海因布洛芬衍生物及其合成方法及其用途 【技术领域】
本发明属于医药领域， 具体涉及一类新的 3-(2-(4- 异丁基苯基 ) 丙酰基 ) 咪唑烷 基 -2， 4- 二酮类衍生物及其制备方法， 以及其在抗炎、 止咳方面的药物用途。背景技术
非甾体抗炎药 (NSAIDs) 布洛芬是临床上治疗风湿性、 类风湿性关节炎和骨关节 炎等各类炎症的重要药物， 其主要作用机制是抑制了致炎前列腺素 (PGs) 的生物合成， 从 而改善炎症部位充血、 肿胀、 疼痛等症状。但布洛芬在抑制炎症部位 PGs 的生物合成同时， 也抑制了对胃粘膜有保护作用的胃肠道 PGs 的生成， 所以长期应用该类药物可引起胃肠道 溃疡、 出血甚至穿孔等严重不良反应， 从而限制了其临床应用。 发明内容
本发明提供一种海因布洛芬衍生物及其合成方法及其用途， 以解决布洛芬在使用 中存在的可引起胃肠道溃疡、 出血甚至穿孔的问题。
本发明采取的技术方案是 ： 提供 3-(2-(4- 异丁基苯基 ) 丙酰基 ) 咪唑烷基 -2， 4- 二酮类衍生物。
本发明的化合物具有下述结构式 (I)
其中 ：
R1 为氢， 烷基， 苯基， 苄基， 烷氧羰基 ；
R2 为氢， 烷基， 苯基 ；
R3 为氢， 烷基， 苯基 ；
本发明优选的化合物如下 ：
3-(2-(4- 异丁基苯基 ) 丙酰基 ) 咪唑烷基 -2， 4- 二酮 ；
1- 甲基 -3-(2-(4- 异丁基苯基 ) 丙酰基 ) 咪唑烷基 -2， 4- 二酮 ；
1- 苄基 -3-(2-(4- 异丁基苯基 ) 丙酰基 ) 咪唑烷基 -2， 4- 二酮 ；
3-(2-(4- 异丁基苯基 ) 丙酰基 )-5’ 5- 二甲基咪唑烷基 -2， 4- 二酮。
本发明 3-(2-(4- 异丁基苯基 ) 丙酰基 ) 咪唑烷基 -2， 4- 二酮类衍生物的制备方 法如下 ：
R1 为氢， 烷基， 苯基， 苄基， 烷氧羰基 ；
R2 为氢， 烷基， 苯基 ；
R3 为氢， 烷基， 苯基 ；
布洛芬 1 倍量， 氯化亚砜 5 倍量， 加热回流 3 小时， 蒸干 ； 然后加入吡啶适量， 海因 类衍生物 1.2 倍量， 室温反应 12 小时， 蒸干柱层析得 3-(2-(4- 异丁基苯基 ) 丙酰基 ) 咪唑 烷基 -2， 4- 二酮类衍生物。
3-(2-(4- 异丁基苯基 ) 丙酰基 ) 咪唑烷基 -2， 4- 二酮类衍生物在制备用于治疗发 炎相关疾病的药物中的应用。
3-(2-(4- 异丁基苯基 ) 丙酰基 ) 咪唑烷基 -2， 4- 二酮类衍生物在制备用于治疗咳 嗽的药物中的应用。
布洛芬分子结构中含有 -COOH 基团， 因此把布洛芬设计成酯类、 醚类、 盐类等前体 药物可以降低其不良反应。1- 甲基海因是从蛤蟆油中提取出的一种化合物， 经药理实验证 明具有抗炎、 止咳活性。我们用海因类化合物将布洛芬中的 -COOH 保护， 以降低其不良反 应， 经合成后， 药理实验证明该类化合物抗炎活性强于对照药布洛芬， 同时该类化合物具有 很好的止咳活性。
具体实施方式
下列结合实例对本发明做进一步说明， 发明的化合物采用核磁共振 (1HNMR， 13 CNMR) 进行结构确证。
实施例 1 ： 3-(2-(4- 异丁基苯基 ) 丙酰基 ) 咪唑烷基 -2， 4- 二酮 (HI-I) 的制备
100mL 三颈瓶中， 加入 1g 布洛芬和 5mL 氯化亚砜， 加热回流 3h， 将溶液蒸干。然后 加入海因 0.58g， 吡啶 10mL， 室温反应 12 小时。蒸干柱层析 ( 甲醇∶二氯甲烷＝ 1 ∶ 20) 得产品 HI-I， 白色固体 1.12g， 产率 80％。 1
核磁共振 H-NMR(CDCl3， 400Hz)δ ： 0.87(d， J ＝ 6.64Hz， 6H， 2×CH3)， 1.49(d， J＝ 6.96Hz， 3H， CH3)， 1.83(m， 1H， CH)， 2.42(d， J ＝ 7.16Hz， 2H， CH2)， 3.86(d， J ＝ 4.76Hz， 2H， CH2)， 4.81(q， J ＝ 6.96， 1H， CH)， 5.94(s， 1H， NH)， 7.07(d， J ＝ 8.12Hz， 2H， 2×ArH)， 7.15(d， J ＝ 8.12Hz， 2H， 2×ArH)。 13
C-NMR(CDCl 3， 100Hz) δ ： 172.72 ， 168.52 ， 154.86 ， 141.07 ， 136.43 ， 129.66 ， 129.66， 127.61， 127.61， 46.96， 45.71， 44.99， 30.08， 22.35， 22.35， 18.44。
实施例 2 ： 1- 甲基 -3-(2-(4- 异丁基苯基 ) 丙酰基 ) 咪唑烷基 -2， 4- 二酮 (HI-II) 的制备
100mL 三颈瓶中， 加入 1g 布洛芬和 5mL 氯化亚砜， 加热回流 3h， 将溶液蒸干。然 后加入 1- 甲基海因 0.67g， 吡啶 10mL， 室温反应 12 小时。蒸干柱层析 ( 甲醇∶氯甲烷＝ 1 ∶ 20) 得产品 HI-II， 白色固体 1.1g， 产率 75％。 1
核磁共振 H-NMR(CDCl3， 400Hz)δ ： 0.89(d， J ＝ 6.8Hz， 6H， 2×CH3)， 1.49(d， J＝ 6.8Hz， 3H， CH3)， 1.83(m， 1H， CH)， 2.42(d， J ＝ 7.2Hz， 2H， CH2)， 2.93(s， 3H， CH3)， 3.77(s， 2H， CH2)， 4.85(q， J ＝ 6.8Hz， 1H， CH)， 7.07(d， J ＝ 8.0Hz， 2H， 2×ArH)， 7.16(d， J ＝ 8.0Hz， 2H， 2×ArH)。 13
C-NMR(CDCl 3， 100Hz) δ ： 172.58 ， 166.93 ， 152.86 ， 140.88 ， 136.68 ， 129.57 ， 129.57， 127.64， 127.64， 50.85， 46.62， 44.97， 30.06， 29.52， 22.32， 22.32， 18.57。
实施例 3 ： 1- 苄基 -3-(2-(4- 异丁基苯基 ) 丙酰基 ) 咪唑烷基 -2， 4- 二酮的制备
100mL 三颈瓶中， 加入 1g 布洛芬和 5mL 氯化亚砜， 加热回流 3h， 将溶液蒸干。然 后加入 1- 苄基海因 110g， 吡啶 10mL， 室温反应 12 小时。蒸干柱层析 ( 甲醇∶二氯甲烷＝ 1 ∶ 20) 得产品 HI-II， 油状物 1.25g， 产率 68％。 1
核磁共振 H-NMR(CDCl3， 400Hz)δ ： 0.89(d， J ＝ 6.56Hz， 6H， 2×CH3)， 1.50(d， J＝ 6.92Hz， 3H， CH3)， 1.84(m， 1H， CH)， 2.44(d， J ＝ 7.16Hz， 2H， CH2)， 3.60(dd， J1 ＝ 17.72Hz， J2 ＝ 25.0Hz， 2H， CH2)， 4.46(dd， J1 ＝ 14.96Hz， J2 ＝ 6.4Hz， 2H， CH2)， 4.87(q， J ＝ 6.96Hz， 1H， CH)， 7.11(m， 6H， 6×ArH)， 7.32(m， 3H， 3×ArH)。 13
C-NMR(CDCl 3， 100Hz) δ ： 172.60 ， 166.88 ， 152.84 ， 140.93 ， 136.69 ， 134.42 ， 129.60， 129.60， 129.02， 129.02， 128.33， 128.00， 128.00， 127.68， 127.68， 48.24， 46.83， 46.44， 45.00， 30.10， 22.34， 22.34， 18.39。
实施例 4 ： 3-(2-(4- 异丁基苯基 ) 丙酰基 )-5’ 5- 二甲基咪唑烷基 -2， 4- 二酮 (HI-IV) 的制备
100mL 三颈瓶中， 加入 1g 布洛芬和 5mL 氯化亚砜， 加热回流 3h， 将溶液蒸干。然后 加入 5’ 5- 二甲基海因 0.74g， 吡啶 10mL， 室温反应 12 小时。蒸干柱层析 ( 甲醇∶二氯甲烷
＝ 1 ∶ 20) 得产品 HI-IV， 白色固体 1.07g， 产率 70％。 1
核磁共振 H-NMR(CDCl3， 400Hz)δ ： 0.85(d， J ＝ 6.6Hz， 6H， 2×CH3)， 1.23(d， J＝ 11.2Hz， 6H， 2×CH3)， 1.48(d， J ＝ 6.96Hz， 3H， CH3)， 1.80(m， 1H， CH)， 2.42(d， J ＝ 7.16Hz， 2H， CH2)， 4.75(q， J ＝ 6.96Hz， 1H， CH)， 6.08(s， 1H， NH)， 7.06(d， J ＝ 8.0Hz， 2H， 2×ArH)， 7.11(d， J ＝ 8.0Hz， 2H， 2×ArH)。 13
C-NMR(CDCl 3， 100Hz) δ ： 174.39 ， 172.89 ， 152.60 ， 141.01 ， 136.75 ， 129.58 ， 129.58， 127.62， 127.62， 58.02， 47.17， 44.93， 30.1， 24.92， 24.92， 22.24， 22.24， 17.93。
实验例 1 ：
3-(2-(4- 异丁基苯基 ) 丙酰基 ) 咪唑烷基 -2， 4- 二酮类衍生物抗炎生物活性测试
材料 ： 布洛芬， Alfa 公司 ； 0.5％ CMCNa 溶液
动物 ： 健康昆明种小鼠， 雄性， 体重 20-22g
方法 ： 取体重为 20-22g 左右的昆明种小鼠 60 只， 雄性， 随机分组， 每组 10 只， 分 别为空白对照组， 阳性药布洛芬对照组， 化合物 HI-I， HI-II， HI-III， HI-IV 组。灌胃给药， 空白对照组给予等体积 0.5 ％ CMCNa 溶液。分别给药 7 天 ( 给药体积 0.5 ％ CMCNa 溶液， 0.2ml/10g)， 每天一次。末次给药 1h 后， 将二甲苯 30ul 滴于鼠右耳前后两面， 左耳对照， 30min 后将小鼠颈椎脱臼处死。 沿耳廓基线剪下两耳， 用 8mm 的打孔器分别在左右耳同一部 位打下圆耳片， 立即称重， 以左右耳重量差为肿胀度， 计算抑制率。
组别 空白对照 布洛芬 HI-I HI-II HI-III HI-IV
100mg 100mg 100mg 100mg 100mg 剂量 (mg/kg) 肿胀度 (mg) 12.36±0.52 8.89±0.33 9.63±0.51 5.61±0.42 11.38±0.46 9.27±0.40 28.07 22.08 54.61 7.93 25.00 抑制率 (％ )结果见表 ： 1 表1： 通式 I 化合物对二甲苯致小鼠耳肿胀的影响注： 肿胀度＝右耳重一左耳重
耳肿胀抑制率 (％ ) ＝ ( 空白对照组平均肿胀度一给药组平均肿胀度 )/ 空白对照 组平均肿胀度 ×100％ ： 结果表明 ： 本通式 I 化合物具有很好的抗炎活性。
实验例 2
3-(2-(4- 异丁基苯基 ) 丙酰基 ) 咪唑烷基 -2， 4- 二酮类衍生物止咳生物活性测试
材料 ： 磷酸可待因， 青海制药厂有限公司 ； 0.5％ CMCNa 溶液
动物 ： 健康昆明种小鼠， 雄性， 体重 20-22g
方法 ： 取体重为 20-22g 左右的昆明种小鼠 60 只， 雄性， 随机分组， 每组 10 只， 分别为空白对照组， 阳性药可待因对照组， 化合物 HI-I， HI-II， HI-III， HI-IV 组。灌胃给药， 空白对照组给予等体积 0.5 ％ CMCNa 溶液。分别给药 7 天 ( 给药体积 0.5 ％ CMCNa 溶液， 0.2ml/10g)， 每天一次。末次给药 1h 后， 将小鼠置于玻璃罩内， 恒压喷雾 8s 浓氨水， 观察小 鼠咳嗽潜伏期 ( 从浓氨水开始至小鼠第一次咳嗽时间 ) 和 2min 内咳嗽次数。以小鼠腹肌 收缩并张大口为咳嗽动作指证。结果见表 2 ：
表2： 通式 I 化合物对氨水小鼠耳咳嗽的影响
组别 空白对照 可待因 HI-I HI-II HI-III HI-IV
30 100 100 100 100 剂量 (mg/kg) 潜伏期 (s) 27.3±5.8 53±6.2 77±6.7 40±4.8 33.3±7.1 38.3±5.2 咳嗽次数 42±3.1 17±2.7 19.3±3.6 15.5±3.5 29.2±3.3 16±2.9结果表明 ： 本通式 I 化合物具有很好的止咳活性。7