一种头孢羟氨苄脂质体固体制剂 技术领域 本发明涉及一种头孢羟氨苄的固体制剂， 具体涉及一种头孢羟氨苄脂质体固体制 剂及其制法， 属于医药技术领域。
背景技术
头 孢 羟 氨 苄 (Cefadroxil)，化 学 名 称 为 ： (6R， 7R)-3- 甲 基 -7-[(R)-2- 氨 基 -2-(4- 羟基苯基 ) 乙酰氨基 ]-8- 氧 -5- 硫杂 -1- 双环 [4.2.0] 辛 -2- 烯 -2- 甲酸一水 合物， 分子式 ： C16H17N3O5S·H2O， 分子量为 ： 381.41， 结构式为 ：
头孢羟氨苄是美国勃列斯多 - 迈耶公司第一代半合成的头孢菌素类广谱抗菌药， 通过抑制细菌细胞壁的合成而产生杀菌作用。 头孢羟氨苄吸收良好， 抗菌作用持久， 作用时 间长， 主要用于治疗呼吸道感染、 泌尿生殖感染、 皮肤软组织感染、 消化道感染等。 对产青霉 素酶和不产青霉素酶的金葡菌， 凝固酶阴性葡萄球菌、 肺炎链球菌、 A 组溶血性链球菌等大 部分菌株具良好的抗菌作用 ； 对大肠埃希菌、 奇异变形杆菌、 沙门菌属、 志贺菌属、 流感嗜血 杆菌和淋球菌亦有一定抗菌活性。
目前国内外上市的头孢羟氨苄的剂型主要有片剂、 胶囊剂、 颗粒剂和颗粒剂， 单剂 口服头孢羟氨苄的生物利用度低。
脂质体 (liposomes) 最初是由英国学者 Bangham 和 Standish 将磷脂分散在水中 进行电镜观察时发现的。 脂质体是指将药物包封于类脂质双分子形成的薄膜中间所制成的 超微型球状定向药物载体制剂， 属于靶向给药系统的一种新剂型。 20 世纪 60 年代末 Rahman 等人首先将脂质体作为药物载体应用， 近年来， 随着生物技术的不断进展， 脂质体制备工艺 逐步完善， 脂质体作用机制进一步阐明， 脂质体作为药物载体， 具有诸多优点 ： 如脂质体既 能包封脂溶性药物， 又能包封水溶性药物 ； 减轻变态反应和免疫反应 ； 延缓释放， 降低体内 消除速度 ； 能有效地保护被包裹药物， 提高生物利用度 ； 改变药物在体内的分布， 并能靶向 性释药， 能降低药物的毒副作用 ； 适合多途径给药等。
为了提高头孢羟氨苄的生物利用度， 提高其在血液循环中的保留时间， 发明人对 头孢羟氨苄脂质体固体制剂进行研究。
发明内容
本发明人经过长期认真地研究， 发现将头孢羟氨苄和磷脂酰肌醇、 二肉豆蔻酰卵磷脂、 胆固醇制成脂质体， 再和适于制备固体制剂的其他可药用赋形剂制成固体制剂， 很大 程度上提高了头孢羟氨苄制剂的生物利用度， 而且还提高了制剂的稳定性， 本发明制得脂 质体粒径均一， 包封率高， 渗漏率低， 提高了制剂产品质量， 减少了毒副作用。
本发明解决的技术方案如下 ：
本发明提供了一种头孢羟氨苄脂质体固体制剂， 该固体制剂主要由头孢羟氨苄、 磷脂酰肌醇、 二肉豆蔻酰卵磷脂、 胆固醇以及适合于制备固体制剂的其他可药用辅料制成。
作为本发明的一个优选实施方案， 其中基于重量份计 ： 头孢羟氨苄 125 份、 磷脂 酰肌醇 50-150 份、 二肉豆蔻酰卵磷脂 10-60 份、 胆固醇 10-100 份、 其他药学上常用辅料 50-400 份。
作为本发明的一个更优选实施方案， 其中基于重量份计 ： 头孢羟氨苄 125 份、 磷脂 酰肌醇 52.5-120 份、 二肉豆蔻酰卵磷脂 17.5-40 份、 胆固醇 20-70 份、 其他药学上常用辅料 66.25-315 份。
优选地， 其他药学常用辅料选自稀释剂 85-270 份、 崩解剂 10-20 份、 甜味剂 50-280 份、 粘合剂 5-10 份、 润滑剂 1.25-5 份。
本发明中， 所述的磷脂酰肌醇和二肉豆蔻酰卵磷脂的优选重量份为 3 ∶ 1。
本发明提供了一种制备头孢羟氨苄脂质体固体制剂的方法， 包括以下步骤 ：
(1) 头孢羟氨苄脂质体的制备 ： 将头孢羟氨苄、 磷脂酰肌醇、 二肉豆蔻酰卵磷脂和 胆固醇一起制备成脂质体粉末 ；
(2) 头孢羟氨苄脂质体固体制剂的制备 ： 将脂质体粉末和其他药学上常用辅料混 合制备头孢羟氨苄脂质体固体制剂。
本发明的目的之一是提供一种制备头孢羟氨苄脂质体的方法， 其特征在于包括以 下步骤 ：
(1) 按组分称取头孢羟氨苄、 磷脂酰肌醇、 二肉豆蔻酰卵磷脂和胆固醇溶于适量的 有机溶剂中， 得类脂溶液 ；
(2) 将上述类脂溶液置于梨形瓶中， 于 30-38℃恒温水浴中， 且旋转蒸发除去有机 溶剂， 瓶壁上形成均匀类脂薄膜 ；
(3) 将缓冲溶液倒入梨形瓶中轻摇， 使类脂薄膜洗脱并分散到缓冲溶液中溶解， 即 得脂质体混悬液 ；
(4) 将 上 述 混 悬 液 以 孔 径 为 0.45um 滤 膜 过 滤 或 将 其 依 次 以 孔 径 为 0.8um 和 0.45um 的滤膜过滤， 收集滤液， 将滤液置于 -20℃的冰箱中预冻 10-24 小时， 冷冻干燥得头 孢羟氨苄脂质体粉末。
上述所述的制备方法中， 其中所述的有机溶剂选自乙醇、 正丁醇、 异丙醇、 丙酮、 乙 腈、 苯甲醇和正己烷中的一种或几种， 优选乙醇。
上述所述的制备方法中， 其中所述的缓冲溶液选自磷酸盐缓冲液、 枸橼酸盐缓冲 液和碳酸盐缓冲液中的一种， 优选 pH 为 5.3 的枸橼酸盐缓冲溶液。
本发明进一步提供了一种制备头孢羟氨苄脂质体固体制剂的方法， 包括以下步 骤：
(1) 将头孢羟胺苄脂质体粉末和稀释剂、 崩解剂、 甜味剂混合， 过 80 目筛混合均 匀， 加入粘合剂溶液制备软材， 过 20 目筛制粒， 干燥 ；(2) 将干颗粒和润滑剂混合均匀， 过 20 目筛整粒 ；
(3) 压片、 填充胶囊或装袋， 制得头孢羟胺苄脂质体固体制剂。
上述所述的制备方法中， 其中所述的稀释剂选自淀粉、 预胶化淀粉、 乳糖、 山梨醇、 微晶纤维素、 优化微晶纤维素、 糊精中的一种或几种， 优选为淀粉和糊精。
上述所述的制备方法中， 其中所述的崩解剂选自低取代羟丙纤维素、 羧甲淀粉钠、 淀粉羟乙酸钠、 交联羧甲基纤维素钠、 交联聚维酮的一种或几种， 优选低取代羟丙纤维素。
上述所述的制备方法中， 其中所述的甜味剂选自蔗糖、 甘露醇、 阿斯帕坦、 糖精钠、 三氯蔗糖、 甜菊糖苷、 甜菊素中以及它们的组合， 优选为甘露醇和蔗糖。
上述所述的制备方法中， 其中所述的粘合剂选自聚维酮 K30、 淀粉浆、 羟丙甲纤维 素、 羟丙基纤维素、 羧甲基纤维素钠、 乙基纤维素、 阿拉伯胶、 黄原胶中的一种， 优选为阿拉 伯胶。
上述所述的制备方法中， 其中所述的粘合剂溶剂为 20％的乙醇水溶液。
上述所述的制备方法中， 其中所述的润滑剂选自硬脂酸镁、 硬脂酸钙、 聚乙二醇 4000、 硅酸钙中的一种或几种， 优选为硅酸钙。
本发明提供的头孢羟氨苄脂质体固体制剂， 优点包括以下几个方面 ： (1) 大大提 高了活性成分头孢羟氨苄的稳定性， 延长了产品的有效期 ； (2) 本发明制得的头孢羟氨苄 脂质体固体制剂符合工业化大生产的要求， 制备工艺简单， 成本低， 脂质体包封率高 ； (3) 提高了制剂的产品质量， 减少了毒副作用。 附图说明
附图 1 是游离的头孢羟氨苄、 实施例 1-3 和对比例 1-3 的头孢羟氨苄释放曲线。实施例 本发明的实施例将说明本发明， 但本发明不限于以下实施例， 并且在不偏离本文 上述和下文所述意图的情况下， 可以进行各种修改， 并且这些修改也包括在本发明的技术 范围内。
实施例 1 头孢羟氨苄脂质体片剂
处方 (1000 片 )
制备工艺 ：
(1) 将 125g 头孢羟氨苄、 120g 磷脂酰肌醇、 40g 二肉豆蔻酰卵磷脂和 70g 胆固醇溶 于 800ml 无水乙醇中， 搅拌溶解， 得类脂溶液 ；
(2) 将上述类脂溶液倒入梨形瓶中， 于 30-38℃恒温水浴中旋转蒸发除去无水乙 醇， 瓶壁上形成均匀类脂薄膜 ；
(3) 将 1000ml 的 PH 为 5.3 的枸橼酸盐缓冲溶液倒入梨形瓶中轻摇， 使类脂薄膜洗 脱并分散到缓冲溶液中溶解， 即得脂质体混悬液 ；
(4) 将上述混悬液以孔径为 0.45um 滤膜过滤， 收集滤液， 将滤液置于 -20℃的冰箱 中预冻 10-24 小时， 冷冻干燥得头孢羟氨苄脂质体粉末 ；
(5) 将上述头孢羟胺苄脂质体粉末和 200g 淀粉、 70g 糊精和 20g 低取代羟丙纤维 素混合， 过 80 目筛混合均匀， 加入溶有 10g 阿拉伯胶的 20％的乙醇水溶液 60ml 制备软材， 过 20 目筛制粒， 干燥 ；
(6) 将干颗粒和 5g 硅酸钙混合均匀， 过 20 目筛整粒 ； (7) 压片， 制得头孢羟胺苄脂质体片剂。 对比例 1 头孢羟氨苄脂质体片剂 处方 (1000 片 )
制备工艺同实例 1， 选取本发明组分优选范围外的重量份组成， 进行对比例试验。 实施例 2 头孢羟氨苄脂质体胶囊 处方 (1000 粒 )制备工艺 ：
(1) 将 250g 头孢羟氨苄、 120g 磷脂酰肌醇、 40g 二肉豆蔻酰卵磷脂和 50g 胆固醇溶 于 1000ml 无水乙醇中， 搅拌溶解， 得类脂溶液 ；
(2) 将上述类脂溶液倒入梨形瓶中， 于 30-38℃恒温水浴中旋转蒸发除去无水乙 醇， 瓶壁上形成均匀类脂薄膜 ；
(3) 将 1000ml 的 PH 为 5.3 的枸橼酸盐缓冲溶液倒入梨形瓶中轻摇， 使类脂薄膜洗 脱并分散到缓冲溶液中溶解， 即得脂质体混悬液 ；
(4) 将上述混悬液以孔径为 0.45um 滤膜过滤， 收集滤液， 将滤液置于 -20℃的冰箱 中预冻 10-24 小时， 冷冻干燥得头孢羟氨苄脂质体粉末 ；
(5) 将上述头孢羟胺苄脂质体粉末和 120g 淀粉、 50g 糊精和 20g 低取代羟丙纤维 素混合， 过 80 目筛混合均匀， 加入溶有 10g 阿拉伯胶的 20％的乙醇水溶液 80ml 制备软材， 过 20 目筛制粒， 干燥 ；
(6) 将干颗粒和 5g 硅酸钙混合均匀， 过 20 目筛整粒 ；
(7) 填充胶囊， 制得头孢羟胺苄脂质体胶囊。
对比例 2 头孢羟氨苄脂质体胶囊
处方 (1000 粒 )
制备工艺同实施例 2， 选用本发明优选组分之外的成分进行对比例试验。 实施例 3 头孢羟氨苄脂质体颗粒剂 处方 (1000 袋 )制备工艺 ：
(1) 将 500g 头孢羟氨苄、 210g 磷脂酰肌醇、 70g 二肉豆蔻酰卵磷脂和 80g 胆固醇溶 于 2000ml 无水乙醇中， 搅拌溶解， 得类脂溶液 ；
(2) 将上述类脂溶液倒入梨形瓶中， 于 30-38℃恒温水浴中旋转蒸发除去无水乙 醇， 瓶壁上形成均匀类脂薄膜 ；
(3) 将 2000ml 的 PH 为 5.3 的枸橼酸盐缓冲溶液倒入梨形瓶中轻摇， 使类脂薄膜洗 脱并分散到缓冲溶液中溶解， 即得脂质体混悬液 ；
(4) 将上述混悬液以孔径为 0.45um 滤膜过滤， 收集滤液， 将滤液置于 -20℃的冰箱 中预冻 10-24 小时， 冷冻干燥得头孢羟氨苄脂质体粉末 ；
(5) 将上述头孢羟胺苄脂质体粉末和 400 甘露醇、 720g 蔗糖和 60g 低取代羟丙纤 维素混合， 过 80 目筛混合均匀， 加入溶有 20g 阿拉伯胶的 20％的乙醇水溶液 200ml 制备软 材， 过 20 目筛制粒， 干燥 ；
(6) 将干颗粒和 5g 硅酸钙混合均匀， 过 20 目筛整粒 ；
(7) 装袋， 制得头孢羟胺苄脂质体颗粒剂。
对比例 3 头孢羟氨苄脂质体颗粒剂 处方 (1000 袋 )制备工艺同实施例 3， 分别选用本发明优选组分之外的成分以及本发明组分优选 含量配比之外的组合进行对比例试验。
试验例 1 脂质体的考察
将实施例 1-3 和对比例 1-3 中所制备的样品进行质量考察， 主要进行脂质体形态 观察、 粒径测定和脂质体包封率测定。
其中脂质体形态和粒径测定采用光学显微镜法和 statistica5.0 统计软件运算 观察约 1000 粒求平均值。包封率测定采用柱层析分离结合分光光度法测定， 该方法操作步 骤为 ： 用柱层析分离将药物溶液中的脂质体分离出来， 利用表面活性剂破坏脂质体双分子 层， 使药物释放出来后再以 HPLC 法与标准品对照计算出包封率， 由公式 Q 渗％＝ (W 包 -W 贮 )/W 包 ×100％计算渗漏率。
各项统计结果如下表
表 1 脂质体的考察
脂质体形态 实施例 1 实施例 2 实施例 3 对比例 1 对比例 2 对比例 3
球形或椭圆形实体 球形或椭圆形实体 球形或椭圆形实体 无规则的杂乱实体 无规则的杂乱实体 无规则的杂乱实体 平均粒径 (nm) 362 380 323 979 1002 1505 包封率 (％ ) 86.7 85.9 86.1 52.1 47.3 48.6 渗漏率 (％ ) 0.63 0.67 0.80 23.6 27.8 30.7以上结果充分说明了本发明实施例 1-3 制备的脂质体效果很好， 形态规则， 粒径大小均一， 包封率较高， 渗漏率很低， 证明了本发明的实际可行性。
试验例 2 稳定性和溶出度考察
将以上实施例 1-3 和对比例 1-3 制备的样品与上市的头孢羟氨苄片 ( 清远华能制 药有限公司生产， 批号 (20090507) 在高温 40℃， 相对湿度 75％ ±5％条件下 6 个月， 进行加 速试验考察， 结果见表 2。
表 2 加速试验结果
由以上结果可知， 加速 6 月时， 上市制剂和对比例样品溶出度减小， 含量降低， 有 关物质升高 ； 而本发明的样品溶出度、 含量和有关物质变化均不明显， 说明本发明的产品较 上市制剂有较高的稳定性。
试验例 3 释放度试验考察
将游离的头孢羟氨苄、 实施例 1-3 和对比例 1-3 所制备的样品进行了释放度检查。 该试验按照中国药典 2010 版附录 XD 释放度测定法中的第一法进行， 并对统计的各样品试 验结果制作了释放曲线， 本实验中取样时间点为 ： 0.5、 1、 2、 4、 6、 8、 12、 18、 24h 小时， 试验结 果如附图 1。
曲线 1 为游离的头孢羟氨苄释放数据。
曲线 2 为实施例 1 中所制备样品的头孢羟氨苄释放数据。
曲线 3 为实施例 2 中所制备样品的头孢羟氨苄释放数据。
曲线 4 为实施例 3 中所制备样品的头孢羟氨苄释放数据。
曲线 5 为对比例 1 中所制备样品的头孢羟氨苄释放数据。
曲线 6 为对比例 1 中所制备样品的头孢羟氨苄释放数据。
曲线 7 为对比例 1 中所制备样品的头孢羟氨苄释放数据。
曲线见附图 1。
结果表明， 游离的的头孢羟氨苄释药速度较快， 12 小时便达到了 90％以上， 而实 施例释药缓慢， 达到了缓释的效果。