一种兰索拉唑化合物及其制法.pdf

本发明涉及一种兰索拉唑化合物及其制法，属于医药技术领域，可以得到纯度不低于99.8％的兰索拉唑精制品，达到注射级要求，从根本上解决了目前没有注射用剂型原料药的难题，保证了注射用兰索拉唑的产品质量。该方法简单易操作，适合于工业化生产。

1.  一种式(I)所示结构的兰索拉唑化合物的精制方法，

其特征在于包括以下步骤：
(1)将粗品兰索拉唑加入到C_1-8烷基醇中溶解，然后加入强碱溶液反应，或将粗品兰索拉唑直接加入到强碱溶液中反应，控制最终pH值为10.0-12.0，得到兰索拉唑盐的溶液；
(2)将步骤(1)中得到的溶液经大孔吸附树脂后用洗脱剂洗脱纯化，收集洗脱液，加入活性炭脱色，过滤；
(3)向滤液中加入固体酸式盐，析出结晶，控制反应液最终pH值为7.0-8.0，过滤，洗涤结晶，35℃-45℃干燥，得到兰索拉唑白色结晶。

2.  根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(1)中C_1-8烷基醇为甲醇、乙醇、异丙醇或正丁醇，优选乙醇。

3.  根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(1)中所述的强碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钡或氢氧化钙，优选氢氧化钠或氢氧化钾。

4.  根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(1)中，控制最终pH值为10.8-11.2。

5.  根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(2)中所述大孔吸附树脂为苯乙烯型大孔吸附树脂。

6.  根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(2)中所述大孔吸附树脂为D1300型大孔吸附树脂或BS-55型大孔吸附树脂。

7.  根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(2)中所述的洗脱剂为纯化水。

8.  根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(3)中所述的固体酸式盐选自硫酸氢盐、酒石酸氢盐、碳酸氢盐、磷酸氢盐、枸橼酸氢盐中的一种或者多种。

9.  根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(3)中所述的固体酸式盐为碳酸氢钠。

10.  根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(3)中，控制反应液最终pH值为7.4-7.6。

一种兰索拉唑化合物及其制法
技术领域
本发明涉及一种兰索拉唑化合物的精制方法，属于医药技术领域。
背景技术
兰索拉唑，化学名称为：2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]-亚磺酰基]-1H-苯并咪唑，分子式：C₁₆H₁₄F₃N₃O₂S，分子量：369.36，结构式：

是一种新型的抑制胃酸分泌的药物，它作用于胃壁细胞的H⁺-K⁺-ATP酶，使壁细胞的H⁺不能转运到胃中去，以致胃液中胃酸量大为减少，临床上用于十二指肠溃疡、胃溃疡、反流性食管炎，佐-艾(Zollinger-Ellison)综合征(胃泌素瘤)的治疗，疗效显著，对幽门螺杆菌有抑制作用。
兰索拉唑几乎不溶于水，最早以口服制剂的形式上市，近年来，有兰索拉唑的注射用剂型上市销售，但其相应的问题出现在没有相应的注射级的兰索拉唑原料批准生产，而口服级的原料纯度较低，不适合用来制备注射用制剂。在公开号为CN 101289443A的专利《一种兰索拉唑原料药的精制方法》中，提到将兰索拉唑原料用无水乙醇溶解，活性炭吸附，过滤，冷冻析晶，洗涤，干燥，得到兰索拉唑精制品。该方法只是简单的将兰索拉唑溶解，吸附，精制，并不能从根本上解决兰索拉唑原料纯度低的问题，得到的精制品纯度没有得到相应的提高。
发明内容
本发明的目的就是提供一种兰索拉唑化合物的精制方法，该方法可以从根本上提高兰索拉唑原料的纯度，解决了注射用剂型的原料来源问题，保障了产品的质量。
为实现上述发明目的，本发明的技术方案如下：
本发明提供一种式(I)所示结构的兰索拉唑化合物的精制方法，

其特征在于包括以下步骤：
(1)将粗品兰索拉唑加入到C_1-8烷基醇中溶解，然后加入强碱溶液反应，或将粗品兰索拉唑直接加入到强碱溶液中反应，控制最终pH值为10.0-12.0，得到兰索拉唑盐的溶液；
(2)将步骤(1)中得到的溶液经大孔吸附树脂后用洗脱剂洗脱纯化，收集洗脱液，加入活性炭脱色，过滤；
(3)向滤液中加入固体酸式盐，析出结晶，控制反应液最终pH值为7.0-8.0，过滤，洗涤结晶，35℃-45℃干燥，得到兰索拉唑白色结晶。
在该方法中，步骤(1)中C_1-8烷基醇为甲醇、乙醇、异丙醇或正丁醇，优选乙醇。
在该方法中，步骤(1)中所述的强碱为能与兰索拉唑反应生成兰索拉唑盐的相应的碱，可以为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钡或氢氧化钙，考虑到成本和溶解性，优选氢氧化钠和氢氧化钾；通过控制溶液的pH值来判断所加碱的量，进而确定反应的程度，控制最终的pH值为10.0-12.0，优选地，控制最终的pH值为10.8-11.2。
上述所述的方法步骤(2)中，所述大孔吸附树脂为苯乙烯型大孔吸附树脂，优选所述大孔吸附树脂为D1300型大孔吸附树脂或BS-55型大孔吸附树脂。
上述所述的方法步骤(2)中，所述的洗脱剂为纯化水。
上述所述的方法步骤(3)中，所述的固体酸式盐包括可以和兰索拉唑盐溶液发生反应生成兰索拉唑的相应的盐，可以为硫酸氢盐、酒石酸氢盐、碳酸氢盐、磷酸氢盐、枸橼酸氢盐中的一种或者多种，优选为碳酸氢盐，尤其优选碳酸氢钠；通过控制溶液的pH值来判断所加固体酸式盐的量，进而确定反应的程度，控制最终的pH值为7.0-8.0，优选地，控制最终的pH值为7.4-7.6。
本发明兰索拉唑化合物纯度的检测方法，具体如下：
色谱条件与系统适应性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；甲醇-水-三乙胺-磷酸(700∶300∶5∶1.5)，用磷酸溶液(1→10)调节pH值为7.3为流动相；检测波长为284nm。理论板数按兰索拉唑峰计算应不低于1500。
检测法：精密称取本品50毫克，置25ml棕色量瓶中，加甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液；精密量取1ml，置100ml棕色量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液；分别取上述供试品溶液和对照溶液，注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的2倍。
本发明所述方法得到的兰索拉唑精制品，其纯度达到99.8％以上。
本发明所述的兰索拉唑化合物的精制方法，可以得到纯度不低于99.8％的兰索拉唑精制品，达到注射级要求，从根本上解决了目前没有注射用剂型原料药的难题，保证了注射用兰索拉唑的产品质量。该方法简单易操作，适合于工业化生产。
具体实施方式
以下通过具体实施方式进一步解释或说明本发明内容，但实施例不应被理解为对本发明保护范围的限制。
以下实施例所用D1300大孔树脂和BS-55大孔树脂购自蚌埠市辽源新材料有限公司。
实施例1
将200克粗品兰索拉唑加入1000ml乙醇中溶解，加入2mol/L氢氧化钠溶液300ml反应，控制最终pH值为11.2，所得溶液经D1300型大孔吸附树脂后用400ml纯化水洗脱纯化，收集洗脱液，加入3.02克活性炭吸附30分钟，过滤，滤液加入4mol/L的磷酸二氢钠溶液，析出结晶，控制反应液最终pH值为7.6，过滤，用400ml纯化水洗涤结晶，40℃减压干燥5小时，得兰索拉唑精制品188.8克，收率为94.4％，纯度为99.8％。
实施例2
将200克粗品兰索拉唑加入到1mol/L氢氧化钠溶液600ml中反应，控制最终pH值为11.1，所得溶液经BS-55型大孔吸附树脂后用300ml纯化水洗脱纯化，收集洗脱液，加入1.88克活性炭吸附30分钟，过滤，滤液加入2mol/L的碳酸氢钠溶液，析出结晶，控制反应液最终pH值为7.8，过滤，用300ml纯化水洗涤结晶，45℃减压干燥4小时，得兰索拉唑精制品182.6克，收率为91.3％，纯度为99.9％。
实施例3
将200克粗品兰索拉唑加入900ml甲醇中溶解，加入1.5mol/L氢氧化钾溶液400ml反应，控制最终pH值为11.0，所得溶液经BS-55型大孔吸附树脂后用500ml纯化水洗脱纯化，收集洗脱液，加入3.34克活性炭吸附30分钟，过滤，滤液加入2mol/L的硫酸氢钠溶液，析出结晶，控制反应液最终pH值为7.7，过滤，用500ml纯化水洗涤结晶，45℃减压干燥8小时，得兰索拉唑精制品184.2克，收率为92.1％，纯度为99.9％。
实施例4
将200克粗品兰索拉唑加入到2mol/L氢氧化钾溶液300ml中反应，控制最终pH值为11.2，所得溶液经D1300型大孔吸附树脂后用300ml纯化水洗脱纯化，收集洗脱液，加入1.25克活性炭吸附30分钟，过滤，滤液加入2mol/L的酒石酸氢钾溶液，析出结晶，控制反应液最终pH值为7.5，过滤，用300ml纯化水洗涤结晶，40℃减压干燥6小时，得兰索拉唑精制品185.6克，收率为92.8％，纯度为99.8％。