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本发明提供2-(4-乙基-1-哌嗪基)-4-(4-氟苯基)-5，6，7，8，9，10-六氢环辛烯并[b]吡啶(化合物A)的用于透皮给药的制剂，该制剂抑制代谢物的产生，能够连续维持血药浓度。具体来讲，提供包含形成于支撑体的一个面上的粘合剂层的带式制剂，其特征在于粘合剂层包含(1)化合物A或其生理学上可接受的酸加成盐，和(2)丙烯酸类粘合剂；或者(1)化合物A或其生理学上可接受的酸加成盐、(2)丙烯酸类粘合剂和(3)渗透促进剂。

1.  一种包含形成于支撑体的一个面上的粘合剂层的带式制剂，其中粘合剂层包含(1)2-(4-乙基-1-哌嗪基)-4-(4-氟苯基)-5，6，7，8，9，10-六氢环辛烯并[b]吡啶(下文称为“化合物A”)或其生理学上可接受的酸加成盐，和(2)丙烯酸类粘合剂。

2.  权利要求1的带式制剂，其中粘合剂层还包含(3)渗透促进剂。

3.  权利要求1或2的带式制剂，其中粘合剂层包含换算成化合物A浓度为约0.1％-约50重量％的成分(1)。

4.  权利要求1-3中任一项的带式制剂，其中丙烯酸类粘合剂(2)是选自主要含(甲基)丙烯酸烷基酯的(共)聚合物，以及(甲基)丙烯酸烷基酯和官能性单体的共聚物的至少一种。

5.  权利要求2-4中任一项的带式制剂，其中渗透促进剂(3)是选自饱和或不饱和的C_7-22脂族醇、己二酸二异丙酯、中链脂肪酸甘油三酯、丙二醇、油酸、克罗米通、N-甲基-2-吡咯烷酮、橄榄油、大豆油、肉豆蔻酸、甘油、聚乙二醇200、角鲨烷、液状石蜡、聚氧乙烯(160)聚氧丙烯(40)二醇、聚氧乙烯-壬基苯基醚、聚桂醇、α-单异硬脂基甘油醚、聚氧乙烯氢化蓖麻油10、肉豆蔻酸异丙酯、癸二酸二乙酯、失水山梨醇倍半油酸酯、聚氧乙烯(40)硬脂酸酯、单月桂酸聚乙二醇酯、十六醇·聚乙二醇单硬脂酸酯混合蜡、液态羊毛脂、乳酸、乙酸、乳酸十六酯、油酸油酯、2-乙基己酸十六酯、乙酸正丁酯、1-薄荷醇、甲基异丁基酮和三乙酸甘油酯的至少一种。

6.  权利要求5的带式制剂，其中渗透促进剂(3)包含乳酸。

7.  权利要求2-6中任一项的带式制剂，其中粘合剂层包含浓度为约0.01％-约50重量％的渗透促进剂(3)。

8.  权利要求1-7中任一项的带式制剂，其目标疾病是精神分裂症。

新型带式制剂
技术领域
本发明涉及用于透皮吸收的带式制剂。更具体来讲，本发明涉及包含2-(4-乙基-1-哌嗪基)-4-(4-氟苯基)-5，6，7，8，9，10-六氢环辛烯并[b]吡啶作为活性成分的带式制剂，当将该带式制剂贴于皮肤表面时可连续维持化合物的血液浓度。
背景技术
2-(4-乙基-1-哌嗪基)-4-(4-氟苯基)-5，6，7，8，9，10-六氢环辛烯并[b]吡啶(下文称为“布南色林”)是血清素-多巴胺拮抗剂(SDA)，公开于JP-B-7(1995)-47574中。布南色林比现有抗精神病药氟哌啶醇对多巴胺D2受体和血清素5-HT2受体具有更高亲和力，可用作抗精神病药。
关于将布南色林经口给予动物，Michiaki Matsuda等在J.Pharm.Biomed.Anal.，15，1449-1456，1997(下文称为“文献1”)中报道了布南色林及其代谢物的血液水平的经时变化，其中公开了经口给予动物如大鼠的布南色林经首过效应生成代谢物。
一般来讲，已知透皮吸收途径是比经口给药途径更连续地维持血中药物浓度和避免首过效应的给药途径。此外，透皮吸收途径还具有不受饮食影响的优点。特别是，从容易确认给药和中断方面来看，经皮给药的带式制剂是有益的。
作为包含抗精神病药的透皮吸收制剂，已知有含奥氮平的经皮制剂(WO 97/09985)、含利培酮的经皮制剂(WO 96/31201)和含哌罗匹隆的经皮制剂(WO 2006/025516)。
一般来讲，透皮给药很少可以让足量的药物渗透皮肤以发挥药物活性。因此，必须研究药物本身的渗透性，或者考虑添加可促进药物渗透皮肤的试剂。然而，难以预知药物的此类渗透性或者此类添加剂的效果，因为这些特征很容易随药物类型而改变。因此，人们认为使用用作经口制剂的药物不可能或很难开发透皮吸收制剂。此外，由于相同原因，也难以预知是否可通过透皮途径避免首过效应。
因此，从医疗需要和药代动力学效果来讲，非常期待将上文提到的有用的抗精神病药—布南色林开发为透皮吸收制剂。然而，人们认为其开发是困难的，因为布南色林的皮肤渗透性或经透皮途径对首过效应的避免效果尚未得到充分解决。
另一方面，作为抗精神病药与另一种药物组合的一些实例，WO2002/053140公开了包含去甲肾上腺素重吸收抑制剂和精神安定剂(抗精神病药)的组合物，JP-A-2002-308801公开了包含血清素重吸收抑制剂和非典型抗精神病药的组合物，JP-A-2006-505489公开了同时给予丙戊酸盐化合物和非典型抗精神病药，其中在上述各个专利公开中，都将布南色林作为抗精神病药举例，将透皮给药描述为给药途径之一。
然而，这些专利公开针对用2种药物的组合治疗精神病，布南色林只是可加入该组合中的一个抗精神病药实例，也没有其实施例。而且，这些专利公开没有对作为透皮吸收制剂的构成或效果进行任何具体说明。归根结底，这些专利公开没有公开布南色林用于透皮吸收制剂的任何信息。因此，根据这些专利公开实际上不可能开发包含布南色林的透皮吸收制剂。
发明公开
本发明将解决的问题
本发明提供含布南色林的用于透皮给药的制剂，该制剂可抑制代谢物的产生，连续维持药物的血液浓度。
解决问题的方法
为了解决上文提到的问题，本发明人进行了深入研究，发现通过用含丙烯酸类粘合剂作为基材的带式制剂给予布南色林可抑制布南色林代谢物的产生，连续维持布南色林的血液浓度。而且，本发明人还发现，通过用特定的渗透促进剂可增强布南色林的皮肤渗透性，可控制布南色林从含丙烯酸类粘合剂作为基材的带式制剂中的释放量，完成了本发明。
也就是说，本发明涉及包含形成于支撑体的一个面上的粘合剂层的带式制剂，提供具有如下特征的带式制剂：所述粘合剂层包含(1)布南色林或其生理学上可接受的酸加成盐，和(2)高分子粘合剂；或者(1)布南色林或其生理学上可接受的酸加成盐，(2)高分子粘合剂，和(3)渗透促进剂。更详细地讲，本发明提供下列实施方案的发明。
[1]包含形成于支撑体的一个面上的粘合剂层的带式制剂，其中粘合剂层包含(1)2-(4-乙基-1-哌嗪基)-4-(4-氟苯基)-5，6，7，8，9，10-六氢环辛烯并[b]吡啶(下文称为“化合物A”)或其生理学上可接受的酸加成盐，和(2)丙烯酸类粘合剂。
[2]包含形成于支撑体的一个面上的粘合剂层的带式制剂，其中粘合剂层包含(1)化合物A或其生理学上可接受的酸加成盐，(2)丙烯酸类粘合剂，和(3)渗透促进剂。
[3][1]或[2]的带式制剂，其中粘合剂层包含换算成化合物A浓度为约0.1％-约50重量％的成分(1)。
[4][1]-[3]中任一项的带式制剂，其中丙烯酸类粘合剂(2)是选自主要含(甲基)丙烯酸烷基酯的(共)聚合物，以及(甲基)丙烯酸烷基酯和官能性单体的共聚物的至少一种。
[5][2]-[4]中任一项的带式制剂，其中渗透促进剂(3)是选自饱和或不饱和C_7-22脂族醇、己二酸二异丙酯、中链脂肪酸甘油三酯、丙二醇、油酸、克罗米通、N-甲基-2-吡咯烷酮、橄榄油、大豆油、肉豆蔻酸、甘油、聚乙二醇200、角鲨烷、液状石蜡、聚氧乙烯(160)聚氧丙烯(40)二醇、聚氧乙烯-壬基苯基醚、聚桂醇、α-单异硬脂基甘油醚、聚氧乙烯氢化蓖麻油10、肉豆蔻酸异丙酯、癸二酸二乙酯、失水山梨醇倍半油酸酯、聚氧乙烯(40)硬脂酸酯、单月桂酸聚乙二醇酯、十六醇·聚乙二醇单硬脂酸酯混合蜡、液态羊毛脂、乳酸、乙酸、乳酸十六酯、油酸油酯、2-乙基己酸十六酯、乙酸正丁酯、1-薄荷醇、甲基异丁基酮和三乙酸甘油酯的至少一种。
[6][5]的带式制剂，其中渗透促进剂(3)包含乳酸。
[7][2]-[6]中任一项的带式制剂，其中粘合剂层包含浓度为约0.01％-约50重量％的渗透促进剂(3)。
[8][1]-[7]中任一项的带式制剂，其目标疾病是精神分裂症。
[9][1]-[8]中任一项的带式制剂，其中支撑体对侧的粘合剂层表面上覆盖释放衬垫。
[10][1]-[9]中任一项的带式制剂，其中丙烯酸类粘合剂由2种或多种丙烯酸类粘合剂组成。
[11][1]-[10]中任一项的带式制剂，还包含除丙烯酸类粘合剂之外的高分子粘合剂。
[12][1]-[11]中任一项的带式制剂，其中粘合剂层还包含除化合物A之外的抗精神病药。
发明的效果
使用本发明的用于透皮吸收的带式制剂，可以抑制代谢物的产生，连续维持布南色林的血液浓度，还可用特定的渗透促进剂增强布南色林的皮肤渗透性。

附图简述
图1显示给予本发明的带式制剂后血液浓度随时间推移的结果。
实施本发明的最佳方式
本文所用的“带式制剂”与“贴剂”同义。
本文所用的“粘合剂层”是指形成于支撑体上的包含药物的层。
描述于本权利要求和说明书中的“重量％”基于100％通过干燥或其它方法获得的不含任何溶剂的粘合剂层的总重量。
(1)化合物A或其生理学上可接受的酸加成盐
本发明的化合物A，即2-(4-乙基-1-哌嗪基)-4-(4-氟苯基)-5，6，7，8，9，10-六氢环辛烯并[b]吡啶(通用名是“布南色林”)具有以下化学式，

是上文提到的血清素-多巴胺-拮抗剂，正被开发作为抗精神病药。
化合物A可形成为游离碱或其生理学上可接受的酸加成盐。有机酸加成盐包括例如甲酸盐、乙酸盐、乳酸盐、己二酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、富马酸盐和马来酸盐，无机酸加成盐包括例如盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐和磷酸盐，但不限于这些。而且，化合物A或其生理学上可接受的酸加成盐可以是溶剂合物，即水合物或水合物之外的溶剂合物。
上文提到的化合物A或其生理学上可接受的酸加成盐可根据例如描述于JP-B-7(1995)-47574的方法或其类似方法制备。制备的化合物A或其生理学上可接受的酸加成盐可任选用常规方法研磨。
每100重量％的粘合剂层中，本发明的带式制剂包含的“化合物A或其生理学上可接受的酸加成盐”换算成化合物A通常占约0.1％-约50重量％，优选约0.1％-约40重量％，更优选约0.1％-约30重量％；或者优选约0.5％-约50重量％，更优选约0.5％-约40重量％，更加优选约0.5％-约30重量％；但取决于带式制剂的面积。本文所用的“换算成化合物A”是指在化合物A为盐形式或水合物形式的情况下，成分(1)的重量不包含该成盐酸或结晶水的重量。
(2)丙烯酸类粘合剂
通常用作带式制剂基材的高分子粘合剂包括例如硅粘合剂、橡胶粘合剂、丙烯酸类粘合剂等。本文的硅粘合剂包括包含硅橡胶(如聚二甲基硅氧烷和二苯基硅氧烷)作为主要成分的粘合剂，本文的橡胶粘合剂包括例如天然橡胶、聚异丙烯橡胶、聚异丁烯、苯乙烯-丁二烯共聚物、苯乙烯-异丙烯共聚物、苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物等。
本发明的特征在于：发现特别使用选自上述高分子粘合剂的丙烯酸类粘合剂的带式制剂，可抑制化合物A的代谢物的产生，连续维持化合物A的血液浓度。
丙烯酸类粘合剂包括主要由(甲基)丙烯酸烷基酯组成的(共)聚合物；例如，主要由丙烯酸烷基酯组成的聚合物，主要由甲基丙烯酸烷基酯组成的聚合物，主要由丙烯酸烷基酯组成的共聚物，主要由甲基丙烯酸烷基酯组成的共聚物，主要由丙烯酸烷基酯和甲基丙烯酸烷基酯组成的共聚物。本文的(共)聚合物可以是由2种或多种上述(甲基)丙烯酸烷基酯组成的共聚物，或者由(甲基)丙烯酸烷基酯和可与(甲基)丙烯酸烷基酯共聚的官能性单体组成的共聚物。
本文的“(甲基)丙烯酸酯”指“丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯”，或者“丙烯酸酯和/或甲基丙烯酸酯”，“(共)聚合物”指“聚合物或共聚物”，或者“聚合物和/或共聚物”。
(甲基)丙烯酸烷基酯指例如通过用直链或支链C_1-18烷基酯化(甲基)丙烯酸制备的(甲基)丙烯酸烷基酯，包括例如(甲基)丙烯酸甲酯、(甲基)丙烯酸丁酯、(甲基)丙烯酸己酯、(甲基)丙烯酸辛酯、(甲基)丙烯酸壬酯、(甲基)丙烯酸癸酯等。官能性单体包括例如具有羟基的单体(如(甲基)丙烯酸羟乙酯)、具有羧基的单体(如马来酸丁酯和巴豆酸)、具有酰胺基的单体(如(甲基)丙烯酰胺)、具有氨基的单体(如氨基丙烯酸二甲酯)、具有吡咯烷酮环的单体(如N-乙烯基-2-吡咯烷酮)等。
本发明的丙烯酸类粘合剂可以是一种粘合剂或者2种或多种粘合剂的组合。此外，可以是与另一种粘合剂的混合物。“另一种粘合剂”包括例如硅粘合剂、橡胶粘合剂等。
丙烯酸类粘合剂的实例包括但不限于可经商业途径获得的SanyoChemical Industries，Ltd.的＂POLYTHICK 410-SA＂，TOYO INK的＂Oribain BPS-4849-40＂，National Starch and Chemical Co.的＂DURO-TAK 87-2194＂和＂DURO-TAK 387-2516＂等。
待加入的丙烯酸类粘合剂的量是粘合剂层减去化合物A或其生理学上可接受的酸加成盐、下列渗透促进剂和用于配制的各种任选添加成分的余量，其是完成粘合剂层的必需量。例如，当粘合剂层包含10重量％的化合物A和10重量％的渗透促进剂时，丙烯酸类粘合剂的含量是约80重量％。
本文的丙烯酸类粘合剂的粘合性是指仅够用作药用带式制剂的粘合度，即很容易贴于皮肤上，并且可以不费力气地撕下。另外，可以任选向其内加入固化剂，以提供适合皮肤的粘合性。本文的固化剂包括例如可经商业途径获得的Sanyo Chemical Industries，Ltd.的＂POLYTHICK SC-75＂，TOYO INK的＂BHS8515＂等。必须选择待加入的固化剂的量以便适合粘合剂的性能，例如每1重量份粘合剂约0.001-约0.05重量份固化剂。
(3)渗透促进剂
在本发明中，已发现将特定的渗透促进剂加入上述丙烯酸类粘合剂中可进一步增强化合物A的皮肤渗透性。
本文优选的渗透促进剂包括但不限于：饱和或不饱和的C_7-22脂族醇(如油醇、月桂醇和癸醇)、己二酸二异丙酯、中链脂肪酸甘油三酯、丙二醇、油酸、克罗米通、N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、橄榄油、大豆油、肉豆蔻酸、甘油、聚乙二醇200、角鲨烷、液状石蜡、聚氧乙烯(160)聚氧丙烯(40)二醇、聚氧乙烯-壬基苯基醚、聚桂醇、α-单异硬脂基甘油醚、聚氧乙烯氢化蓖麻油10、肉豆蔻酸异丙酯、癸二酸二乙酯、失水山梨醇倍半油酸酯、聚氧乙烯(40)硬脂酸酯、单月桂酸聚乙二醇酯、十六醇·聚乙二醇单硬脂酸酯混合蜡、液态羊毛脂、乳酸、乙酸、乳酸十六酯、油酸油酯、2-乙基己酸十六酯、乙酸正丁酯、1-薄荷醇、甲基异丁基酮、三乙酸甘油酯等，特别优选乳酸。
本发明的渗透促进剂可以是一种或者是2种或多种渗透促进剂的组合，特别优选包含乳酸的渗透促进剂。每100重量％的粘合剂层中，本发明的带式制剂包含的渗透促进剂通常占约0.01％-约50重量％，优选约0.1％-约40重量％，更优选约0.3％-约40重量％。
粘合剂层
只要没有特别的不便之处，本发明的带式制剂的粘合剂层可包含常用于制备带式制剂的、药学上可接受的药用制剂成分。关于药用制剂的此类成分，对制剂无不良影响且有必要配合的任何成分都可以，包括例如稳定剂、增粘剂、增塑剂、调味剂、填充剂等。
此外，非化合物A的活性药用成分也可包含在粘合剂层中，包括例如抗精神病药，如氟哌啶醇、氯氮平、利培酮、奥氮平、喹硫平、齐拉西酮和阿立哌唑。
本文的稳定剂包括但不限于例如：抗坏血酸、藻酸钠、藻酸丙二醇酯、二丁基羟基甲苯、丁羟茴香醚、生育酚乙酸酯、生育酚、没食子酸丙酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丁酯、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸甲酯、2-巯基苯并咪唑等。
本文的增粘剂包括但不限于例如：酯胶、甘油、氢化松香甘油酯、石油树脂、松香、聚丁烯等。本文的增塑剂包括但不限于例如：聚丁烯、液态石蜡、甘油、脂肪酸甘油酯等。本文的调味剂包括但不限于例如：dl-薄荷醇、橙油、薄荷油、柠檬油、玫瑰油等。本文的填充剂包括但不限于例如：氧化钛、氧化锌、淀粉接枝丙烯酸酯100等。
本发明的带式制剂
本发明的带式制剂具有形成于支撑体一侧(一面)的上述粘合剂层，任选具有覆盖在支撑体对侧的粘合剂层表面上的释放衬垫。在使用带式制剂时，撕开释放衬垫，将带式制剂的粘合剂层贴于皮肤上用于透皮给药。
带式制剂的支撑体无特殊限制，只要药物不渗透或几乎不渗透其原料，不影响药物的释放或影响很小即可。弹性支撑体或非弹性支撑体都是可接受的。支撑体包括但不限于例如：树脂薄膜，如乙基纤维素、尼龙、聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)、聚酯、聚丙烯等，或其组合。可将无纺布如PET覆盖在不形成粘合剂层的一侧上。
形成粘合剂层的支撑体表面可优选用例如电晕放电、等离子体、氧化、发线加工、sandmat加工处理。
本发明的带式制剂可用常规方法制备。例如，可根据在松本光男监督下制定的“经皮制剂的开发指南”(1985，参阅膏药制剂的制备部分)制备。文中描述的膏药制剂与本文定义的带式制剂含义相同。
例如，本发明的带式制剂可如下制备：将化合物A或其酸加成盐和丙烯酸类粘合剂的混合溶液；任选的配制成分如渗透促进剂和固化剂；和有机溶剂混合以制备粘合剂层混合物。将混合物置于支撑体或释放衬垫的一个面上，使其干燥以除去有机溶剂，制备粘合剂层。释放衬垫或支撑体在干燥之前/之后置于粘合剂层的对侧。
所得粘合剂层的厚度是约10μm-约400μm，优选约20μm-约200μm。然而，粘合剂层的厚度不限于上述范围，即大于或小于该范围都在本发明的范围内。
覆盖在粘合剂层表面上的释放衬垫可选自在其表面上形成有具有剥离性能的释放层的各种材料，包括例如用硅树脂或其它处理处理的纸垫、塑料膜等，但不限于这些。
本发明的带式制剂可按照上述方式制备，以便调节其适合所需剂量的大小，或者可切割为适合所需大小/形状。
带式制剂可大于或小于实际用于患者所需的大小。在这种情况下，当给予带式制剂时，可任选切割带式制剂或将合适数目的带式制剂贴于皮肤上。可放置的身体部位包括但不限于例如：手臂、肩膀、颈、背、腰、腹、胸、臀、腿部等。本发明的带式制剂可与描述带式制剂信息的宣传页包装一起，投放市场。可将宣传页描述在包装上，或者可作为包装说明书包括在包装内。本文的“带式制剂的信息”包括例如“它可用于治疗精神分裂症”和“它应当用于治疗精神分裂症”的信息。
实施例
在下文中，用实施例、比较实施例、实验等进一步说明本发明，但本发明不应视为限于这些。除非另外说明，否则以下实施例等描述的“％”指“重量％”。
作为本发明的支撑体，本文使用厚度为25μm的聚对苯二甲酸乙二酯薄膜(由FUJIMORI KOGYO CO.，LTD.制造)。作为释放衬垫，本文使用Bynasheet 64S-018B(由FUJIMORI KOGYO CO.，LTD.制造)。
实施例1
本发明的带式制剂
将22.018g丙烯酸类粘合剂(POLYTHICK 410-SA，SanyoChemical Industries，Ltd.(蒸发残留物：38重量％))、0.044g固化剂(POLYTHICK SC-75，Sanyo Chemical Industries，Ltd.(蒸发残留物：75重量％))和6ml乙酸乙酯混合。向混合物内加入化合物A，使粘合剂层包含浓度为16％的化合物A，将所得混合物充分搅拌。将混合物平摊在支撑体上，使干燥后粘合剂层厚度为约50μm，然后在室温下干燥1周。接着，将释放衬垫层压在粘合剂层的与支撑体相对的一侧，制备带式制剂。
实验1
透皮吸收实验
将6周龄SD雄性大鼠麻醉，将其背部脱毛。将5×5cm²见方的实施例1的带式制剂给予脱毛的大鼠背上，随时间推移采血，分离成血清。用LC/MS/MS测定血清，从而随时间推移测量化合物A及其代谢物的下列N-氧化物形式和N-去乙基形式的血清浓度。结果如图1显示。通过测定使用后带式制剂中化合物A的残留量，发现给药量为约6.5mg/kg。
   
N-去乙基形式         N-氧化物形式
已经报道了化合物A经口给予大鼠后，化合物A及其代谢物N-氧化物形式和N-去乙基形式的血液水平的经时变化(文献1)。根据该文献的图5，计算各种代谢物(在C_max附近)与化合物A(3mg/kg，p.o.)的比率，N-氧化物形式为约0.40，N-去乙基形式为约0.10。
从实施例1给药后10小时化合物A的血液浓度(在其最大血液浓度附近)，发现各种代谢物与化合物A的比率对于N-氧化物形式为0.029，对于N-去乙基形式为0.043(见图1)。从该结果中，发现通过本发明的带式制剂透皮给予化合物A与经口给药相比，可明显减少两种代谢物的产生。结果显示，本发明的带式制剂与经口给药相比，具有明显抑制代谢物产生的活性(明显避免首过效应)。
表1