高稳定性的乙酰水杨酸或其衍生物的软胶囊制剂.pdf

本发明涉及含有乙酰水杨酸或其衍生物、油相和环糊精的新型软胶囊制剂，其特征在于具有高稳定性。

1.  环糊精类化合物在稳定乙酰水杨酸或其制药学上可接受的衍生物，以防止乙酰水杨酸水解的软胶囊制剂中的应用，所述软胶囊制剂含有内部液体或半液体的油相，该油相中含有部分溶解、部分悬浮的乙酰水杨酸，其特征在于有环糊精类化合物悬浮于相同的内部油相中，和/或存在于软胶囊壳中。

2.  根据权利要求1所述的应用，其特征在于，悬浮于液体或半液体油相中的环糊精之量相对于制剂中乙酰水杨酸或其制药学上可接受的衍生物的量而言低于其化学计量。

3.  根据权利要求1所述的应用，其特征在于，软胶囊壳中的环糊精之量相对于制剂中乙酰水杨酸或其制药学上可接受的衍生物的量而言低于其化学计量。

4.  根据权利要求1-3中任一项所述的应用，其特征在于，环糊精的总量相对于制剂中乙酰水杨酸或其制药学上可接受的衍生物的量而言低于其化学计量。

5.  根据权利要求1所述的应用，其特征在于，软胶囊的内部油相包括以重量计2-60％的乙酰水杨酸或其衍生物，优选为以重量计5-40％，更优选以重量计7-35％。

6.  根据权利要求5所述的应用，其特征在于，软胶囊的内部油相包括以重量计10-32％的乙酰水杨酸或其衍生物，优选为以重量计12％-27％。

7.  根据权利要求5所述的应用，其特征在于，软胶囊的内部油相含有以重量计1％-15％的环糊精类化合物，优选为以重量计2％-12％，更优选为以重量计3％-10％。

8.  根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述软胶囊壳包含明胶和/或改性明胶和/或胶状替代化合物、水和/或增塑剂和视需要任选的一种或多种赋形剂。

9.  根据权利要求1所述的应用，其特征在于，软胶囊的液体或半液体油相含有至少一种制药学上可接受的油和视需要任选的一种或多种赋形剂。

10.  根据权利要求9所述的应用，其特征在于，软胶囊的液体或半液体油相含有至少一种欧米加-3油。

11.  根据权利要求10所述的应用，其特征在于，所述欧米加-3油包括分子式为C20-22:1-6:ω:3的脂肪酸或其制药学上可接受的衍生物，并且优选为EPA和/或DHA。

12.  根据权利要求11所述的应用，其特征在于，在所述胶囊的液体或半液体油相中，EPA或DHA的含量，或者EPA和DHA一起的总量以酸计算至少为重量的5％。

13.  根据权利要求12所述的应用，其特征在于，在所述胶囊的液体或半液体油相中，EPA或DHA的含量，或者EPA和DHA一起的总量以酸计算至少占重量的27％，更优选为至少重量的42％，更优选为至少重量的50％。

14.  根据权利要求10-13中任一项所述的应用，其特征在于，在所述胶囊的液体或半液体油相中，EPA:DHA的比率为1:2-2:1，优选0.9-2:1，更优选为0.9-0.98:1。

15.  根据权利要求10所述的应用，其特征在于，在液体或半液体油相中含有甘油三酸酯形式的、分子式为C18-C22:1-6:ω:3，优选C20-C22:1-6:ω:3的脂肪酸，更优选为EPA和/或DHA。

16.  根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述环糊精类化合物选自α-、β-或γ-环糊精之类的天然环糊精，和甲基-β-环糊精、磺丁基-β-环糊精、羟丙基-γ-环糊精以及羟丙基-β-环糊精之类的改性环糊精。

17.  根据权利要求16所述的应用，其特征在于，使用2-羟丙基-β-环糊精。

18.  根据权利要求1所述的应用，其特征在于，使用乙酰水杨酸本身。

19.  根据权利要求18所述的应用，其特征在于，使用粉末或结晶形式的乙酰水杨酸。

20.  根据权利要求1所述的应用，其特征在于，使用2-羟丙基-β-环糊精来稳定部分溶解、部分悬浮于软胶囊的含有甘油三酸酯形式的EPA和/或DHA的液体或半液体油相中的乙酰水杨酸制剂。

21.  乙酰水杨酸或其制药学上可接受的衍生物的稳定软胶囊制剂，其特征在于，所述乙酰水杨酸或其衍生物部分溶解、部分悬浮于被包含在软胶囊中的液体或半液体油相中，在同一液体或半液体油相中还悬浮有环糊精类化合物。

22.  根据权利要求21所述的稳定制剂，其特征在于，悬浮于液体或半液体油相中的环糊精之量相对于制剂中乙酰水杨酸或其制药学上可接受的衍生物的量而言低于其化学计量。

23.  根据权利要求21所述的制剂，其特征在于，所述环糊精类化合物也包含在胶囊壳中。

24.  根据权利要求23所述的制剂，其特征在于，软胶囊壳中的环糊精之量相对于制剂中乙酰水杨酸或其制药学上可接受的衍生物的量而言低于其化学计量。

25.  根据权利要求23所述的制剂，其特征在于，环糊精的总量相对于制剂中乙酰水杨酸或其制药学上可接受的衍生物的量而言低于其化学计量。

26.  根据权利要求21-25中任一项所述的制剂，其特征在于，软胶囊的内部油相包含以重量计2-60％的乙酰水杨酸或其衍生物，优选为重量计的5-40％，更优选为重量计的7-35％。

27.  根据权利要求26所述的制剂，其特征在于，软胶囊的内部油相包括以重量计10-32％的乙酰水杨酸或其衍生物，优选为重量计12％-27％。

28.  根据权利要求21所述的制剂，其特征在于，软胶囊的内部油相含有以重量计1-15％的环糊精类化合物，优选为以重量计2-12％，更优选为重量计的3-10％。

29.  根据权利要求21所述的制剂，其特征在于，所述软胶囊壳包含明胶和/或改性明胶和/或适宜的胶状替代化合物、水和/或增塑剂以及视需要任选的一种或多种赋形剂。

30.  根据权利要求21所述的制剂，其特征在于，软胶囊的液体或半液体油相含有至少一种制药学上可接受的油和视需要任选的一种或多种赋形剂。

31.  根据权利要求30所述的制剂，其特征在于，软胶囊的液体或半液体油相含有至少一种欧米加-3油。

32.  根据权利要求31所述的制剂，其特征在于，所述欧米加-3油包括分子式为C18-22:1-6:ω:3的脂肪酸或其制药学上可接受的衍生物，并且优选为EPA和/或DHA。

33.  根据权利要求32所述的制剂，其特征在于，在所述胶囊的液体或半液体油相中，EPA或DHA的含量，或者EPA和DHA一起的总量以酸计算至少为重量的5％。

34.  根据权利要求33所述的制剂，其特征在于，在所述胶囊的液体或半液体油相中，EPA或DHA的含量，或者EPA和DHA一起的总量以酸计算至少为重量的27％，更优选为至少重量的42％，更优选为至少重量的50％。

35.  根据权利要求32所述的制剂，其特征在于，在所述胶囊的内部液体或半液体油相中，EPA:DHA的比率为1:2-2:1，优选0.9-2:1，更优选为0.9-0.98:1。

36.  根据权利要求32所述的制剂，其特征在于，在液体或半液体油相中含有甘油三酸酯形式的、分子式为C18-C22:1-6:ω:3，优选C20-C22:1-6:ω:3的脂肪酸，更优选为EPA和/或DHA。

37.  根据权利要求21-23中任一项所述的制剂，其特征在于，所述环糊精类化合物选自α-、β-或γ-环糊精之类的天然环糊精，和甲基-β-环糊精或磺丁基-β-环糊精、羟丙基-γ-环糊精和羟丙基-β-环糊精之类的改性环糊精。

38.  根据权利要求37所述的制剂，其特征在于，使用2-羟丙基-β-环糊精。

39.  根据权利要求21-23中任一项所述的制剂，其特征在于，使用乙酰水杨酸本身。

40.  根据权利要求39所述的制剂，其特征在于，使用粉末或结晶形式的乙酰水杨酸。

41.  根据权利要求36所述的制剂，其特征在于，软胶囊内含有甘油三酸酯形式的EPA和/或DHA的液体或半液体油相中，2-羟丙基-β-环糊精以悬浮液形式存在，并有部分溶解、部分悬浮的乙酰水杨酸。

42.  乙酰水杨酸或其衍生物和欧米加-3油的软胶囊制剂，其中，乙酰水杨酸或其衍生物部分溶解、部分悬浮于软胶囊内的液体或半液体油相中，所述液体或半液体油相含有至少一种欧米加-3油，其特征在于，环糊精类化合物包含在软胶囊壳中，而在内部液体或半液体油相中，EPA或DHA的含量，或者EPA和DHA一起的总含量以酸计算至少为重量的5％。

43.  根据权利要求42所述的制剂，其特征在于，软胶囊壳中的环糊精之量相对于制剂中乙酰水杨酸或其制药学上可接受的衍生物的量而言低于其化学计量。

44.  根据权利要求42所述的制剂，其特征在于，软胶囊的内部油相含有以重量计2-60％的乙酰水杨酸或其衍生物，优选为以重量计5-40％，更优选为以重量计7-35％。

45.  根据权利要求44所述的制剂，其特征在于，软胶囊的内部油相包括以重量计10-32％的乙酰水杨酸或其衍生物，优选为以重量计12％-27％。

46.  根据权利要求42所述的制剂，其特征在于，所述软胶囊壳含有明胶和/或改性明胶和/或适宜的胶状替代化合物、水和/或增塑剂以及视需要任选的一种或多种赋形剂。

47.  根据权利要求42所述的制剂，其特征在于，软胶囊的内部液体或半液体油相含有至少一种其它的制药学上可接受的油和视需要任选的一种或多种赋形剂。

48.  根据权利要求42所述的制剂，其特征在于，在所述胶囊的液体或半液体油相中，EPA或DHA的含量，或者EPA和DHA一起的总量以酸计算至少为重量的27％，更优选为至少重量的42％，更优选为至少重量的50％。

49.  根据权利要求48所述的制剂，其特征在于，在所述胶囊的内部液体或半液体油相中，EPA:DHA的比率为1:2-2:1，优选0.9-2:1，更优选为0.9-0.98:1。

50.  根据权利要求42所述的制剂，其特征在于，在液体或半液体油相中含有甘油三酸酯形式的、分子式为C18-C22:1-6:ω:3，优选C20-C22:1-6:ω:3的脂肪酸，更优选为EPA和/或DHA。

51.  根据权利要求42所述的制剂，其特征在于，所述环糊精类化合物选自α-、β-或γ-环糊精之类的天然环糊精，和甲基-β-环糊精、磺丁基-β-环糊精、羟丙基-γ-环糊精和羟丙基-β-环糊精之类的改性环糊精。

52.  根据权利要求51所述的制剂，其特征在于，使用2-羟丙基-β-环糊精。

53.  根据权利要求42所述的制剂，其特征在于，使用乙酰水杨酸本身。

54.  根据权利要求53所述的制剂，其特征在于，使用粉末或结晶形式的乙酰水杨酸。

55.  根据权利要求42所述的制剂，其特征在于，2-羟丙基-β-环糊精存在于软胶囊的壳中，并存在于液体或半液体油相中，该油相中含有部分溶解、部分悬浮于其中的乙酰水杨酸，所述液体或半液体油相含有甘油三酸酯形式的EPA和/或DHA。

高稳定性的乙酰水杨酸或其衍生物的软胶囊制剂
技术领域
本发明涉及新的药物制剂制备领域，并涉及高的病人顺应性和高稳定性的新制剂。
背景技术
乙酰水杨酸(或阿司匹林)传统上作为抗炎/镇痛因子，以及最近作为血小板抗聚集因子(被称为阿司匹林卡地欧(aspirin cardio))是一种长期被人所知的有效成分。
至于含有乙酰水杨酸的药物制剂，在其一百多年来的使用历史中，大规模地开发出了大量的制剂。但是，所知的乙酰水杨酸因有易于水解的趋势，会引起有效成分半自发变质的问题，而难以得到控制(见后面参考文献1、2、3)。-
因此，需要开发乙酰水杨酸含量持续不变的更稳定的制剂。
在预防和/或治疗心血管疾病中成功应用的其他化合物是被称为欧米加-3(omega-3)油及其衍生物，其为包含在鱼油中的长链多不饱和羧酸。
要求以2005年3月11日由同一申请人提交的申请MI2005A000387为优先权的PCT/EP2006/060649申请，描述了高生物可利用度的软胶囊阿司匹林，其凝胶壳含有环糊精。包含在胶囊中的油相组分含有欧米加-3油。
由相同申请人提出的欧洲申请EP 1352648描述了一种软胶囊组合物，其中，从治疗角度上将阿司匹林和欧米加-3酸或其衍生物有利地结合在一起。与已知的制剂相比，根据病人顺应性的考虑，由于易于吞咽使用软胶囊也具有优点。从相同的申请可以看出使用欧米加-3酸或其衍生物作为内部的液体或半液体相的组分可以增加被制成制剂的乙酰水杨酸的稳定性。
但是，乙酰水杨酸或其制药学上可接受的衍生物的软胶囊制剂的稳定性还不能令人满意。因此，本发明所要面对和解决的技术问题是提供乙酰水杨酸及其衍生物的新的软胶囊制剂，其中乙酰水杨酸或其制药学上可接受的衍生物被包含在软胶囊内部的液体或半液体油相中，并且乙酰水杨酸或其制药学上可接受的衍生物被保护得更不易水解。
发明内容
本发明人惊奇地发现环糊精类化合物能够稳定乙酰水杨酸或其制药学上可接受的衍生物的软胶囊制剂(或SECs，软弹性胶囊)，从“一定距离”来阻止乙酰水杨酸或其衍生物水解，即在不促进(或最小化)环糊精和乙酰水杨酸或其衍生物在目标制剂，即软胶囊中形成包裹体复合物的条件下起稳定作用。不促进(或最小化)软胶囊中乙酰水杨酸复合物形成的条件包括：首先(a)环糊精和乙酰水杨酸或其衍生物的空间分隔，也就是说，可以是(a1)大空间，即两种化合物包括在彼此被分隔的两个不同相(优选为胶囊壳和内部相)中，或者是(a2)小空间，即将两种化合物以大于各自溶解度的量分散在胶囊中相同的油相中，由此具有悬浮于相同油相中的不同粒径的乙酰水杨酸或其衍生物，和不同粒径的环糊精，以及(b)相对于有效成分(乙酰水杨酸或其衍生物)使用低于化学剂量的复合剂(环糊精)。
令人惊奇的是尽管有前述以本文描述的本发明优选实施方案范围中的大分隔或小分隔为特征的所谓“距离”，但是环糊精却还是能增加乙酰水杨酸或其制药学上可接受的衍生物的稳定性，避免乙酰基和水杨酸基团之间的酯键水解。
因此，本发明的第一方面涉及环糊精类的化合物在稳定乙酰水杨酸或其制药学上可接受的衍生物的软胶囊制剂中的应用，以避免乙酰水杨酸或其制药学上可接受的衍生物的水解，所述胶囊含有内部的液体或半液体油相，所述油相含有部分溶解、部分悬浮其中的乙酰水杨酸，特征在于环糊精类的化合物也悬浮于同一内部油相，和/或存在于软胶囊的壳中。
本发明的第二方面涉及乙酰水杨酸或其制药学上可接受的衍生物的新型软胶囊制剂，其中乙酰水杨酸或其衍生物部分溶解部分悬浮于软胶囊中的液体或半液体油相中，而环糊精类的化合物也悬浮于相同的液体或半液体油相中。
本发明的第三发明涉及含乙酰水杨酸或其衍生物和欧米加-3油的新型软胶囊制剂，其中乙酰水杨酸或其衍生物部分溶解、部分悬浮于软胶囊中的液体或半液体油相中，所述液体或半液体油相含有至少一种欧米加-3油，其特征在于，环糊精类化合物被包含在软胶囊的壳中，油相中EPA或DHA，或EPA和DHA合计的总量以游离酸计算，至少占重量的5％。
具体实施方式
如开篇所述，本发明的目的是进一步增加乙酰水杨酸或其衍生物的已知软胶囊制剂的稳定性。如上文所述，在不促进(或最小化)软胶囊中的环糊精和乙酰水杨酸或其衍生物形成包裹体复合物的条件下，通过将环糊精加入到制剂中而达到发明目的。优选地，所使用的环糊精的量相对于乙酰水杨酸或其衍生物的量而言低于其化学计量。
从文献中已广为人知，环糊精(包括例如羟丙基-β环糊精)为葡萄糖的环形寡聚物，其特定的分子水平的拓扑学结构(形如具有疏水内表面和亲水外表面的截去顶端的锥体)难以高效地捕获亲水性的化合物进入其内部，以致在化合物被该截去顶端的锥体捕获后，其可以在水环境中形成制剂，因为环糊精具有高的溶解度。例如，一直被推荐的水性激素制剂中，环糊精作为赋形剂稳定水环境中的亲脂性激素。
也曾通过其他方式开拓环糊精掺入疏水性化合物的能力。例如，US4,438,106描述了所谓的与EPA和/或DHA(采以其碱性盐或C1-C4烷基酯形式)一起的包裹体化合物，作为化合物，用作制药学上可接受的油，本文优选欧米加-3油类。所述包裹体化合物由用作避免欧米加-3酸变质的储存形式、或作为生产药物学制剂的原材料的白色无气味干粉末组成。US 4,438,106报道复合物必须形成两种组分的水-甲醇溶液，加热至回流并冷却到15℃。去复合时需要用非极性有机溶剂萃取复合物在水和亲水性溶剂体系中的溶液，接着蒸馏非极性溶剂以回收欧米加-3酸或其衍生物。
文献[4、5]还描述了乙酰水杨酸和β-环糊精的包裹体复合物(1:1)。作者假设该情况下，乙酰水杨酸将位于其更疏水的部分，即芳香环进入环糊精的洞穴，同时羧基和乙酰化的酚基位于外部。
CN 1460469描述了使用该复合物获得药物学制剂的例子，其基于所谓的油包油技术，该技术包括首先制备乙酰水杨酸在环糊精中的包裹体复合物，再在第一油相中通过超声辅助使复合体分散，再在第二相中乳化所述第一油相。该方法相当费力，并且目的在于获得药物学制剂为服用者提供预成形的包裹体复合物，该方法不同于本文所描述的药物制剂，本文所描述的制剂则是阻碍所使用的环糊精与乙酰水杨酸形成包裹体复合物，因为申请人发现本文所描述的软胶囊中的环糊精能够从一定距离处稳定乙酰水杨酸或其衍生物。这可以获得比已知制剂更稳定的乙酰水杨酸或其衍生物的制剂。为获得本发明的优势，在不利于与乙酰水杨酸或其衍生物复合的条件下，需充分将环糊精包入胶囊软壳的胶样材料中，或是含有制药学上可接受的油的内部液体油相中，所述油优选含有欧米加-3的油；环糊精类化合物可以包括在壳内或内部油相中。在所有情况下，本文所描述的稳定效果是明显的，甚至是在使用非常少量的环糊精时，即相对于理论上的与乙酰水杨酸或其衍生物包裹体复合物的复合剂呈1:1而言的严格的低于化学计量的量也可以。在本文的上下文中，应当注意的是使用特定的环糊精作为药物赋形剂使用的凝胶组分，特别是用作形成胶囊壳是已知的技术。
例如，WO 99/33924描述了β-环糊精作为替换乙二胺四乙酸、乙酸、酒石酸、偏磷酸盐等的应用，以及用于与之前添加的水性胶质(藻酸盐、阿拉伯胶、淀粉、右旋糖苷等)一起作为改进鱼油的物理性质的任意添加剂，如果不添加后者，则由于制剂在低温时的各个混合物的液体特性而导致的玻璃样特性和难于操作使其在使用时机械脆性非常高。
WO 99/33924由此使用环糊精用作其它目的，并没有给出加入该添加剂可能会影响包含在软胶囊内的液体或半液体内的有效成分的教导，而是认为这或多或少有些任意性。
日本申请62 249935也教导对软胶囊的凝胶样壳添加特定的环糊精以调整其某种特性，特别是在胃中一直保持足够的崩解性。这也是本发明目的的不同之处；之前没有对存在于特别的油相的有效成分的稳定性效果的描述和假设。
因此，根据现有技术的观点，本文所描述的壳中的环糊精使存在于含有制药学上可接受的油的内部油相中的乙酰水杨酸稳定的能力是不能预料的。
另外，迄今为止，就申请人的知识所能覆盖的范围内，位于软胶囊油相中的环糊精的悬浮液是未知的，而即使这样做也没有可能稳定以未溶解剩余物之量存在于同一油相中的乙酰水杨酸(或其衍生物)。
根据以上内容，本发明的以上特征是显著的，并在下面进行进一步的阐述：
本发明的第一方面涉及以环糊精类的化合物稳定乙酰水杨酸或其制药学上可接受的衍生物的软胶囊制剂的应用，其中乙酰水杨酸(或其制药学上可接受的衍生物)部分溶解、部分悬浮于软胶囊中的液体或半液体的油相中，以阻止乙酰水杨酸或其制药学上可接受的衍生物的水解，其特征在于所述环糊精类化合物悬浮于相同的内部油相和/或存在于软胶囊的壳中。优选地，存在于液体或半液体油相中的环糊精之量相对于制剂中乙酰水杨酸或其制药学上可接受的衍生物的量而言低于其化学计量。优选地，软胶囊壳中的环糊精之量相对于制剂中乙酰水杨酸或其制药学上可接受的衍生物的量而言低于其化学计量。更优选地，环糊精的总量相对于制剂中乙酰水杨酸或其制药学上可接受的衍生物的量而言低于其化学计量。
本发明的第二方面是提供乙酰水杨酸或其制药学上可接受的衍生物的新型软胶囊制剂，其中乙酰水杨酸或其衍生物部分溶解、部分悬浮于软胶囊中的液体或半液体的油相中，并且在相同的液体或半液体油相中还悬浮有环糊精类化合物。优选地，悬浮于液体或半液体油相中的环糊精之量相对于制剂中乙酰水杨酸或其制药学上可接受的衍生物的量而言低于其化学计量。根据需要，该新型制剂的壳中也可以含有环糊精类的化合物。在这种情况下，环糊精的总量相对于制剂中乙酰水杨酸或其制药学上可接受的衍生物的量而言低于其化学计量。
最后，基于本发明的目的，优选将欧米加-3油用作制药学上可接受的油，本发明的第三方面涉及提供乙酰水杨酸或其衍生物和欧米加-3油的新型软胶囊制剂，其中乙酰水杨酸或其衍生物部分溶解、部分悬浮于软胶囊中的液体或半液体的油相中，所述液体或半液体的油相含有至少一种欧米加-3油，其特征在于环糊精类化合物被包含在软胶囊的壳中，而内部液体或半液体油相中的EPA或DHA的量，或者EPA和DHA一起的总量以游离酸计算至少为重量的5％。
对于本发明的第三方面，也可以优选环糊精之量相对于制剂中乙酰水杨酸或其制药学上可接受的衍生物的量而言低于其化学计量。
对于本发明的全部的三个方面，如果软胶囊的内部油相含有欧米加-3油作为制药学上可接受的油，液体或半液体油相中的EPA或DHA的量，或者EPA和DHA一起的量以游离酸计算，优选至少为重量的5％，更优选至少为重量的27％，更为优选为重量的42％。无论如何，高度优选的是EPA或DHA的量，或者EPA和DHA一起的量以游离酸计算为重量的50％。当EPA和DHA共存时，其可以以任意比例共存，尽管其优选为EPA:DHA为1:2-2:1，优选为0.9-2:1，更优选为0.9-0.98:1。如果EPA和DHA单独存在，液体或半液体油相中EPA或DHA的量以游离酸计算，优选至少为重量的70％，更优选至少为重量的80％，更为优选为重量的90％。
以下将更为详细地解释本发明以及其优选的实施方案。
关于“乙酰水杨酸或其衍生物”，乙酰水杨酸可以以其本身应用，也可以以其制药学上可接受的盐，例如其赖氨酸、鸟氨酸、甘氨酸或壳聚糖盐或例如其与Ca、Na、K、Al等的无机盐使用。对于本发明的目的，乙酰水杨酸本身是优选的。乙酰水杨酸(或其衍生物)以其粒径和用量适合于制备有效成分在胶囊的内部液体或半液体油相中的悬浮液的粉末或结晶的形式使用。优选使用粒径大于250微米的粒子部分少于10％的粉末。更优选地，使用粒径大于250微米的粒子部分少于1％的粉末。此外，也可以使用结晶形式的乙酰水杨酸，例如使用粒径大于125微米的粒子部分多于60％，而粒径大于355微米的粒子部分少于5％的粉末。
关于本发明包含在软胶囊中的液体或半液体，是将本发明所使用的乙酰水杨酸或其衍生物导入其中，前者含有至少一种如下定义的制药学上可接受的油。除了制药学上可接受的油，本发明的液体或半液体油相也可以含有一种或多种视需要任选的，通常用于制备软胶囊的内部相的赋形剂，例如增稠剂(例如蜂蜡)、乳化剂(例如卵磷脂或硬脂酸单甘油酯)、表面活性剂(例如山梨聚糖衍生物，例如聚山梨醇酯20或聚山梨醇酯80)、抗氧化剂(例如视黄酸或其衍生物，特别是视黄基棕榈酸酯、维生素E等)、或稀释剂(例如直链或分支链的C2-C3脂肪醇或多元醇以及它们的C1-C2酯)。可以使用的赋形剂的其它选择包括增色剂、遮光剂、增味剂等。前述可选择的赋形剂和其它可用的具有同等功能的赋形剂对于本领域技术人员是公知的。
关于“制药学上可接受的油”，该术语包括通常在药物学制剂中使用的所有植物油、动物油或合成油，已经由本领域技术人员在各种手册，特别是药典中给出。可以使用例如大豆油、葵花油或橄榄油，或椰子油或棕榈油，或“mcts”，即所谓的中链甘油三酯，等等，可以是天然或改性的，例如氢化的。举例来说，合成油包括药典中允许使用的硅油，例如二甲基聚硅醚(也称为西米酮(simethicones)或二甲基硅氧烷(dimethicones))。
特别是，术语“制药学上可接受的油”也包括例如称为欧米加-3的油，其自身可以行使额外的有效成分的功能。对于本发明的目的，术语“欧米加-3”油是指天然或精炼的油，其包括聚不饱和脂肪酸或其制药学上可接受的衍生物，含有18-22个碳原子，优选20-22个碳原子，其中第一个双键在从链的甲基端数起的第3位。根据脂肪酸领域的特定惯例，以X:Y:ω:z缩写表示，其中X代表酸链中碳原子的数量，Y代表双键的数量，z是从链的甲基(或＂ω＂)端数起，形成双键部分的第一个碳原子所处的位数。在本发明中，欧米加-3油中脂肪酸的结构如下：X＝18-22，Y＝1-6，以及Z＝3，优选地，X＝20-22，Y＝1-6以及Z＝3。因此，所有的制药学上可接受的油，其包括分子式C18-22:1-6:ω:3的脂肪酸或其制药学上可接受的衍生物均是本发明的欧米加-3油。例如亚麻子油等植物油，或动物来源的油，例如鱼油都落入该定义的范围内。优选的本发明包括20-22个碳原子的聚不饱和脂肪酸的例子为EPA(C20:5 ω-3，即二十碳五烯酸)和DHA(C22:6 ω-3，即二十二碳六烯酸)。特别是，含有EPA、DHA或者两者都含的所有油都是优选的，例如药典中所描述的例子用作有效成分的某种天然鱼油，它们的浓缩物或其进一步纯化的形式(EPA+DHA的含量大于重量的75％，优选大于80％，更优选大于90％)。
尽管包含在欧米加-3油中的脂肪酸可以是脂肪酸本身，或者也可以是盐化或者与C1-C4单官能或多官能醇的酯化形式，即例如甲基酯、乙基酯或丙基酯，或乙二醇或丙三醇的酯，它们的甘油三酸酯形式的使用是广泛优选的，因为它们可以使本发明获得的制剂特别稳定。
根据上文，本发明的特点在于胶囊的内部液体或半液体油相含有制剂全部的乙酰水杨酸或其衍生物。在所述相中总是添加多于乙酰水杨酸(或其衍生物)最大溶解度的量，以使其部分溶解、部分悬浮其中。软胶囊的内部油相可以包括以重量计2-60％的乙酰水杨酸或其衍生物。优选地，软胶囊的内部油相可以包括以重量计5-40％的乙酰水杨酸或其衍生物，更优选为以重量计7-35％。更为优选的是，软胶囊的内部油相包括以重量计10-32％的乙酰水杨酸或其衍生物，更优选以重量计12％-27％。
关于本文所描述的软胶囊的壳，可以以本领域技术人员已知的组分和赋形剂用传统的方式制备。特别是，可以使用药典所述的用于该目的的所有明胶作为胶囊壳中的凝胶组分，例如明胶A或B(例如油霜(bloom)130-250)，改性的明胶(例如琥珀酰化)，但例如文献(Eisai，韩国专利申请90-104111990年7月10日)中所描述的基于淀粉、角叉菜胶或某些聚苯基化合物等也适合替代凝胶化合物。特别优选的明胶可以是植物或动物来源，特别是猪、牛、鸟或鱼来源。凝胶组分与通常为水和一种或多种非挥发性增塑剂等其它赋形剂混合，其可以保证胶囊的弹性。这些增塑剂优选为多羟基醇，例如丙三醇、丙二醇、山梨醇、经改性的山梨醇、山梨醇/山梨聚糖、聚乙二醇(macrogol)200-600或它们的混合物。商售的增塑剂为安尼德索普(ANIDRISORB)，其是山梨醇、山梨聚糖、麦芽糖醇和甘露糖醇的混合物。水为溶剂并提供处理在60-70℃的温度下熔化的凝胶块所需要的粘性。形成胶囊后，通过干燥降低水含量。其它可选择的赋形剂可以是改性赋形剂，例如部分氢化的淀粉水解物、硅油(例如二甲基硅氧烷)或者在制药领域用于制壳的其它赋形剂，例如甘油山嵛酸酯(COMPRITOL 888)、增色剂、遮光剂、防腐剂、抗氧化剂。
关于环糊精，可以使用天然环糊精例如α-、β-或γ-环糊精用于本发明的目的；优选为经改性的环糊精，例如使用甲基-β-环糊精或磺丁基-β-环糊精、羟丙基-γ-环糊精和羟丙基-β-环糊精，特别是2-羟丙基-β-环糊精是本发明最优选的。
关于本发明将环糊精作为凝胶壳组分的实施方案，已发现为保持在制备软胶囊中所要的凝胶的可加工性和流变学特征，最初用于胶囊形成的凝胶混合物中含有的环糊精的重量不能高于20％。
关于本发明将环糊精作为软胶囊的液体或半液体油相组分的实施方案，由于环糊精的外部亲水特性，环糊精在其中总是形成悬浮液。优选地，软胶囊的内部油相含有以重量计1％-15％的环糊精，更优选为2％-12％，更优选为3％-10％。
关于本文所描述的新型软胶囊制剂生产方法，其是常规的并因此可以使用任何可商业得到的用于此目的的机器。一个公知的例子是所谓的1932年由P.Scherer开发的旋转冲模方法(rotary die process)，通过该方法一个操作便可以完成软胶囊的成型、填充和密封。在所述方法中，从熔化的明胶块(或其它合适的凝胶化合物)形成的两条带延伸并通过所需形状的两半模具，该模具位于两个相邻的旋转滚筒表面之上。以旋转方式关闭模具，用注射器将液体内容物(即分开形成的液体或半液体油相)注射入形成的胶囊中，当模具重新开启时，胶囊被取出。
可通过已知的方法，将制药学上可接受的油和其它组分相混合，以获得液体或半液体油相。
在“雷明顿药物科学(Remington′s Pharmaceutical Sciences)”20版，Alfonso R.Gennaro编辑，2000，Lipincott，Williams & Wilkins，ISBN0-683-306472)一书中可找到其它方法和更详细介绍。
实施例1
在填料和壳中均含有ASA、欧米加-3和环糊精的软明胶胶囊的制备
a)配制壳混合物
该配制物的组分和含量及相对百分比
明胶150bloom                    26.4Kg         33.0％
丙二醇                          1.6Kg          2.0％
安尼德索普(anidrisorb)85/70     8.0Kg          10.0％
二甲基硅氧烷1000                7.2Kg          9.0％
羟丙基-β-环糊精                 12.0Kg         15.0％
纯水                            24.8Kg         31.0％
在150升的涡轮乳化器(Olsa-意大利)中将24.8升的纯水加入到12.00kg的羟丙基-β-环糊精(来自Roquette Freres-法国的克莱陶思(Kleptose)羟丙基-β-环糊精)中，并在30℃保持搅拌15-60分钟。当形成清澈溶液后，加入1.6kg的丙二醇，7.2kg的二甲基硅氧烷和8.0kg的安尼德索普，再次搅拌，将温度升至70℃；之后加入26.4kg的明胶，保持搅拌15-60分钟。使用进行式真空泵除去凝块中的气泡直至达到-0.8和-0.9巴之间的真空值。
b)配制填料
该配制物的组分和含量及相对百分比
ASA                           1.920Kg       19.23％
鱼油                          5.310Kg       53.07％
黄色蜂蜡                      0.880Kg       8.85％
氢化椰子油                    0.460Kg       4.615％
精炼的棕榈油                  0.460Kg       4.615％
羟丙基-β-环糊精               0.960Kg       9.615％
在25升的涡轮乳化器(Olsa-意大利)中，将0.880kg的蜂蜡、0.460kg氢化椰子油、0.460kg精炼的棕榈油混合在一起；将温度升至70℃，施以-0.85巴的真空。在达到该温度后，将鱼油加入，保持该温度直至凝块完全熔解。将凝块冷却至25℃±5℃，之后将ASA和羟丙基-β-环糊精加入，再混合30分钟。
c)胶囊的制备
根据已知的旋转冲模方法(Rotary Die Process)制备8号椭圆形的软凝胶胶囊。
获得具有下列特点的胶囊：
-每个胶囊平均重量：654mg±7.5％
-残留水分：0.75％
-ASA含量：72.825mg/胶囊，等于97.1％d.d.
-SA含量：占ASA中0.2％
-崩解时间，根据欧洲药典记载的方法测量：<30分钟。
引证文献
[1]＂Hydrolysis of acetylsalicylic acid from aqueous suspensions＂，K.C.James in J.Pharm.and Pharmacol.10，363-9(1958).
[2]＂Aspirin elixir＂T.W.Schwarz et al.N.G.Shvemar et al.in J.Am.Pharm.Assoc，Pract.Pharm.Ed.19，40-1(1958).
[3]＂A review of the susceptibility of acetylsalicylic acid(ASA)todecomposition.Edward Stempel in Am.J.Pharm.133，226-34(1961).
[4]Publication of the University of PV available from 11.07.2006 on the web＂Cyclodextrins as agents for solubilizing drugs＂http://chifar.unipy.it/dipchifar/betti/web/SolubilWWW2005 06/CFA2005-06Solub9.htm
[5]＂Dynamic study of interaction between beta-cyclodextrin and aspirin bythe ultrasonic relaxation method.＂Fukahori et al.in J.Phys.Chem.B.CondensMatter Surf Interfaces Biophys.2006，Mar 9，110(9)：4487-91.