善心脏功能和对运动的耐受性方 面，在改善红血球和肺部内皮功能方面、在移植中的器官保护方面等具有功效。 这样， 本发明的化合物还可以被用来治疗哮喘发作，高血压，动脉粥样硬化 (atheriosclerosis) 等，并且被用于管理某些过量糖原贮积症如麦卡德尔病 (GSD-V 型 ) 及其它疾病。
     同样作为 FBPase 抑制剂，并因此是由果糖 -6- 磷酸酯和葡萄糖 -6- 磷酸酯的糖 原异生途径生产的抑制剂，其中所述的果糖 -6- 磷酸酯和葡萄糖 -6- 磷酸酯用作用于己醣 代谢的其它途径 ( 例如，用于生物合成糖蛋白、鞘糖脂或糖胺聚糖的氨基 - 糖 / 己糖胺的 合成，和得到葡糖醛酸的糖醛酸途径，所述的葡糖醛酸是蛋白多糖及共轭的葡糖苷酸的 一种前体，等 ) 的前体，或用于戊糖磷酸酯途径 (PPP，也称作磷酸葡萄糖酸盐途径 ) 的 前体，所述的戊糖磷酸酯途径提供用于普通芳族生物合成途径 ( 核苷和氨基酸合成 ) 的 碳源，并且产生用于还原生物合成 ( 脂肪生成，甾体生成 ) 的 NADPH，本发明的化合物 还可以在预防和 / 或管理一大组疾病方面具有功效，所述的疾病包括肥胖，动脉粥样硬 化，炎症，阿尔茨海默病，癌症或呼吸病症，如过量粘液产生和变应性哮喘，过量表面 活性物质合成，囊性纤维化等。
     此外，本发明的化合物可以被用于发现与一种或另一种 FBPase 异型的表达和 / 或活性提高有关的任何疾病、综合征、症状或器官机能失调，明显不包括 FBPase 上调对 于确保正常的身体功能可能有益的某些缺乏，如某些糖原贮积病，如 GSD-0 型 ( 糖原合 成酶缺乏 )。
     式 I 化合物及它们的药用盐和酯是新的，并且具有有价值的药理学性质。 特别 是，它们是 FBPase 抑制剂，并且可以被用于预防和 / 或治疗糖尿病如 I 型，II 型和 III 型 糖尿病，空腹血糖受损 (IFG)，葡萄糖耐量减低 (IGT)，代谢综合征，胰岛素抗性，异 常脂肪血症，肥胖，高血压，动脉粥样硬化，糖尿病并发症，炎症，呼吸疾病或局部缺 血。 优选的是预防和 / 或防止进展和 / 或治疗 II 型糖尿病， I 型糖尿病， III 型糖尿病， 空腹血糖受损 (IFG)，葡萄糖耐量减低 (IGT)，代谢综合征，糖尿病并发症和局部缺血。 特别优选的是预防和 / 或治疗 II 型糖尿病和 I 型糖尿病。
     本发明的目的在于式 I 化合物及它们的上述盐和酯本身 ；以及它们作为治疗活性 物质的应用 ；制备所述化合物的方法 ；中间体 ；药用组合物 ；含有所述化合物、它们的 药用盐和酯的药剂 ；所述化合物、酯和盐在预防和 / 或治疗疾病中的应用，特别是在治 疗和 / 或预防 II 型糖尿病，I 型糖尿病，III 型糖尿病，空腹血糖受损 (IFG)，葡萄糖耐量 减低 (IGT)，糖尿病并发症或局部缺血，特别是 II 型糖尿病和 I 型糖尿病中的应用。
     可以将本发明的化合物与指示用于管理人和兽医学体内稳态的一种或多种另 外的活性物质以任何适宜的比率组合。 这些物质可以是胰岛素敏化剂，如过氧化物酶 体增殖剂 - 活化的受体调节剂 (PPARα、 γ、 δ 激动剂，特别和噻唑啉二酮类如罗西格列酮和吡格列酮 )，胰岛素促分泌剂 ( 磺酰脲如格列本脲，格列美脲和格列吡嗪，和 非 - 磺酰脲促分泌剂如美格列奈类瑞格列奈和那格列奈 )，胰岛素，二甲双胍， α- 糖苷 酶抑制剂 ( 如，阿卡波糖，米格列醇 )，胰高血糖素样肽 (GLP-1) 类似物 ( 如艾塞那肽 (exenatide))，二肽基肽酶 -IV(DPP-IV) 抑制剂，糖原磷酸化酶抑制剂，糖原合酶激酶 -3 抑制剂，11β- 羟基类固醇脱氢酶 -1 抑制剂，肉碱棕榈酰转移酶 -1 抑制剂，糖皮质激素 受体拮抗剂，胰高血糖素受体拮抗剂，腺苷 (A2B) 受体激动剂，支链淀粉激动剂 ( 如，普 兰林肽 )，脂酶抑制剂 ( 如，奥利司他 )，或具有可以用于治疗和 / 或预防代谢功能失调 的有价值药理学性质的任何其它合成或天然物质。
     在本说明书中，术语″烷基″，单独或组合地，表示具有 1 至 20 个碳原子的直 链或支链烷基，优选具有 1 至 12 个碳原子的直链或支链烷基，并且特别优选具有 1 至 8 个碳原子的直链或支链烷基，并且更优选具有 1 至 4 个碳原子的直链或支链烷基。 直链 和支链 C1-C8 烷基的实例为甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，叔丁基，异构的 戊基，异构的己基，异构的庚基和异构的辛基，优选甲基，乙基和丙基，并且最优选甲 基。
     术语″饱和单环烃环″，单独或组合地，表示具有 3 至 8 个碳原子的环烷基环， 优选具有 3 至 6 个碳原子的环烷基环，并且更优选具有 5 或 6 个碳原子的环烷基环。 C3-C8 环烷基的实例是环丙基，甲基 - 环丙基，二甲基环丙基，环丁基，甲基 - 环丁基，环戊 基，甲基 - 环戊基，环己基，甲基 - 环己基，二甲基 - 环己基，环庚基和环辛基，优选环 戊基和环己基。
     术语″不饱和单环烃环″，单独或组合地，表示具有 3 至 8 个碳原子，优选 3 至 6 个碳原子，并且更优选 5 或 6 个碳原子的烃环，其包含至少一个不饱和键。 该术语还包 括芳族环体系。 C3 至 C8 环烷基环的实例为苯基环。
     术语″饱和或不饱和多环烃环″，单独或组合地，表示具有至少 2 个稠环的环 体系。
     术语″双环烃环″，单独或组合地，表示具有 2 个稠合的饱和环或 2 个不饱合环 或其中至少一个环饱和的 2 个环的双环烷基环，其具有 6 至 10 个碳原子，优选 6 至 9 个 碳原子。 优选的双环的实例为苯并稠合的苯基环。
     术语″烷氧基″，单独或组合地，表示式烷基 -O- 的基团，其中术语″烷基″ 具有上面给出的含义，如甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，异丁氧 基，仲丁氧基和叔丁氧基，优选甲氧基和乙氧基，并且最优选甲氧基。
     术语″卤代烷基″，单独或组合地，表示如上定义的烷基，其中 1 至 5 个氢原子 被卤素，优选氟取代。 优选实例是一氟乙基，二氟乙基，二氟甲基和三氟甲基。
     术语 “卤代烷氧基”，单独或组合地，表示式卤代烷基 -O- 的基团，其中术语 “卤代烷基” 如上定义。 特别优选的是氟甲氧基，并且更优选为二氟甲氧基。
     术语 “羟基烷基”，单独或组合地，表示如上定义的烷基，其中一个或多个氢 原子，优选一个氢原子被羟基取代。 羟基烷基的实例为羟基甲基，羟基乙基，羟基丙基 和 3- 羟基丁基。
     术语″芳基″，单独或组合地，表示苯基或萘基，优选任选带有 1 个或多个， 优选 1 至 3 个取代基的苯基，每个取代基独立地选自卤素，三氟甲基，三氟甲氧基，氨基，烷基，烷氧基，烷基羰基，氰基，氨基甲酰基，烷氧基氨基甲酰基，亚甲二氧 基，羧基，烷氧基羰基，氨基羰基，烷基氨基羰基，二烷基氨基羰基，羟基，硝基，烷 基 -SO2-，氨基 -SO2-，环烷基等。 实例是苯基或萘基，特别是任选被 1 至 3 个，优选 1 或 2 个独立地选自烷基，卤素，烷氧基，卤代烷氧基，烷氧基烷氧基，亚烷基 - 氰基中的 取代基取代的苯基。 优选实例是苯基或被 1 至 3 个，优选 1 或 2 个独立地选自甲基，二 氟甲氧基，三氟甲基，甲氧基乙氧基，氯和 -CH2- 氰基中的取代基取代的苯基。
     术语″芳氧基″，单独或组合地，表示芳基 -O- 基团，其中术语″芳基″具有 上面给出的含义。
     术语″烷氧基烷基″，单独或组合地，表示如上定义的烷基，其中 1 个或多个 氢原子，优选 1 个氢原子被如上定义的烷氧基取代。 烷氧基烷基的实例是甲氧基甲基和 甲氧基乙基。
     术语″烷氧基羰基″，单独或组合地，表示烷氧基 -CO- 基团，其中术语″烷氧 基″具有上面给出的含义。
     术语″烷氧基烷氧基″，单独或组合地，表示如上定义的烷氧基，其中 1 个或 多个氢原子，优选 1 个氢原子被如上定义的烷氧基代替。 烷氧基烷氧基的实例是甲氧基 甲氧基和甲氧基乙氧基。
     术语″羟基烷氧基″，单独或组合地，表示如上定义的烷氧基，其中 1 个或多 个氢原子，优选 1 个氢原子被羟基代替。 羟基烷氧基的实例是羟基乙氧基。
     术语 “包含至多 4 个杂原子的单或多环烃环”，单独或组合地，表示杂环基， 即含有选自氮、氧和硫，优选氮和氧中的一个或多个杂原子的饱和，部分不饱和或芳族 单或双 5 至 10 元杂环。 单环优选具有 3 至 8 个碳原子，更优选 3 至 6 个碳原子，并且还更 优选 5 或 6 个碳原子。 双环具有 2 个饱和环或 2 个不饱合环或其中至少一个环饱和的 2 个 环，其具有 6 至 16 个碳原子，优选 6 至 12 个碳原子，更优选 6 至 10 个或 6 至 9 个碳原子。 需要时，杂环基可以例如由卤素，烷基，烷氧基，氧代等对一个或多个碳原子取代，和 / 或由烷基，环烷基，芳烷氧基羰基，烷酰基，苯基或苯基烷基在仲氮原子 ( 即 -NH-) 上 取代，或通过氧化 (oxido) 在叔氮原子 ( 即 N-) 上取代，优选被卤素，烷基，环烷基和 烷氧基取代。 这些杂环基的实例是吡咯烷基，哌啶基，哌嗪基，吗啉基，硫代吗啉基， 吡唑基 (pyrazoyl)，咪唑基 ( 例如，咪唑 -4- 基和 1- 苄基氧基羰基 - 咪唑 -4- 基 )，吡唑 基，吡啶基，pyrridinyl，吡嗪基，嘧啶基，六氢 - 嘧啶基，呋喃基，噻吩基，噻唑基，噁 二唑基，噁唑基，异噁唑基，吲哚基 ( 如，2- 吲哚基 )，喹啉基 ( 如，2- 喹啉基，3- 喹啉 基和 1- 氧 -2- 喹啉基 )，异喹啉基 ( 如，1- 异喹啉基和 3- 异喹啉基 )，二氢喹啉基，3， 4- 二氢异喹啉基和喹喔啉基。 优选的是吗啉基，噁二唑基，二氢异喹啉基，pyrridinyl， 噁唑基，噻吩基，吡唑基，噻唑基，1，2，3- 噻二唑基和吡咯烷基，其中噁唑基，噻吩 基，吡唑基，噻唑基，1，2，3- 噻二唑基和吡咯烷基任选被 1 至 3 个取代基，优选 1 或 2 个取代基取代，所述的取代基独立地选自烷基，卤素和环烷基，特别是环己基。 最优 选的单环为 pyrridinyl，呋喃基，噻吩基和噁二唑基环。 最优选的双环为苯并稠合的噻吩 基，呋喃基和吡咯基环。
     术语″杂环烷基″，单独或组合地，表示杂环基 - 烷基，其中术语 “杂环基” 和 “烷基” 如上定义。术语″氨基″，单独或组合地，表示通过氮原子连接的伯，仲或叔氨基，其中 仲氨基带有至少一个氢和烷基或环烷基取代基，并且叔氨基带有两个类似或不同的烷基 或环烷基取代基或两个氮取代基一起形成环，如 -NH2，甲基氨基，乙基氨基，二甲基氨 基，二乙基氨基，甲基 - 乙基氨基，吡咯烷 -1- 基或哌啶子基等，优选伯氨基，二甲基氨 基和二乙基氨基，特别是二甲基氨基。
     术语″卤素″，单独或组合地，表示氟，氯，溴或碘，优选氟，氯或溴。
     术语″羰基″，单独或组合地，表示 -C(O)- 基团。
     术语″烷芳基″，单独或组合地，表示烷基 - 芳基，其中术语 “烷基” 和 “芳 基” 如上定义。 优选的是甲基苯基。
     术语″芳烷基″，单独或组合地，表示芳基 - 烷基，其中术语 “芳基” 和 “烷 基” 如上定义。 优选的是苄基。
     术语″氧基″，单独或组合地，表示 -O- 基团。
     术语″羟基″，单独或组合地表示基团 -OH。
     术语″硝基″，单独或组合地表示 -NO2 基团。
     术语″氰基″，单独或组合地表示基团 -CN。
     术语″药用盐″是指保留游离碱或游离酸的生物学效力和性能的那些盐，从生 物学或其它观点看来它们不是不合乎需要的。 形成这些盐使用的是无机酸如盐酸，氢溴 酸，硫酸，硝酸，磷酸等，优选盐酸，和有机酸如乙酸，丙酸，乙醇酸，丙酮酸，草酸 (oxylic acid)，马来酸，丙二酸，琥珀酸，富马酸，酒石酸，柠檬酸，苯甲酸，肉桂酸， 苦杏仁酸，甲磺酸，乙磺酸，对甲苯磺酸，水杨酸， N- 乙酰半胱氨酸等。 另外，这些 盐可以通过将无机碱或有机碱加入游离酸来制备。 来源于无机碱的盐包括但不限于钠， 钾，锂，铵，钙，镁盐等。 来源于有机碱的盐包括但不限于以下各项的盐 ：伯、仲和叔 胺，取代胺，包括天然存在的取代胺，环胺和碱性离子交换树脂，如异丙胺，三甲胺， 三乙胺，二乙胺， N， N- 二乙基乙胺，三乙胺，三丙胺，乙醇胺，赖氨酸，精氨酸， N- 乙基哌啶，哌啶，聚胺 (polymine) 树脂等。 式 I 的化合物也可以以两性离子的形式存 在。 优选的式 I 化合物的药用盐是钠盐，三乙基铵和 / 或 N， N- 二乙基乙胺盐。
     式 I 的化合物还可以溶剂化、例如水化。 可以在制备过程中进行这种溶剂化或 这种溶剂化例如可以作为式 I 的起始无水的化合物的吸湿特性 ( 水合 ) 的结果发生。 术 语药用盐还包括生理上可接受的溶剂化物。
     ″药用酯″指的是通式 (I) 化合物可以在官能团处衍生而产生能够在体内转变回 母体化合物的衍生物。 这类化合物的实例包括生理上可接受的和代谢上不稳定的酯衍生 物，诸如甲氧基甲酯、甲硫基甲酯和新戊酰氧基甲酯。 另外，与代谢上不稳定的酯相似 的、能够在体内产生通式 (I) 的母体化合物的通式 (I) 的化合物的任何生理上可接受的等 价物均属于本发明的范围。
     式 I 化合物可以含有几个不对称中心且可以以旋光纯对映体、对映体混合物的形 式存在，诸如 ：例如外消旋物、旋光纯非对映异构体、非对映异构体混合物、非对映异 构外消旋物或非对映异构外消旋物的混合物。
     优选的是式 I 化合物及其药用盐，特别是式 I 化合物。
     进一步优选的是式 I 化合物，其中
     R1 为
     (i) 苯并稠合的苯基，噻吩基，呋喃基或吡咯基环，
     其 中 所 述 苯 并 稠 合 的 环 任 选 被 1 至 4 个 取 代 基 取 代， 所 述 取 代 基 独 立 地 选 8 自 -R ， -O-R8 和卤素 ；
     (ii) 苯基环，所述苯基环被 1 至 4 个独立地选自 -R8， -O-R8，卤素和 -R9- 氰基 中的取代基取代，
     或与可以包含至多 3 个选自 N， S 和 O 中的杂原子的 5 或 6 元饱和环稠合 ；
     条件是在所述苯基环的 3 和 / 或 4 位，存在至少 1 个不同于氢的取代基，其中所 述苯基环的连接原子被定义为 1 位，
     进一步的条件是当在所述苯基环的 4 位的取代基为甲基， -O- 甲基， -CO- 甲 基，氯或氟，并且在所述苯基环的 3 位的取代基为氢时，则吡啶环的取代基 R3 为溴或 氯，
     (iii) 噻吩基环，所述噻吩基环被 1 或 2 个取代基取代，所述取代基独立地选 8 自 -R ， -O-R8， -R9-O-R8 和卤素 ；
     条件是存在至少 1 个不同于氢，卤代 -C2-C3- 烷基和卤代 -C2-C3- 烯基的取代 基；
     (iv) 呋喃基环，所述呋喃基环被 1 或 2 个取代基取代，所述取代基独立地选 8 自 -R 和 -R9-O-R8 ；
     R2 选自卤素，氰基，羟基， -R8， -N(R8)2， -CO2-R8， -CON(R8)2， -NR8-COO R8，-NR6-CO-N(R8)2，-NR6-CO-N(R6)SO2-R8，-NR6-CS-N(R8)2 和 -CN(R8)2 ＝ NOH ；
     R4 选自卤素，氰基， -R8， -O-R8， -S-R8， -SO-R8， -SO2-R8， -CO2-R8， -CO N(R8)2 和 -CN(R8)2 ＝ NOH ；
     R3 和 R5 独立地为氢 ；
     R6 为氢 ；
     R7 选自氢，烷基和 -R9-O-CO-R8 ；
     R8 在每一种情况下均独立地选自氢或饱和或单或多不饱和的无环或环状有机残 基，所述有机残基含至多 12 个环原子，所述环原子可以包括至多 3 个选自 N 或 O 中的杂 原子，所述无环或环状有机残基可以被卤素，羟基，氨基，烷氧基，羧酸酰胺和羧酸酯 取代 ；和
     R9 为亚烷基或亚芳烷基 ；
     以及它们的药用盐和酯。
     进一步优选的是这样的式 I 的化合物，其中 R1 为苯并稠合的苯基，噻吩基，呋 喃基或吡咯基环，其中苯并稠合的环任选被选自 -R8， -O-R8 和卤素中的 1 至 4 个取代基 取代。
     特别优选的是根据式 I 的那些化合物，其中 R1 是如 (i) 中定义的。 还更优选 的是根据式 I 的那些化合物，其中 R1 为苯并稠合的苯基，噻吩基，呋喃基或吡咯基环， 其中所述苯并稠合的环任选被 1 或 2 个取代基取代，所述取代基独立地选自烷基，烷氧 基，-O-R9- 羧酸酰胺，烷氧基烷氧基，氯和溴。 最优选的是根据式 I 的化合物，其中 R1 为苯并稠合的苯基，噻吩基，呋喃基或吡咯基环，其中所述苯并稠合的环任选被 1 或 2 个 取代基取代，所述取代基独立地选自甲基，甲氧基， -O-CH2- 二甲基羧酸酰胺，甲氧基 乙氧基，氯和溴。
     当 R1 为 苯 并 稠 合 的 苯 基 时， 该 苯 并 稠 合 的 环 任 选 被 1 至 4 个 取 代 基 取 代， 所 述 取 代 基 独 立 地 选 自 -R8， -O-R8， -R9-O-R8， -S-R8， -R9-S-R8， 卤 素， -COR8， -R9-COR8， 氰 基， -R9- 氰 基， 硝 基 以 及 饱 和 和 / 或 不 饱 和 的 单 或 多 环 烃 环， 所 述 单 或 多 环 烃 环 含 至 多 10 个 环 原 子， 所 述 环 原 子 可 以 包 括 至 多 4 个 选 自 N， S 和 O 中 的 杂 原 子， 所 述 单 或 多 环 烃 环 任 选 被 1 至 3 个 独 立 地 选 自 卤 素， R8， -O-R8， -R9-O-R8， -S-R8， -R9-S-R8 和 -COR8， -R9-COR8，氰基或硝基中的取代 基取代，优选被 1 至 4 个独立地选自 -R8，-O-R8 和卤素中的取代基取代，还更优选被 1 或 2 个独立地选自烷基，烷氧基， -O-R9- 羧酸酰胺，烷氧基烷氧基，氯和溴中的取代基 取代，并最优选被 1 或 2 个独立地选自甲基，甲氧基，-O-CH2- 二甲基羧酸酰胺，甲氧基 乙氧基，氯和溴中的取代基取代。
     当 R1 为 苯 并 稠 合 的 噻 吩 基 环 时， 该 苯 并 稠 合 的 环 任 选 被 1 至 4 个 取 代 基 取 代， 所 述 取 代 基 独 立 地 选 自 -R8， -O-R8， -R9-O-R8， -S-R8， -R9-S-R8， 卤 素， -COR8， -R9-COR8， 氰 基， -R9- 氰 基， 硝 基 以 及 饱 和 和 / 或 不 饱 和 的 单 或 多 环 烃 环， 所 述 单 或 多 环 烃 环 含 至 多 10 个 环 原 子， 所 述 环 原 子 可 以 包 括 至 多 4 个 选 自 N， S 和 O 中 的 杂 原 子， 所 述 单 或 多 环 烃 环 任 选 被 1 至 3 个 独 立 地 选 自 卤 素， R8， -O-R8， -R9-O-R8， -S-R8， -R9-S-R8 和 -COR8， -R9-COR8，氰基或硝基中的取代 基取代，优选被 1 至 4 个独立地选自 -R8， -O-R8 和卤素中的取代基取代，还更优选被 1 或 2 个独立地选自烷基，烷氧基， -O-R9- 羧酸酰胺，烷氧基烷氧基，氯和溴中的取代基 取代，并最优选被 1 或 2 个独立地选自甲基，甲氧基，-O-CH2- 二甲基羧酸酰胺，甲氧基 乙氧基，氯和溴中的取代基取代。
     特别优选的是被 1 个独立地选自氯，甲氧基和甲基，并且最优选选自氯的取代 基取代的苯并稠合的噻吩基环。
     当 R1 为 苯 并 稠 合 的 呋 喃 基 环 时， 该 苯 并 稠 合 的 环 优 选 任 选 被 1 至 4 个 取 代 基 取 代， 所 述 取 代 基 独 立 地 选 自 -R8， -O-R8， -R9-O-R8， -S-R8， -R9-S-R8， 卤 素， -COR8， -R9-COR8， 氰 基， -R9- 氰 基， 硝 基 以 及 饱 和 和 / 或 不 饱 和 的 单 或 多 环 烃 环， 所 述 单 或 多 环 烃 环 含 至 多 10 个 环 原 子， 所 述 环 原 子 可 以 包 括 至 多 4 个 选 自 N， S 和 O 中的 杂原子， 所述单或 多环烃环任 选被 1 至 3 个 独立 地选自 卤素， R8， -O-R8， -R9-O-R8， -S-R8， -R9-S-R8 和 -COR8， -R9-COR8，氰基或硝基中的取代基取代，优选被 1 至 4 个独立地选自 -R8， -O-R8 和卤素中的取代基取代，还更优选被 1 或 2 个独立地选自烷基，烷氧基， -O-R9- 羧酸酰胺，烷氧基烷氧基，氯和溴中的取代基 取代，并且最优选被 1 或 2 个独立地选自甲基，甲氧基，-O-CH2- 二甲基羧酸酰胺，甲氧 基乙氧基，氯和溴中的取代基取代。 特别优选地，苯并稠合的呋喃基环是未取代的，或 者被 1 个独立地选自溴或氯的取代基取代。
     当 R1 为 苯 并 稠 合 的 吡 咯 基 环 时， 该 苯 并 稠 合 的 环 任 选 被 1 至 4 个 取 代 基 取 代， 所 述 取 代 基 独 立 地 选 自 -R8， -O-R8， -R9-O-R8， -S-R8， -R9-S-R8， 卤 素， -COR8， -R9-COR8， 氰 基， -R9- 氰 基， 硝 基 以 及 饱 和 和 / 或 不 饱 和 的 单 或 多 环 烃 环， 所 述 单 或 多 环 烃 环 含 至 多 10 个 环 原 子， 所 述 环 原 子 可 以 包 括 至 多 4 个 选 自 N， S 和 O 中 的 杂 原 子， 所 述 单 或 多 环 烃 环 任 选 被 1 至 3 个 独 立 地 选 自 卤 素， R8， -O-R8， -R9-O-R8， -S-R8， -R9-S-R8 和 -COR8， -R9-COR8，氰基或硝基中的取代 基取代，优选被 1 至 4 个独立地选自 -R8， -O-R8 和卤素中的取代基取代，还更优选被 1 或 2 个独立地选自烷基，烷氧基， -O-R9- 羧酸酰胺，烷氧基烷氧基，氯和溴中的取代基 取代，并最优选被 1 或 2 个独立地选自甲基，甲氧基，-O-CH2- 二甲基羧酸酰胺，甲氧基 乙氧基，氯和溴中的取代基取代。
     特别优选地，苯并稠合的吡咯基环被 1 个独立地选自 N- 甲基，甲氧基，甲氧基 乙氧基和 -O-CH2- 二甲基羧酸酰胺中的取代基取代。
     在一个进一步优选的实施方案中，呋喃基环被 1 至 4 个取代基取代，所述取代 基独立地选自 -R8， -O-R8， -R9-O-R8， -S-R8， -R9-S-R8，卤素， -COR8， -R9-COR8， 氰基， -R9- 氰基，硝基以及饱和和 / 或不饱和的单或多环烃环，所述单或多环烃环含至 多 10 个环原子，所述环原子可以包括至多 4 个选自 N， S 和 O 中的杂原子，所述单或 多环烃环任选被 1 至 3 个独立地选自卤素， R8， -O-R8， -R9-O-R8， -S-R8， -R9-S-R8 和 -COR8， -R9-COR8，氰基或硝基中的取代基取代，优选被烷基和烷氧基烷基取代，并 且更优选被甲基和甲氧基甲基取代。
     此 外， 优 选 式 I 的 化 合 物， 其 中 R2 选 自 卤 素， 氰 基， 羟 基， -R8， -N(R 8 ) 2， - CO 2- R 8， - CON ( R 8) 2， - NR 8- COOR 8， - NR 6- CO - N ( R 8) 2， - NR 6- CO - N ( R 6) SO2-R8， -NR6-CS-N(R8)2 和 -CN(R8)2 ＝ NOH。 特别优选的是那些化合物，其中 R2 选 自溴 ；氯 ；氰基 ；羟基 ；氢 ；饱和或不饱和的含 6 个环原子的单环烃环或含 10 个环原子 的双环烃环，所述环原子可以包括 1 或 2 个选自 O 和 N 中的杂原子 ；不饱和的含 5 个环 原子的单环烃环，该环原子包括 3 个选自 O 和 N 中的杂原子 ；-N(R8)2，其中 R8 为氢或 可以被氨基，卤素，烷氧基，羟基或羧酸酯取代的直链或支链 C1-C4- 烷基，其中至少一 个 R8 为氢 ；-CO2- 烷基 ；-CON(R8)2，-NR8-COOR8，-NH-CO-N(R8)2，-NH-CS-N(R8 )2，-CN(R8)2 ＝ NOH ；其中 R8 在每一种情况下均独立地为氢或烷基 ；和 -NH-CO-N(H) SO2-R8，其中 R8 为被卤代烷氧基取代的苯基。
     进一步优选的是式 I 的那些化合物，其中 R2 选自溴 ；氯 ；氰基 ；羟基 ；氢 ； 吗啉基 ；被三氟甲基取代的苯基 ；四氢萘 ；二氢异喹啉 ；甲基 -1，2，4- 噁二唑基 (oxadiazol) ；-N(R8)2，其中 R8 在每一种情况下均独立地为氢，甲基，2- 甲基丙 -2- 烯 基，3- 羟基 -2- 甲基丙基氨基，被二甲氧基苯基取代的甲基，被一氟、二氟或羟基取代 的乙基，被羧酸甲酯、三氟，羟基取代的丙基或被羟基取代的 3- 羟基丁基 ；-CO2- 甲基；-CON(R8)2，-NR8-COOR8，-NH-CO-N(R8)2，-NH-CS-N(R8)2，-CN(R8)2 ＝ NOH， 其中 R8 在每一种情况下均独立地为氢或甲基 ；和 -NH-CO-N(H)SO2-R8，其中 R8 为被二 氟甲氧基取代的苯基。
     另外优选的是式 I 的化合物，其中 R4 选自卤素，氰基， -R8， -O-R8， -S-R8， -SO-R8， -SO2-R8， -CO2-R8， -CON(R8)2 和 -CN(R8)2 ＝ NOH，更优选选自卤素 ；氰 基 ；氢 ；烷基 ；卤代烷基 ；具有 5 或 6 个环原子的不饱和环状有机残基，该环原子包含 至多 3 个选自 O 和 N 中的杂原子 ；烷氧基 ；烷硫基 ；-SO- 烷基 ；-SO2- 烷基 ；-CO2- 烷 基 ；-CON(R8)2，其中 R8 在每一种情况下均独立地为氢或烷基 ；和 -CN(H)2 ＝ NOH， 还更优选选自溴 ；氰基 ；氢 ；甲基 ；三氟甲基 ；5- 甲基 -1，2，4- 噁二唑基 ；甲氧基 ； 乙氧基 ；甲硫基 ；乙硫基，-SO- 甲基 ；-SO2- 甲基 ；-CO2- 乙基 ；-CON(R8)2，其中 R8 在每一种情况下均独立地为氢或甲基 ；和 -CN(H)2 ＝ NOH。
     本发明的另一个优选方面为根据式 I 的化合物，其中 R4 选自溴 ；氰基 ；氢 ； 甲 基 ；三 氟 甲 基 ；5- 甲 基 -1，2，4- 噁 二 唑 基 ；甲 氧 基 ；乙 氧 基 ；甲 硫 基 ；乙 硫 基 ；-SO- 甲基 ；-SO2- 甲基 ；-CO2- 乙基 ；-CON(R8)2，其中 R8 在每一种情况下均独立 地为氢或甲基 ；和 -CN(H)2 ＝ NOH。
     进一步优选根据式 I 的那些化合物，其中 R3 和 R5 独立地为氢。
     特别优选的是式 I 的化合物，其中 R6 为氢。
     进一步优选的是式 I 的化合物，其中 R7 选自氢，烷基和 -R9-O-CO-R8，更优选 选自氢，甲基和 -CH2-O-CO- 叔丁基。
     本发明的另一个优选方面为式 I 的化合物，其中 R8 在每一种情况下均独立地选 自氢或饱和或单或多不饱和的无环或环状有机残基，所述有机残基含至多 12 个环原子， 所述环原子可以包括至多 3 个选自 N 或 O 中的杂原子，所述有机残基可以被卤素，羟基， 氨基，烷氧基，羧酸酰胺和羧酸酯取代。
     特别优选的是式 I 的那些化合物，其中 R8 在每一种情况下均独立地选自氢，无 环直链或支链 C1-C4- 烷基，饱和或不饱和的含 5 或 6 个环原子的单环有机残基、或含 9 或 10 个环原子的双环有机残基，所述环原子可以包括至多 3 个选自 N 或 O 中的杂原子，所 述有机残基可以被卤素，羟基，氨基，烷氧基，羧酸酰胺或羧酸酯取代。
     式 (I) 的化合物的实例为 ：
     1.5- 氯 -N-({4- 甲氧基 -6-[( 甲基氨基甲酰基 ) 氨基 ] 吡啶 -2- 基 } 氨基甲酰 基 )-1- 苯并噻吩 -2- 磺酰胺 ；
     2.N-{[4- 溴 -6-( 氨基甲酰基氨基 ) 吡啶 -2- 基 ] 氨基甲酰基 }-5- 甲基噻吩 -3- 磺 酰胺 ；
     3.N-({4- 溴 -6-[( 甲基氨基甲酰基 ) 氨基 ] 吡啶 -2- 基 } 氨基甲酰基 )-5- 甲基 噻吩 -3- 磺酰胺 ；
     4.N-{[4- 溴 -6-( 氨基甲酰基氨基 ) 吡啶 -2- 基 ] 氨基甲酰基 }-5-(2- 甲氧基乙 基 )-4- 甲基噻吩 -2- 磺酰胺 ；
     5.5- 甲氧基 -N-({4- 甲氧基 -6-[( 甲基氨基甲酰基 ) 氨基 ] 吡啶 -2- 基 } 氨基甲 酰基 )-1- 苯并噻吩 -3- 磺酰胺 ；
     6.5- 异丁基 -N-({4- 甲氧基 -6-[( 甲基氨基甲酰基 ) 氨基 ] 吡啶 -2- 基 } 氨基甲酰基 )-4- 甲基噻吩 -2- 磺酰胺 ；
     7.N-({4- 甲氧基 -6-[( 甲基氨基甲酰基 ) 氨基 ] 吡啶 -2- 基 } 氨基甲酰基 )-5- 甲 基 -1- 苯并噻吩 -2- 磺酰胺 ；
     8.N-({4- 溴 -6-[( 甲基氨基甲酰基 ) 氨基 ] 吡啶 -2- 基 } 氨基甲酰基 )-5-(2- 甲 氧基乙基 )-4- 甲基噻吩 -2- 磺酰胺 ；
     9.N-[[[4- 甲氧基 -6-[[( 甲基氨基 ) 羰基 ] 氨基 ]-2- 吡啶基 ] 氨基 ] 羰基 ]-5- 甲 基 -3- 噻吩磺酰胺 ；
     10.N-[(6- 氨基 -4- 溴吡啶 -2- 基 ) 氨基甲酰基 ]-5-(2- 甲氧基乙基 )-4- 甲基噻 吩 -2- 磺酰胺 ；
     11.N-[(6- 氨基 -4- 溴吡啶 -2- 基 ) 氨基甲酰基 ]-4- 氯 -5-(2- 甲氧基乙基 ) 噻 吩 -2- 磺酰胺 ；
     12.6- 甲氧基 -N-({4- 甲氧基 -6-[( 甲基氨基甲酰基 ) 氨基 ] 吡啶 -2- 基 } 氨基 甲酰基 )-1- 苯并噻吩 -2- 磺酰胺 ；
     13.5- 甲氧基 -N-({4- 甲氧基 -6-[( 甲基氨基甲酰基 ) 氨基 ] 吡啶 -2- 基 } 氨基 甲酰基 )-1- 苯并噻吩 -2- 磺酰胺 ；
     14.5-(2- 甲氧基乙基 )-4- 甲基 -N-({6-[( 甲基氨基甲酰基 ) 氨基 ]-4-( 甲硫基 ) 吡啶 -2- 基 } 氨基甲酰基 ) 噻吩 -2- 磺酰胺 ；
     15.N-({4- 溴 -6-[(2，2- 二 氟 乙 基 ) 氨 基 ] 吡 啶 -2- 基 } 氨 基 甲 酰 基 )-4- 氯 -5-(2- 甲氧基乙基 ) 噻吩 -2- 磺酰胺 ；
     16.5- 甲基 -N-({6-[( 甲基氨基甲酰基 ) 氨基 ]-4-( 甲硫基 ) 吡啶 -2- 基 } 氨基 甲酰基 ) 噻吩 -3- 磺酰胺 ；
     17.N-{[6-( 氨基甲酰基氨基 )-4-( 甲硫基 ) 吡啶 -2- 基 ] 氨基甲酰基 }-5-(2- 甲 氧基乙基 )-4- 甲基噻吩 -2- 磺酰胺 ；
     18.5-(2- 甲氧基乙基 )-N-[(4- 甲氧基 -6-{[( 甲基氨基 ) 硫羰基 (carbonothioyl)] 氨基 } 吡啶 -2- 基 ) 氨基甲酰基 ]-4- 甲基噻吩 -2- 磺酰胺 ；
     19.N-({4- 溴 -6-[(2，2- 二氟乙基 ) 氨基 ] 吡啶 -2- 基 } 氨基甲酰基 )-5-(2- 甲 氧基乙基 )-4- 甲基噻吩 -2- 磺酰胺 ；
     20.5-(2- 甲氧基乙基 )-N-({4- 甲氧基 -6-[( 甲基氨基甲酰基 ) 氨基 ] 吡啶 -2- 基 } 氨基甲酰基 )-4- 甲基噻吩 -2- 磺酰胺 ；
     21.N-[(6- 氨基 -4- 溴吡啶 -2- 基 ) 氨基甲酰基 ]-5-( 甲氧基甲基 )-4- 甲基噻 吩 -2- 磺酰胺 ；
     22.N-{[6-( 氨基甲酰基氨基 )-4- 甲氧基吡啶 -2- 基 ] 氨基甲酰基 }-5- 甲基噻 吩 -3- 磺酰胺 ；
     23.N-({4- 氰基 -6-[( 甲基氨基甲酰基 ) 氨基 ] 吡啶 -2- 基 } 氨基甲酰基 )-5-(2- 甲 氧基乙基 )-4- 甲基噻吩 -2- 磺酰胺 ；
     24.N-{[6-( 氨基甲酰基氨基 )-4- 甲氧基吡啶 -2- 基 ] 氨基甲酰基 }-5-(2- 甲氧 基乙基 )-4- 甲基噻吩 -2- 磺酰胺 ；
     25.N-{[6- 溴 -4-( 甲硫基 ) 吡啶 -2- 基 ] 氨基甲酰基 }-5-(2- 甲氧基乙基 )-4- 甲 基噻吩 -2- 磺酰胺 ；26.7- 甲氧基 -N-({4- 甲氧基 -6-[( 甲基氨基甲酰基 ) 氨基 ] 吡啶 -2- 基 } 氨基 甲酰基 )-1- 甲基 -1H- 吲哚 -3- 磺酰胺 ；
     27.N-({4- 甲氧基 -6-[( 甲基氨基甲酰基 ) 氨基 ] 吡啶 -2- 基 } 氨基甲酰基 )-3- 甲 基苯磺酰胺 ；
     28.N-[(6- 氨基 -4- 溴吡啶 -2- 基 ) 氨基甲酰基 ]-3- 氯苯磺酰胺 ；
     29.5-( 甲氧基甲基 )-N-({4- 甲氧基 -6-[( 甲基氨基甲酰基 ) 氨基 ] 吡啶 -2- 基 } 氨基甲酰基 ) 噻吩 -3- 磺酰胺 ；
     30.N-[(6- 氨基 -4- 甲氧基吡啶 -2- 基 ) 氨基甲酰基 ]-5-(2- 甲氧基乙基 )-4- 甲 基噻吩 -2- 磺酰胺 ；
     31.N-[(4- 溴 -6- 吗啉 -4- 基吡啶 -2- 基 ) 氨基甲酰基 ]-5-(2- 甲氧基乙基 )-4- 甲 基噻吩 -2- 磺酰胺 ；
     32.N-{[6- 氨基 -4-( 甲硫基 ) 吡啶 -2- 基 ] 氨基甲酰基 }-5-(2- 甲氧基乙基 )-4- 甲 基噻吩 -2- 磺酰胺 ；
     33.5-(2- 甲氧基乙基 )-4- 甲基 -N-{[4-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 ] 氨基甲酰基 } 噻吩 -2- 磺酰胺 ；
     34.N-[(6- 氨基 -4- 溴吡啶 -2- 基 ) 氨基甲酰基 ]-2，3- 二氢 -1- 苯并呋喃 -5- 磺 酰胺 ；
     35.N-({4- 乙 氧 基 -6-[( 甲 基 氨 基 甲 酰 基 ) 氨 基 ] 吡 啶 -2- 基 } 氨 基 甲 酰 基 )-5-(2- 甲氧基乙基 )-4- 甲基噻吩 -2- 磺酰胺 ；
     36.N-[(6- 氨基 -4- 溴吡啶 -2- 基 ) 氨基甲酰基 ]-3- 甲基苯磺酰胺 ；
     37.N-[(6- 氨基 -4- 溴吡啶 -2- 基 ) 氨基甲酰基 ]-2，3- 二氢 -1，4- 苯并二噁 烯 -6- 磺酰胺 ；
     38.5-(2- 甲 氧 基 乙 氧 基 )-N-({4- 甲 氧 基 -6-[( 甲 基 氨 基 甲 酰 基 ) 氨 基 ] 吡 啶 -2- 基 } 氨基甲酰基 )-4- 甲基噻吩 -2- 磺酰胺 ；
     39.N-({4- 溴 -6-[(2，2- 二氟乙基 ) 氨基 ] 吡啶 -2- 基 } 氨基甲酰基 )-3- 甲基 苯磺酰胺 ；
     40.N-{[6-( 氨基甲酰基氨基 )-4- 乙氧基吡啶 -2- 基 ] 氨基甲酰基 }-5-(2- 甲氧 基乙基 )-4- 甲基噻吩 -2- 磺酰胺 ；
     41.N-({4- 溴 -6-[(2，2- 二氟乙基 ) 氨基 ] 吡啶 -2- 基 } 氨基甲酰基 )-3- 氯苯 磺酰胺 ；
     42.5-(2- 甲氧基乙基 )-4- 甲基 -N-({4-( 三氟甲基 )-6-[4-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 吡 啶 -2- 基 } 氨基甲酰基 ) 噻吩 -2- 磺酰胺 ；
     43.N-{[6- 氨基 -4-( 甲硫基 ) 吡啶 -2- 基 ] 氨基甲酰基 }-5- 甲基噻吩 -3- 磺酰 胺；
     44.N-[(6- 氨基 -4- 溴吡啶 -2- 基 ) 氨基甲酰基 ]-5-( 甲氧基甲基 )-4- 甲基呋 喃 -2- 磺酰胺 ；
     45.N-({6-[(2- 氟乙基 ) 氨基 ]-4-( 甲硫基 ) 吡啶 -2- 基 } 氨基甲酰基 )-5-(2- 甲 氧基乙基 )-4- 甲基噻吩 -2- 磺酰胺 ；
     46.5-(2- 甲氧基乙基 )-4- 甲基 -N-{[4- 甲基 -6-(1，2，3，4- 四氢化萘 -2- 基 )吡啶 -2- 基 ] 氨基甲酰基 } 噻吩 -2- 磺酰胺 ；
     47.N-({4- 溴 -6-[(2，2- 二氟乙基 ) 氨基 ] 吡啶 -2- 基 } 氨基甲酰基 )-2，3- 二 氢 -1- 苯并呋喃 -5- 磺酰胺 ；
     48.N-({6-[(2- 羟基乙基 ) 氨基 ]-4-( 甲硫基 ) 吡啶 -2- 基 } 氨基甲酰基 )-5-(2- 甲 氧基乙基 )-4- 甲基噻吩 -2- 磺酰胺 ；
     49.7-(2- 甲 氧 基 乙 氧 基 )-N-({4- 甲 氧 基 -6-[( 甲 基 氨 基 甲 酰 基 ) 氨 基 ] 吡 啶 -2- 基 } 氨基甲酰基 )-1- 甲基 -1H- 吲哚 -2- 磺酰胺 ；
     50.5-(2- 甲氧基乙基 )-4- 甲基 -N-({6-[( 甲基氨基甲酰基 ) 氨基 ]-4-( 甲基磺 酰基 ) 吡啶 -2- 基 } 氨基甲酰基 ) 噻吩 -2- 磺酰胺 ；
     51.N-({4- 溴 -6-[(2，2- 二氟乙基 ) 氨基 ] 吡啶 -2- 基 } 氨基甲酰基 )-4-(2- 甲 氧基乙氧基 )-3- 甲基苯磺酰胺 ；
     52.N， N′ -[(4- 溴吡啶 -2，6- 二基 ) 双 ( 亚氨基羰基 )] 双 [3-( 二氟甲氧基 ) 苯磺酰胺 ] ；
     53.N-{[6- 氨 基 -4-( 甲 硫 基 ) 吡 啶 -2- 基 ] 氨 基 甲 酰 基 }-7- 甲 氧 基 -1- 甲 基 -1H- 吲哚 -3- 磺酰胺 ； 54.N-({4- 溴 -6-[( 二甲基氨基甲酰基 ) 氨基 ] 吡啶 -2- 基 } 氨基甲酰基 )-5-(2- 甲 氧基乙基 )-4- 甲基噻吩 -2- 磺酰胺 ；
     55.N-[(4- 溴吡啶 -2- 基 ) 氨基甲酰基 ]-3- 氯苯磺酰胺 ；
     56.N-{[6-(3，4- 二 氢 异 喹 啉 -2(1H)- 基 )-4- 甲 基 吡 啶 -2- 基 ] 氨 基 甲 酰 基 }-5-(2- 甲氧基乙基 )-4- 甲基噻吩 -2- 磺酰胺 ；
     57.N-[(6- 氨基 -4- 溴吡啶 -2- 基 ) 氨基甲酰基 ]-4-(2- 甲氧基乙氧基 )-3- 甲基 苯磺酰胺 ；
     58.N-[(6- 氰基 -4- 甲氧基吡啶 -2- 基 ) 氨基甲酰基 ]-5-(2- 甲氧基乙基 )-4- 甲 基噻吩 -2- 磺酰胺 ；
     59.N-({6-[( 二 甲 基 氨 基 甲 酰 基 ) 氨 基 ]-4- 甲 氧 基 吡 啶 -2- 基 } 氨 基 甲 酰 基 )-5-(2- 甲氧基乙基 )-4- 甲基噻吩 -2- 磺酰胺 ；
     60.N-[(4- 溴吡啶 -2- 基 ) 氨基甲酰基 ]-3- 甲基苯磺酰胺 ；
     61.{4- 甲氧基 -6-[({[5-(2- 甲氧基乙基 )-4- 甲基 -2- 噻吩基 ] 磺酰基 } 氨基甲 酰基 ) 氨基 ] 吡啶 -2- 基 } 氨基甲酸甲酯 ；
     62.N-[(6- 氨基 -4- 氰基吡啶 -2- 基 ) 氨基甲酰基 ]-5-(2- 甲氧基乙基 )-4- 甲基 噻吩 -2- 磺酰胺 ；
     63.N-[(6- 氨基 -4- 溴吡啶 -2- 基 ) 氨基甲酰基 ]-3-( 二氟甲氧基 ) 苯磺酰胺 ；
     64.N-[(6- 氨基 -4- 乙氧基吡啶 -2- 基 ) 氨基甲酰基 ]-5-(2- 甲氧基乙基 )-4- 甲 基噻吩 -2- 磺酰胺 ；
     65.N-[(4- 溴吡啶 -2- 基 ) 氨基甲酰基 ]-5-[4-( 氰基甲基 ) 苯基 ] 噻吩 -2- 磺酰 胺；
     66.N-({4- 溴 -6-[(2，4- 二 甲 氧 基 苄 基 ) 氨 基 ] 吡 啶 -2- 基 } 氨 基 甲 酰 基 )-5-(2- 甲氧基乙基 )-4- 甲基噻吩 -2- 磺酰胺 ；
     67.N，N′ -[(4- 溴吡啶 -2，6- 二基 ) 双 ( 亚氨基羰基 )] 双 (3- 氯苯磺酰胺 ) ；
     68.N-({6-[( 二 甲 基 氨 基 甲 酰 基 ) 氨 基 ]-4- 乙 氧 基 吡 啶 -2- 基 } 氨 基 甲 酰 基 )-5-(2- 甲氧基乙基 )-4- 甲基噻吩 -2- 磺酰胺 ；
     69.N-[(4- 溴吡啶 -2- 基 ) 氨基甲酰基 ]-4- 氯苯磺酰胺 ；
     70.2-[(3-{[({4- 甲氧基 -6-[( 甲基氨基甲酰基 ) 氨基 ] 吡啶 -2- 基 } 氨基甲酰基 ) 氨基 ] 磺酰基 }-1- 甲基 -1H- 吲哚 -7- 基 ) 氧 ]-N， N- 二甲基乙酰胺 ；
     71.N-{[6- 羟基 -4-( 甲硫基 ) 吡啶 -2- 基 ] 氨基甲酰基 }-5-(2- 甲氧基乙基 )-4- 甲 基噻吩 -2- 磺酰胺 ；
     72.N-[(6- 氯吡啶 -2- 基 ) 氨基甲酰基 ]-3- 甲基苯磺酰胺 ；
     73.4-({6-[({[5-(2- 甲氧基乙基 )-4- 甲基 -2- 噻吩基 ] 磺酰基 } 氨基甲酰基 ) 氨 基 ]-4-( 甲硫基 ) 吡啶 -2- 基 } 氨基 ) 丁酸甲酯 ；
     74.N-({6-[(3- 羟基丙基 ) 氨基 ]-4-( 甲硫基 ) 吡啶 -2- 基 } 氨基甲酰基 )-5-(2- 甲 氧基乙基 )-4- 甲基噻吩 -2- 磺酰胺 ；
     75.5-(2- 甲氧基乙基 )-4- 甲基 -N-({4-( 甲硫基 )-6-[(3，3，3- 三氟丙基 ) 氨 基 ] 吡啶 -2- 基 } 氨基甲酰基 ) 噻吩 -2- 磺酰胺 ；
     76.N-({4-( 乙硫基 )-6-[(2- 羟基乙基 ) 氨基 ] 吡啶 -2- 基 } 氨基甲酰基 )-5-(2- 甲 氧基乙基 )-4- 甲基噻吩 -2- 磺酰胺 ；
     77.2-{3- 甲 基 -5-[({[4-( 三 氟 甲 基 ) 吡 啶 -2- 基 ] 氨 基 甲 酰 基 } 氨 基 ) 磺 酰 基 ]-2- 噻吩基 } 乙基乙酸酯 ；
     78.5-(2- 羟基乙基 )-4- 甲基 -N-{[4-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 ] 氨基甲酰基 } 噻 吩 -2- 磺酰胺 ；
     79.N-{[6- 氨基 -5- 氟 -4-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 ] 氨基甲酰基 }-5-(2- 甲氧基 乙基 )-4- 甲基噻吩 -2- 磺酰胺 ；
     80.5-(2- 甲氧基乙基 )-4- 甲基 -N-({6-[(2- 甲基丙 -2- 烯 -1- 基 ) 氨基 ]-4-( 甲 硫基 ) 吡啶 -2- 基 } 氨基甲酰基 ) 噻吩 -2- 磺酰胺 ；
     81.2-{5-[({[6- 氨基 -5- 氟 -4-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 ] 氨基甲酰基 } 氨基 ) 磺 酰基 ]-3- 甲基 -2- 噻吩基 } 乙基乙酸酯 ；
     82.N-[(6- 氨基 -4- 溴吡啶 -2- 基 ) 氨基甲酰基 ]-1- 苯并呋喃 -3- 磺酰胺 ；
     83.N-[(6- 氨基 -4- 溴吡啶 -2- 基 ) 氨基甲酰基 ]-5- 溴 -1- 苯并呋喃 -3- 磺酰 胺；
     84.N-{[6- 氨基 -5- 氟 -4-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 ] 氨基甲酰基 }-5-(2- 羟基乙 基 )-4- 甲基噻吩 -2- 磺酰胺 ；
     85.N-{[6- 氨 基 -4-( 三 氟 甲 基 ) 吡 啶 -2- 基 ] 氨 基 甲 酰 基 }-5-(2- 甲 氧 基 乙 基 )-4- 甲基噻吩 -2- 磺酰胺 ；
     86.5-(2- 甲氧基乙基 )-4- 甲基 -N-{[6- 甲基 -4-( 甲硫基 ) 吡啶 -2- 基 ] 氨基甲 酰基 } 噻吩 -2- 磺酰胺 ；
     87.N-{[6- 氨基 -4-( 甲硫基 ) 吡啶 -2- 基 ] 氨基甲酰基 }-5- 溴 -1- 苯并呋喃 -3- 磺 酰胺 ；
     88.6-[({[5-(2- 甲 氧 基 乙 基 )-4- 甲 基 -2- 噻 吩 基 ] 磺 酰 基 } 氨 基 甲 酰 基 ) 氨 基 ]-4-( 甲硫基 ) 吡啶 -2- 甲酸钠 ；89.N-({6-[( 甲 基 氨 基 甲 酰 基 ) 氨 基 ]-4-( 甲 硫 基 ) 吡 啶 -2- 基 } 氨 基 甲 酰 基 )-1- 苯并呋喃 -3- 磺酰胺 ；
     90.N-{[6- 氯 -4-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 ] 氨基甲酰基 }-5-(2- 甲氧基乙基 )-4- 甲 基噻吩 -2- 磺酰胺 ；
     91.6-[({[5-(2- 甲 氧 基 乙 基 )-4- 甲 基 -2- 噻 吩 基 ] 磺 酰 基 } 氨 基 甲 酰 基 ) 氨 基 ]-4-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 甲酸甲酯 ；
     92.6-[({[5-(2- 乙酰氧基乙基 )-4- 甲基 -2- 噻吩基 ] 磺酰基 } 氨基甲酰基 ) 氨 基 ]-4-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 甲酸甲酯 ；
     93.2-{5-[({[6- 氯 -4-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 ] 氨基甲酰基 } 氨基 ) 磺酰基 ]-3- 甲 基 -2- 噻吩基 } 乙基乙酸酯 ；
     94.5-(2- 甲氧基乙基 )-4- 甲基 -N-({6-[( 甲基氨基甲酰基 ) 氨基 ]-4-( 甲基亚 磺酰基 ) 吡啶 -2- 基 } 氨基甲酰基 ) 噻吩 -2- 磺酰胺 ；
     95.N-{[6-( 氨 基 甲 酰 基 氨 基 )-4-( 甲 基 亚 磺 酰 基 ) 吡 啶 -2- 基 ] 氨 基 甲 酰 基 }-5-(2- 甲氧基乙基 )-4- 甲基噻吩 -2- 磺酰胺 ；
     96.5-(2- 甲氧基乙基 )-4- 甲基 -N-{[6- 甲基 -4-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 ] 氨基 甲酰基 } 噻吩 -2- 磺酰胺 ；
     97. 甲基 -6-[({[5-(2- 羟基乙基 )-4- 甲基 -2- 噻吩基 ] 磺酰基 } 氨基甲酰基 ) 氨 基 ]-4-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 甲酰胺 ；
     98.6-({[(5- 甲基 -3- 噻吩基 ) 磺酰基 ] 氨基甲酰基 } 氨基 )-4-( 三氟甲基 ) 吡 啶 -2- 甲酸甲酯 ；
     99.2-[({[5-(2- 甲 氧 基 乙 基 )-4- 甲 基 -2- 噻 吩 基 ] 磺 酰 基 } 氨 基 甲 酰 基 ) 氨 基 ]-6-[( 甲基氨基甲酰基 ) 氨基 ] 异烟酸乙酯 ；
     100.2- 氨基 -6-[({[5-(2- 甲氧基乙基 )-4- 甲基 -2 噻吩基 ] 磺酰基 } 氨基甲酰 基 ) 氨基 ] 异烟酸乙酯 ；
     101.2-[({[5-(2- 甲氧基乙基 )-4- 甲基 -2- 噻吩基 ] 磺酰基 } 氨基甲酰基 ) 氨 基 ]-6-[( 甲基氨基甲酰基 ) 氨基 ] 异烟酰胺 ；
     102.2- 氨基 -6-[({[5-(2- 甲氧基乙基 )-4- 甲基 -2- 噻吩基 ] 磺酰基 } 氨基甲酰 基 ) 氨基 ] 异烟酰胺 ；
     103.2-[({[5-(2- 甲氧基乙基 )-4- 甲基 -2- 噻吩基 ] 磺酰基 } 氨基甲酰基 ) 氨 基 ]-N- 甲基 -6-[( 甲基氨基甲酰基 ) 氨基 ] 异烟酰胺 ；
     104.2- 氨基 -6-[({[5-(2- 甲氧基乙基 )-4- 甲基 -2- 噻吩基 ] 磺酰基 } 氨基甲酰 基 ) 氨基 ]-N- 甲基异烟酰胺 ；
     105.6-[({[5-(2- 羟 基 乙 基 )-4- 甲 基 -2- 噻 吩 基 ] 磺 酰 基 } 氨 基 甲 酰 基 ) 氨 基 ]-4-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 甲酸甲酯 ；
     106.5-(2- 羟基乙基 )-N-{[6-( 羟基甲基 )-4-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 ] 氨基甲 酰基 }-4- 甲基噻吩 -2- 磺酰胺 ；
     107.N′ - 羟基 -2-[({[5-(2- 甲氧基乙基 )-4- 甲基 -2- 噻吩基 ] 磺酰基 } 氨基甲 酰基 ) 氨基 ]-6-[( 甲基氨基甲酰基 ) 氨基 ] 吡啶 -4- 甲脒 (carboximidamide) ；
     108.2- 氨基 -N′ - 羟基 -6-[({[5-(2- 甲氧基乙基 )-4- 甲基 -2- 噻吩基 ] 磺酰基 }氨基甲酰基 ) 氨基 ] 吡啶 -4- 甲脒 ；
     109.5-(2- 甲氧基乙基 )-4- 甲基 -N-({6-[( 甲基氨基甲酰基 ) 氨基 ]-4-(5- 甲 基 -1，2，4- 噁二唑 -3- 基 ) 吡啶 -2- 基 } 氨基甲酰基 ) 噻吩 -2- 磺酰胺 ；
     110.N-{[6- 氨基 -4-(5- 甲基 -1，2，4- 噁二唑 -3- 基 ) 吡啶 -2- 基 ] 氨基甲酰 基 }-5-(2- 甲氧基乙基 )-4- 甲基噻吩 -2- 磺酰胺 ；
     111.2-{3- 甲基 -5-[({[6- 甲基 -4-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 ] 氨基甲酰基 } 氨基 ) 磺酰基 ]-2- 噻吩基 } 乙基乙酸酯 ；
     112.6-[({[5-(2- 甲氧基乙基 )-4- 甲基 -2- 噻吩基 ] 磺酰基 } 氨基甲酰基 ) 氨 基 ]-4-( 甲硫基 ) 吡啶 -2- 甲酰胺 ；
     113.6-[({[5-(2- 甲氧基乙基 )-4- 甲基 -2- 噻吩基 ] 磺酰基 } 氨基甲酰基 ) 氨 基 ]-N- 甲基 -4-( 甲硫基 ) 吡啶 -2- 甲酰胺 ；
     114.5-(2- 羟基乙基 )-4- 甲基 -N-{[6- 甲基 -4-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 ] 氨基 甲酰基 } 噻吩 -2- 磺酰胺 ；
     115.N′ - 羟基 -6-[({[5-(2- 甲氧基乙基 )-4- 甲基 -2- 噻吩基 ] 磺酰基 } 氨基甲 酰基 ) 氨基 ]-4-( 甲硫基 ) 吡啶 -2- 甲脒 ；
     116.5-(2- 甲 氧 基 乙 基 )-4- 甲 基 -N-{[6-(5- 甲 基 -1，2，4- 噁 二 唑 -3- 基 )-4-( 甲硫基 ) 吡啶 -2- 基 ] 氨基甲酰基 } 噻吩 -2- 磺酰胺 ；
     117.5-(2- 甲 氧 基 乙 基 )-4- 甲 基 -N-{[6-(5- 甲 基 -1，2，4- 噁 二 唑 -3- 基 )-4-( 甲硫基 ) 吡啶 -2- 基 ] 氨基甲酰基 } 噻吩 -2- 磺酰胺 ；
     118.6-[({[5-(2- 甲氧基乙基 )-4- 甲基 -2- 噻吩基 ] 磺酰基 } 氨基甲酰基 ) 氨 基 ]-4-( 甲氧基 ) 吡啶 -2- 甲酸甲酯 ；
     119.6-[({[5-(2- 甲氧基乙基 )-4- 甲基 -2- 噻吩基 ] 磺酰基 } 氨基甲酰基 ) 氨 基 ]-4-( 甲氧基 ) 吡啶 -2- 甲酰胺 ；
     120.5- 甲基 -N-{[6- 甲基 -4-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 ] 氨基甲酰基 } 噻吩 -3- 磺 酰胺 ；
     121.5- 甲基 -N-{[6- 甲基 -4-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 ] 氨基甲酰基 } 噻吩 -2- 磺 酰胺 ；和
     122.4- 甲基 -N-{[6- 甲基 -4-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 ] 氨基甲酰基 } 噻吩 -2- 磺 酰胺。
     优选的式 (I) 的化合物的实例为 ：
     5- 异丁基 -N-({4- 甲氧基 -6-[( 甲基氨基甲酰基 ) 氨基 ] 吡啶 -2- 基 } 氨基甲酰 基 )-4- 甲基噻吩 -2- 磺酰胺 ；
     N-[[[4- 甲氧基 -6-[[( 甲基氨基 ) 羰基 ] 氨基 ]-2- 吡啶基 ] 氨基 ] 羰基 ]-5- 甲 基 -3- 噻吩磺酰胺 ；
     5- 甲基 -N-({6-[( 甲基氨基甲酰基 ) 氨基 ]-4-( 甲硫基 ) 吡啶 -2- 基 } 氨基甲酰 基 ) 噻吩 -3- 磺酰胺 ；
     N-{[6-( 氨基甲酰基氨基 )-4-( 甲硫基 ) 吡啶 -2- 基 ] 氨基甲酰基 }-5-(2- 甲氧 基
     乙基 )-4- 甲基噻吩 -2- 磺酰胺 ；5-(2- 甲氧基乙基 )-N-[(4- 甲氧基 -6-{[( 甲基氨基 ) 硫羰基 ] 氨基 } 吡啶 -2- 基 ) 氨基甲酰基 ]-4- 甲基噻吩 -2- 磺酰胺 ；
     N-{[6-( 氨基甲酰基氨基 )-4- 甲氧基吡啶 -2- 基 ] 氨基甲酰基 }-5-(2- 甲氧基乙 基 )-4- 甲基噻吩 -2- 磺酰胺 ；
     7- 甲氧基 -N-({4- 甲氧基 -6-[( 甲基氨基甲酰基 ) 氨基 ] 吡啶 -2- 基 } 氨基甲酰 基 )-1- 甲基 -1H- 吲哚 -3- 磺酰胺 ；
     N-({6-[(2- 氟乙基 ) 氨基 ]-4-( 甲硫基 ) 吡啶 -2- 基 } 氨基甲酰基 )-5-(2- 甲氧 基乙基 )-4- 甲基噻吩 -2- 磺酰胺 ；
     N-{[6- 氨基 -5- 氟 -4-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 ] 氨基甲酰基 }-5-(2- 甲氧基乙 基 )-4- 甲基噻吩 -2- 磺酰胺 ；
     2-{5-[({[6- 氨基 -5- 氟 -4-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 ] 氨基甲酰基 } 氨基 ) 磺酰 基 ]-3- 甲基 -2- 噻吩基 } 乙基乙酸酯 ；
     N-{[6- 氨基 -5- 氟 -4-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 ] 氨基甲酰基 }-5-(2- 羟基乙 基 )-4- 甲基噻吩 -2- 磺酰胺 ；
     5-(2- 甲氧基乙基 )-4- 甲基 -N-{[6- 甲基 -4-( 甲硫基 ) 吡啶 -2- 基 ] 氨基甲酰 基 } 噻吩 -2- 磺酰胺 ；
     5-(2- 甲氧基乙基 )-4- 甲基 -N-{[6- 甲基 -4-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 ] 氨基甲 酰基 } 噻吩 -2- 磺酰胺 ；
     2-{3- 甲基 -5-[({[6- 甲基 -4-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 ] 氨基甲酰基 } 氨基 ) 磺 酰基 ]-2- 噻吩基 } 乙基乙酸酯 ；
     5-(2- 羟基乙基 )-4- 甲基 -N-{[6- 甲基 -4-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 ] 氨基甲酰 基 } 噻吩 -2- 磺酰胺和
     5- 甲基 -N-{[6- 甲基 -4-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 ] 氨基甲酰基 } 噻吩 -3- 磺酰 胺。
     制备式 I 化合物的方法是本发明的一个目的。
     可以在顺序或会聚的合成路线中进行本发明式 I 化合物的制备。 本发明的合成示 于下列方案中。 进行反应和得到产物的纯化所需要的技能对于本领域的技术人员是已知 的。 在方法的下列描述中使用的取代基和符号具有上面给出的含义，除非有相反指示。
     式 I 化合物可以如方案 1-2 中和制备实施例 1-122 中制备。 式 II 原料是已知化 合物或可以由本领域中周知的方法制备。
     磺酰胺衍生物 III 主要由方案 1 中所述的方法制备。 芳基或杂芳基磺酰氯衍生物 II 在与氨反应之后转化为磺酰胺衍生物。 磺酰胺衍生物 III 与氯甲酸苯酯 IV 在三乙胺的 存在下反应以制备氨基甲酸酯衍生物 V，氨基甲酸酯衍生物 V 然后转而与吡啶衍生物 VI 反应，以产生类型 I 的化合物。
     磺酰氯 IIA，例如苯基磺酰氯，是由相应的溴化物 VII，通过首先在低温，在惰 性溶剂如 THF 中的锂卤素交换，并且用 SO2 气体捕获锂化物种而制备的。 得到的中间体 与氯化剂如硫酰氯或 N- 氯琥珀酰亚胺反应，以制备 IIA。 备选地，芳基胺 VIII 用亚硝酸 钠进行重氮化。 重氮盐中间体，在 SO2 气体，氯化亚铜 (I) 存在下，并且在酸性溶液中， 进行米尔文反应，得到 IIA。 采用的第三种方法是活化的苯基 IX 与氯磺酸的直接反应。 噻吩磺酰氯 IIB 由噻吩前体 X 通过与预制成的 DMF-SO2Cl2 配合物反应制备。 在另一种 变型中，使用 SO3-DMF 配合物处理这些噻吩衍生物 X 并且例如通过它们在高温与 SOCl2 或草酰氯反应，将所得到的磺酸转化为相应的磺酰氯。 备选地，用丁基锂在低温锂化， 然后与硫酰氯反应，也得到类型 IIB 的化合物 ( 方案 2)。
     一种制备如上所述的式 (I) 化合物的优选方法，
     包括下列反应中的一个，其中 R1 至 R7 如上定义， a) 根据式 II 的化合物， R1-SO2Cl 在碱，优选氨的存在下反应以获得式 III 化合物 ； b) 式 III 的化合物，
     在碱，优选三乙胺的存在下与下式 IV 的化合物反应， PhOC(O)Cl， 以获得式 V 的化合物
     c) 使式 V 的化合物与式 VI 的化合物反应，
     以获得式 I 的化合物用作治疗活性物质的如上所述的式 I 化合物是本发明的另一个目的。
     本发明的另一个目的是根据式 I 的化合物，所述的化合物用于制备用于预防和 / 或治疗由与酶果糖 -1，6- 二磷酸酶相关的病症引起的疾病的药剂，所述的疾病优选为 II 型糖尿病， I 型糖尿病， III 型糖尿病，空腹血糖受损 (IFG)，葡萄糖耐量减低 (IGT)，糖 尿病并发症或局部缺血。
     同样优选的是药物组合物，其包含所述的式 I 化合物和治疗惰性载体。
     本发明的另一个优选实施方案是根据所述式 I 的化合物在制备药剂中的应用， 所述的药剂用于治疗和 / 或预防 II 型糖尿病， I 型糖尿病， III 型糖尿病，空腹血糖受损
     (IFG)，葡萄糖耐量减低 (IGT)，糖尿病并发症或局部缺血，特别优选用于治疗和 / 或预 防 II 型糖尿病或 I 型糖尿病。
     本发明的再一个目的是根据上面所述的方法中的任何一种制备的根据式 I 的化合 物。
     同样优选的是一种用于治疗和 / 或预防 II 型糖尿病，I 型糖尿病，III 型糖尿病， 空腹血糖受损 (IFG)，葡萄糖耐量减低 (IGT)，糖尿病并发症或局部缺血的方法，该方法 包括给药有效量的所述式 I 化合物。 优选的是此用于治疗和 / 或预防 II 型糖尿病或 I 型 糖尿病的方法。
     分析程序
     FBPase 分析描述 ：
     进行下列试验用于评价本发明化合物对于人肝 FBPase(Swissprot 数据库索引 PO9467，条目 F16P_HUMAN) 的抑制活性。
     酶制剂 ：人肝 FBPase cDNA(NM_000507) 购自 Origene Technologies，Inc，为了 在大肠杆菌中表达亚克隆到载体上，并且测序。 重组人肝 FBPase(hlFBPase) 根据使用类 似于由 El-Maghrabi 等 [El-Maghrabi，M.R. 等，“人肝果糖 -1，6- 二磷酸酶 cDNA 的分离 和该蛋白在大肠埃希氏菌中的表达 (Isolationof a human liver fructose-1，6-bisphosphatase cDNA and expression of theprotein in Escherichia coli.)” J Biol Chem 268 ：9466-9472， 1993.] 所述的热变性的下列方案纯化。 简言之，将瞬间表达非常高水平的可溶性和活性 人肝 FBPase 的大肠杆菌细胞悬浮于 20mM Tris-HCl pH 7.5，1mM EDTA，1mMDTT 中， 并且由 French 压力机溶胞。 将可溶性抽提物在 65℃热变性 5min.，并且将不溶性的变性 后的蛋白通过离心除去。 然后将抽提物施加到用 20mM Tris-HCl pH 7.5，1mM EDTA， 1mM DTT 平衡的 BioRad Macro-PrepHigh Q 柱上，并且将流过物 ( 具有 FBPase 活性 ) 收 集，并且施加至用 20mMHEPES pH 7.2，1mM DTT 平衡的 BioRad Macro-Prep HS 柱上。 然后，将增大 NaCl 浓度的梯度应用至该 HS 柱上，并且收集馏分。 将含有活性 FBPase 的 馏分汇聚在一起，并且进一步由在 20mM Tris-HCl pH 7.5，150mMNaCl，1mM EDTA， 1mM DTT 中平衡的 Sephacryl S200 柱的尺寸排阻色谱纯化。 如由质谱评价的，酶制剂的 纯度＞ 90％。
     体外活性 ：通过测量由果糖 -1，6- 二磷酸酯被酶的水解所导致的无机磷酸 盐 的 释 放， 分 析 重 组 人 肝 FBPase(hlFBPase) 活 性。 如 由 Baykov A.A. 等 在 [Baykov A.A 等， ″用于正磷酸盐测定的孔雀绿方法及其在碱性磷酸酶 - 基酶免疫分析中的 应 用 (Malachite Green procedure for orthophosphatedetermination and its use in alkaline phosphatase-based enzymeimmunoassays) ″ .Anal.Biochem.，171 ：266-270，1988] 中 所 述，无机磷酸盐在与钼酸铵 / 孔雀绿试剂配合后可以容易地由分光光度法在 620nm 处定 量。 用由 Wright S.W. 等所述的程序 [Wright S.W. 等， ″结合到新变构位的果糖 -1， 6- 二磷酸酶的苯胺基喹唑啉抑制剂 ：合成、体外表征和 X 射线结晶学 (Anilinoquinazoline inhibitors of Fructose-1，6-bisphophatase bind to a novelallosteric site ：synthesis， in vitro characterization， and X-ray crystallography) ″ .J.Med.Chem.45 ：3865-3877，2002] 的 改 良，进行酶促反应。 具体地，在 96 孔板中，以 100μl 的最终体积，在变构抑制剂存在 或不存在下，进行反应。 将 25ng 的 hlFBPase 加入到含有 50mM HEPES-KOH 缓冲液 pH7.2，2mMMgCl2，2mM EDTA，1mM DTT，50μM 果糖 -1，6- 二磷酸酯和 1％ DMSO 的 反应混合物中，开始反应。 于室温温育 50 分钟之后，通过加入含有 0.03％孔雀绿，0.2％ 钼酸铵，0.05％ Triton X-100 和 0.7M H2SO4 水溶液的 150μl 钼酸铵 / 孔雀绿试剂，使释放 出的磷酸盐形成有色的配合物 10min.，将其于室温搅拌 30min. 并且通过 0.2μm 过滤器过 滤。 在这些条件下，分析是与时间线性的并且能够在 620nm 分光光度读出后检测 FBPase 抑制率。
     在使用本发明的代表性化合物作为试验化合物的上述试验中得到的结果示于下 表中 ：
     FBPase 分析 化合物 IC50(uM) 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 0.058 0.072 0.059 0.063 0.066 0.079 0.1 0.105 0.115 0.125 0.132 0.132 0.148 0.16736CN 102026978 A CN 102026993 A说15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35明书0.175 0.096 0.185 0.185 0.201 0.223 0.225 0.23 0.242 0.259 0.26 0.312 0.351 0.396 0.42 0.428 0.429 0.433 1.657 0.481 0.49423/65 页37CN 102026978 A CN 102026993 A说36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56明书0.566 0.574 0.582 0.61 0.631 0.696 0.76 0.834 0.864 0.866 0.937 1.022 1.023 1.06 1.089 1.11 1.47 1.478 1.523 1.554 1.72524/65 页38CN 102026978 A CN 102026993 A说57 58 59 60 61 62 63 64 65 66 67 68 69 70 71 72 73 74 75 76 77明书1.772 1.965 2.032 2.066 2.068 2.122 2.171 2.185 2.21 2.351 2.507 3.046 3.07 3.434 4.03 4.604 1.74 2.26 1.694 n.d. 0.80925/65 页39CN 102026978 A CN 102026993 A说78 79 80 81 82 83 84 85 86 87 88 89 90 91 92 93 94 95 96 97 98明书0.906 0.558 1,61 0.665 1.87 5.23 0.429 0.756 1.779 4.76 55.439 0.5 1.061 2.162 1.611 0.844 1.6 5.08 0.527 0.278 2.28826/65 页40CN 102026978 A CN 102026993 A说99 100 101 102 103 104 105 106 107 108 109 110 111 112 113 114 115 116 117 118 119明书0.92 3.41 ＞ 100 42 5.7 ＞ 100 2.615 1.496 2.55 16 1.87 16.4 0.345 0.8 0.84 0.515 2.78 1.48 1.63 2.3 4.827/65 页41CN 102026978 A CN 102026993 A说120 121 122明书0.831 1.173 0.7328/65 页
     上 述 化 合 物 的 IC50 值 为 100μM 至 50μM ；优 选 化 合 物 的 IC50 值 为 1000 至 50nM。 更优选化合物的 IC50 值为 200 至 50nM。 通过使用上述试验，得到了这些结果。
     体内活性 ：在雄性成年并且糖尿病性 db/db 小鼠急性处理后，证明本发明代表 性化合物的葡萄糖降低活性。 db/db 小鼠 (12-20 周龄 ) 购自 Jackson 实验室，并且使用 荧光计量法 (Glucotrend 系统 (Roche AG))，由尾静脉采样测量化合物对血糖水平的时程 (time-course) 效果。
     式 (I) 化合物和它们的药用盐和酯可用作药物 ( 例如以药物制剂形式 )。 所述的 药物制剂可以内服给药，例如经口给药 ( 例如，以片剂、包衣片剂、糖锭剂、硬和软明 胶胶囊、溶液剂、乳剂或混悬剂的形式 ) ；鼻内给药 ( 例如以鼻内喷剂的形式 ) ；作为气 雾剂或直肠给药 ( 例如，以栓剂形式 )。 但是，还可以肠胃外 (parentally) 进行给药，如 肌内或静脉内进行给药 ( 例如，以注射液形式 )。
     式 I 化合物和它们的药用盐和酯将可以与药学上惰性的、无机或有机辅剂一起加 工用于制备片剂、包衣片剂、糖锭剂和硬明胶胶囊。 例如可以使用乳糖、玉米淀粉或其 衍生物、滑石、硬脂酸或其盐等作为用于片剂、糖锭剂和硬明胶胶囊的辅剂。
     用于制备软明胶胶囊的合适辅剂为，例如植物油、蜡、脂肪、半固体物质和液 体多元醇等。
     用于制备溶液和糖浆的合适辅剂为，例如水、多元醇、蔗糖，转化糖等。
     用于注射液的合适辅剂为，例如水，醇类，多元醇，甘油，植物油等。
     用于栓剂的合适辅剂为，例如天然或硬化油、蜡、脂肪、半固体或液体多元醇 等。
     此外，药物制剂可以含有防腐剂、增溶剂、粘度增加物质、稳定剂、湿润剂、 乳化剂、甜味剂、着色剂、食用香料、用于改变渗透压的盐、缓冲剂、掩蔽剂或抗氧化 剂。 它们还可以含有另外其它的治疗有价值物质。
     根据本发明，式 I 化合物和它们的药用盐可以被例如用于预防和 / 或治疗 II 型糖 尿病， I 型糖尿病， III 型糖尿病，空腹血糖受损 (IFG)，葡萄糖耐量减低 (IGT)，糖尿病 并发症或局部缺血。 剂量可以在宽的限度内变化，当然，在每个具体病例中将和个体需 求相适合。 通常，在口服给药的情况下，约 0.1mg 至 100mg/kg 体重，优选约 0.5mg 至 10mg/kg 体重 ( 如，约 300mg/ 人 ) 的日剂量，分成优选可以例如由相同量组成的 1-3 个单 独的剂量，应当是适宜的。 但是，显然上面给出的上限在其表明必须治疗时可以超过。
     下面由实施例举例说明本发明，所述的实施例不具有限制性特点。
     实施例
     实施例 1
     5- 氯 -N-({4- 甲 氧 基 -6-[( 甲 基 氨 基 甲 酰 基 ) 氨 基 ] 吡 啶 -2- 基 } 氨 基 甲 酰 基 )-1- 苯并噻吩 -2- 磺酰胺
     向 5- 氯 - 苯 并 [b] 噻 吩 -2- 磺 酰 胺 ( 参 见 实 施 例 1a，0.08g，0.32mmol) 在 乙 腈 (3mL) 中的悬浮液加入三乙胺 (0.11mL，0.8mmol)，并且在 0-5 ℃加入氯甲酸苯酯 (0.061g，0.40mmol)。 将混合物于室温搅拌 2 小时，并且加入 1-(6- 氨基 -4- 甲氧基 - 吡 啶 -2- 基 )-3- 甲基 - 脲 ( 参见实施例 1b，0.095g，0.52mmol)。 将反应物在 55-60℃搅 拌 3h。 在冷却至室温之后，使用二氯甲烷 / 甲醇作为洗脱剂直接在硅胶上将溶液进行色 谱分离。 将含化合物的馏分蒸发。 将粗制的化合物溶解在 THF/ 甲醇 1 ∶ 1 的混合物 (100mL) 中，并且简单地用 Amberlite IR-120(H+) 处理。 在过滤之后，将滤液浓缩以获 得无色固体形式的标题化合物 (0.066g)。 MS(ISN) ：m/e 468.3，470.1(M-H)+
     1a)5- 氯 - 苯并 [b] 噻吩 -2- 磺酰胺
     在约 10 ℃向 5- 氯 - 苯并 [b] 噻吩 -2- 磺酰氯 (Komoriya， Satoshi ；Haginoya， Noriyasu ， Bioorganic & Medicinal Chemistry (2005) ， 13(12) ， 3927-3954 ；0 . 57 g ， 2.1mmol) 在 THF(8.0mL) 中的溶液加入氨气直至饱和，然后塞住烧瓶，并且将反应混合 物在室温搅拌 4h。 然后用水猝灭反应混合物 ；在真空下缓慢地蒸发有机溶剂。 将形成 的沉淀物滤出，用水洗涤，并且在高真空下于 P2O5 上干燥，以获得白色固体形式的所需 化合物 (0.52g)。
     MS(ISN) ：m/e 246.1(M-H)
     1b)1-(6- 氨基 -4- 甲氧基 - 吡啶 -2- 基 )-3- 甲基 - 脲
     向 4- 甲氧基 -2，6- 二氨基吡啶 (AKos，CAS ：18960-98-0，0.20g，1.44mmol) 在乙腈 (4.0mL) 中的溶液加入 1，1- 羰基二 -(1，2，4- 三唑 )(Fluka，21861 ；0.248g， 01.51mmol)。 将混合物于室温搅拌 1 小时。 加入甲基胺溶液 ( 在 EtOH 中为 33 ％， 1.78mL，14.3mmol)，并且将混合物在室温搅拌过夜，用冰 / 水猝灭，并且用乙酸乙酯萃 取。 将有机物用盐水洗涤，干燥并且浓缩。 在使用醚的情况下将残余物磨碎，过滤出晶 体，用醚洗涤，并且干燥以获得无色固体形式的所需化合物 (0.183g)。
     MS(ISP) ：m/e 197.1(M+H)+
     实施例 2
     N-{[4- 溴 -6-( 氨基甲酰基氨基 ) 吡啶 -2- 基 ] 氨基甲酰基 }-5- 甲基噻吩 -3- 磺 酰胺
     在 0℃向 0.089g 5- 甲基 - 噻吩 -3- 磺酰胺在 4ml 乙腈中的溶液加入 0.094g 氯甲 酸苯酯和 0.127g 三乙胺。 将混合物于 0℃搅拌 1 小时。 向所得悬浮液加入 0.127g(6- 氨 基 -4- 溴 - 吡啶 -2- 基 )- 脲，并且将混合物加热至 60℃，历时 18h。 将混合物冷却至室 温。 将产物通过过滤收集，用乙腈洗涤，并且干燥至恒重以产生 0.190g 白色晶体形式的 标题化合物。
     MS(ISN)M-H+ ＝ 431.9 和 433.9 2a)5- 甲基 - 噻吩 -3- 磺酰胺
     在 -78℃向 12.0g 4- 溴 -2- 甲基 - 噻吩在 ml 二乙醚中的溶液滴加 35.88ml 在戊烷 中的叔丁基锂。 将混合物在 -78℃搅拌 15min。 在 -78℃向所得悬浮液滴加约 20ml 的液
     体二氧化硫。 将混合物在 -78℃搅拌 15min，然后允许硝制 (taw) 至室温。 将固体通过 过滤收集，并且溶解在约 20ml 水中。 向所得到的澄清溶液添加 8.895g 乙酸钠和 11.497g 羟基胺 -O- 磺酸，并且将混合物在室温搅拌 1h，由此发生沉淀。 将固体通过过滤收集， 用水洗涤，并且干燥至恒重以产生 8.47g 白色晶体形式的标题化合物，其在 102-104.3℃ 熔化。
     2b)(6- 氨基 -4- 溴 - 吡啶 -2- 基 )- 脲
     向 0.188g 2.6- 二氨基 -4- 溴吡啶在 2ml 乙腈中的溶液加入 0.164g 1，1- 羰基二 (1，2，4- 三唑 )，并且将混合物于室温搅拌。 在短时间的澄清溶液之后，形成悬浮液。 将混合物于室温搅拌 1 小时。 向所得悬浮液加入 0.5ml 25％氨水溶液，并且将所得溶液 于室温搅拌 0.5h。 将混合物在水和乙酸乙酯之间进行分配。 将有机相分离并且蒸发至干 燥。 将残余物置于甲醇中，由此发生结晶。 将晶体通过过滤收集，并且干燥至恒重以产 生 0.068g 白色晶体形式的标题化合物。
     MS(ISP)M+H+ ＝ 231.0 ；232.9
     实施例 3
     N-({4- 溴 -6-[( 甲基氨基甲酰基 ) 氨基 ] 吡啶 -2- 基 } 氨基甲酰基 )-5- 甲基噻 吩 -3- 磺酰胺
     在 0℃向 0.089g 5- 甲基 - 噻吩 -3- 磺酰胺 ( 实施例 2a) 在 4ml 乙腈中的溶液加入 0.094g 氯甲酸苯酯和 0.127g 三乙胺。 将混合物于 0℃搅拌 1h。 向所得悬浮液加入 0.127g 1-(6- 氨基 -4- 溴 - 吡啶 -2- 基 )-3- 甲基 - 脲，并且将混合物加热至 60℃，历时 18h。 将反应混合物在水和乙酸乙酯之间进行分配。 进行相分离并且通过加入 1N 盐酸将水相的 pH 调节至 2。 用乙酸乙酯萃取产物。 将有机相用水和盐水洗涤，在硫酸钠上干燥并且蒸 发以产生 0.080g 橙黄色粉末形式的标题化合物。 MS(ISN)M-H+ ＝ 445.8 和 447.7
     3a)1-(6- 氨基 -4- 溴 - 吡啶 -2- 基 )-3- 甲基 - 脲
     向 0.188g 2.6- 二氨基 -4- 溴吡啶在 2ml 乙腈中的溶液加入 0.164g 1，1- 羰基二 (1，2，4- 三唑 )，并且将混合物于室温搅拌。 在短时间的澄清溶液之后，形成悬浮液。 将混合物于室温搅拌 1 小时。 向所得悬浮液加入 0.5ml 的甲基胺的 THF 溶液 ( 约 3M)， 并且将所得溶液于室温搅拌 0.5h。 将混合物在水和乙酸乙酯之间进行分配。 进行相分离 并且将有机相蒸发至干燥。 将残余物置于甲醇中，由此发生结晶。 将晶体通过过滤收 集，并且干燥至恒重以产生 0.196g 白色晶体形式的标题化合物。 MS(ISP)M+H+ 243.3 ； 245.2
     实施例 4
     N-{[4- 溴 -6-( 氨基甲酰基氨基 ) 吡啶 -2- 基 ] 氨基甲酰基 }-5-(2- 甲氧基乙 基 )-4- 甲基噻吩 -2- 磺酰胺
     在 0℃向 0.050g 5-(2- 甲氧基 - 乙基 )-4- 甲基 - 噻吩 -2- 磺酰胺在 1ml 乙腈中的 溶液加入 0.040g 氯甲酸苯酯和 0.054g 三乙胺。 将混合物于 0℃搅拌 1h。 向所得悬浮液 加入 0.054g(6- 氨基 -4- 溴 - 吡啶 -2- 基 )- 脲 ( 实施例 2a)，并且将混合物加热至 60℃， 历时 18h。 将反应混合物在 0.1M 氢氧化钠和乙酸乙酯之间进行分配。 进行相分离并且 通过加入 1.0N 盐酸将水相的 pH 调节至 2，并用乙酸乙酯萃取产物。 进行相分离并且将 有机相蒸发。 在使用甲醇的情况下将残余物磨碎，通过过滤收集固体以产生 0.022g 白色固体形式的标题化合物。 MS(ISN)M-H+ ＝ 492.2 和 490.2
     4a)2-(2- 甲氧基 - 乙基 )-3- 甲基 - 噻吩
     将含有 2- 溴 -3- 甲基噻吩 CAS 14282-76-9(1.5g，8.5mmol) 的无水二乙醚溶液 的一部分滴加到镁 (308mg，12.7mmol，1.5 当量 ) 的无水二乙醚悬浮液中，直至混合物开 始回流。 滴加其余的溶液。 在室温滴加甲苯 -4- 磺酸 2- 甲氧基 - 乙酯 (2.9g，12.7mmol， 1.5 当量 ) 的无水二乙醚溶液，然后将混合物回流 2 小时。 在冷却至室温之后，将混合 物用饱和氯化铵溶液猝灭，并且用叔丁基甲基醚萃取。 用水和盐水洗涤合并的有机萃取 物，在二水合硫酸镁上干燥，并且使用洗脱剂正庚烷和叔丁基甲基醚在硅胶上纯化。 获 得了浅黄色油形式的标题化合物 ：490mg， GC-MS(EI)M ＝ 156。
     4b)5-(2- 甲氧基 - 乙基 )-4- 甲基 - 噻吩 -2- 磺酰氯
     在 0 ℃， 于 氩 气 氛 下 将 硫 酰 氯 (0.26g，1.9mmol) 滴 加 到 搅 拌 的 无 水 DMF(0.14ml，1.9mmol) 溶液，从而导致白色固体的形成。 在 15min 之后，添加 2-(2- 甲 氧基 - 乙基 )-3- 甲基 - 噻吩 (250mg，1.6mmol)，并且将混合物加热至 100℃，并且将熔 融物进一步搅拌 45min。 添加碎冰，并且用乙酸乙酯 (2x) 萃取反应混合物，并且将合并 的有机萃取物用水，盐水洗涤，干燥 ( 二水合硫酸镁 )，过滤并且在减压下浓缩。 在硅胶 ( 乙酸乙酯 / 正庚烷 ) 上纯化粗制的固体 ：浅黄色油，220mg，GC-MS(EI) ：M ＝ 254。
     4c)5-(2- 甲氧基 - 乙基 )-4- 甲基 - 噻吩 -2- 磺酰胺
     向 1.40g(55mM)5-(2- 甲氧基 - 乙基 )-4- 甲基 - 噻吩 -2- 磺酰氯在 20ml 丙酮中 的溶液添加 5ml 氨水溶液 (25％ )，并且将混合物在室温搅拌 1h。 将混合物在水和乙酸乙 酯之间进行分配。 进行相分离并且将有机相在硫酸钠上干燥并且蒸发。 通过在硅胶上的 色谱纯化的残余物从环己烷 / 二乙醚结晶，以产生 0.89g 浅红色固体形式的标题化合物。 MS(ISN)M-H+ ＝ 233.8
     实施例 5
     5- 甲氧基 -N-({4- 甲氧基 -6-[( 甲基氨基甲酰基 ) 氨基 ] 吡啶 -2- 基 } 氨基甲酰 基 )-1- 苯并噻吩 -3- 磺酰胺
     标题化合物是类似于实施例 1 中所述的程序，由 5- 甲氧基 - 苯并 [b] 噻吩 -3- 磺 酰胺开始制备的，得到需要的化合物，为膏状固体。 MS(ISN) ：m/e464.1(M-H)
     5a)5- 甲氧基 - 苯并 [b] 噻吩 -3- 磺酰氯
     向三氧化硫二甲基甲酰胺配合物 (1.84g，8.12mmol) 在 1，2- 二氯乙烷 (10mL) 中的悬浮液添加 5- 甲氧基 - 苯并 [b] 噻吩 (Marez-Silanes，S.，J.Heterocycl.Chem.(2001)， 38(6)，1469 ；1.64g，10.0mmol)。 将反应混合物于室温搅拌 1 小时。 加入亚硫酰氯 (1.55g，13.08mmol)，并且将混合物在 70℃搅拌 1 小时，并且使用庚烷 / 乙酸乙酯或二氯 甲烷 / 乙酸乙酯作为洗脱剂直接在硅胶上将其进行色谱分离，以获得微黄色固体形式的 所需化合物 (2.10g)。 MS(EI) ：m/e 262.1(H)
     5b)5- 甲氧基 - 苯并 [b] 噻吩 -3- 磺酰胺
     在 约 10 ℃ 向 5- 甲 氧 基 - 苯 并 [b] 噻 吩 -3- 磺 酰 氯 (0.80g，3.08mmol) 在 THF(20mL) 中的溶液加入氨气直至饱和，然后塞住烧瓶，并且将反应混合物在室温搅 拌 4h。 然后用水猝灭反应混合物 ；在真空下缓慢地蒸发有机溶剂。 将形成的沉淀物 滤出，用水洗涤，并且在高真空下于 P2O5 上干燥，以获得微黄色固体形式的所需化合物(0.64g)。 MS(ISN) ：m/e 239.4(M-H)
     实施例 6
     5- 异丁基 -N-({4- 甲氧基 -6-[( 甲基氨基甲酰基 ) 氨基 ] 吡啶 -2- 基 } 氨基甲酰 基 )-4- 甲基噻吩 -2- 磺酰胺
     类似于实施例 3，通过用 1-(6- 氨基 -4- 甲氧基 - 吡啶 -2- 基 )-3- 甲基 - 脲代替 1-(6- 氨基 -4- 溴 - 吡啶 -2- 基 )-3- 甲基 - 脲并且用 5- 异丁基 -4- 甲基 - 噻吩 -2- 磺酰 胺代替 5- 甲基 - 噻吩 -3- 磺酰胺，获得了白色固体形式的标题化合物。 MS(ISN)M-H+ ＝ 454.3
     6a)5- 异丁基 -4- 甲基 - 噻吩 -2- 磺酰胺
     向 0.368g 的三氧化硫与二甲基甲酰胺的配合物在 1.5ml 二氯甲烷中的混合物添加 0.309g 2- 异丁基 -3- 甲基 - 噻吩，将混合物加热至 55℃，历时 30min，并且加热至 80℃， 另外历时 30min。 将混合物冷却至室温，并且添加 0.286g 亚硫酰氯。 将混合物加热至 55℃，历时约 30min，冷却至室温，倒入冰上，并且用乙酸乙酯萃取，进行相分离，并且 用水和盐水洗涤有机相并且使其蒸发。 将残余物置于 10ml 丙酮中，并且与 1ml 25％氨水 混合，历时约 30min。 将反应混合物在水和乙酸乙酯之间进行分配。 进行相分离，并且 使用乙酸乙酯∶庚烷＝ 1 ∶ 3 在硅胶上通过色谱纯化有机相，以产生 0.16g 油形式的标题 化合物。 MS(ISN)M-H+ ＝ 232.0
     实施例 7
     N-({4- 甲氧基 -6-[( 甲基氨基甲酰基 ) 氨基 ] 吡啶 -2- 基 } 氨基甲酰基 )-5- 甲 基 -1- 苯并噻吩 -2- 磺酰胺
     标题化合物是类似于在实施例 1 中所述的程序，由 5- 甲基 - 苯并 [b] 噻吩 -2- 磺 酰胺 (Mader， Mary Margaret ；Martin-Cabrejas， Luisa Maria ；Richett， Michael Enrico， WO2004048329) 开 始 制 备 的， 得 到 需 要 的 化 合 物， 为 白 色 固 体。 MS(ISN) ：m/e 447.9(M-H)
     实施例 8
     N-({4- 溴 -6-[( 甲基氨基甲酰基 ) 氨基 ] 吡啶 -2- 基 } 氨基甲酰基 )-5-(2- 甲氧 基乙基 )-4- 甲基噻吩 -2- 磺酰胺
     类似于实施例 3，通过用 5-(2- 甲氧基 - 乙基 )-4- 甲基 - 噻吩 -2- 磺酰胺代替 5- 甲基 - 噻吩 -3- 磺酰胺，获得了白色晶体形式的标题化合物。 MS(ISN)M-H+ ＝ 506.2 和 504.1
     实施例 9
     N-[[[4- 甲氧基 -6-[[( 甲基氨基 ) 羰基 ] 氨基 ]-2- 吡啶基 ] 氨基 ] 羰基 ]-5- 甲 基 -3- 噻吩磺酰胺
     类似于实施例 3，通过用 1-(6- 氨基 -4- 甲氧基 - 吡啶 -2- 基 )-3- 甲基 - 脲代 替 1-(6- 氨基 -4- 溴 - 吡啶 -2- 基 )-3- 甲基 - 脲，获得了白色晶体形式的标题化合物。 MS(ISN)M-H+ ＝ 5062 和 504.1
     9a)1-(6- 氨基 -4- 甲氧基 - 吡啶 -2- 基 )-3- 甲基 - 脲
     类似于实施例 3a，通过用 2.6- 二氨基 -4- 甲氧基吡啶代替 2.6- 二氨基 -4- 溴吡 啶，获得了白色晶体形式的标题化合物。 MS(ISP)M+H+ ＝ 197.1实施例 10
     N-[(6- 氨基 -4- 溴吡啶 -2- 基 ) 氨基甲酰基 ]-5-(2- 甲氧基乙基 )-4- 甲基噻 吩 -2- 磺酰胺
     类 似 于 实 施 例 4， 通 过 用 2.6- 二 氨 基 -4- 溴 吡 啶 代 替 (6- 氨 基 -4- 溴 - 吡 啶 -2- 基 )- 脲，获得了白色固体形式的标题化合物。 MS(ISN)M-H+ ＝ 447.0
     实施例 11
     N-[(6- 氨 基 -4- 溴 吡 啶 -2- 基 ) 氨 基 甲 酰 基 ]-4- 氯 -5-(2- 甲 氧 基 乙 基 ) 噻 吩 -2- 磺酰胺
     将 4- 氯 -5-(2- 甲氧基 - 乙基 )- 噻吩 -2- 磺酰氯 (73mg) 溶解在乙腈 (1.5mL) 中， 将 NaOCN(38mg) 和吡啶 (130mL) 加入该溶液中。 将混合物在 25℃搅拌 4h。 之后，将 4- 溴 - 吡啶 -2，6- 二胺 (50mg) 以固体形式加入到混合物中。 将所得黄色悬浮液在 25℃ 搅拌 2h。 将悬浮液蒸发至干燥，溶解在 DMSO(1.5mL) 中并且用制备型 HPLC 纯化。 获 得了无定形白色固体形式的 N-[(6- 氨基 -4- 溴吡啶 -2- 基 ) 氨基甲酰基 ]-4- 氯 -5-(2- 甲 氧基乙基 )- 噻吩 -2- 磺酰胺 (21mg，16.8％收率 )。
     [M-H]- ＝ 468.9(Cl- 和 Br- 同位素 )
     实施例 12
     6- 甲氧基 -N-({4- 甲氧基 -6-[( 甲基氨基甲酰基 ) 氨基 ] 吡啶 -2- 基 } 氨基甲酰 基 )-1- 苯并噻吩 -2- 磺酰胺
     标 题 化 合 物 是 类 似 于 在 实 施 例 1 中 所 述 的 程 序， 由 6- 甲 氧 基 - 苯 并 [b] 噻 吩 -2- 磺 酰 胺 (Graham， Samuel L. ；Shepard， Kenneth L. ；Anderson， Paul S. ； Baldwin ， John J. ；Best ， Darryl B. ；Christy ， Marcia E. ；Freedman ， Mark B. ； Gautheron， Pierre ；Habecker， Charles N. ；等， J.Med.Chem.(1989)32(12)，2548-54) 开 始制备的，获得了无色固体形式的所需化合物。 MS(ISN) ：m/e 464.3(M-H)
     实施例 13
     5- 甲氧基 -N-({4- 甲氧基 -6-[( 甲基氨基甲酰基 ) 氨基 ] 吡啶 -2- 基 } 氨基甲酰 基 )-1- 苯并噻吩 -2- 磺酰胺
     标 题 化 合 物 是 类 似 于 在 实 施 例 1 中 所 述 的 程 序， 由 5- 甲 氧 基 - 苯 并 [b] 噻 吩 -2- 磺 酰 胺 (Graham， Samuel L. ；Shepard， Kenneth L. ；Anderson， Paul S. ； Baldwin ， John J. ；Best ， Darryl B. ；Christy ， Marcia E. ；Freedman ， Mark B. ； Gautheron， Pierre ；Habecker， Charles N. ；等， J.Med.Chem.(1989)32(12)，2548-54) 开 始制备的，获得了无色固体形式的所需化合物。 MS(ISN) ：m/e 464.1(M-H)
     实施例 14
     5-(2- 甲氧基乙基 )-4- 甲基 -N-({6-[( 甲基氨基甲酰基 ) 氨基 ]-4-( 甲硫基 ) 吡 啶 -2- 基 } 氨基甲酰基 ) 噻吩 -2- 磺酰胺
     类 似 于 实 施 例 8， 通 过 用 1-(6- 氨 基 -4- 甲 基 硫 烷 基 (sulfanyl)- 吡 啶 -2- 基 )-3- 甲基 - 脲代替 1-(6- 氨基 -4- 溴 - 吡啶 -2- 基 )-3- 甲基 - 脲，获得了白色 固体形式的标题化合物。 MS(ISN)M-H+ ＝ 472.0
     14a)1-(6- 氨基 -4- 甲基硫烷基 - 吡啶 -2- 基 )-3- 甲基 - 脲
     类 似 于 实 施 例 3a， 通 过 用 4- 甲 基 硫 烷 基 - 吡 啶 -2，6- 二 胺 代 替 2.6- 二 氨基 -4- 溴吡啶，获得了白色晶体形式的标题化合物。 MS(ISP)M+H+ ＝ 213.3
     14b) 和 14c)4- 甲基硫烷基 - 吡啶 -2，6- 二胺和 6- 氨基 -4- 甲基硫烷基 - 吡 啶 -2- 醇
     将 4.00g 2，6- 二溴 -4- 甲基硫烷基 - 吡啶和 100ml 25％氨水的混合物在高压釜 中加热至 140 ℃，历时 36h。 将溶剂蒸发并且使用乙酸乙酯到乙酸乙酯∶甲醇＝ 9 ∶ 1 在硅胶上通过色谱纯化残余物，并且使其从乙酸乙酯结晶以产生 0.993g 灰白色晶体形式 的 4- 甲基硫烷基 - 吡啶 -2，6- 二胺，其在 165-167℃熔化。 收集更多的极性馏分，并 且使其从乙酸乙酯结晶以产生 0.276g 淡褐色的固体形式的 6- 氨基 -4- 甲基硫烷基 - 吡 啶 -2- 醇。 MS(ISP)M+H+ ＝ 157.1。
     实施例 15
     N-({4- 溴 -6-[(2，2- 二氟乙基 ) 氨基 ] 吡啶 -2- 基 } 氨基甲酰基 )-4- 氯 -5-(2- 甲 氧基乙基 ) 噻吩 -2- 磺酰胺
     实 施 例 15 是 使 用 4- 氯 -5-(2- 甲 氧 基 - 乙 基 )- 噻 吩 -2- 磺 酰 氯 (62mg) 和 4- 溴 -N-(2，2- 二氟 - 乙基 )- 吡啶 -2，6- 二胺 (41mg) 类似于实施例 11 制备的。 粗 制产物使用硅胶快速色谱 (20g SiO2，梯度乙酸乙酯 / 正庚烷 1 ∶ 4- ＞ 1 ∶ 0) 纯化，以 产生浅棕色固体形式的 N-({4- 溴 -6-[(2，2- 二氟乙基 ) 氨基 ] 吡啶 -2- 基 } 氨基甲酰 基 )-4- 氯 -5-(2- 甲氧基乙基 ) 噻吩 -2- 磺酰胺 (50mg，41％ )。
     [M-H]- ＝ 533.0(Br- 同位素 )
     15a)4- 溴 -N-(2，2- 二氟 - 乙基 )- 吡啶 -2，6- 二胺
     将 4- 溴 - 吡啶 -2，6- 二胺 (2.2g) 在氩气氛下溶解于 THF(15mL) 中并且冷却至 0℃。 在此温度，将 LiHMDS(12.9mL 在 THF 中的 1M 溶液 ) 缓慢地加入到溶液中。 将 反应混合物在 0℃搅拌 1 小时。 之后添加三氟甲磺酸二氟乙酯 (2.76g)，并且将反应混合 物在 25℃搅拌 18 小时。 通过 LC-MS 分析观察完全转化。 将反应混合物蒸发至干燥， 溶解在乙酸乙酯中并且用水和盐水萃取。 将有机层在 Na2SO4 上干燥，过滤并且蒸发至干 燥。 粗制产物通过硅胶快速色谱 (70g SiO2，梯度乙酸乙酯 / 正庚烷 1 ∶ 4- ＞ 1 ∶ 0) 纯 化，以产生黑红色油形式的 4- 溴 -N-(2，2- 二氟 - 乙基 )- 吡啶 -2，6- 二胺 (0.943g ； 32％ )。
     实施例 16
     5- 甲基 -N-({6-[( 甲基氨基甲酰基 ) 氨基 ]-4-( 甲硫基 ) 吡啶 -2- 基 } 氨基甲酰 基 ) 噻吩 -3- 磺酰胺
     类似于实施例 3，通过用 1-(6- 氨基 -4- 甲基硫烷基 - 吡啶 -2- 基 )-3- 甲基 - 脲 代替 1-(6- 氨基 -4- 溴 - 吡啶 -2- 基 )-3- 甲基 - 脲，获得了白色固体形式的标题化合物。 MS(ISN)M-H+ ＝ 414.3
     实施例 17
     N-{[6-( 氨基甲酰基氨基 )-4-( 甲硫基 ) 吡啶 -2- 基 ] 氨基甲酰基 }-5-(2- 甲氧 基乙基 )-4- 甲基噻吩 -2- 磺酰胺
     类似于实施例 4，通过用 (6- 氨基 -4- 甲基硫烷基 - 吡啶 -2- 基 )- 脲代替 (6- 氨 基 -4- 溴 - 吡啶 -2- 基 )- 脲，获得了白色固体形式的标题化合物。 MS(ISN)M-H+ ＝ 458.0实施例 18
     5-(2- 甲氧基乙基 )-N-[(4- 甲氧基 -6-{[( 甲基氨基 ) 硫羰基 ] 氨基 } 吡啶 -2- 基 ) 氨基甲酰基 ]-4- 甲基噻吩 -2- 磺酰胺
     类似于实施例 8，通过用 1-(6- 氨基 -4- 甲氧基 - 吡啶 -2- 基 )-3- 甲基 - 硫脲代 替 1-(6- 氨基 -4- 溴 - 吡啶 -2- 基 )-3- 甲基 - 脲，获得了白色固体形式的标题化合物。 MS(ISN)M-H+ ＝ 471.9
     18a)1-(6- 氨基 -4- 甲氧基 - 吡啶 -2- 基 )-3- 甲基 - 硫脲
     类似于实施例 1b，通过用二咪唑 -1- 基 - 甲硫酮代替 1，1- 羰基二 (1，2，4- 三 唑 )，获得了白色晶体形式的标题化合物。 MS(ISP)M+H+ ＝ 213.4
     实施例 19
     N-({4- 溴 -6-[(2，2- 二氟乙基 ) 氨基 ] 吡啶 -2- 基 } 氨基甲酰基 )-5-(2- 甲氧 基乙基 )-4- 甲基噻吩 -2- 磺酰胺
     类似于实施例 15，从 4- 甲基 -5-(2- 甲氧基 - 乙基 )- 噻吩 -2- 磺酰氯 (80mg) 和 4- 溴 -N-(2，2- 二氟 - 乙基 )- 吡啶 -2，6- 二胺 (58mg) 开始制备，以产生浅黄色固 体形式的 N-({4- 溴 -6-[(2，2- 二氟乙基 ) 氨基 ] 吡啶 -2- 基 } 氨基甲酰基 )-5-(2- 甲氧 基乙基 )-4- 甲基噻吩 -2- 磺酰胺 (39mg，24％ )。
     [M-H]- ＝ 513.1(Br- 同位素 )
     实施例 20
     5-(2- 甲氧基乙基 )-N-({4- 甲氧基 -6-[( 甲基氨基甲酰基 ) 氨基 ] 吡啶 -2- 基 } 氨基甲酰基 )-4- 甲基噻吩 -2- 磺酰胺
     类似于实施例 8，通过用 1-(6- 氨基 -4- 甲氧基 - 吡啶 -2- 基 )-3- 甲基 - 脲代 替 1-(6- 氨基 -4- 溴 - 吡啶 -2- 基 )-3- 甲基 - 脲，获得了白色固体形式的标题化合物。 MS(ISN)M-H+ ＝ 456.5
     实施例 21
     N-[(6- 氨 基 -4- 溴 吡 啶 -2- 基 ) 氨 基 甲 酰 基 ]-5-( 甲 氧 基 甲 基 )-4- 甲 基 噻 吩 -2- 磺酰胺
     类似于实施例 3，通过用 4- 溴 - 吡啶 -2，6- 二胺代替 1-(6- 氨基 -4- 溴 - 吡 啶 -2- 基 )-3- 甲基 - 脲，并用 5- 甲氧基甲基 -4- 甲基 - 噻吩 -2- 磺酰胺代替 5- 甲基 - 噻 吩 -3- 磺酰胺，获得了白色固体形式的标题化合物。 MS(ISN)M-H+ ＝ 433.0
     21a)2- 甲氧基甲基 -3- 甲基 - 噻吩
     向 7.3g(3- 甲基 - 噻吩 -2- 基 )- 甲醇在 65ml 四氢呋喃中的溶液添加 2.73g 在油 中 55％的氢化钠，并将混合物在室温搅拌 1 小时。 向所得的混合物添加 4.3ml 碘甲烷， 并且将混合物在室温搅拌 18 小时。 将反应混合物在硫酸氢钾水溶液和乙酸乙酯之间进 行分配。 进行相分离并且将有机相用水和盐水洗涤，在脱水硫酸镁上干燥并且通过蒸馏 (13mBar 160℃ ) 纯化，以产生 6.5g 浅棕色油形式的标题化合物。
     21b)5- 甲基 - 噻吩 -3- 磺酰胺
     在 -78℃向 1.422g 2- 甲氧基甲基 -3- 甲基 - 噻吩在 50ml 四氢呋喃中的溶液逐滴 添加 6.5ml 的正丁基锂在正己烷中的约 1.6M 溶液，并将混合物在此温度搅拌 50min。 使 气态二氧化硫通过所得的溶液，历时 40min，并且用 25ml 二乙醚稀释混合物并且将其加热至室温。 将固体通过过滤收集并且置于 45ml 二氯甲烷中。 向所得悬浮液添加 1.402g N- 氯琥珀酰亚胺，并且将混合物在室温搅拌 2 小时。使反应混合物通过 speedex 管塞，并 蒸发母液。 将残余物置于 50ml 丙酮中，并且与 20ml 255 氨水混合。 将混合物在室温搅 拌 30min。 将反应混合物在水和乙酸乙酯之间进行分配。 进行相分离，并且使用庚烷∶ 乙酸乙酯在硅胶上通过色谱纯化有机相，以产生 0.910g 浅黄色固体形式的标题化合物。 MS(ISN)M-H+ ＝ 220.3
     实施例 22
     N-{[6-( 氨 基 甲 酰 基 氨 基 )-4- 甲 氧 基 吡 啶 -2- 基 ] 氨 基 甲 酰 基 }-5- 甲 基 噻 吩 -3- 磺酰胺
     类似于实施例 2，通过用 1-(6- 氨基 -4- 甲氧基 - 吡啶 -2- 基 )-3- 甲基 - 脲代 替 1-(6- 氨基 -4- 溴 - 吡啶 -2- 基 )-3- 甲基 - 脲，获得了白色固体形式的标题化合物。 MS(ISN)M-H+ ＝ 384.1
     实施例 23
     N-({4- 氰基 -6-[( 甲基氨基甲酰基 ) 氨基 ] 吡啶 -2- 基 } 氨基甲酰基 )-5-(2- 甲 氧基乙基 )-4- 甲基噻吩 -2- 磺酰胺
     类似于实施例 8，通过用 1-(6- 氨基 -4- 氰基 - 吡啶 -2- 基 )-3- 甲基 - 脲代替 1-(6- 氨基 -4- 溴 - 吡啶 -2- 基 )-3- 甲基 - 脲，获得了白色固体形式的标题化合物。
     MS(ISN)M-H+ ＝ 451.0
     23a)1-(6- 氨基 -4- 氰基 - 吡啶 -2- 基 )-3- 甲基 - 脲
     类似于实施例 3a，通过用 2.6- 二氨基 -4- 氰基 - 吡啶代替 2.6- 二氨基 -4- 溴吡 啶，获得了白色固体形式的标题化合物。 MS(ISP)M+H+ ＝ 192.3
     23b)2，6- 二氨基 -4- 氰基 - 吡啶
     将 1.00g 2.6- 二氨基 -4- 溴吡啶和 0.992g 氰化铜 (I) 在 10ml 二甲基甲酰胺中的 混合物在微波辐射下加热至 230℃，历时 1000sec。 将所得的混合物在 10％氯化铝水溶液 和乙酸乙酯之间进行分配。 进行相分离，并且用乙酸乙酯萃取水相。 用水和盐水洗涤有 机相，在二水合硫酸镁上干燥并且蒸发。 将固体残余物溶解在热的乙酸乙酯中，并且通 过过滤器。 向澄清的母液添加庚烷直至开始结晶。 将混合物冷却至室温并且通过过滤收 集晶体，以产生 0.528g 微黄色固体形式的标题化合物。
     MS(ISP)M+H+ ＝ 134.1
     实施例 24
     N-{[6-( 氨基甲酰基氨基 )-4- 甲氧基吡啶 -2- 基 ] 氨基甲酰基 }-5-(2- 甲氧基乙 基 )-4- 甲基噻吩 -2- 磺酰胺
     类似于实施例 4，通过用 1-(6- 氨基 -4- 甲氧基 - 吡啶 -2- 基 )-3- 甲基 - 脲代替 (6- 氨基 -4- 溴 - 吡啶 -2- 基 )- 脲，获得了白色固体形式的标题化合物。 MS(ISN)M-H+ ＝ 442.0
     实施例 25
     N-{[6- 溴 -4-( 甲硫基 ) 吡啶 -2- 基 ] 氨基甲酰基 }-5-(2- 甲氧基乙基 )-4- 甲基 噻吩 -2- 磺酰胺
     类 似 于 实 施 例 4， 通 过 用 6- 溴 -4- 甲 基 硫 烷 基 - 吡 啶 -2- 基 胺 代 替 (6- 氨基 -4- 溴 - 吡啶 -2- 基 )- 脲，获得了白色固体形式的标题化合物。 MS(ISN)M-H+ ＝ 442.0
     25a)6- 溴 -4- 甲基硫烷基 - 吡啶 -2- 基胺
     将 0.500g 2，6- 二溴 -4- 甲基硫烷基 - 吡啶和 10ml 25％氨水的混合物在高压釜 中加热至 140℃，历时 24h。 将溶剂蒸发并且使用庚烷∶乙酸乙酯＝ 1 ∶ 1 在硅胶上通过 色谱纯化残余物，以产生 0.300g 白色晶体形式的标题化合物。 MS(ISP)M+H+ ＝ 219.1 ； 221.1
     实施例 26
     7- 甲氧基 -N-({4- 甲氧基 -6-[( 甲基氨基甲酰基 ) 氨基 ] 吡啶 -2- 基 } 氨基甲酰 基 )-1- 甲基 -1H- 吲哚 -3- 磺酰胺
     标 题 化 合 物 是 类 似 于 实 施 例 1 中 所 述 的 程 序 由 7- 甲 氧 基 -1- 甲 基 -1H- 吲 哚 -3- 磺 酰 胺 开 始 制 备 的， 获 得 了 无 色 固 体 形 式 的 所 需 化 合 物。 MS(ISN) ：m/e 461.3(M-H)
     26a)7- 甲氧基 -1- 甲基 -1H- 吲哚 -3- 磺酰氯
     向三氧化硫二甲基甲酰胺配合物 (1.25g，8.12mmol) 在 1，2- 二氯乙烷 (10mL) 中 的 悬 浮 液 添 加 7- 甲 氧 基 -1- 甲 基 -1H- 吲 哚 (Burgess， Walter J. ；Jakas， Dalia ； Huffman， William F. ；Miller， William H. ；Newlander， Kenneth A. ；Seefeld， Mark A. ； Uzinskas， Irene N.， WO2003088897，1.1g，6.9mmol)。 将反应混合物在室温搅拌 1 小 时，添加亚硫酰氯 (1.055g，8.8mmol)，并且将混合物在 55-60 ℃搅拌 1 小时，并且使 用庚烷 / 乙酸乙酯或二氯甲烷 / 乙酸乙酯作为洗脱剂直接在硅胶上进行色谱分离，以获 得微黄色固体形式的 7- 甲氧基 -1- 甲基 -1H- 吲哚 -3- 磺酰氯 (0.81g)。 MS(EI) ：m/ e259.1(H)
     26b)7- 甲氧基 -1- 甲基 -1H- 吲哚 -3- 磺酰胺
     在 约 10 ℃ 向 7- 甲 氧 基 -1- 甲 基 -1H- 吲 哚 -3- 磺 酰 氯 (0.80g，3.08mmol) 在 THF(20mL) 中的溶液加入氨气直至饱和，然后塞住烧瓶，并且将反应混合物在室温搅拌 4h。 然后用水猝灭反应混合物，并且在真空下缓慢地蒸发有机溶剂。 将形成的沉淀物 滤出，用水洗涤，并且在高真空下于 P2O5 上干燥，以获得微黄色固体形式的所需化合物 (0.64g)。 MS(ISN) ：m/e 239.4(M-H)
     实施例 27
     N-({4- 甲氧基 -6-[( 甲基氨基甲酰基 ) 氨基 ] 吡啶 -2- 基 } 氨基甲酰基 )-3- 甲 基苯磺酰胺
     类似于实施例 20，通过使用间甲苯基磺酰胺代替 5-(2- 甲氧基 - 乙基 )-4- 甲 基 - 噻吩 -2- 磺酰胺，获得了白色固体形式的标题化合物。 MS(ISN)M-H+ ＝ 392.4
     实施例 28
     N-[(6- 氨基 -4- 溴吡啶 -2- 基 ) 氨基甲酰基 ]-3- 氯苯磺酰胺
     实施例 28 是类似于实施例 11 由 3- 氯苯基磺酰氯 (90mg) 和 4- 溴 - 吡啶 -2， 6- 二胺 (80mg) 开始制备的，以产生白色固体形式的 N-[(6- 氨基 -4- 溴吡啶 -2- 基 ) 氨 基甲酰基 ]-3- 氯苯磺酰胺 (46mg，27％ )。
     [M-H]- ＝ 405.1(Cl- 和 Br- 同位素 )实施例 29
     5-( 甲氧基甲基 )-N-({4- 甲氧基 -6-[( 甲基氨基甲酰基 ) 氨基 ] 吡啶 -2- 基 } 氨 基甲酰基 ) 噻吩 -3- 磺酰胺
     类似于实施例 20，通过使用 5- 甲氧基甲基 - 噻吩 -3- 磺酰胺代替 5-(2- 甲氧 基 - 乙基 )-4- 甲基 - 噻吩 -2- 磺酰胺，获得了白色固体形式的标题化合物。 MS(ISN) M-H+ ＝ 428.4
     29a)5- 甲氧基甲基 - 噻吩 -3- 磺酰胺
     类似于实施例 2a，通过使用 4- 溴 -2- 甲氧基甲基 - 噻吩代替 4- 溴 -2- 甲基 - 噻 吩，获得了白色固体形式的标题化合物，其在 74.2-75.7℃熔化。
     实施例 30
     N-[(6- 氨基 -4- 甲氧基吡啶 -2- 基 ) 氨基甲酰基 ]-5-(2- 甲氧基乙基 )-4- 甲基 噻吩 -2- 磺酰胺
     类似于实施例 4，通过使用 4- 甲氧基 - 吡啶 -2，6- 二胺代替 (6- 氨基 -4- 溴 - 吡 啶 -2- 基 )- 脲，获得了白色固体形式的标题化合物。 MS(ISN)M-H+ ＝ 399.4
     实施例 31
     N-[(4- 溴 -6- 吗啉 -4- 基吡啶 -2- 基 ) 氨基甲酰基 ]-5-(2- 甲氧基乙基 )-4- 甲 基噻吩 -2- 磺酰胺
     类似于实施例 15，由 4- 甲基 -5-(2- 甲氧基 - 乙基 )- 噻吩 -2- 磺酰氯 (82mg) 和 4- 溴 -6- 吗 啉 -4- 基 - 吡 啶 -2- 基 胺 (61mg) 开 始， 以 产 生 黄 色 结 晶 固 体 形 式 的 N-[(4- 溴 -6- 吗啉 -4- 基吡啶 -2- 基 ) 氨基甲酰基 ]-5-(2- 甲氧基乙基 )-4- 甲基 - 噻 吩 -2- 磺酰胺 (72mg，43％ )。
     [M-H]- ＝ 519.3(Br- 同位素 )
     31a)4，6- 二溴 -1- 氧 - 吡啶 -2- 基胺
     在 高 压 釜 中 将 2，4，6- 三 溴 -1- 氧 - 吡 啶 (CAS 170875-37-3)(16g) 悬 浮 在 NH4OH 水溶液 (25％；162g) 中，并且将混合物在 80℃和 3 巴压力下搅拌 3 小时。 将混合 物在冰中冷却 1 小时，将所得到的沉淀物滤出，用冰水洗涤以产生 7.6g 粗制材料。 使用 盐水使母液饱和，使用 NaOH 水溶液 (4N，20mL) 转变为碱性 pH，并且用 CH2Cl2 萃取两 次。 将合并的有机层在 Na2SO4 上干燥，过滤并且蒸发至干燥，以产生 2g 粗制材料。 将 合并的 9.6g 粗制材料溶解在热的 EtOAc(1L) 中，之后将体积减小至约 400mL。 将所得的 晶体滤出并且在真空中干燥。 使用快速色谱法纯化母液。 纯化材料的合并产生结晶浅棕 色固体形式的 4，6- 二溴 -1- 氧 - 吡啶 -2- 基胺 (7.2g ；56％ )。 [M+H]+ ＝ 266.9(2Br- 同 位素 )
     31b)4- 溴 -6- 吗啉 -4- 基 -1- 氧 - 吡啶 -2- 基胺
     将 4，6- 二溴 -1- 氧 - 吡啶 -2- 基胺 (4.57g) 和 K2CO3(3.54g) 悬浮在甲苯 (40mL) 中。 将吗啉 (4.46g) 加入到混合物中。 将混合物在回流下加热 1 小时。 在反应混合物冷 却至 25℃之后，用水 (40mL) 稀释，并且在冰浴中搅拌 30min。 将所得的沉淀物滤出，用 水洗涤两次并且在真空中干燥，以产生浅棕色固体形式的 4- 溴 -6- 吗啉 -4- 基 -1- 氧 - 吡 啶 -2- 基胺 (3.65g ；78％ )。 [M+H]+ ＝ 274.0(Br- 同位素 )
     31c)4- 溴 -6- 吗啉 -4- 基 - 吡啶 -2- 基胺在氩气氛下，将 4- 溴 -6- 吗啉 -4- 基 -1- 氧 - 吡啶 -2- 基胺 (274mg) 溶解在 AcOH(3mL) 中，并且加入铁粉 (112mg)。 将混合物在 50℃加热 1 小时，冷却至 25℃并 且蒸发至干燥。 通过快速色谱法 (20g SiO2， CH2Cl2/MeOH- ＞ 0-5％ ) 纯化粗制产物， 以产生白色结晶固体形式的 4- 溴 -6- 吗啉 -4- 基 - 吡啶 -2- 基胺 (184mg ；71％ )。
     [M+H]+ ＝ 258.1(Br- 同位素 )
     实施例 32
     N-{[6- 氨基 -4-( 甲硫基 ) 吡啶 -2- 基 ] 氨基甲酰基 }-5-(2- 甲氧基乙基 )-4- 甲 基噻吩 -2- 磺酰胺
     类 似 于 实 施 例 4， 通 过 用 4- 甲 基 硫 烷 基 - 吡 啶 -2，6- 二 胺 代 替 (6- 氨 基 -4- 溴 - 吡啶 -2- 基 )- 脲，获得了白色固体形式的标题化合物。 MS(ISN)M-H+ ＝ 415.0
     实施例 33
     5-(2- 甲氧基乙基 )-4- 甲基 -N-{[4-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 ] 氨基甲酰基 } 噻 吩 -2- 磺酰胺
     类似于实施例 4，通过用 4- 三氟甲基 - 吡啶 -2- 基胺代替 (6- 氨基 -4- 溴 - 吡 啶 -2- 基 )- 脲，获得了白色固体形式的标题化合物。 MS(ISN)M-H+ ＝ 421.9
     实施例 34
     N-[(6- 氨基 -4- 溴吡啶 -2- 基 ) 氨基甲酰基 ]-2，3- 二氢 -1- 苯并呋喃 -5- 磺酰 胺
     实施例 34 是类似于实施例 11 由 2，3- 二氢 -1- 苯并呋喃 -5- 磺酰氯 (93mg) 和 4- 溴 - 吡啶 -2，6- 二胺 (80mg) 开始制备的，以产生白色固体形式的 N-[(6- 氨基 -4- 溴 吡啶 -2- 基 ) 氨基甲酰基 ]-2，3- 二氢 -1- 苯并呋喃 -5- 磺酰胺 (39mg，22％ )。
     [M-H]- ＝ 413.1(Br- 同位素 )
     实施例 35
     N-({4- 乙氧基 -6-[( 甲基氨基甲酰基 ) 氨基 ] 吡啶 -2- 基 } 氨基甲酰基 )-5-(2- 甲 氧基乙基 )-4- 甲基噻吩 -2- 磺酰胺
     类似于实施例 4，通过用 1-(6- 氨基 -4- 乙氧基 - 吡啶 -2- 基 )-3- 甲基 - 脲代替 (6- 氨基 -4- 溴 - 吡啶 -2- 基 )- 脲，获得了白色固体形式的标题化合物。 MS(ISN)M-H+ ＝ 470.1
     35a)1-(6- 氨基 -4- 乙氧基 - 吡啶 -2- 基 )-3- 甲基 - 脲
     类似于实施例 3a，通过用 4- 乙氧基 - 吡啶 -2，6- 二胺代替 2.6- 二氨基 -4- 溴 吡啶，获得了白色固体形式的标题化合物。 MS(ISP)M+H+ ＝ 211.1
     实施例 36
     N-[(6- 氨基 -4- 溴吡啶 -2- 基 ) 氨基甲酰基 ]-3- 甲基苯磺酰胺
     实施例 36 是类似于实施例 11 由间 - 甲苯磺酰氯 (81mg) 和 4- 溴 - 吡啶 -2，6- 二 胺 (80mg) 开始制备的，以产生白色固体形式的 N-[(6- 氨基 -4- 溴吡啶 -2- 基 ) 氨基甲 酰基 ]-3- 甲基苯磺酰胺 (53mg，32％ )。
     [M-H]- ＝ 383.0(Br- 同位素 )
     实施例 37N-[(6- 氨 基 -4- 溴 吡 啶 -2- 基 ) 氨 基 甲 酰 基 ]-2，3- 二 氢 -1，4- 苯 并 二 噁 烯 -6- 磺酰胺
     实 施 例 37 是 类 似 于 实 施 例 11 由 2，3- 二 氢 -1，4- 苯 并 二 噁 烯 -6- 磺 酰 氯 (100mg) 和 4- 溴 - 吡啶 -2，6- 二胺 (80mg) 开始制备的，以产生白色固体形式的 N-[(6- 氨基 -4- 溴吡啶 -2- 基 ) 氨基甲酰基 ]-2，3- 二氢 -1，4- 苯并二噁烯 -6- 磺酰胺 (32mg，17％ )。
     [M-H]- ＝ 428.9(Br- 同位素 )
     实施例 38
     5-(2- 甲氧基乙氧基 )-N-({4- 甲氧基 -6-[( 甲基氨基甲酰基 ) 氨基 ] 吡啶 -2- 基 } 氨基甲酰基 )-4- 甲基噻吩 -2- 磺酰胺
     类似于实施例 20，通过用 5-(2- 甲氧基 - 乙氧基 )-4- 甲基 - 噻吩 -2- 磺酰胺代 替 5-(2- 甲氧基 - 乙基 )-4- 甲基 - 噻吩 -2- 磺酰胺，获得了白色固体形式的标题化合物。 MS(ISN)M-H+ ＝ 472.5
     实施例 39
     N-({4- 溴 -6-[(2，2- 二氟乙基 ) 氨基 ] 吡啶 -2- 基 } 氨基甲酰基 )-3- 甲基苯磺 酰胺
     实 施 例 39 是 类 似 于 实 施 例 15 由 间 甲 苯 磺 酰 氯 (80mg) 和 4- 溴 -N-(2， 2- 二 氟 - 乙 基 )- 吡 啶 -2，6- 二 胺 (77mg) 开 始 制 备 的， 以 产 生 浅 棕 色 固 体 形 式 的 N-({4- 溴 -6-[(2，2- 二氟乙基 ) 氨基 ] 吡啶 -2- 基 } 氨基甲酰基 )-3- 甲基苯磺酰胺 (54mg，29％ )。
     [M-H]- ＝ 449.0(Br- 同位素 )
     实施例 40
     N-{[6-( 氨基甲酰基氨基 )-4- 乙氧基吡啶 -2- 基 ] 氨基甲酰基 }-5-(2- 甲氧基乙 基 )-4- 甲基噻吩 -2- 磺酰胺
     类似于实施例 4，通过用 (6- 氨基 -4- 乙氧基 - 吡啶 -2- 基 )- 脲代替 (6- 氨 基 -4- 溴 - 吡啶 -2- 基 )- 脲，获得了白色固体形式的标题化合物。 MS(ISN)M-H+ ＝ 456.0
     40a)(6- 氨基 -4- 乙氧基 - 吡啶 -2- 基 )- 脲
     类似于实施例 2b，通过用 4- 乙氧基 - 吡啶 -2，6- 二胺代替 2.6- 二氨基 -4- 溴 吡啶，获得了白色固体形式的标题化合物。 MS(ISP)M+H+ ＝ 197.1
     实施例 41
     N-({4- 溴 -6-[(2，2- 二氟乙基 ) 氨基 ] 吡啶 -2- 基 } 氨基甲酰基 )-3- 氯苯磺酰 胺
     实施例 41 是类似于实施例 15 由间 - 氯苯基磺酰氯 (80mg) 和 4- 溴 -N-(2， 2- 二 氟 - 乙 基 )- 吡 啶 -2，6- 二 胺 (70mg) 开 始 制 备 的， 以 产 生 浅 黄 色 固 体 形 式 的 N-({4- 溴 -6-[(2，2- 二氟乙基 ) 氨基 ] 吡啶 -2- 基 } 氨基甲酰基 )-3- 氯苯磺酰胺 (57mg， 32％ )。
     [M-H]- ＝ 469.0(Br， Cl- 同位素 )
     实施例 425-(2- 甲氧基乙基 )-4- 甲基 -N-({4-( 三氟甲基 )-6-[4-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 吡 啶 -2- 基 } 氨基甲酰基 ) 噻吩 -2- 磺酰胺
     实施例 42 是类似于实施例 15 由 4- 甲基 -5-(2- 甲氧基 - 乙基 )- 噻吩 -2- 磺酰 氯 (80mg) 和 4- 三氟甲基 -6-(4- 三氟甲基 - 苯基 )- 吡啶 -2- 基胺 (70mg)( 其合成下面 描述 ) 开始制备的，以产生白色固体形式的 5-(2- 甲氧基乙基 )-4- 甲基 -N-({4-( 三氟甲 基 )-6-[4-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 吡啶 -2- 基 } 氨基甲酰基 ) 噻吩 -2- 磺酰胺 (45mg，25％ )。
     [M-H]- ＝ 566.2
     原料如下制备
     A) 一般程序 Ia
     在室温向式 III 的 1，3- 二酮 - 化合物 ( 其中 R1 为 CF3 ；如在一般程序 I 步骤 1 下所述那样制备 ) 和氰基乙酰胺在质子溶剂 ( 例如乙醇 ) 中的混合物添加催化量 ( 约 0.1 当量 ) 的哌啶，并且将混合物在回流温度搅拌 16 至 24 小时。 将反应混合物在真空中浓 缩，然后用冰水处理，并且用 1M 盐酸水溶液酸化以达到 pH 1，过滤出沉淀物，用水洗 涤，并且在空气中于 60 至 70℃干燥，以得到式 XVI 的粗制化合物，该化合物可以在不进 一步纯化的情况下使用 ( 根据 Org.Prep.Proced.Int.1993，25(1)，116-117)。
     2- 氯 -4- 三氟甲基 -6-(4- 三氟甲基 - 苯基 )- 吡啶
     1)2- 氧代 -4- 三氟甲基 -6-(4- 三氟甲基 - 苯基 )-1，2- 二氢 - 吡啶 -3- 腈 ：该 化合物由商购的三氟乙酸乙酯，商购的 4- 三氟甲基 - 苯乙酮和商购的氰基乙酰胺根据一 般程序 I 步骤 1 和 Ia 步骤 1 制备。 获得了浅黄色固体 (69％ )。 MS(ISN)331[(M-H)-] ； 熔点 197℃。
     2)4- 三氟甲基 -6-(4- 三氟甲基 - 苯基 )-1H- 吡啶 -2- 酮 ：该化合物由 2- 氧 代 -4- 三氟甲基 -6-(4- 三氟甲基 - 苯基 )-1，2- 二氢 - 吡啶 -3- 腈 (42g，126mmol) 和 48％ HBr 的丙酸水溶液根据一般程序 Ia，步骤 2 方案 b 制备。 获得了白色固体 (52.98g， 88％ )。 MS(ISP)308.3[(M+H)+] ；熔点 203-204℃。
     2- 溴 -4- 三氟甲基 -6-(4- 三氟甲基 - 苯基 )- 吡啶
     标题化合物是由 4- 三氟甲基 -6-(4- 三氟甲基 - 苯基 )-1H- 吡啶 -2- 酮 ( 实施例 A.17 步骤 2)(15g，49mmol) 和磷酰溴 (42g，146mmol) 根据一般程序 Ia 至 d 溴化物的制
     备而制备的。 获得了棕色固体 (18g，定量 )。 MS(EI)368.9[(M)+] 和 370.8[(M+2)+] ；熔 点 35-37℃。
     (4- 甲氧基 - 苄基 )-[4- 三氟甲基 -6-(4- 三氟甲基 - 苯基 )- 吡啶 -2- 基 ]- 胺
     将 2- 溴 -4- 三氟甲基 -6-(4- 三氟甲基 - 苯基 )- 吡啶 (5.55g，15mmol) 和 4- 甲 氧基苄基胺 (5.9mL，45mmol) 在正丁醇 (15mL) 中的混合物回流 2 天。 蒸发至干燥，用 EtOAc 稀释，用 5％柠檬酸、饱和 NaHCO3 溶液和盐水洗涤，在 Na2SO4 上干燥。在真空中 移除溶剂，留下橙色油形式的标题化合物 (6.409g，100％ )。 MS(ISP)427.3[(M+H)+]。
     4- 三氟甲基 -6-(4- 三氟甲基 - 苯基 )- 吡啶 -2- 基胺
     RO4920307-000-001
     向浸渍在冰浴中的 (4- 甲氧基 - 苄基 )-[4- 三氟甲基 -6-(4- 三氟甲基 - 苯基 )- 吡 啶 -2- 基 ]- 胺 (6.4g，15mmol) 添加冰冷的浓 H2SO4(30mL)[ 立即产生深红色！ ] 并且将 混合物在 5℃搅拌 5min，然后移除冷却浴，并且在 23℃继续搅拌 2 小时直至所有的粘性 物质溶解在澄清的深红色溶液中。 倒在冰上，用 32％ NaOH 溶液使其变成碱性，用固体 NaCl 饱和，用 THF/TBME 萃取三次，在 Na2SO4 上干燥。 在真空中移除溶剂，留下浅黄 色固体形式的标题化合物 (4.537g，99％ )。 MS(ISP)307.1[(M+H)+]。
     实施例 43
     N-{[6- 氨基 -4-( 甲硫基 ) 吡啶 -2- 基 ] 氨基甲酰基 }-5- 甲基噻吩 -3- 磺酰胺
     类 似 于 实 施 例 2， 通 过 用 4- 甲 基 硫 烷 基 - 吡 啶 -2，6- 二 胺 代 替 (6- 氨 基 -4- 溴 - 吡啶 -2- 基 )- 脲，获得了白色固体形式的标题化合物。 MS(ISN)M-H+ ＝ 357.1
     实施例 44
     N-[(6- 氨 基 -4- 溴 吡 啶 -2- 基 ) 氨 基 甲 酰 基 ]-5-( 甲 氧 基 甲 基 )-4- 甲 基 呋 喃 -2- 磺酰胺
     类似于实施例 3，通过用 4- 溴 - 吡啶 -2，6- 二胺代替 1-(6- 氨基 -4- 溴 - 吡 啶 -2- 基 )-3- 甲基 - 脲并用 5- 甲氧基甲基 -4- 甲基 - 呋喃 -2- 磺酰胺代替 5- 甲基 - 噻 吩 -3- 磺酰胺，获得了白色固体形式的标题化合物。 MS(ISN)M-H+ ＝ 433.0
     44a)5- 甲氧基甲基 -4- 甲基 - 呋喃 -2- 磺酰胺
     类似于在实施例 21 中的顺序，标题化合物是由 (3- 甲基 - 呋喃 -2- 基 )- 甲醇以 米色固体形式得到的。 MS(ISN)M-H+ ＝ 204.3
     实施例 45
     N-({6-[(2- 氟乙基 ) 氨基 ]-4-( 甲硫基 ) 吡啶 -2- 基 } 氨基甲酰基 )-5-(2- 甲氧 基乙基 )-4- 甲基噻吩 -2- 磺酰胺
     将 5-(2- 甲氧基 - 乙基 )-4- 甲基 - 噻吩 -2- 磺酰胺 (0.063g，0.373mmol) 溶解在 2.2mL 无水乙腈中并且依次用氯甲酸苯酯 (0.058g，1.0 当量 ) 和三乙胺 (0.129mL，2.5 当 量 ) 处理，并且将混合物在环境温度保持 1 小时。 然后添加下面制备的溶解在微量乙腈 中的 N-(2- 氟 - 乙基 )-4- 甲基硫烷基 - 吡啶 -2，6- 二胺 (0.094g，1.0 当量 )，并且将混 合物加热至 60℃，历时 18 小时。 冷却，倒到碎冰上，用 AcOEt 萃取两次，用水和盐水 洗涤，在硫酸钠上干燥，并蒸发溶剂，随后进行快速色谱法 (SiO2，己烷 /AcOEt ＝ 4/6) 并且从 AcOEt 结晶，最终产生 0.041g 灰白色晶体形式的标题化合物。
     MS(ISP) ：463.2[M+H]+
     原料如下制备 ：
     45a)2，6- 二溴 -4- 甲基硫烷基 - 吡啶
     在 -10 ℃向 2，6- 二溴 -4- 硝基 - 吡啶 (CAS 175422-04-5，10.0g，35.5mmol) 在 60mL DMF 中的溶液添加甲硫醇钠 (2.61g，1.05 当量 )，并且在此温度将混合物搅拌 45Min，并且在 0℃另外搅拌 2 小时。 倒在碎冰上，用 AcOEt 萃取两次，用水和盐水洗 涤，在硫酸镁上干燥，并且蒸发溶剂，随后进行快速色谱 (SiO2，己烷 /AcOEt ＝ 97/3)， 产生 8.55g 灰白色晶体形式的标题化合物。
     MS(ISP) ：282.1[M+H]+。
     45b)4- 甲基硫烷基 - 吡啶 -2，6- 二胺
     在钢反应器中，使用氨在 70 巴和 140℃，在铜粉 (0.845g) 的存在下将上面制备 的 2，6- 二溴 -4- 甲基硫烷基 - 吡啶 (8.55g，30.2mmol) 处理 48 小时。 接着进行快速色 谱 (SiO2， MeOH/AcOEt ＝ 1/9)，提供了 5.35g 的粗制产物，将粗制产物用 AcOEt/2 ％ MeOH 萃取数次。 将合并的有机萃取物蒸发至干燥，产生 3.32g 的微棕色泡沫形式的标题 化合物。
     MS(ISP) ：156.1[M+H]+。
     45c)N-(2- 氟 - 乙基 )-4- 甲基硫烷基 - 吡啶 -2，6- 二胺
     在 玻 璃 容 器 中， 将 上 面 制 备 的 4- 甲 基 硫 烷 基 - 吡 啶 -2，6- 二 胺 (0.100g， 0.644mmol)，1- 碘 -2- 氟 乙 烷，0.123g，1.10 当 量 ) 和 1.2 当 量 的 Cs2CO3(0.252g) 在 1.0mL 无水乙腈中混合在一起，并且在微波炉中使混合物在 125℃反应 1 小时。 冷却， 倒在碎冰上，用 AcOEt 萃取两次，用水和盐水洗涤，在硫酸钠上干燥，并且蒸发溶剂， 随后进行快速色谱 (SiO2，己烷 /AcOEt ＝ 3/7)，提供了 0.037g 棕色固体形式的标题化合 物。
     MS(ISP) ：202.1[M+H]+.
     实施例 46
     5-(2- 甲氧基乙基 )-4- 甲基 -N-{[4- 甲基 -6-(1，2，3，4- 四氢化萘 -2- 基 ) 吡啶 -2- 基 ] 氨基甲酰基 } 噻吩 -2- 磺酰胺
     实施例 46 是类似于实施例 15 由 4- 甲基 -5-(2- 甲氧基 - 乙基 )- 噻吩 -2- 磺酰 氯 (80mg) 和 4- 甲基 -6-(1，2，3，4- 四氢 - 萘 -2- 基 )- 吡啶 -2- 基胺 (81mg) 开始制 备的，以产生黄色固体形式的 5-(2- 甲氧基乙基 )-4- 甲基 -N-{[4- 甲基 -6-(1，2，3， 4- 四氢化萘 -2- 基 ) 吡啶 -2- 基 ] 氨基甲酰基 } 噻吩 -2- 磺酰胺 (22mg，14％ )。
     [M-H]- ＝ 498.3
     46a)4- 甲基 -6-(1，2，3，4- 四氢 - 萘 -2- 基 )- 吡啶 -2- 基胺
     在 Ar 气 氛 下 将 6-(3，4- 二 氢 - 萘 -2- 基 )-4- 甲 基 - 吡 啶 -2- 基 胺 (CAS521917-11-3)(1.8g) 溶 解 在 甲 醇 (30mL) 中。 向 得 到 的 溶 液 添 加 Pd/C(10 ％ ； 250mg)。 之后，在 25℃使氢冲过反应混合物 (1 巴 )，历时 2 小时。 之后，通过过滤移 除催化剂，将滤液蒸发至干燥，并且通过快速色谱 (200gSiO2， CH2Cl2/1％ MeOH) 纯化 粗制产物，以产生油形式的 4- 甲基 -6-(1，2，3，4- 四氢 - 萘 -2- 基 )- 吡啶 -2- 基胺 (970mg)。
     [M+H]+ ＝ 239.3
     实施例 47
     N-({4- 溴 -6-[(2，2- 二氟乙基 ) 氨基 ] 吡啶 -2- 基 } 氨基甲酰基 )-2，3- 二 氢 -1- 苯并呋喃 -5- 磺酰胺
     实施例 47 是类似于实施例 15 由 2，3- 二氢 -1- 苯并呋喃 -5- 磺酰氯 (80mg) 和 4- 溴 -N-(2，2- 二氟 - 乙基 )- 吡啶 -2，6- 二胺 (70mg) 开始制备的，以产生浅棕色固 体形式的 N-({4- 溴 -6-[(2，2- 二氟乙基 ) 氨基 ] 吡啶 -2- 基 } 氨基甲酰基 )-2，3- 二 氢 -1- 苯并呋喃 -5- 磺酰胺 (25mg，14％ )。
     [M-H]- ＝ 477.1(Br- 同位素 )
     实施例 48
     N-({6-[(2- 羟基乙基 ) 氨基 ]-4-( 甲硫基 ) 吡啶 -2- 基 } 氨基甲酰基 )-5-(2- 甲 氧基乙基 )-4- 甲基噻吩 -2- 磺酰胺
     将下面制备的 N-({6-[(2-( 叔丁基 - 二甲基 - 甲硅烷氧基 )- 乙基 ) 氨基 ]-4-( 甲 硫基 ) 吡啶 -2- 基 } 氨基甲酰基 )-5-(2- 甲氧基乙基 )-4- 甲基噻吩 -2- 磺酰胺 (0.160g， 0.278mmol) 溶解在 5mL MeOH 中，并且用 HCl 水溶液 (1.0mL 1N) 处理。 在环境温度 2 小时之后，将反应混合物倒在冰水上，用 AcOEt 萃取两次，用水和盐水洗涤，在硫酸镁 上干燥，并且蒸发至干燥。 从 AcOEt 结晶，得到了 0.081g 灰白色晶体形式的标题化合 物。
     MS(ISP) ：459.1[M-H]-。
     原料是如下获得的 ：
     48a)N-[2-( 叔丁基 - 二甲基 - 甲硅烷氧基 )- 乙基 ]-4- 甲基硫烷基 - 吡啶 -2， 6- 二胺
     在 玻 璃 容 器 中， 将 上 面 制 备 的 4- 甲 基 硫 烷 基 - 吡 啶 -2，6- 二 胺 (0.350g， 2.25mmol)，叔丁基 -(2- 碘 - 乙氧基 )- 二甲基 - 硅烷 (CAS 101166-65-8，0.700g，1.08 当量 ) 和 1.2 当量的 Cs2CO3(0.882g) 在 3.5mL 无水乙腈中混合在一起，并且在微波炉中使 混合物在 125℃反应 2 小时。 冷却，倒在碎冰上，用 AcOEt 萃取两次，用水和盐水洗涤，在硫酸钠上干燥，并且蒸发溶剂，随后进行快速色谱法 (SiO2，己烷 /AcOEt ＝ 4/6)，提 供了 0.155g 浅棕色油形式的标题化合物。
     MS(ISP) ：314.1[M+H]+.
     48b)N-({6-[(2-( 叔丁基 - 二甲基 - 甲硅烷氧基 )- 乙基 ) 氨基 ]-4-( 甲硫基 ) 吡 啶 -2- 基 } 氨基甲酰基 )-5-(2- 甲氧基乙基 )-4- 甲基噻吩 -2- 磺酰胺
     将 5-(2- 甲氧基 - 乙基 )-4- 甲基 - 噻吩 -2- 磺酰胺 (0.082g，0.48mmol) 溶解 在 2.8mL 无水乙腈中并且依次用氯甲酸苯酯 (0.075g，1.0 当量 ) 和三乙胺 (0.167mL，2.5 当量 ) 处理，并且将混合物在环境温度保持 1 小时。 然后添加上面制备的溶解在微量乙 腈中的 N-[2-( 叔丁基 - 二甲基 - 甲硅烷氧基 )- 乙基 ]-4- 甲基硫烷基 - 吡啶 -2，6- 二 胺 (0.150g，1.0 当量 )，并且将混合物加热至 60℃，历时 18 小时。 冷却，倒在碎冰上， 用 AcOEt 萃取两次，用盐水洗涤，在硫酸镁上干燥，并且蒸发溶剂，随后进行快速色谱 (SiO2，己烷 /AcOEt ＝ 1/1)，最终产生 0.161g 灰白色泡沫形式的标题化合物。
     MS(ISP) ：575.3[M+H]+。
     实施例 49
     7-(2- 甲氧基乙氧基 )-N-({4- 甲氧基 -6-[( 甲基氨基甲酰基 ) 氨基 ] 吡啶 -2- 基 } 氨基甲酰基 )-1- 甲基 -1H- 吲哚 -2- 磺酰胺
     标题化合物是类似于实施例 1 中所述的程序由 7-(2- 甲氧基 - 乙氧基 )-1- 甲 基 -1H- 吲哚 -3- 磺酰胺开始制备的，获得了白色固体形式的所需化合物。
     MS(ISN) ：m/e 505.1(M-H)
     49a)7-(2- 甲氧基 - 乙氧基 )-1- 甲基 -1H- 吲哚
     在 5-10℃向氢化钠 ( 在矿物油中为 60％，0.575g，14mmol) 在 DMF(40mL) 中 的浆液按份添加 7-(2- 甲氧基 - 乙氧基 )-1H- 吲哚 (Cuny，Gregory D. ；Yuan，Junying ； Jagtap，Prakash ；Degterev，Alexei.US 2005119260，2.5g，13mmol)，历时 5 分钟。 将反 应混合物在室温搅拌 1 小时直至停止析氢，并且在 10-20℃滴加甲基碘 (3.7g，26mmol)， 历时 5 分钟。 将混合物在室温搅拌 2 小时，用冰 / 水猝灭，并且用叔丁基甲基醚萃取。 洗涤有机物，干燥并且浓缩。 使残余物从醚 / 己烷结晶，以产生微黄色液体形式的所需 化合物 (2.28g)。 MS(ISP) ：m/e 206.3(M+H)+
     49b)7-(2- 甲氧基 - 乙氧基 )-1- 甲基 -1H- 吲哚 -3- 磺酰氯
     该化合物是类似于实施例 4a 中所述的程序由 7-(2- 甲氧基 - 乙氧基 )-1- 甲 基 -1H- 吲 哚 开 始 制 备 的， 获 得 了 微 黄 色 固 体 形 式 的 所 需 化 合 物。 MS(EI) ：m/e 303.1(M)
     49c)7-(2- 甲氧基 - 乙氧基 )-1- 甲基 -1H- 吲哚 -3- 磺酰胺
     该化合物是类似于实施例 4b 中所述的程序由 7-(2- 甲氧基 - 乙氧基 )-1- 甲 基 -1H- 吲哚 -3- 磺酰氯开始制备的，获得了灰白色固体形式的所需化合物。 MS ：(ISN) m/e 283.4(M-H)+
     实施例 50
     5-(2- 甲氧基乙基 )-4- 甲基 -N-({6-[( 甲基氨基甲酰基 ) 氨基 ]-4-( 甲基磺酰 基 ) 吡啶 -2- 基 } 氨基甲酰基 ) 噻吩 -2- 磺酰胺
     类似于实施例 8，通过用 1-(6- 氨基 -4- 甲磺酰基 - 吡啶 -2- 基 )-3- 甲基 - 脲代替 1-(6- 氨基 -4- 溴 - 吡啶 -2- 基 )-3- 甲基 - 脲，获得了白色固体形式的标题化合物。 MS(ISN)M-H+ ＝ 503.8
     50a)1-(6- 氨基 -4- 甲磺酰基 - 吡啶 -2- 基 )-3- 甲基 - 脲
     类似于实施例 3a，通过用 4- 甲磺酰基 - 吡啶 -2，6- 二胺代替 2.6- 二氨基 -4- 溴 吡啶，获得了白色固体形式的标题化合物。 MS(ISP)M+H+ ＝ 245.1
     50b)4- 甲磺酰基 - 吡啶 -2，6- 二胺
     类似于实施例 45b，通过用 2，6- 二溴 -4- 甲磺酰基 - 吡啶代替 2，6- 二溴 -4- 甲 基硫烷基 - 吡啶，获得了米色晶体形式的标题化合物。 MS(ISP)M+H+ ＝ 188.1
     50c)2，6- 二溴 -4- 甲磺酰基 - 吡啶
     向 0.246g 2，6- 二溴 -4- 甲基硫烷基 - 吡啶在 15ml 二氯甲烷中的溶液添加 0.429g 间 - 氯过苯甲酸，并且将混合物在室温搅拌 5 小时。 将反应混合物在 10％碳酸钾水溶液 和二氯甲烷之间进行分配。 进行相分离，并且在硫酸钠上干燥有机相，并且使用庚烷∶ 乙酸乙酯＝ 1 ∶ 1 在硅胶上通过色谱纯化，以产生 0.237g 白色晶体形式的标题化合物，其 在 137-138℃熔化。
     实施例 51
     N-({4- 溴 -6-[(2，2- 二氟乙基 ) 氨基 ] 吡啶 -2- 基 } 氨基甲酰基 )-4-(2- 甲氧 基乙氧基 )-3- 甲基苯磺酰胺
     实施例 51 是类似于实施例 15 由 4-(2- 甲氧基 - 乙氧基 )-3- 甲基 - 苯磺酰氯 (CAS 69129-46-0)(80mg) 和 4- 溴 -N-(2，2- 二氟 - 乙基 )- 吡啶 -2，6- 二胺 (55.4mg) 开始制 备的，以产生浅棕色固体形式的 N-({4- 溴 -6-[(2，2- 二氟乙基 ) 氨基 ] 吡啶 -2- 基 } 氨 基甲酰基 )-4-(2- 甲氧基乙氧基 )-3- 甲基苯磺酰胺 (20mg，18％ )。
     [M-H]- ＝ 523.1(Br- 同位素 )
     实施例 52
     N， N′ -[(4- 溴吡啶 -2，6- 二基 ) 双 ( 亚氨基羰基 )] 双 [3-( 二氟甲氧基 ) 苯 磺酰胺 ]
     实施例 52 是从实施例 63 以副产物的形式获得的，以产生白色固体形式的 N， N′ -[(4- 溴吡啶 -2，6- 二基 ) 双 ( 亚氨基羰基 )] 双 [3-( 二氟甲氧基 ) 苯磺酰胺 ](22mg， 7，5％ )。
     [M-H]- ＝ 686.0(Br- 同位素 )
     实施例 53
     N-{[6- 氨基 -4-( 甲硫基 ) 吡啶 -2- 基 ] 氨基甲酰基 }-7- 甲氧基 -1- 甲基 -1H- 吲 哚 -3- 磺酰胺
     标 题 化 合 物 是 类 似 于 实 施 例 1 中 所 述 的 程 序 由 7- 甲 氧 基 -1- 甲 基 -1H- 吲 哚 -3- 磺酰胺 ( 参见实施例 26b) 和 2，6- 二氨基 -4- 甲硫基吡啶 ( 参见实施例 45) 开始 制备的，获得了膏状固体形式的所需化合物。 MS(ISN) ：m/e 420.4(M-H)
     实施例 54
     N-({4- 溴 -6-[( 二甲基氨基甲酰基 ) 氨基 ] 吡啶 -2- 基 } 氨基甲酰基 )-5-(2- 甲 氧基乙基 )-4- 甲基噻吩 -2- 磺酰胺
     类似于实施例 4，通过用 3-(6- 氨基 -4- 溴 - 吡啶 -2- 基 )-1，1- 二甲基 - 脲代替 (6- 氨基 -4- 溴 - 吡啶 -2- 基 )- 脲，获得了白色固体形式的标题化合物。 MS(ISN) M-H+ ＝ 520.3 ；518.4
     54a)3-(6- 氨基 -4- 溴 - 吡啶 -2- 基 )-1，1- 二甲基 - 脲
     类似于实施例 3a，通过用 N， N- 二甲基胺代替 N- 甲基胺，获得了白色固体形 式的标题化合物。 MS(ISP)M+H+ ＝ 259.1 ；257.3
     实施例 55
     N-[(4- 溴吡啶 -2- 基 ) 氨基甲酰基 ]-3- 氯苯磺酰胺
     实施例 55 是类似于实施例 11 由间 - 氯苯基磺酰氯 (80mg) 和 2- 氨基 -4- 溴吡 啶 (48mg) 开始制备的，以产生白色结晶固体形式的 N-[(4- 溴吡啶 -2- 基 ) 氨基甲酰 基 ]-3- 氯苯磺酰胺 (12mg，8％ )
     [M-H]- ＝ 459.1(Br， Cl- 同位素 )
     实施例 56
     N-{[6-(3，4- 二 氢 异 喹 啉 -2(1H)- 基 )-4- 甲 基 吡 啶 -2- 基 ] 氨 基 甲 酰 基 }-5-(2- 甲氧基乙基 )-4- 甲基噻吩 -2- 磺酰胺
     实施例 56 是类似于实施例 15 由 4- 甲基 -5-(2- 甲氧基 - 乙基 )- 噻吩 -2- 磺 酰 氯 (80mg) 和 6-(3，4- 二 氢 -1H- 异 喹 啉 -2- 基 )-4- 甲 基 - 吡 啶 -2- 基 胺 盐 酸 盐 (CAS524717-89-3)(63mg) 开始制备的，以产生黄色固体形式的 N-{[6-(3，4- 二氢异喹 啉 -2(1H)- 基 )-4- 甲基吡啶 -2- 基 ] 氨基甲酰基 }-5-(2- 甲氧基乙基 )-4- 甲基噻吩 -2- 磺 酰胺 (53mg，34％ )。
     [M-H]- ＝ 498.3
     实施例 57
     N-[(6- 氨基 -4- 溴吡啶 -2- 基 ) 氨基甲酰基 ]-4-(2- 甲氧基乙氧基 )-3- 甲基苯 磺酰胺
     实施例 57 是类似于实施例 51 由 4-(2- 甲氧基 - 乙氧基 )-3- 甲基 - 苯磺酰氯 (141mg) 和 4- 溴 - 吡啶 -2，6- 二胺 (100mg) 开始制备的，以产生固体形式的 N-[(6- 氨 基 -4- 溴吡啶 -2- 基 ) 氨基甲酰基 ]-4-(2- 甲氧基乙氧基 )-3- 甲基苯 - 磺酰胺 (20mg， 8％ )。
     [M+H]+ ＝ 459.0(Br- 同位素 )
     实施例 58
     N-[(6- 氰基 -4- 甲氧基吡啶 -2- 基 ) 氨基甲酰基 ]-5-(2- 甲氧基乙基 )-4- 甲基 噻吩 -2- 磺酰胺
     类似于实施例 4，通过用 6- 氨基 -4- 甲氧基 - 吡啶 -2- 腈代替 (6- 氨基 -4- 溴 - 吡 啶 -2- 基 )- 脲，获得了白色固体形式的标题化合物。 MS(ISN)M-H+ ＝ 409.0
     58a)6- 氨基 -4- 甲氧基 - 吡啶 -2- 腈
     向 0.40g 6- 溴 -4- 甲氧基 - 吡啶 -2- 基胺在 8.0ml 二甲基甲酰胺中的溶液添加 0.265g 氰化铜 (I)，并且在微波辐射下将混合物加热至 220℃，历时 6min。 将反应混合物 在水和乙酸乙酯之间进行分配。 进行相分离并且用水和盐水洗涤，在二水合硫酸镁上干 燥并且使用庚烷∶乙酸乙酯在硅胶上通过色谱纯化，以产生 0.086g 淡绿色固体形式的标 题化合物。 MS(ISP)M+H+ ＝ 183.158b)6- 溴 -4- 甲氧基 - 吡啶 -2- 基胺
     在高压釜中，将 2.00g 2，6- 二溴 -4- 甲氧基 - 吡啶在 80g 液体氨中的溶液加热 至 140℃，历时 4 小时。 反应冷却至室温，蒸发并且通过二氧化硅柱色谱纯化残余物，以 产生 0.457g 白色固体形式的标题化合物。 MS(ISP)M+H+ ＝ 203.2 205.5
     实施例 59
     N-({6-[( 二 甲 基 氨 基 甲 酰 基 ) 氨 基 ]-4- 甲 氧 基 吡 啶 -2- 基 } 氨 基 甲 酰 基 )-5-(2- 甲氧基乙基 )-4- 甲基噻吩 -2- 磺酰胺
     类似于实施例 4，通过用 3-(6- 氨基 -4- 甲氧基 - 吡啶 -2- 基 )-1，1- 二甲基 - 脲 代替 (6- 氨基 -4- 溴 - 吡啶 -2- 基 )- 脲，获得了白色固体形式的标题化合物。
     MS(ISN)M-H+ ＝ 470.0
     59a)3-(6- 氨基 -4- 甲氧基 - 吡啶 -2- 基 )-1，1- 二甲基 - 脲
     类似于实施例 54a，通过用 4- 甲氧基 - 吡啶 -2，6- 二胺代替 2.6- 二氨基 -4- 溴 吡啶，获得了白色固体形式的标题化合物。 MS(ISP)M+H+ ＝ 210.9
     实施例 60
     N-[(4- 溴吡啶 -2- 基 ) 氨基甲酰基 ]-3- 甲基苯磺酰胺
     实 施 例 60 是 类 似 于 实 施 例 55 由 间 甲 苯 磺 酰 氯 (80mg) 和 2- 氨 基 -4- 溴 吡 啶 (53mg) 开始制备的，以产生白色结晶固体形式的 N-[(4- 溴吡啶 -2- 基 ) 氨基甲酰 基 ]-3- 甲基苯磺酰胺 (46mg，30％ )。
     [M-H]- ＝ 370.1(Br- 同位素 )
     实施例 61
     {4- 甲氧基 -6-[({[5-(2- 甲氧基乙基 )-4- 甲基 -2- 噻吩基 ] 磺酰基 } 氨基甲酰 基 ) 氨基 ] 吡啶 -2- 基 } 氨基甲酸甲酯
     类似于实施例 4，通过用 (6- 氨基 -4- 甲氧基 - 吡啶 -2- 基 )- 氨基甲酸甲酯代替 (6- 氨基 -4- 溴 - 吡啶 -2- 基 )- 脲，获得了白色固体形式的标题化合物。 MS(ISN)M-H+ ＝ 457.5
     61a)(6- 氨基 -4- 甲氧基 - 吡啶 -2- 基 )- 氨基甲酸甲酯
     向 4- 甲氧基 - 吡啶 -2，6- 二胺在 2ml 乙腈中的溶液添加 1，1- 羰基二 (1，2， 4- 三唑 )，并将混合物在室温搅拌 1 小时。 向所得溶液添加 0.23g 甲醇，并将混合物在室 温搅拌 2 小时。 将反应混合物在水和乙酸乙酯之间进行分配。 进行相分离并且用水和盐 水洗涤有机相，在硫酸镁上干燥并且蒸发。 从乙酸乙酯 / 庚烷重结晶出残余物，以产生 0.038g 浅棕色固体形式的标题化合物。 MS(ISP)M+H+ ＝ 298.1
     实施例 62
     N-[(6- 氨基 -4- 氰基吡啶 -2- 基 ) 氨基甲酰基 ]-5-(2- 甲氧基乙基 )-4- 甲基噻 吩 -2- 磺酰胺
     类似于实施例 4，通过用 2.6- 二氨基 -4- 氰基 - 吡啶 ( 实施例 23b) 代替 (6- 氨 基 -4- 溴 - 吡啶 -2- 基 )- 脲，获得了白色固体形式的标题化合物。 MS(ISN)M-H+ ＝ 394.1
     实施例 63
     N-[(6- 氨基 -4- 溴吡啶 -2- 基 ) 氨基甲酰基 ]-3-( 二氟甲氧基 ) 苯磺酰胺实施例 63 是类似于实施例 51 由 4-( 二氟甲氧基 ) 苯磺酰氯 (103mg) 和 4- 溴 - 吡 啶 -2，6- 二 胺 (80mg) 开 始 制 备 的， 以 产 生 白 色 固 体 形 式 的 N-[(6- 氨 基 -4- 溴 吡 啶 -2- 基 ) 氨基甲酰基 ]-3-( 二氟甲氧基 ) 苯 - 磺酰胺 (53mg，34％ )。
     [M-H]- ＝ 437.0(Br- 同位素 )
     实施例 64
     N-[(6- 氨基 -4- 乙氧基吡啶 -2- 基 ) 氨基甲酰基 ]-5-(2- 甲氧基乙基 )-4- 甲基 噻吩 -2- 磺酰胺
     类似于实施例 4，通过用 4- 乙氧基 - 吡啶 -2，6- 二胺代替 (6- 氨基 -4- 溴 - 吡 啶 -2- 基 )- 脲，获得了白色固体形式的标题化合物。 MS(ISN)M-H+ ＝ 413.4
     实施例 65
     N-[(4- 溴吡啶 -2- 基 ) 氨基甲酰基 ]-5-[4-( 氰基甲基 ) 苯基 ] 噻吩 -2- 磺酰胺
     将 5-(4- 氰 基 甲 基 - 苯 基 )- 噻 吩 -2- 磺 酰 胺 (70mg) 和 (4- 溴 - 吡 啶 -2- 基 )- 二 - 氨 基 甲 酸 苯 酯 (135mg) 悬 浮 在 DMF(1.5mL) 中。 向 混 合 物 添 加 DBU(46mg)，该混合物随后转变成棕色。 将该混合物在环境温度搅拌 45min。 之后， 向混合物加入 HCl 水溶液 (1N，1mL) 和水 (1mL)，然后将该混合物另外搅拌 60min。 用 EtOAc(3x 30mL) 萃取粗制产物。 用盐水洗涤合并的有机层，在 Na2SO4 上干燥，过 滤并且蒸发至干燥。 通过制备型 HPLC 纯化粗制产物，以产生黄色无定形固体形式的 N-[(4- 溴吡啶 -2- 基 ) 氨基甲酰基 ]-5-[4-( 氰基甲基 ) 苯基 ] 噻吩 -2- 磺酰胺 (2mg， 2％ )。
     [M-H]- ＝ 479.3(Br- 同位素 )
     65a)(4- 溴 - 吡啶 -2- 基 )- 二 - 氨基甲酸苯酯
     在 25℃将氯甲酸苯酯 (199mg) 滴加到 2- 氨基 -4- 溴吡啶 (100mg) 在吡啶 (2mL) 中的溶液。 将所得的混合物在 25℃搅拌 3 小时。 将混合物蒸发至干燥，用水和 NH4Cl 水溶液 (10％，2mL) 悬浮，直至得到黄色沉淀物。 过滤固体，用水洗涤并且干燥，以产 生粗制产物形式的 (4- 溴 - 吡啶 -2- 基 )- 二 - 氨基甲酸苯酯 (305mg，127％ )，其在没有 进一步纯化的情况下使用。
     65b)5-(4- 氰基甲基 - 苯基 )- 噻吩 -2- 磺酸叔丁基酰胺
     在 Ar 气 氛 下 将 5- 溴 - 噻 吩 -2- 磺 酸 叔 丁 基 酰 胺 (0.6g) 悬 浮 在 甲 苯 (5mL) 中。 向悬浮液添加 (4- 氰基甲基苯基 ) 硼酸 (486mg)， Na2CO3(533mg)，水 (2.5ml) 和 EtOH(2.5mL)。 向该悬浮液添加氯化 2′ -( 二甲基氨基 )-2- 联苯基 - 钯 (II) 二降冰片基 膦配合物 (23mg)，并且将混合物在 80℃搅拌 18 小时。 之后，将悬浮液冷却至 25℃，蒸 发至初始体积的 1/3，并且用 EtOAc(30mL) 处理。 用 HCl 水溶液 (1N，10mL) 和盐水洗 涤有机层。 将有机层在 Na2SO4 上干燥，过滤并且蒸发至干燥。 通过快速色谱 ( 洗脱剂 CH2Cl2，在甲醇中 2N NH3) 纯化粗制物质，以产生浅黄色固体形式的 5-(4- 氰基甲基 - 苯 基 )- 噻吩 -2- 磺酸叔丁基酰胺 (268mg，40％ )。
     [M-H]- ＝ 333.1
     65c)5-(4- 氰基甲基 - 苯基 )- 噻吩 -2- 磺酰胺 .
     将 5-(4- 氰 基 甲 基 - 苯 基 )- 噻 吩 -2- 磺 酸 叔 丁 基 酰 胺 (260mg) 悬 浮 在 TFA(10mL) 中并且在 50℃搅拌 2 小时。 将混合物蒸发至干燥，并且在使用甲苯 (2mL)的情况下磨碎。 将所得的沉淀物滤出，用甲苯洗涤，并且在真空中干燥，以产生白色固 体形式的 5-(4- 氰基甲基 - 苯基 )- 噻吩 -2- 磺酰胺 (157mg，73％ )。
     实施例 66
     N-({4- 溴 -6-[(2，4- 二甲氧基苄基 ) 氨基 ] 吡啶 -2- 基 } 氨基甲酰基 )-5-(2- 甲 氧基乙基 )-4- 甲基噻吩 -2- 磺酰胺
     实施例 66 是类似于实施例 15 由 4- 甲基 -5-(2- 甲氧基 - 乙基 )- 噻吩 -2- 磺酰 氯 (80mg) 和 4- 溴 -N-(2，4- 二甲氧基 - 苄基 )- 吡啶 -2，6- 二胺 (78mg) 开始制备的， 以产生黄色固体形式的 N-({4- 溴 -6-[(2，4- 二甲氧基苄基 ) 氨基 ] 吡啶 -2- 基 } 氨基甲 酰基 )-5-(2- 甲氧基乙基 )-4- 甲基噻吩 -2- 磺酰胺 (4mg ；2％ )。
     [M-H]- ＝ 597.0(Br- 同位素 )
     66a)4- 溴 -N， N′ - 二 -(2，4- 二甲氧基 - 苄基 )-1- 氧 - 吡啶 -2，6- 二胺
     将 2，4，6- 三 溴 - 吡 啶 1- 氧 化 物 (CAS 170875-37-3)(15.88g) 悬 浮 在 甲 苯 (240ml) 中，将 K2CO3(16.56g) 和 2，4- 二甲氧基苄基胺 (36ml) 添加到悬浮液中。 将混 合物在 110℃搅拌 22 小时，冷却至 25℃，添加乙酸乙酯 (500ml) 并且用 3M 氢氧化钠溶 液 (250ml) 萃取，并且用水萃取 3 次 ( 每一次 250ml)。 将有机层在硫酸钠上干燥，过滤 并且蒸发。 从 DCM 和 MTBE 结晶出残余物。
     获 得 了 略 带 棕 色 晶 体 形 式 的 4- 溴 -N， N ′ - 二 -(2，4- 二 甲 氧 基 - 苄 基 )-1- 氧 - 吡啶 -2，6- 二胺 (17.5g，72％收率 )。
     [M+H]+ ＝ 504(Br- 同位素 )。
     66b)4- 溴 -N-(2，4- 二甲氧基 - 苄基 )- 吡啶 -2，6- 二胺
     将 4- 溴 -N，N′ - 二 -(2，4- 二甲氧基 - 苄基 )-1- 氧 - 吡啶 -2，6- 二胺 (3.3g) 悬浮在乙酸 / 水 (1 ∶ 1，24ml) 中，并且添加铁粉 (436mg)。 将混合物在 75℃搅拌 16 小 时，冷却至 25°，添加乙酸乙酯 (100ml) 和 3M 氢氧化钠 (100ml)。 使混合物通过硅胶 管塞过滤。 将有机相分离，在硫酸钠上干燥，过滤并且蒸发至干燥。 通过 MPLC 纯化残 余物。
     获得了白色固体形式的 4- 溴 -N-(2，4- 二甲氧基 - 苄基 )- 吡啶 -2，6- 二胺 (370mg，16％收率 )。
     [M+H]+ ＝ 338(Br- 同位素 )
     实施例 67
     N， N′ -[(4- 溴吡啶 -2，6- 二基 ) 双 ( 亚氨基羰基 )] 双 (3- 氯苯磺酰胺 )
     实施例 67 是从实施例 28 以副产物的形式获得的，以产生白色固体形式的 N， N′ -[(4- 溴吡啶 -2，6- 二基 ) 双 ( 亚氨基羰基 )] 双 (3- 氯苯磺酰胺 )(34mg，12.8％ )。
     [M-H]- ＝ 622.0(Br- 同位素 )
     实施例 68
     N-({6-[( 二 甲 基 氨 基 甲 酰 基 ) 氨 基 ]-4- 乙 氧 基 吡 啶 -2- 基 } 氨 基 甲 酰 基 )-5-(2- 甲氧基乙基 )-4- 甲基噻吩 -2- 磺酰胺
     类似于实施例 4，通过用 3-(6- 氨基 -4- 乙氧基 - 吡啶 -2- 基 )-1，1- 二甲基 - 脲 代替 (6- 氨基 -4- 溴 - 吡啶 -2- 基 )- 脲，获得了白色固体形式的标题化合物。 MS(ISN) M-H+ ＝ 484.068a)3-(6- 氨基 -4- 乙氧基 - 吡啶 -2- 基 )-1，1- 二甲基 - 脲
     类似于实施例 54a，通过用 4- 乙氧基 - 吡啶 -2，6- 二胺代替 2.6- 二氨基 -4- 溴 吡啶，获得了白色固体形式的标题化合物。 MS(ISP)M+H+ ＝ 225.1
     实施例 69
     N-[(4- 溴吡啶 -2- 基 ) 氨基甲酰基 ]-4- 氯苯磺酰胺
     将 4- 氯苯磺酰基异氰酸酯 (150mg) 溶解在 CH2Cl2(2mL) 中。 将 2- 氨基 -4- 溴 吡啶 (132mg) 添加到混合物中。 之后，将混合物在 25℃搅拌 18 小时。 将所得的白色 沉淀物滤出并且用 CH2Cl2 洗涤，并且在真空中干燥，以产生白色固体形式的 N-[(4- 溴吡 啶 -2- 基 ) 氨基甲酰基 ]-4- 氯苯磺酰胺 (111mg ；41％ )。
     [M-H]- ＝ 390.1(Br- 同位素 )
     实施例 70
     2-[(3-{[({4- 甲氧基 -6-[( 甲基氨基甲酰基 ) 氨基 ] 吡啶 -2- 基 } 氨基甲酰基 ) 氨基 ] 磺酰基 }-1- 甲基 -1H- 吲哚 -7- 基 ) 氧 ]-N， N- 二甲基乙酰胺
     标题化合物是类似于实施例 1 中所述的程序由 N，N- 二甲基 -2-(1- 甲基 -3- 氨 磺酰基 -1H- 吲哚 -7- 基氧 )- 乙酰胺开始制备的，获得了无定形微棕色固体形式的所需产 物。 MS(ISP) ：m/532.0(M-H)+
     70a)N， N- 二甲基 -2-(1- 甲基 -1H- 吲哚 -7- 基氧 )- 乙酰胺
     1- 甲基 -1-H- 吲哚 -7- 醇 (Chemstep， CAS ：47577-33-4，2.2g，15mmol) 和 2- 氯 -N， N- 二甲基乙酰胺 (Fluka， CAS ：2675-89-0，2.0g，17mmol) 在丙酮 (25mL) 中的溶液添加碳酸钾 (2.5g，18mmol) 和碘化钾 (0.25g，1.5mmol)。 将反应混合物在回流 下搅拌 4 小时，用冰 / 水猝灭，并用乙酸乙酯萃取。 洗涤有机物，干燥并且浓缩。 使用 庚烷 / 乙酸乙酯作为洗脱剂在硅胶上对残余物进行色谱分离，获得了膏状固体形式的所 需化合物 (2.9g)。 MS(ISP) ：m/e 233.1(M+H)+
     70b)7- 二甲基氨基甲酰基甲氧基 -1- 甲基 -1H- 吲哚 -3- 磺酰氯
     该化合物是类似于实施例 5a 中所述的程序由 N，N- 二甲基 -2-(1- 甲基 -1H- 吲 哚 -7- 基氧 )- 乙酰胺开始制备的，获得了微黄色固体形式的所需产物。
     MS(ISP) ：m/e 331.1(M+H)+
     70c)N， N- 二甲基 -2-(1- 甲基 -3- 氨磺酰基 -1H- 吲哚 -7- 基氧 )- 乙酰胺
     该化合物是类似于实施例 5b 中所述的程序由 7- 二甲基氨基甲酰基甲氧基 -1- 甲 基 -1H- 吲哚 -3- 磺酰氯开始制备的，获得了微黄色固体形式的所需产物。 MS(ISP) ： m/e 310.5(M-H)+
     实施例 71
     N-{[6- 羟基 -4-( 甲硫基 ) 吡啶 -2- 基 ] 氨基甲酰基 }-5-(2- 甲氧基乙基 )-4- 甲 基噻吩 -2- 磺酰胺
     类 似 于 实 施 例 4， 通 过 用 6- 氨 基 -4- 甲 基 硫 烷 基 - 吡 啶 -2- 醇 代 替 (6- 氨 基 -4- 溴 - 吡啶 -2- 基 )- 脲，获得了白色固体形式的标题化合物。 MS(ISN)M-H+ ＝ 416.0
     实施例 72
     N-[(6- 氯吡啶 -2- 基 ) 氨基甲酰基 ]-3- 甲基苯磺酰胺向 0.128g 氰酸钠在 3.0ml 乙腈中的悬浮液添加 0.11ml 吡啶和 0.19ml 间甲苯磺酰 氯，并且将混合物在超声浴中于约 40℃超声 1.5 小时。 HPLC 表明 3- 氯 - 苯磺酰氯消失。 在搅拌的情况下将所得悬浮液添加到 0.169g 2- 氨基 -6- 氯吡啶在 1.0ml 乙腈中的溶液中， 将混合物在室温搅拌 2 小时。 将反应混合物在 0.1N 氢氧化钠和乙酸乙酯 (pH 10) 之间分 配。 进行相分离并且用乙酸乙酯将水相洗涤两次。 通过添加 25％盐酸酸化水相，并且用 乙酸乙酯萃取，将有机相在减压下蒸发。 通过二氧化硅柱色谱和结晶纯化残余物，以产 生 0.0995g 的灰白色固体。 MS(ISN)M-H+ ＝ 324.4
     实施例 73
     4-({6-[({[5-(2- 甲氧基乙基 )-4- 甲基 -2- 噻吩基 ] 磺酰基 } 氨基甲酰基 ) 氨 基 ]-4-( 甲硫基 ) 吡啶 -2- 基 } 氨基 ) 丁酸甲酯
     类似于实施例 45 制备，但是在步骤 3 中使用 4- 碘 - 丁酸甲酯代替 1- 碘 -2- 氟 乙烷作为亲电体，得到灰白色固体。
     MS(ISP) ：515.1[M-H]-。
     实施例 74
     N-({6-[(3- 羟基丙基 ) 氨基 ]-4-( 甲硫基 ) 吡啶 -2- 基 } 氨基甲酰基 )-5-(2- 甲 氧基乙基 )-4- 甲基噻吩 -2- 磺酰胺
     类似于实施例 48 制备，但是在步骤 3 中使用叔丁基 -(3- 碘 - 丙氧基 )- 二甲 基 - 硅烷 (CAS 78878-05-4) 代替叔丁基 -(2- 碘 - 乙氧基 )- 二甲基 - 硅烷作为亲电体， 得到灰白色固体。
     MS(ISP) ：472.8[M-H]-。
     实施例 75
     5-(2- 甲氧基乙基 )-4- 甲基 -N-({4-( 甲硫基 )-6-[(3，3，3- 三氟丙基 ) 氨基 ] 吡啶 -2- 基 } 氨基甲酰基 ) 噻吩 -2- 磺酰胺
     类似于实施例 45 制备，但是在步骤 3 中使用 1，1，1- 三氟 -3- 碘 - 丙烷代替 1- 碘 -2- 氟乙烷作为亲电体，得到灰白色固体。
     MS(ISP) ：511.1[M-H]-。
     实施例 76
     N-({4-( 乙硫基 )-6-[(2- 羟基乙基 ) 氨基 ] 吡啶 -2- 基 } 氨基甲酰基 )-5-(2- 甲 氧基乙基 )-4- 甲基噻吩 -2- 磺酰胺
     类似于实施例 48 制备，但是在步骤 1 中使用 4- 乙基硫烷基 - 吡啶 -2，6- 二胺 代替 4- 甲基硫烷基 - 吡啶 -2，6- 二胺作为亲核体，得到浅棕色固体。
     MS(ISP) ：473.3[M-H]-。
     必需的中间体 4- 甲基硫烷基 - 吡啶 -2，6- 二胺是如实施例 45，步骤 1&2 中所 述那样制备的，不同之处在于使用乙硫醇钠代替甲硫醇钠，得到棕色固体。
     MS(ISP) ：170.1[M+H]+。
     实施例 77
     2-{3- 甲基 -5-[({[4-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 ] 氨基甲酰基 } 氨基 ) 磺酰基 ]-2- 噻 吩基 } 乙基乙酸酯
     77a) 乙酸 2-(3- 甲基 - 噻吩 -2- 基 )- 乙酯将 2- 溴 -3- 甲基噻吩 (35.4g，200mmol， ALFA) 在二乙醚 (200mL) 中的溶液 以保持温和的回流这样的速率 ( 在开始时用 2 滴 Br2 引发反应 ) 滴加到 Mg 屑 (5.35g， 220mmol) 中，历时～ 30min。 在回流 1 小时之后，在 0℃滴加在 THF(150mL，300mmol) 中的 2.0M 环氧乙烷，历时 1 小时，并且在室温继续搅拌 20 小时。 在冷却至 0℃之后， 在 0℃滴加乙酰氯 (22.8mL，320mmol)。 历时 15min，将悬浮液在室温搅拌 18 小时。 用 二乙醚 (200mL) 稀释反应混合物并且用 1M HCl(200mL) 和 10％盐水 (200mL) 洗涤。 用 二乙醚 (100mL) 萃取水层，并且将合并的有机层干燥 (Na2SO4) 并且蒸发，提供 49g 微棕 色油，其通过蒸馏纯化，从而提供 32.8g(89.0％， GC 96.4％ ) 无色油，沸点～ 120℃ /10 毫巴。
     77b) 乙酸 2-(5- 氯磺酰基 -3- 甲基 - 噻吩 -2- 基 )- 乙酯
     将 上 面 制 备 的 乙 酸 2-(3- 甲 基 - 噻 吩 -2- 基 )- 乙 酯 (32.6g，177mmol) 在 DCM(180mL) 中的溶液添加到 SO3-DMF 配合物 (33.5g，212.4mmol) 在 DCM(330mL) 中的悬浮液，并且将反应混合物回流 2 小时。 此时添加草酰氯 (30.0mL，354mmol)， 历时 30min，并且将棕色溶液回流 3 小时。 在冷却至室温之后，用 10％盐水 (2x300mL) 洗涤反应混合物，用 DCM(250mL) 萃取水层，并且将合并的有机层干燥 (Na2SO4) 并且 蒸发，提供 53,4g 棕色油形式的粗制产物，其在下一个步骤中在没有进一步纯化的情况 下使用。 1H NMR(CDCl3，250MHz)2.09(s，3H)，2.25(s，3H)，3.14(t，2H)，4.29(t， 2H)，7.61(s，1H)。
     77c) 乙酸 2-(3- 甲基 -5- 氨磺酰基 - 噻吩 -2- 基 )- 乙酯
     向上面制备的粗制乙酸 2-(5- 氯磺酰基 -3- 甲基 - 噻吩 -2- 基 )- 乙酯 (53.3g， 约 177mmol) 在 DCM(180mL) 中的溶液添加 25 ％ NH3 水溶液 (53mL，～ 700mmol)， 并且将两相反应混合物在室温剧烈搅拌 18 小时。 在添加 DCM(1200mL) 之后，用 10％ 盐水 (2x400mL) 洗涤反应混合物，并且用 DCM(600mL) 萃取水层。 将合并的有机层 干燥 (Na2SO4) 并且蒸发，提供 48.5g 黄色结晶残余物，其是从热的乙酸异丁酯 (500mL) 结晶的，从而提供 34.8g(74.7 ％， GC 97.9 ％ ) 灰白色粉末形式的产物。 ESI-MS(m/ z)286(M+Na+，59) ；264(M+H+，19)。
     77d)2-{3- 甲基 -5-[({[4-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 ] 氨基甲酰基 } 氨基 ) 磺酰 基 ]-2- 噻吩基 } 乙基乙酸酯
     类似于实施例 4，使用乙酸 2-(3- 甲基 -5- 氨磺酰基 - 噻吩 -2- 基 )- 乙酯和 4- 三 氟甲基 - 吡啶 -2- 基胺，获得了白色固体形式的标题化合物。 MS(ISN)M-H+ ＝ 450.0
     实施例 78
     5-(2- 羟基乙基 )-4- 甲基 -N-{[4-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 ] 氨基甲酰基 } 噻 吩 -2- 磺酰胺
     通过添加在 MeOH(5mL) 中的 1N LiOH(1.2mL，1mmol，2 当量 )，将 2-{3- 甲 基 -5-[({[4-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 ] 氨基甲酰基 } 氨基 ) 磺酰基 ]-2- 噻吩基 } 乙基乙酸 酯 (310mg，0.55mmol，1 当量 ) 皂化 60min。 采用 A ＝ 0.1％ HCOOH 和 B ＝ MeCN， 以及采用 20％至 70％ B 的梯度，在 10min 内，在 HPLC 75x30mm RP18 5μm 柱子上通过 色谱纯化溶液。 将相应的馏分冻干，以得到标题化合物，89mg， m/e 408.0(MH-)。
     实施例 79N-{[6- 氨基 -5- 氟 -4-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 ] 氨基甲酰基 }-5-(2- 甲氧基乙 基 )-4- 甲基噻吩 -2- 磺酰胺
     类 似 于 实 施 例 4， 通 过 用 3- 氟 -4- 三 氟 甲 基 - 吡 啶 -2，6- 二 胺 代 替 (6- 氨 基 -4- 溴 - 吡啶 -2- 基 )- 脲，获得了白色固体形式的标题化合物。 MS(ISN)M-H+ ＝ 455.0
     实施例 80
     5-(2- 甲氧基乙基 )-4- 甲基 -N-({6-[(2- 甲基丙 -2- 烯 -1- 基 ) 氨基 ]-4-( 甲硫 基 ) 吡啶 -2- 基 } 氨基甲酰基 ) 噻吩 -2- 磺酰胺
     类 似 于 实 施 例 45 制 备， 但 是 在 步 骤 3 中 使 用 3- 溴 -2- 甲 基 - 丙 烯 代 替 1- 碘 -2- 氟乙烷作为亲电体，得到灰白色晶体。
     MS(ISN) ：469.2[M-H]-.
     实施例 81
     2-{5-[({[6- 氨基 -5- 氟 -4-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 ] 氨基甲酰基 } 氨基 ) 磺酰 基 ]-3- 甲基 -2- 噻吩基 } 乙基乙酸酯
     类似于实施例 77iv)，通过用 3- 氟 -4- 三氟甲基 - 吡啶 -2，6- 二胺代替 4- 三氟 甲基 - 吡啶 -2- 基胺，获得了白色固体形式的标题化合物。 MS(ISN)M-H+ ＝ 483.3
     实施例 82
     N-[(6- 氨基 -4- 溴吡啶 -2- 基 ) 氨基甲酰基 ]-1- 苯并呋喃 -3- 磺酰胺
     将下面制备的苯并呋喃 -3- 磺酰胺 (0.051g，0.259mmol) 溶解在 1.5mL 无水乙 腈中并且依次用三乙胺 (0.090mL，2.5 当量 ) 和氯甲酸苯酯 (0.0405g，1.0 当量 ) 处理， 然后将混合物在环境温度保持 1 小时。 然后添加溶解在微量乙腈中的 4- 溴 - 吡啶 -2， 6- 二胺 (0.0486g，1.0 当量 )，并且将混合物加热至 60℃，历时 18 小时。 冷却，倒在碎 冰上，用 AcOEt 萃取两次，用水洗涤，在硫酸钠上干燥，并且蒸发溶剂，随后进行快速 色谱 (SiO2，己烷 /AcOEt ＝ 3/7) 和从 AcOEt/ 庚烷结晶，最终产生 0.015g 灰白色固体形 式的标题化合物。
     MS(ISP) ：411.1[M+H]+.
     原料如下制备 ：
     82a) 苯并呋喃 -3- 磺酰氯
     向溶解在 1，2- 二氯乙烷 (4.0mL) 中的 SO3-DMF 配合物 (0.368g，2.40mmol) 添 加苯并呋喃 (0.236g，2.00mmol)，然后将反应混合物保持在 50℃，历时 30Min。 在冷却 后，添加亚硫酰氯 (0.174mL，2.4mmol)，并且使反应在 60-70℃另外进行 30Min。 在冷 却后，将混合物倒在碎冰上，用 AcOEt 萃取两次，用盐水洗涤，在硫酸钠上干燥，并且 蒸发至干燥。 快速色谱 (SiO2，庚烷 /AcOEt ＝ 95/5) 产生 0.108g 微棕色晶体形式的标题 化合物，其直接用于下一个步骤。
     82b) 苯并呋喃 -3- 磺酰胺
     向上面制备的苯并呋喃 -3- 磺酰氯 (0.104g，0.480mmol) 添加氨 (6 当量，0.5M， 在二噁烷中 )，并且将混合物在 50℃搅拌一夜。 蒸发溶剂，随后进行快速色谱 (SiO2，庚 烷 /AcOEt ＝ 7/3) 并且从庚烷 /AcOEt 直接结晶，产生 0.036g 灰白色晶体形式的标题化 合物。 广延 nOE 测量和 13C-NMR 确证了结构。MS(ISP) ：196.0[M-H]-。
     实施例 83
     N-[(6- 氨基 -4- 溴吡啶 -2- 基 ) 氨基甲酰基 ]-5- 溴 -1- 苯并呋喃 -3- 磺酰胺
     类似于实施例 82 制备，不同之处在于从代替苯并呋喃的 5- 溴 - 苯并呋喃顺序开 始，得到灰白色固体。
     MS(ISP) ：486.9[M-H]-。
     实施例 84
     N-{[6- 氨基 -5- 氟 -4-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 ] 氨基甲酰基 }-5-(2- 羟基乙 基 )-4- 甲基噻吩 -2- 磺酰胺
     类似于实施例 78，通过用 2-{5-[({[6- 氨基 -5- 氟 -4-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 ] 氨 基甲酰基 } 氨基 ) 磺酰基 ]-3- 甲基 -2- 噻吩基 } 乙基乙酸酯代替 2-{3- 甲基 -5-[({[4-( 三 氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 ] 氨基甲酰基 } 氨基 ) 磺酰基 ]-2- 噻吩基 } 乙基乙酸酯，获得了白色 固体形式的标题化合物。 MS ：M-H+ ＝ 441.2
     实施例 85
     N-{[6- 氨基 -4-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 ] 氨基甲酰基 }-5-(2- 甲氧基乙基 )-4- 甲 基噻吩 -2- 磺酰胺
     类似于实施例 4，通过用 4- 三氟甲基 - 吡啶 -2，6- 二胺代替 (6- 氨基 -4- 溴 - 吡 啶 -2- 基 )- 脲，获得了白色固体形式的标题化合物。 MS(ISN)M-H+ ＝ 437.3
     85a)4- 三氟甲基 - 吡啶 -2，6- 二胺
     将 4.00g 2，6- 二氯 -4- 三氟吡啶、0.400g 铜粉和 80g 液体氨的混合物加热至 140℃，历时 48 小时。 使氨蒸发并且使用二氯甲烷∶甲醇∶氨＝ 9 ∶ 1 ∶ 0.1 通过色谱在 硅胶上纯化残余物，以产生浅棕色固体形式的标题化合物。
     MS(ISP) ：178.1[M+H]-。
     实施例 86
     5-(2- 甲氧基乙基 )-4- 甲基 -N-{[6- 甲基 -4-( 甲硫基 ) 吡啶 -2- 基 ] 氨基甲酰 基 } 噻吩 -2- 磺酰胺
     类似于实施例 4，通过用 6- 甲基 -4- 甲基硫烷基 - 吡啶 -2- 基胺代替 (6- 氨 基 -4- 溴 - 吡啶 -2- 基 )- 脲，获得了白色固体形式的标题化合物。 MS(ISN)M-H+ ＝ 414.5
     86a)6- 氨基 -4- 甲基硫烷基 - 吡啶 -2- 甲酸甲酯
     向 0.100g 6- 溴 -4- 甲基硫烷基 - 吡啶 -2- 基胺在 3.0ml 甲醇中的溶液添加 PdCl2. dppf.CH2Cl2 和 0.09568ml 三乙胺，并且将反应混合物在 70 巴一氧化碳下于 130℃加热 20 小时。 然后蒸发溶剂，并且通过二氧化硅柱色谱纯化粗制产物，以产生 0.054g 浅红色固 体形式的标题化合物。 MS(ISP) ：199.3[M+H]+。
     86b)(6- 氨基 -4- 甲基硫烷基 - 吡啶 -2- 基 )- 甲醇
     向 0.198g 6- 氨基 -4- 甲基硫烷基 - 吡啶 -2- 甲酸甲酯在 4ml 四氢呋喃中的溶液 添加 0.044g 硼氢化锂，并且将混合物在室温搅拌 3 小时。 将反应混合物在乙酸乙酯和盐 水之间进行分配。 进行相分离并且使用乙酸乙酯到乙酸乙酯∶甲醇＝ 9 ∶ 1 在硅胶上通过 色谱纯化有机相，以产生 0.14g 米色晶体形式的标题化合物。 MS(ISP) ：171.1[M+H]+。86c)6- 溴甲基 -4- 甲基硫烷基 - 吡啶 -2- 基胺
     向 0.10g(6- 氨基 -4- 甲基硫烷基 - 吡啶 -2- 基 )- 甲醇在 6ml 二氯甲烷中的溶液 添加 0.292g 四溴甲烷和 0.231g 三苯基膦，并且将混合物在室温搅拌 1 小时。 使用庚烷∶ 乙酸乙酯＝ 1 ∶ 1 在硅胶上通过色谱纯化反应混合物，以产生 0.075g 白色晶体形式的标题 化合物。 MS(ISP) ：232.9 ；234.9[M+H]+。
     86d)6- 甲基 -4- 甲基硫烷基 - 吡啶 -2- 基胺
     向 0.074g 6- 溴甲基 -4- 甲基硫烷基 - 吡啶 -2- 基胺在 4ml 四氢呋喃中的溶液添 加 0.006g 乙酸钯 (II)，0.043 氟化钾在 0.8ml 水中的溶液和 0.10ml 聚甲基羟基硅烷，并且 将混合物在室温搅拌 30min。 使用乙酸乙酯∶甲醇＝ 9 ∶ 1 在硅胶上通过色谱纯化黑色悬 浮液，以产生 0.024g 略带黄色晶体形式的标题化合物，其在 81-83℃熔化。 MS(ISP) ： 155.1[M+H]+。
     实施例 87
     N-{[6- 氨基 -4-( 甲硫基 ) 吡啶 -2- 基 ] 氨基甲酰基 }-5- 溴 -1- 苯并呋喃 -3- 磺 酰胺
     类似于实施例制备 83，不同之处在于在最后的步骤中使用 4- 甲基硫烷基 - 吡 啶 -2，6- 二胺代替 4- 溴 - 吡啶 -2，6- 二胺作为亲核体，得到白色固体。 MS(ISN) ： 455.0[M-H]-。
     实施例 88
     6-[({[5-(2- 甲 氧 基 乙 基 )-4- 甲 基 -2- 噻 吩 基 ] 磺 酰 基 } 氨 基 甲 酰 基 ) 氨 基 ]-4-( 甲硫基 ) 吡啶 -2- 甲酸钠
     向 0.045g 5-(2- 甲氧基 - 乙基 )-4- 甲基 - 噻吩 -2- 磺酰胺在 3ml 乙腈中的溶液 添加 0.036g 氯甲酸苯酯和 0.048g 三乙胺，并且将混合物在室温搅拌 1 小时。 将所得悬浮 液添加到 0.038g 6- 氨基 -4- 甲基硫烷基 - 吡啶 -2- 甲酸甲酯在乙腈 ( 约 0.5ml) 中的溶液 中，并且将混合物加热至 60℃，历时 18 小时。将所得混合物冷却至室温，并且在 0.1N 氢 氧化钠和乙酸乙酯之间进行分配。 进行相分离并且采用水至 50％乙腈的梯度在 MCI- 凝 胶上通过色谱纯化水相。 将产物馏分合并，浓缩至约 2ml，并且冻干，以产生 0.023g 白 色粉末形式的标题化合物。 MS(ISN) ：444.5[M-H]-。
     实施例 89
     N-({6-[( 甲基氨基甲酰基 ) 氨基 ]-4-( 甲硫基 ) 吡啶 -2- 基 } 氨基甲酰基 )-1- 苯 并呋喃 -3- 磺酰胺
     将上面制备的苯并呋喃 -3- 磺酰胺 (0.050g，0.254mmol) 溶解在 1.5mL 无水乙腈 中并且依次用三乙胺 (0.088mL，2.5 当量 ) 和氯甲酸苯酯 (0.0397g，1.0 当量 ) 处理，然 后将混合物在环境温度保持 1 小时。 然后添加溶解在微量乙腈中的 1-(6- 氨基 -4- 甲基 硫烷基 - 吡啶 -2- 基 )-3- 甲基 - 脲 ( 参见下面，0.0538g，1.0 当量 )，并且将混合物加热 至 60℃过夜。 冷却，倒在碎冰上，用 AcOEt 萃取两次，用水洗涤，在硫酸钠上干燥，并 且蒸发溶剂，随后进行快速色谱 (SiO2， MeOH/AcOEt ＝ 5/95) 和从 AcOEt/ 庚烷结晶， 最终得到 0.016g 灰白色固体形式的标题化合物。
     MS(ISP) ：434.1[M-H]-.
     实施例 90N-{[6- 氯 -4-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 ] 氨基甲酰基 }-5-(2- 甲氧基乙基 )-4- 甲 基噻吩 -2- 磺酰胺
     类 似 于 实 施 例 4， 通 过 用 6- 氯 -4- 三 氟 甲 基 - 吡 啶 -2- 基 胺 代 替 (6- 氨 基 -4- 溴 - 吡啶 -2- 基 )- 脲，获得了白色固体形式的标题化合物。 MS(ISN)M-H+ ＝ 456.0
     90a)6- 氯 -4- 三氟甲基 - 吡啶 -2- 基胺
     在高压釜中，将 5.00g 2，6- 二氯 -4- 三氟甲基 - 吡啶和 80g 氨的混合物在 120℃ 加热 24 小时。 使氨蒸发并且使用二氯甲烷∶甲醇∶氨＝ 9 ∶ 1 ∶ 0.1 在硅胶上纯化残余 物，以产生 4.01g 白色晶体形式的标题化合物。 MS(ISP)M+H+ ＝ 210.9
     实施例 91
     6-[({[5-(2- 甲 氧 基 乙 基 )-4- 甲 基 -2- 噻 吩 基 ] 磺 酰 基 } 氨 基 甲 酰 基 ) 氨 基 ]-4-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 甲酸甲酯
     类似于实施例 4，通过用 6- 氨基 -4- 三氟甲基 - 吡啶 -2- 甲酸甲酯代替 (6- 氨 基 -4- 溴 - 吡啶 -2- 基 )- 脲，获得了白色固体形式的标题化合物。 MS(ISN)M-H+ ＝ 480.0
     91a)6- 氨基 -4- 三氟甲基 - 吡啶 -2- 甲酸甲酯
     向 0.100g 6- 氯 -4- 三氟甲基 - 吡啶 -2- 基胺在 3.0ml 甲醇中的溶液添加 PdCl2. dppf.CH2Cl2 和 0.09568ml 三乙胺，并且将反应混合物在 70 巴一氧化碳下于 130℃加热 20 小时。 然后蒸发溶剂，并且通过二氧化硅柱色谱纯化粗制产物，以产生 0.g 浅红色固体形 式的标题化合物。 MS(ISP) ：[M+H]+。
     实施例 92
     6-[({[5-(2- 乙 酰 氧 基 乙 基 )-4- 甲 基 -2- 噻 吩 基 ] 磺 酰 基 } 氨 基 甲 酰 基 ) 氨 基 ]-4-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 甲酸甲酯
     在 0℃向 0.263g 乙酸 2-(3- 甲基 -5- 氨磺酰基 - 噻吩 -2- 基 )- 乙酯在 5ml 乙腈 中的溶液添加 0.188g 氯甲酸苯酯和 0.252g 三乙胺，并且将混合物在此温度搅拌 2 小时。 向所得悬浮液添加 0.220g 6- 氨基 -4- 三氟甲基 - 吡啶 -2- 甲酸甲酯并且将混合物加热至 60℃，历时 18 小时。 将反应混合物在 10％柠檬酸和乙酸乙酯之间进行分配。 进行相分 离并且将有机相用盐水洗涤并且蒸发。 在使用叔丁基甲基醚的情况下磨碎残余物。 将固 体通过过滤收集，以产生 0.376g 白色晶体形式的标题化合物。 MS(ISN)M-H+ ＝ 508.3
     实施例 93
     2-{5-[({[6- 氯 -4-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 ] 氨基甲酰基 } 氨基 ) 磺酰基 ]-3- 甲 基 -2- 噻吩基 } 乙基乙酸酯
     在 0℃向 0.263g 乙酸 2-(3- 甲基 -5- 氨磺酰基 - 噻吩 -2- 基 )- 乙酯在 5ml 乙腈 中的溶液添加 0.188g 氯甲酸苯酯和 0.252g 三乙胺，并且将混合物在此温度搅拌 2 小时。 向所得悬浮液添加 0.196g 6- 氯 -4- 三氟甲基 - 吡啶 -2- 基胺并且将混合物加热至 60℃， 历时 18 小时。 将反应混合物在 10％柠檬酸和乙酸乙酯之间进行分配。 进行相分离并且 将有机相用盐水洗涤并且蒸发。 在使用二乙醚的情况下磨碎残余物。 将固体通过过滤收 集，以产生白色晶体形式的标题化合物。 MS(ISN)M-H+ ＝ 488.4
     实施例 945-(2- 甲氧基乙基 )-4- 甲基 -N-({6-[( 甲基氨基甲酰基 ) 氨基 ]-4-( 甲基亚磺酰 基 ) 吡啶 -2- 基 } 氨基甲酰基 ) 噻吩 -2- 磺酰胺
     类似于实施例 4，通过用 1-(6- 氨基 -4- 甲烷亚磺酰基 - 吡啶 -2- 基 )-3- 甲基 - 脲 代替 (6- 氨基 -4- 溴 - 吡啶 -2- 基 )- 脲，获得了白色固体形式的标题化合物。
     MS(ISN)M-H+ ＝ 488.4
     94a)1-(6- 氨基 -4- 甲烷亚磺酰基 - 吡啶 -2- 基 )-3- 甲基 - 脲
     类似于实施例 3a，通过用 4- 甲烷亚磺酰基 - 吡啶 -2，6- 二胺代替 2.6- 二氨 基 -4- 溴吡啶，获得了白色晶体形式的标题化合物。 MS(ISP)M+H+ ＝ 229.1
     94b)4- 甲烷亚磺酰基 - 吡啶 -2，6- 二胺
     类似于实施例 14b，通过用 2，6- 二溴 -4- 甲烷亚磺酰基 - 吡啶代替 2，6- 二 溴 -4- 甲基硫烷基 - 吡啶，获得了白色晶体形式的标题化合物。 MS(ISP)M+H+ ＝ 172.2
     94c)2，6- 二溴 -4- 甲烷亚磺酰基 - 吡啶
     在 0℃向 0.282g 2，6- 二溴 -4- 甲基硫烷基 - 吡啶 ( 实施例 45a) 在 5.0ml 二氯甲 烷中的溶液添加 0.246g 间 - 氯过苯甲酸并且将混合物在室温搅拌 3 小时。 将反应混合物 在 10％碳酸钾和乙酸乙酯进行分配。 进行相分离并且将有机相用盐水洗涤，在硫酸钠上 干燥并且使用乙酸乙酯在硅胶上通过色谱纯化，以产生 0.260g 白色晶体形式的标题化合 物，其在 98-100℃熔化。
     实施例 95
     N-{[6-( 氨 基 甲 酰 基 氨 基 )-4-( 甲 基 亚 磺 酰 基 ) 吡 啶 -2- 基 ] 氨 基 甲 酰 基 }-5-(2- 甲氧基乙基 )-4- 甲基噻吩 -2- 磺酰胺
     类似于实施例 94，通过用 1-(6- 氨基 -4- 甲烷亚磺酰基 - 吡啶 -2- 基 )-3- 甲 基 - 脲代替 (6- 氨基 -4- 溴 - 吡啶 -2- 基 )- 脲，获得了白色固体形式的标题化合物。 MS(ISN)M-H+ ＝ 474.4
     95a)(6- 氨基 -4- 甲烷亚磺酰基 - 吡啶 -2- 基 )- 脲
     类似于实施例 2b，通过用 4- 甲烷亚磺酰基 - 吡啶 -2，6- 二胺代替 2.6- 二氨 基 -4- 溴吡啶，获得了白色固体形式的标题化合物。 MS(ISP)M+H+ ＝ 199.1
     实施例 96
     5-(2- 甲氧基乙基 )-4- 甲基 -N-{[6- 甲基 -4-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 ] 氨基甲 酰基 } 噻吩 -2- 磺酰胺
     类 似 于 实 施 例 4， 通 过 用 6- 甲 基 -4- 三 氟 甲 基 - 吡 啶 -2- 基 胺 代 替 (6- 氨 基 -4- 溴 - 吡啶 -2- 基 )- 脲，获得了白色固体形式的标题化合物。 MS(ISN)M-H+ ＝ 435.9
     96a)6- 甲基 -4- 三氟甲基 - 吡啶 -2- 基胺
     在高压釜中，将 4.7g 2- 氯 -6- 甲基 -4- 三氟甲基 - 吡啶和 80g 氨的混合物在 120℃加热 24 小时。 使氨蒸发并且使用二氯甲烷∶甲醇∶氨＝ 9 ∶ 1 ∶ 0.1 在硅胶上纯 化残余物，以产生 4.01g 灰白色晶体形式的标题化合物。 MS(ISP)M+H+ ＝ 177.1，其在 53.5-54.5℃熔化。
     实施例 97
     甲基 -6-[({[5-(2- 羟基乙基 )-4- 甲基 -2- 噻吩基 ] 磺酰基 } 氨基甲酰基 ) 氨基 ]-4-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 甲酰胺
     向 0.100g 6-[({[5-(2- 乙酰氧基乙基 )-4- 甲基 -2 噻吩基 ] 磺酰基 } 氨基甲酰 基 ) 氨基 ]-4-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 甲酸甲酯在 1ml 甲醇中的溶液添加在水中的 0.10ml 氨 25％，并且将混合物在室温保持 18 小时。 将溶剂蒸发，并且在使用乙酸乙酯的情况下 磨碎残余物。 经 MS，没有完全转化。 将固体溶解在 1ml 25％氨水中，并且在室温保持 18。 将溶剂蒸发并且在使用乙酸乙酯的情况下磨碎残余物。 将固体通过过滤收集，以产 生 0.070g 白色粉末形式的标题化合物的铵盐。 MS(ISN)M-H+ ＝ 451.1
     实施例 98
     6-({[(5- 甲 基 -3- 噻 吩 基 ) 磺 酰 基 ] 氨 基 甲 酰 基 } 氨 基 )-4-( 三 氟 甲 基 ) 吡 啶 -2- 甲酸甲酯
     类似于实施例 3，通过用 6- 氨基 -4- 三氟甲基 - 吡啶 -2- 甲酸甲酯代替 1-(6- 氨 基 -4- 溴 - 吡啶 -2- 基 )-3- 甲基 - 脲，获得了白色固体形式的标题化合物。 MS(ISN) M-H+ ＝ 422.1
     实施例 99
     2-[({[5-(2- 甲 氧 基 乙 基 )-4- 甲 基 -2- 噻 吩 基 ] 磺 酰 基 } 氨 基 甲 酰 基 ) 氨 基 ]-6-[( 甲基氨基甲酰基 ) 氨基 ] 异烟酸乙酯
     类似于实施例 4，通过用 2- 氨基 -6-(3- 甲基 - 脲基 )- 异烟酸乙酯代替 (6- 氨 基 -4- 溴 - 吡啶 -2- 基 )- 脲，获得了白色固体形式的标题化合物。 MS(ISN)M-H+ ＝ 498.0
     99a)2- 氨基 -6-(3- 甲基 - 脲基 )- 异烟酸乙酯
     类似于实施例 3a，通过用 2，6- 二氨基异烟酸乙酯代替 2.6- 二氨基 -4- 溴吡啶， 获得了白色晶体形式的标题化合物。 MS(ISP)M+H+ ＝ 238.3
     实施例 100
     2- 氨基 -6-[({[5-(2- 甲氧基乙基 )-4- 甲基 -2 噻吩基 ] 磺酰基 } 氨基甲酰基 ) 氨 基 ] 异烟酸乙酯
     类似于实施例 4，通过用 2，6- 二氨基异烟酸乙酯代替 (6- 氨基 -4- 溴 - 吡 啶 -2- 基 )- 脲，获得了白色固体形式的标题化合物。 MS(ISN)M-H+ ＝ 441.0
     实施例 101
     2-[({[5-(2- 甲 氧 基 乙 基 )-4- 甲 基 -2- 噻 吩 基 ] 磺 酰 基 } 氨 基 甲 酰 基 ) 氨 基 ]-6-[( 甲基氨基甲酰基 ) 氨基 ] 异烟酰胺
     类似于实施例 4，通过用 2- 氨基 -6-(3- 甲基 - 脲基 )- 异烟酰胺代替 (6- 氨 基 -4- 溴 - 吡啶 -2- 基 )- 脲，获得了白色固体形式的标题化合物。 MS(ISN)M-H+ ＝ 469.4
     101a)2- 氨基 -6-(3- 甲基 - 脲基 )- 异烟酰胺
     类似于实施例 3a，通过用 2，6- 二氨基异烟酰胺代替 2.6- 二氨基 -4- 溴吡啶， 获得了白色晶体形式的标题化合物。 MS(ISP)M+H+ ＝ 210.1
     实施例 102
     2- 氨基 -6-[({[5-(2- 甲氧基乙基 )-4- 甲基 -2- 噻吩基 ] 磺酰基 } 氨基甲酰基 ) 氨基 ] 异烟酰胺类 似 于 实 施 例 4， 通 过 用 2，6- 二 氨 基 异 烟 酰 胺 代 替 (6- 氨 基 -4- 溴 - 吡 啶 -2- 基 )- 脲，获得了白色固体形式的标题化合物。 MS(ISN)M-H+ ＝ 412.4
     实施例 103
     2-[({[5-(2- 甲氧基乙基 )-4- 甲基 -2- 噻吩基 ] 磺酰基 } 氨基甲酰基 ) 氨基 ]-N- 甲 基 -6-[( 甲基氨基甲酰基 ) 氨基 ] 异烟酰胺
     类似于实施例 4，通过用 2- 氨基 -N- 甲基 -6-(3- 甲基 - 脲基 )- 异烟酰胺代替 (6- 氨基 -4- 溴 - 吡啶 -2- 基 )- 脲，获得了白色固体形式的标题化合物。 MS(ISN)M-H+ ＝ 483.1
     103a)2- 氨基 -N- 甲基 -6-(3- 甲基 - 脲基 )- 异烟酰胺
     类 似 于 实 施 例 3a， 通 过 用 2，6- 二 氨 基 -N- 甲 基 - 异 烟 酰 胺 代 替 2.6- 二 氨 基 -4- 溴吡啶，获得了白色晶体形式的标题化合物。 MS(ISP)M+H+ ＝ 224.3
     103b)2，6- 二氨基 -N- 甲基 - 异烟酰胺
     将 0.270g 2，6- 二氨基异烟酸乙酯和 5ml 的甲基胺在甲醇中的 2M 溶液的混合物 在 70℃搅拌 24 小时。 将溶剂蒸发，并且在使用乙酸乙酯的情况下磨碎残余物，以产生 0.214g 浅棕色固体形式的标题化合物。 MS(ISP)M+H+ ＝ 167.4
     实施例 104
     2- 氨基 -6-[({[5-(2- 甲氧基乙基 )-4- 甲基 -2- 噻吩基 ] 磺酰基 } 氨基甲酰基 ) 氨基 ]-N- 甲基异烟酰胺
     类 似 于 实 施 例 4， 通 过 用 2，6- 二 氨 基 -N- 甲 基 - 异 烟 酰 胺 代 替 (6- 氨 基 -4- 溴 - 吡啶 -2- 基 )- 脲，获得了白色固体形式的标题化合物。 MS(ISN)M-H+ ＝ 425.8
     实施例 105
     6-[({[5-(2- 羟基乙基 )-4- 甲基 -2- 噻吩基 ] 磺酰基 } 氨基甲酰基 ) 氨基 ]-4-( 三 氟甲基 ) 吡啶 -2- 甲酸甲酯
     向 0.100g 6-[({[5-(2- 乙酰氧基乙基 )-4- 甲基 -2- 噻吩基 ] 磺酰基 } 氨基甲酰 基 ) 氨基 ]-4-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 甲酸甲酯在 1.5ml 甲醇中的悬浮液添加 0.02g 在油中 的 55％氢化钠。 将所得的溶液在室温搅拌 18 小时。 将反应混合物在 10％柠檬酸和乙酸 乙酯之间进行分配。 进行相分离并且将有机相用盐水洗涤并且蒸发，以产生白色泡沫形 式的标题化合物。 MS(ISN)M-H+ ＝ 466.3
     实施例 106
     5-(2- 羟基乙基 )-N-{[6-( 羟基甲基 )-4-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 ] 氨基甲酰 基 }-4- 甲基噻吩 -2- 磺酰胺
     向 0.100g 6-[({[5-(2- 乙酰氧基乙基 )-4- 甲基 -2- 噻吩基 ] 磺酰基 } 氨基甲酰 基 ) 氨基 ]-4-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 甲酸甲酯在 1.5ml 四氢呋喃中的溶液添加 0.02g 硼氢化 锂，并将混合物在室温搅拌 3 小时。 将反应混合物在水和乙酸乙酯之间进行分配。 进行 相分离。 将有机层用水洗涤。 向合并的水相添加 1ml 10％柠檬酸并且用乙酸乙酯萃取混 合物。 将有机相用盐水洗涤并且蒸发，以产生白色泡沫形式的标题化合物 ( 含有约 1 ∶ 1 的乙酰氧基和羟乙基 )。将混合物溶解在约 2ml 甲醇和约 0.05ml 28％氢氧化钠中，并且在 室温保持 5 小时。 将反应混合物在 10％柠檬酸和乙酸乙酯之间进行分配。 进行相分离并且将有机相用盐水洗涤并且蒸发，以产生 0.049g 白色泡沫形式的标题化合物。 MS(ISN) M-H+ ＝ 438.4
     实施例 107
     N ′ - 羟基 -2-[({[5-(2- 甲氧基乙基 )-4- 甲基 -2- 噻吩基 ] 磺酰基 } 氨基甲酰 基 ) 氨基 ]-6-[( 甲基氨基甲酰基 ) 氨基 ] 吡啶 -4- 甲脒
     类 似 于 实 施 例 4， 通 过 用 2- 氨 基 -N- 羟 基 -6-(3- 甲 基 - 脲 基 )- 异 烟 脒 (isonicotinamidine) 代替 (6- 氨基 -4- 溴 - 吡啶 -2- 基 )- 脲，获得了白色固体形式的标题 化合物。 MS(ISN)M-H+ ＝ 484.5
     107a)2- 氨基 -N- 羟基 -6-(3- 甲基 - 脲基 )- 异烟脒
     向 0.200g 1-(6- 氨基 -4- 氰基 - 吡啶 -2- 基 )-3- 甲基 - 脲 ( 实施例 23a) 在 3.2ml 乙醇和 1.6ml 水中的溶液添加 0.145g 羟基胺盐酸盐和 0.333g 碳酸钠，并且将混合物在 85℃ 搅拌 2 小时。 使用乙酸乙酯通过固相萃取纯化反应混合物，以产生 0.154g 浅黄色固体形 式的标题化合物。 MS(ISP)M+H+ ＝ 225.1
     实施例 108
     2- 氨基 -N′ - 羟基 -6-[({[5-(2- 甲氧基乙基 )-4- 甲基 -2- 噻吩基 ] 磺酰基 } 氨 基甲酰基 ) 氨基 ] 吡啶 -4- 甲脒
     类似于实施例 4，通过用 2，6- 二氨基 -N- 羟基 - 异烟脒代替 (6- 氨基 -4- 溴 - 吡 啶 -2- 基 )- 脲，获得了白色固体形式的标题化合物。 MS(ISN)M-H+ ＝ 427.0
     108a)2，6- 二氨基 -N- 羟基 - 异烟脒
     类似于实施例 107a，通过用 2.6- 二氨基 -4- 氰基 - 吡啶 ( 实施例 23b) 代替
     1-(6- 氨基 -4- 氰基 - 吡啶 -2- 基 )-3- 甲基 - 脲，获得了白色晶体形式的标题化 合物。 MS(ISP)M+H+ ＝ 168.1
     实施例 109
     5-(2- 甲氧基乙基 )-4- 甲基 -N-({6-[( 甲基氨基甲酰基 ) 氨基 ]-4-(5- 甲基 -1， 2，4- 噁二唑 -3- 基 ) 吡啶 -2- 基 } 氨基甲酰基 ) 噻吩 -2- 磺酰胺
     类似于实施例 4，通过用 1-[6- 氨基 -4-(5- 甲基 -[1，2，4] 噁二唑 -3- 基 )- 吡 啶 -2- 基 ]-3- 甲基 - 脲代替 (6- 氨基 -4- 溴 - 吡啶 -2- 基 )- 脲，获得了白色固体形式的 标题化合物。 MS(ISN)M-H+ ＝ 508.0
     109a)4-(5- 甲基 -[1，2，4] 噁二唑 -3- 基 )- 吡啶 -2，6- 二胺
     将 0.134g 2，6- 二氨基 -N- 羟基 - 异烟脒 ( 实施例 108a) 在 2.00ml 乙酸酐中的 溶液加热以进行回流，历时 4 小时。 将反应混合物在水和乙酸乙酯之间进行分配。 进行 相分离并且将有机相在二水合硫酸镁上干燥并且蒸发。 将残余物置于 2ml 2N 盐酸中并且 加热以进行回流，历时 1.5 小时。 混合物通过添加 3ml 1N 氢氧化钠被中和，并且在水和 乙酸乙酯之间进行分配。 进行相分离并且将有机相用盐水洗涤并且蒸发，以产生 0.071g 棕色固体形式的标题化合物。
     109b)1-[6- 氨 基 -4-(5- 甲 基 -[1，2，4] 噁 二 唑 -3- 基 )- 吡 啶 -2- 基 ]-3- 甲 基-脲
     类似于实施例 3a，通过用 4-(5- 甲基 -[1，2，4] 噁二唑 -3- 基 )- 吡啶 -2，6- 二 胺代替 2.6- 二氨基 -4- 溴吡啶，获得了白色晶体形式的标题化合物。 MS(ISP)M+H+ ＝249.4 实施例 110
     N-{[6- 氨 基 -4-(5- 甲 基 -1，2，4- 噁 二 唑 -3- 基 ) 吡 啶 -2- 基 ] 氨 基 甲 酰 基 }-5-(2- 甲氧基乙基 )-4- 甲基噻吩 -2- 磺酰胺
     类似于实施例 4，通过用 4-(5- 甲基 -[1，2，4] 噁二唑 -3- 基 )- 吡啶 -2，6- 二胺 代替 (6- 氨基 -4- 溴 - 吡啶 -2- 基 )- 脲，获得了白色固体形式的标题化合物。 MS(ISN) M-H+ ＝ 451.1
     实施例 111
     2-{3- 甲基 -5-[({[6- 甲基 -4-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 ] 氨基甲酰基 } 氨基 ) 磺 酰基 ]-2- 噻吩基 } 乙基乙酸酯
     在 0℃向 0.235g 乙酸 2-(3- 甲基 -5- 氨磺酰基 - 噻吩 -2- 基 )- 乙酯在 5ml 乙腈中 的溶液添加 0.188g 氯甲酸苯酯和 0.252g 三乙胺，并且将混合物在此温度搅拌 2 小时。 向 所得悬浮液添加 0.220g 6- 甲基 -4- 三氟甲基 - 吡啶 -2- 基胺并且将混合物加热至 60℃， 历时 18 小时。 将反应混合物在 10％柠檬酸和乙酸乙酯之间进行分配。 进行相分离并且 将有机相用盐水洗涤并且蒸发。 在使用二乙醚的情况下磨碎残余物。 将固体通过过滤收 集，以产生 0.736g 浅黄色晶体形式的标题化合物。 MS(ISN)M-H+ ＝ 463.9
     实施例 112
     6-[({[5-(2- 甲 氧 基 乙 基 )-4- 甲 基 -2- 噻 吩 基 ] 磺 酰 基 } 氨 基 甲 酰 基 ) 氨 基 ]-4-( 甲硫基 ) 吡啶 -2- 甲酰胺
     类似于实施例 4，通过用 6- 氨基 -4- 甲基硫烷基 - 吡啶 -2- 甲酰胺代替 (6- 氨 基 -4- 溴 - 吡啶 -2- 基 )- 脲，获得了白色固体形式的标题化合物。 MS(ISN)M-H+ ＝ 443.4
     112a)6- 氨基 -4- 甲基硫烷基 - 吡啶 -2- 甲酰胺
     将 0.099g 6- 氨基 -4- 甲基硫烷基 - 吡啶 -2- 甲酸甲酯在 4ml 25％氨水中的混合 物在室温搅拌 24 小时。 将固体通过过滤收集，用水洗涤并且干燥至恒重，以产生 0.070g 白色晶体形式的标题化合物，其在熔化 158-159℃。
     实施例 113
     6-[({[5-(2- 甲氧基乙基 )-4- 甲基 -2- 噻吩基 ] 磺酰基 } 氨基甲酰基 ) 氨基 ]-N- 甲 基 -4-( 甲硫基 ) 吡啶 -2- 甲酰胺
     类似于实施例 4，通过用 6- 氨基 -4- 甲基硫烷基 - 吡啶 -2- 甲酸甲基酰胺代替 (6- 氨基 -4- 溴 - 吡啶 -2- 基 )- 脲，获得了白色固体形式的标题化合物。 MS(ISN)M-H+ ＝ 457.0
     113a)6- 氨基 -4- 甲基硫烷基 - 吡啶 -2- 甲酸甲基酰胺
     将 0.099g 6- 氨基 -4- 甲基硫烷基 - 吡啶 -2- 甲酸甲酯在 2ml 在四氢呋喃中的 2M 甲基胺中的溶液于室温保持 24 小时。 将溶剂蒸发并且从水中重结晶出残余物，以产生 0.054g 白色晶体形式的标题化合物，其在 89-91℃熔化。
     实施例 114
     5-(2- 羟基乙基 )-4- 甲基 -N-{[6- 甲基 -4-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 ] 氨基甲酰 基 } 噻吩 -2- 磺酰胺
     向 0.25g 2-{3- 甲基 -5-[({[6- 甲基 -4-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 ] 氨基甲酰基 } 氨基 ) 磺酰基 ]-2- 噻吩基 } 乙基乙酸酯在 5ml 甲醇中的溶液添加 0.01ml28％氢氧化钠水 溶液，并且将混合物在室温保持 3 小时。 将反应混合物在 10％柠檬酸和乙酸乙酯之间进 行分配。 进行相分离并且将有机相用盐水洗涤并且蒸发。 在使用叔丁基甲基醚 / 庚烷 的情况下磨碎残余物，以产生 0.177g 灰白色粉末形式的标题化合物。 MS(ISN)M-H+ ＝ 422.4。
     实施例 115
     N ′ - 羟基 -6-[({[5-(2- 甲氧基乙基 )-4- 甲基 -2- 噻吩基 ] 磺酰基 } 氨基甲酰 基 ) 氨基 ]-4-( 甲硫基 ) 吡啶 -2- 甲脒
     类似于实施例 4，通过用 6- 氨基 -N- 羟基 -4- 甲基硫烷基 - 吡啶 -2- 甲脒代替 (6- 氨基 -4- 溴 - 吡啶 -2- 基 )- 脲，获得了白色固体形式的标题化合物。 MS(ISN)M-H+ ＝ 458.3
     115a)6- 氨基 -N- 羟基 -4- 甲基硫烷基 - 吡啶 -2- 甲脒
     向 0.179g 6- 氨基 -4- 甲基硫烷基 - 吡啶 -2- 腈在 2.7ml 乙醇和 1.3ml 水中的溶液 添加 0.151g 羟基胺盐酸盐和 0.344g 碳酸钠，并且将混合物在 85℃搅拌 1 小时。 将混合物 投入到 10g kartusche(Varian Chem Elut 12198007) 上并且用乙酸乙酯洗脱产物，并且使用 二氯甲烷∶甲醇∶氨＝ 8 ∶ 2 ∶ 0.2 在硅胶上通过色谱进行纯化，以产生 0.120g 白色固体 形式的标题化合物。 MS(ISP)M+H+ ＝ 199.0
     实施例 115b)6- 氨基 -4- 甲基硫烷基 - 吡啶 -2- 腈
     向 0.481g 6- 溴 -4- 甲基硫烷基 - 吡啶 -2- 基胺在中 7ml 二甲基甲酰胺的溶液添 加 0.295g 氰化铜 (I)，并且将混合物在微波辐射下加热至 200℃，历时 200sec。 将反应混 合物在饱和氯化铵和乙酸乙酯之间进行分配。 进行相分离并且将有机相用水 (2x) 和盐水 洗涤，在硫酸钠上干燥并蒸发。 使用庚烷∶乙酸乙酯＝ 1 ∶ 1 在硅胶上通过色谱纯化残 余物，以产生浅棕色固体形式的标题化合物。 MS(ISP)M+H+ ＝ 166.1
     实施例 116
     5-(2- 甲氧基乙基 )-4- 甲基 -N-{[6-(5- 甲基 -1，2，4- 噁二唑 -3- 基 )-4-( 甲 硫基 ) 吡啶 -2- 基 ] 氨基甲酰基 } 噻吩 -2- 磺酰胺
     类似于实施例 4，通过用 4- 甲氧基 -6-(5- 甲基 -[1，2，4] 噁二唑 -3- 基 )- 吡 啶 -2- 基胺代替 (6- 氨基 -4- 溴 - 吡啶 -2- 基 )- 脲，获得了白色固体形式的标题化合物。 MS(ISN)M-H+ ＝ 451.1
     116a)4- 甲氧基 -6-(5- 甲基 -[1，2，4] 噁二唑 -3- 基 )- 吡啶 -2- 基胺
     类似于 2.6- 二氨基 -4- 氰基 - 吡啶至 4-(5- 甲基 -[1，2，4] 噁二唑 -3- 基 )- 吡 啶 -2，6- 二胺 ( 实施例 109a) 的转化，由 6- 氨基 -4- 甲氧基 - 吡啶 -2- 腈 ( 实施例 58a) 获得黄色固体形式的标题化合物。 MS(ISP)M+H+ ＝ 207.3
     实施例 117
     5-(2- 甲氧基乙基 )-4- 甲基 -N-{[6-(5- 甲基 -1，2，4- 噁二唑 -3- 基 )-4-( 甲 硫基 ) 吡啶 -2- 基 ] 氨基甲酰基 } 噻吩 -2- 磺酰胺
     类似于实施例 4，通过用 6-(5- 甲基 -[1，2，4] 噁二唑 -3- 基 )-4- 甲基硫烷 基 - 吡啶 -2- 基胺代替 (6- 氨基 -4- 溴 - 吡啶 -2- 基 )- 脲，获得了白色固体形式的标题化合物。 MS(ISN)M-H+ ＝ 482.0
     117a)6-(5- 甲基 -[1，2，4] 噁二唑 -3- 基 )-4- 甲基硫烷基 - 吡啶 -2- 基胺
     将 0.094g 6- 氨基 -N- 羟基 -4- 甲基硫烷基 - 吡啶 -2- 甲脒在 1.5ml 乙酸酐中的溶 液加热以进行回流，历时 6 小时。 将溶剂蒸发并且将凝固残余物置于 1.5ml 1N 盐酸中， 并且加热以进行回流，历时 1 小时。 将反应混合物在 2ml 1N 氢氧化钠水溶液和乙酸乙酯 之间进行分配。 进行相分离并且用水和盐水洗涤有机相，在硫酸镁上干燥并且蒸发。 在 乙酸乙酯 (1ml) 中磨碎残余物，并且将得到的固体通过过滤收集，以产生 0.057g 浅黄色 固体形式的标题化合物。 MS(ISP)M+H+ ＝ 223.3
     实施例 118
     6-[({[5-(2- 甲 氧 基 乙 基 )-4- 甲 基 -2- 噻 吩 基 ] 磺 酰 基 } 氨 基 甲 酰 基 ) 氨 基 ]-4-( 甲氧基 ) 吡啶 -2- 甲酸甲酯
     类似于实施例 4，通过用 6- 氨基 -4- 甲氧基 - 吡啶 -2- 甲酸甲酯代替 (6- 氨 基 -4- 溴 - 吡啶 -2- 基 )- 脲，获得了白色固体形式的标题化合物。 MS(ISN)M-H+ ＝ 442.0
     118a)6- 氨基 -4- 甲氧基 - 吡啶 -2- 甲酸甲酯
     向 0.124g 6- 溴 -4- 甲氧基 - 吡啶 -2- 基胺在 5ml 甲醇中的溶液添加 0.093g 三乙 胺和 0.020g PdCl2dppf.CH2Cl2，并且将混合物在 70 巴一氧化碳的气氛下于 130℃搅拌 20 小时。 将溶剂蒸发并且使用庚烷∶乙酸乙酯在硅胶上通过色谱纯化残余物，以产生微红 色固体形式的标题化合物。
     MS(ISP)M+H+ ＝ 183.1
     118b)6- 溴 -4- 甲氧基 - 吡啶 -2- 基胺
     在高压釜中将 2.00g 2，6- 二溴 -4- 甲氧基 - 吡啶在 80g 液体氨中的溶液加热至 140℃，历时 4 小时。 反应冷却至室温，蒸发并且通过二氧化硅柱色谱纯化残余物，以产 生 0.457g 白色固体形式的标题化合物。 MS(ISP)M+H+ ＝ 203.2 205.5
     实施例 119
     6-[({[5-(2- 甲 氧 基 乙 基 )-4- 甲 基 -2- 噻 吩 基 ] 磺 酰 基 } 氨 基 甲 酰 基 ) 氨 基 ]-4-( 甲氧基 ) 吡啶 -2- 甲酰胺
     类 似 于 实 施 例 4， 通 过 用 6- 氨 基 -4- 甲 氧 基 - 吡 啶 -2- 甲 酰 胺 代 替 (6- 氨 基 -4- 溴 - 吡啶 -2- 基 )- 脲，获得了白色固体形式的标题化合物。 MS(ISN)M-H+ ＝ 427.4
     119a)6- 氨基 -4- 甲氧基 - 吡啶 -2- 甲酰胺
     类似于实施例 103b，通过用 6- 氨基 -4- 甲氧基 - 吡啶 -2- 甲酸甲酯代替 2，6- 二 氨基异烟酸乙酯，并且使用 25％氨水代替甲基胺，获得了白色固体形式的标题化合物。 MS(ISP)M+H+ ＝ 168.4
     实施例 120
     5- 甲基 -N-{[6- 甲基 -4-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 ] 氨基甲酰基 } 噻吩 -3- 磺酰 胺
     类 似 于 实 施 例 96， 通 过 用 5- 甲 基 - 噻 吩 -3- 磺 酰 胺 代 替 5-(2- 甲 氧 基 - 乙 基 )-4- 甲基 - 噻吩 -2- 磺酰胺，获得了白色固体形式的标题化合物。 MS(ISN)M-H+ ＝377.9
     实施例 121 5- 甲基 -N-{[6- 甲基 -4-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 ] 氨基甲酰基 } 噻吩 -2- 磺酰胺 类 似 于 实 施 例 96， 通 过 用 5- 甲 基 - 噻 吩 -2- 磺 酰 胺 代 替 5-(2- 甲 氧 基 - 乙 基 )-4- 甲基 - 噻吩 -2- 磺酰胺，获得了白色固体形式的标题化合物。 MS(ISN)M-H+ ＝ 377.9
     实施例 122
     4- 甲基 -N-{[6- 甲基 -4-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 ] 氨基甲酰基 } 噻吩 -2- 磺酰 胺
     类 似 于 实 施 例 96， 通 过 用 4- 甲 基 - 噻 吩 -2- 磺 酰 胺 代 替 5-(2- 甲 氧 基 - 乙 基 )-4- 甲基 - 噻吩 -2- 磺酰胺，获得了白色固体形式的标题化合物。 MS(ISN)M-H+ ＝ 377.9
     实施例 A
     可以采用本身已知的方式，使用式 I 化合物作为活性成分制备具有如下组成的片 剂：
     每个片剂
     活性成分 200mg
     微晶纤维素 155mg
     玉米淀粉 25mg
     滑石 25mg
     羟丙基甲基纤维素 20mg
     425mg
     实施例 B
     可以采用本身已知的方式，使用式 I 化合物作为活性成分制备具有如下组成的胶 囊：
     每个胶囊
     活性成分 100.0mg
     玉米淀粉 20.0mg
     乳糖 95.0mg
     滑石 4.5mg
     硬脂酸镁 0.5mg
     220.0mg
     79